Pravastatina Arrow
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Pravastatina Arrow: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
PRAVASTATINA ARROW 20 mg COMPRESSE
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 20 mg di pravastatina sodica.
Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa.
Compressa da bianco a bianco sporco a forma di capsula.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ipercolesterolemia
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. Esercizio fisico, riduzione di peso) è inadeguata.
Prevenzione primaria
Riduzione della mortalità e del quoziente di morbilità cardiovascolare nei pazienti con ipercolesterolemia moderata o intensa e ad alto rischio di un primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1).
Prevenzione secondaria
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con anamnesi di infarto del miocardio o angina pectoris instabile e con livelli di colesterolo sia normali che in eccesso, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1).
Post trapianto
Riduzione dell’iperlipidemia post trapianto nei pazienti che assumono terapia immunosoppressiva a seguito di trapianto di organi solidi (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Prima di iniziare il trattamento con Pravastatina compresse, è necessario escludere cause secondarie di ipercolesterolemia e i pazienti devono essere sottoposti ad una dieta ipolipemizzante standard che deve essere proseguita durante il trattamento.
Pravastatina compresse viene somministrata per via orale una volta al giorno preferibilmente la sera con o senza cibo.
Ipercolesterolemia
L’intervallo di dosi raccomandato è 10-40 mg somministrati una volta al giorno. La risposta terapeutica si osserva entro una settimana e l’effetto massimo della dose somministrata avviene entro quattro settimane, perciò devono essere compiute periodiche determinazioni del quadro lipidico e la dose aggiustata di conseguenza. La dose massima giornaliera è 40 mg.
Prevenzione cardiovascolare
In tutti gli studi clinici di prevenzione di mortalità e morbilità, la sola dose di mantenimento iniziale studiata è stata 40 mg al giorno.
Posologia dopo il trapianto
A seguito del trapianto di un organo si raccomanda una dose iniziale di 20 mg al giorno nei pazienti che assumono terapia immunosoppressiva (vedere paragrafo 4.5).
A seconda della risposta dei parametri lipidici, la dose può essere aumentata fino a 40 mg sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.5).
Bambini e adolescenti (8-18 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Poiché in questa popolazione non sono state studiate dosi superiori a 20 mg, l’intervallo di dosi raccomandato è 10-20 mg una volta al giorno tra 8 e 13 anni di età e 10-40 mg una volta al giorno tra 14 e 18 anni di età (per bambini e femmine adolescenti in età fertile, vedere paragrafo 4.6 per i risultati dello studio vedere paragrafo 5.1).
Pazienti anziani
Non è necessario eseguire un aggiustamento della dose in questi pazienti a meno che non esistano fattori di rischio predisponenti (vedere paragrafo 4.4; sottoparagrafo Disturbi della muscolatura).
Insufficienza renale o epatica
Si raccomanda una dose iniziale di 10 mg giornalieri nei pazienti con alterazione della funzionalità renale moderata o grave o significativa alterazione della funzionalità epatica. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta dei parametri lipidici e sotto controllo medico.
Terapia concomitante
Gli effetti ipolipemizzanti di Pravastatina compresse sull’abbassamento del colesterolo totale e LDL aumentano quando viene associata a una resina che lega gli acidi biliari (es. colestiramina, colestipolo). Pravastatina compresse deve essere somministrata almeno un’ora prima, o almeno 4 ore dopo la resina (vedere paragrafo 4.5).
Per i pazienti che assumono ciclosporina con o senza altri medicinali immunosoppressori, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina sodica una volta al giorno e la titolazione a 40 mg deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.5).
04.3 Controindicazioni
• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Epatopatia attiva compresi gli aumenti inspiegabili e persistenti delle transaminasi nel siero eccedenti 3 volte il limite superiore normale (ULN) (vedere il paragrafo 4.4).
• Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
La pravastatina non è stata valutata nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote.
La terapia non è adatta quando l’ipercolesterolemia è dovuta a un livello elevato di colesterolo HDL. Come per altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, l’associazione di pravastatina con fibrati non è raccomandata.
Disfunzioni epatiche
Come con altri agenti ipolipemizzanti, sono stati osservati incrementi moderati dei livelli di transaminasi epatica. Nella maggior parte dei casi, i livelli di transaminasi epatica sono ritornati ai loro valori di base senza che fosse necessario interrompere il trattamento.
Deve essere prestata particolare attenzione a quei pazienti che sviluppano aumentati livelli delle transaminasi e la terapia deve essere interrotta se gli aumenti dell’alanina aminotrasferasi (ALT) e dell’aspartato aminotrasferasi (AST) eccedono di tre volte il limite superiore del valore normale e persistono.
Deve essere usata cautela quando la pravastatina è somministrata a pazienti con anamnesi di disfunzione epatica o un elevato consumo di alcool.
Disturbi muscolari
Come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine), la pravastatina è stata associata alla comparsa di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi. L’esistenza di miopatia va presa in considerazione in ogni paziente in trattamento con una statina che presenti sintomi muscolari di natura non determinata, come dolore o dolorabilità, debolezza muscolare o crampi muscolari. In questi casi è necessario misurare i livelli di creatinin-kinasi (CK) (vedere sotto).
Se i livelli di CK superano di 5 volte l’ULN, o in presenza di sintomi clinici gravi, è necessario interrompere temporaneamente il trattamento con statina. Molto raramente (in circa 1 caso su 100.000 pazienti all’anno) si verifica rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una malattia acuta del muscolo scheletrico potenzialmente fatale, che può svilupparsi in qualunque fase del trattamento ed è caratterizzata da una massiva distruzione del muscolo associata a un consistente incremento della CK (di solito oltre 30 o 40 volte l’ULN) fino alla comparsa di mioglobinuria.
Con le statine il rischio di miopatia sembra essere correlato all’esposizione e perciò può variare con i singoli farmaci (a causa della lipofilia e delle differenze farmacocinetiche), compreso il loro dosaggio e le potenziali interazioni con farmaci. Anche se non esistono controindicazioni muscolari alla prescrizione di statina, alcuni fattori predisponenti possono aumentare il rischio di tossicità muscolare e quindi giustificano un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e un particolare monitoraggio clinico. Prima di iniziare il trattamento con una statina in questi pazienti, è consigliabile valutare il livello di CK (vedere sotto).
Il rischio e la gravità dei disturbi muscolari durante il trattamento con una statina aumentano in caso di somministrazione concomitante di farmaci interagenti. In qualche caso la miopatia si associa all’uso dei fibrati da soli. Generalmente si deve evitare l’uso concomitante di una statina e dei fibrati. La co-somministrazione di statine e acido nicotinico deve essere usata con cautela. È stato descritto un aumento dell’incidenza di miopatia anche nei pazienti che assumono altre statine in combinazione con gli inibitori del metabolismo del citocromo P450. Ciò può derivare da interazioni farmacocinetiche che per la pravastatina non sono state documentate (vedere paragrafo 4.5). Quando sono associati ad una terapia con statine, i sintomi muscolari in genere si risolvono a seguito dell’interruzione della terapia con la statina.
Valutazione e interpretazione della creatinin-kinasi
Nei pazienti asintomatici in trattamento con una statina non si consiglia il controllo di routine dei livelli della creatinin-chinasi (CK) o di altri enzimi muscolari. Tuttavia si raccomanda di valutare la CK prima di iniziare il trattamento con una statina nei pazienti con particolari fattori predisponenti e nei pazienti che sviluppano sintomi muscolari nel corso del trattamento con una statina, come descritto di seguito. Qualora i livelli di CK fossero significativamente elevati all’inizio (più di 5 volte l’ULN) i livelli di CK devono essere ricontrollati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Una volta misurati, i livelli di CK devono essere interpretati nel contesto di altri fattori potenziali che potrebbero indurre un danno muscolare transitorio, come una strenua attività fisica o un trauma muscolare.
Prima dell’inizio del trattamento
Deve essere usata cautela nei pazienti con fattori predisponenti come alterazione della funzionalità renale, ipotiroidismo, anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato, anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari o abuso di alcol. In questi casi è necessario valutare i livelli di CK prima di iniziare il trattamento. L’analisi della CK va presa in considerazione anche prima di iniziare il trattamento in soggetti ultrasettantenni, soprattutto in presenza di altri fattori predisponenti per questa popolazione. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (oltre 5 volte l’ULN) non si deve iniziare il trattamento ed i risultati devono essere nuovamente misurati dopo 5-7 giorni. I livelli iniziali di CK possono risultare utili anche come riferimento in caso di un successivo incremento nel corso della terapia con la statina.
Durante il trattamento
Si deve raccomandare ai pazienti di segnalare immediatamente gli episodi di dolore, dolorabilità, debolezza o crampi muscolari inspiegabili. In questi casi è necessario misurare i livelli di CK. Se si individua un livello di CK notevolmente elevato (oltre 5 volte l’ULN), il trattamento con la statina va interrotto. La sospensione del trattamento va presa in considerazione se i sintomi muscolari sono gravi e provocano un fastidio quotidiano, pur con un aumento della CK ≤ a 5 volte l’ULN. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK ritornano nella norma si può prendere in esame la ripresa del trattamento con statina alla dose più bassa e con un attento monitoraggio. Se in tali pazienti si sospetta una malattia muscolare ereditaria, si sconsiglia la ripresa del trattamento con la statina.
Queste compresse contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con carenza di Lapp lattasi o con malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Fibrati
L’uso dei fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. È stato descritto un rischio aumentato di eventi avversi correlati al muscolo, inclusa rabdomiolisi, nei casi in cui i fibrati sono co-somministrati con altre statine. Con la pravastatina non si possono escludere tali eventi avversi; perciò in genere va evitato l’uso combinato di pravastatina e fibrati (es. gemfibrozil, fenofibrato) (vedere paragrafo 4.4). Se questa combinazione fosse considerata necessaria, è richiesto un accurato monitoraggio clinico e del livello di CK nei pazienti sottoposti a questi regimi.
Colestiramina/colestipolo
La somministrazione concomitante ha prodotto una riduzione di circa il 40-50% della biodisponibilità della pravastatina. Non c’è stata una riduzione clinicamente significativa della biodisponibilità o dell’effetto terapeutico quando la pravastatina è stata somministrata un’ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o un’ora prima del colestipolo (vedere paragrafo 4.2).
La somministrazione concomitante di pravastatina e ciclosporina porta ad un aumento dell’esposizione sistemica alla pravastatina di circa 4 volte. In alcuni pazienti, comunque, l’aumento dell’esposizione alla pravastatina può essere maggiore. Si raccomanda un monitoraggio chimico e biochimico nei pazienti che assumono questa combinazione. (vedere paragrafo 4.2)
Warfarin e altri anticoagulanti orali
I parametri di biodisponibilità allo stato stazionario della pravastatina non sono stati alterati in seguito alla somministrazione di warfarin. La somministrazione cronica dei due farmaci non ha prodotto alcuna alterazione dell’attività anticoagulante del warfarin
Prodotti metabolizzati dal citocromo P450
La pravastatina non è metabolizzata in misura clinicamente significativa dal sistema del citocromo P450. Per questo motivo i farmaci che sono metabolizzati dal sistema citocromo P450, o sono suoi inibitori, possono essere aggiunti a un regime stabile di pravastatina senza causare cambiamenti significativi dei livelli plasmatici di pravastatina, come osservato con altre statine. L’assenza di una significativa interazione farmacocinetica con la pravastatina è stata specificamente dimostrata per diversi farmaci, in particolare per quelli che sono substrato/inibitori del CYP3A4 come diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo, e per gli inibitori del CYP2C9 (es. fluconazolo).
In uno di due studi sulle interazioni con pravastatina ed eritromicina è stato osservato un incremento statisticamente rilevante di AUC (70%) e Cmax (121%) della pravastatina. In uno studio simile con claritromicina è stato osservato un incremento statisticamente significativo di AUC (110%) e Cmax (127%). Sebbene questi cambiamenti fossero modesti, deve essere usata cautela quando si associa la pravastatina con eritromicina o claritromicina.
Altri medicinali
In studi sulle interazioni, non sono state osservate differenze di biodisponibilità statisticamente significative quando la pravastatina è stata somministrata con acido acetilsalicilico, antiacidi (quando somministrati un’ora prima della pravastatina), acido nicotinico o probucolo.
04.6 Gravidanza e allattamento
La pravastatina è controindicata durante la gravidanza e deve essere somministrata nelle donne in età fertile che hanno intenzione di concepire solo se sono state informate del potenziale rischio. Si raccomanda particolare cautela alle femmine adolescenti in età fertile per assicurare una corretta comprensione del potenziale rischio associato alla terapia con pravastatina durante la gravidanza. Se una paziente progetta una gravidanza o rimane incinta, il medico deve essere immediatamente informato e il trattamento con pravastatina deve essere interrotto a causa del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Una piccola quantità di pravastatina è escreta nel latte umano. Perciò, la pravastatina è controindicata durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La pravastatina non influenza la capacità di guidare e usare macchinari.
Comunque, durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, deve essere preso in considerazione che durante il trattamento possono verificarsi capogiri.
04.8 Effetti indesiderati
Le frequenze degli effetti avversi sono classificate come segue: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1000; <1/100); rare (≥1/10.000; <1/1000); molto rare (<1/10.000).
Studi clinici
La pravastatina è stata studiata alla dose di 40 mg in sette studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo che includevano oltre 21.000 pazienti trattati con pravastatina (N=10.764) o placebo (N=10.719), che rappresentavano oltre 47.000 anni paziente di esposizione alla pravastatina. Oltre 19.000 pazienti vennero seguiti per una media di 4,8-5,9 anni. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse al farmaco; nessuna di esse si è presentata con una frequenza superiore dello 0,3% nel gruppo trattato con pravastatina rispetto al gruppo trattato con placebo.
Patologie del sistema nervoso
Non comuni: vertigini, cefalea, disturbi del sonno, insonnia.
Patologie degli occhi
Non comuni: disturbi nella visione (incluse visione offuscata e diplopia).
Patologie gastrointestinali
Non comuni: dispepsia/bruciore di stomaco, dolore addominale, nausea/vomito, costipazione, diarrea, flatulenza.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: prurito, eruzione cutanea, orticaria, anormalità del cuoio capelluto e dei capelli (incluso alopecia).
Patologie renali e urinarie
Non comuni: minzione abnorme (incluso disuria, frequenza, nocturia).
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comuni: disfunzioni sessuali.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuni: stanchezza.
Eventi di particolare interesse clinico
Muscolo scheletrico: negli studi clinici sono stati riportati effetti sul sistema muscolo-scheletrico, per es. dolori muscolo-scheletrici incluso artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevati livelli di CK. La frequenza di mialgia (1,4% della pravastatina contro l’1,4% del placebo) e di debolezza muscolare (0,1% della pravastatina contro <0,1% del placebo) e l’incidenza del livello di CK >3×ULN nel CARE e >10 ULN nel CARE, WOSCOP, e LIPID erano simili al placebo (1,6% della pravastatina contro 1,6% del placebo e 1,0% della pravastatina contro 1,0% del placebo, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4).
Effetti epatici: sono stati riportati aumenti delle transaminasi nel siero. Nei tre studi clinici a lungo termine controllati con placebo CARE, WOSCOP e LIPID, si sono verificate marcate anormalità di ALT e AST (>3×ULN) a una frequenza simile (≤1,2%) in entrambi i gruppi di trattamento.
Post commercializzazione
In aggiunta a quanto sopra, sono stati riportati i seguenti eventi avversi durante l’esperienza post-commercializzazione della pravastatina:
Patologie del sistema nervoso
Molto rari: polineuropatia periferica, in particolare se usato per un lungo periodo di tempo, parestesia.
Disturbi del sistema immunitario
Molto rari: reazioni ipersensibili: anafilassi, angioedema, sindrome simile alla lupus eritematoso.
Patologie gastrointestinali
Molto rari: pancreatiti.
Patologie epatobiliari:
Molto rari: ittero, epatite, necrosi epatica fulminante.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto rari: rabdomiolisi, che può essere associata a insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria, miopatia (vedere paragrafo 4.4)
Casi isolati di disturbi del tendine, talvolta complicati da rottura.
04.9 Sovradosaggio
Ad oggi c’è stata un’esperienza limitata del sovradosaggio di pravastatina.
Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere istituite le misure di supporto come richiesto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti riduttori dei lipidi/colesterolo e trigliceridi nel siero/ inibitori della HGM-CoA riduttasi. Codice ATC: C10A A03
Meccanismo d’azione
La pravastatina è un inibitore competitivo della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) riduttasi, l’enzima che catalizza la tappa precoce velocità-limitante della biosintesi del colesterolo, e produce i suoi effetti ipolipemizzanti in due modi. In primo luogo, con la inibizione competitiva reversibile e specifica della HGM-CoA riduttasi determina una modesta riduzione della sintesi di colesterolo intracellulare. Ciò determina un aumento del numero di recettori delle lipoproteine a bassa densità LDL sulle superfici cellulari e rafforza il catabolismo recettore-mediato e la clearance del colesterolo LDL circolante.
In secondo luogo la pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica del colesterolo VLDL (lipoproteine a densità molto bassa), il precursore del colesterolo LDL.
Sia nei pazienti sani sia nei pazienti con ipercolesterolemia, la pravastatina sodica abbassa i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi; mentre il colesterolo HDL e la apolipoproteina A sono elevati
Efficacia Clinica
Prevenzione primaria
Il West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) era uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo su 6595 pazienti maschi tra 45 e 64 anni con ipercolesterolemia da moderata a grave (LDL C: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) e con assenza di storia di infarto del miocardio, trattati per una durata media di 4,8 anni con una dose giornaliera di 40 mg di pravastatina o con placebo in aggiunta alla dieta. Nei pazienti trattati con pravastatina, i risultati mostrarono:
• una diminuzione del rischio di mortalità da disturbi coronarici e di infarti del miocardio non fatali (la riduzione del rischio relativo RRR fu del 31%; p = 0,0001 con un rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo, e del 5,5% nei pazienti trattati con pravastatina; gli effetti su queste frequenze cumulative di eventi cardiovascolari cumulativi divennero evidenti non prima di 6 mesi di trattamento;
• una diminuzione nel numero totale di decessi dovuti ad eventi cardiovascolari (RRR 32%; p = 0,03)
• prendendo in considerazione i fattori di rischio, venne osservato anche un RRR del 24% (p = 0,039) di mortalità totale tra i pazienti trattati con pravastatina;
• una diminuzione del rischio relativo di subire interventi di rivascolarizzazione miocardica (innesto chirurgico di bypass nell’arteria coronarica o angioplastica coronarica) del 37% (p = 0,009) e di angiografia coronarica del 31% (p = 0,007).
Non è noto il beneficio del trattamento sui criteri indicati sopra nei pazienti oltre i 65 anni, che non è stato possibile includere negli studi.
In assenza di dati nei pazienti con ipercolesterolemia associata con un livello di trigliceridi superiore a 6 mmol/l (5,3 g/l) dopo una dieta per 8 settimane, in questo studio, il beneficio del trattamento con pravastatina non è stato stabilito in questo tipo di paziente.
Prevenzione secondaria
Il Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) era uno studio multi-centrico, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo che confrontava gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) con il placebo in 9014 pazienti da 31 a 75 anni per una durata media di 5,6 anni con livelli di colesterolo sierico da normali ad elevati (colesterolo totale di base = 155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l] media totale di colesterolo = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) e con livelli di trigliceridi variabili fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l] e con anamnesi di infarto del miocardio o angina pectoris instabile nei precedenti 3-36 mesi. Il trattamento con pravastatina ridusse significativamente il relativo rischio di morte per malattia coronarica (CHD) del 24% (p = 0,0004, con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo, e del 5,3% nei pazienti trattati con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (sia morte per CHD sia infarto del miocardio non fatale (MI)) del 24% (p < 0,0001) e il rischio relativo di infarto del miocardio non fatale del 29% (p<0,0001). Nei pazienti trattati con pravastatina, i risultati mostrarono:
• una riduzione del rischio relativo di mortalità totale del 23% (p < 0,0001) e di mortalità cardiovascolare del 25% (p < 0,0001);
• una riduzione del rischio relativo di subire interventi di rivascolarizzazione miocardica (innesto di bypass nell’arteria coronarica o angioplastica percutanea transluminale coronarica) del 20% (p < 0,0001);
• una riduzione del rischio relativo di infarto (p = 0,048).
Il Cholesterol and Recurrent Events (CARE) era uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo che confrontava gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) sulla morte per malattia coronarica e infarto del miocardio non fatale per una media di 4,9 anni in 4159 pazienti tra 21 e 75 anni, con livelli normali di colesterolo (colesterolo totale medio di base < 240 mg/dl), che avevano subito un infarto del miocardio nei precedenti 3-20 mesi. Il trattamento con pravastatina ridusse significativamente:
• la frequenza di un evento coronarico ricorrente (morte per malattia coronarica o MI non fatale) del 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%);
• il rischio relativo di subire interventi di rivascolarizzazione miocardica (innesto di bypass nell’arteria coronarica o angioplastica percutanea transluminale coronarica) del 27% (p = 0,001).
Il rischio relativo di infarto venne ridotto del 32% (P=0,032) e quello combinato di infarto e attacco ischemico transitorio (TIA) del 27% (P=0,02)
Il beneficio del trattamento sui criteri sopra esposti non è conosciuto nei pazienti oltre i 75 anni di età, che non è stato possibile includere negli studi CARE e LIPID.
In assenza di dati nei pazienti con ipercolesterolemia associata ad un livello di trigliceridi di più di 4 mmol/l (3,5 g/L) o più di 5 mmol/l (4,45 g/l) a seguito di una dieta per 4 o 8 settimane, negli studi CARE e LIPID, rispettivamente, il beneficio del trattamento con la pravastatina non è stato stabilito in questo tipo di pazienti.
Negli studi CARE e LIPID, circa l’80% dei pazienti aveva assunto ASA (aspirina) come parte del regime.
Trapianto cardiaco e renale
L’efficacia della pravastatina nei pazienti che assumono un trattamento immunosoppressivo in seguito a:
Il trapianto cardiaco venne valutato in uno studio di controllo prospettico, randomizzato (n=97). I pazienti vennero trattati contemporaneamente con o senza pravastatina (20-40 mg), e con un regime immunosoppressore standard di ciclosporina, prednisone e azatioprina.
Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente il tasso di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica a un anno, ha aumentato la sopravvivenza a un anno, (p=0,025), e ha abbassato il rischio di vasculopatia coronarica nel trapianto come determinato con angiografia e autopsia (p=0,049).
Il trapianto renale è stato valutato in uno studio prospettico non controllato, non randomizzato (n=48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati con pravastatina (20 mg) o senza, e contemporaneamente con un regime immunosoppressore standard di ciclosporina e prednisone.
Nei pazienti che avevano subito il trapianto del rene, la pravastatina ridusse significativamente l’incidenza sia di episodi di rigetto multiplo sia di episodi di rigetto acuto provati da biopsia, e l’uso di iniezioni a impulso sia di prednisolone sia di Muromonab-CD3.
Bambini e adolescenti (8-18 anni)
Uno studio doppio cieco, controllato con placebo su 214 pazienti in età pediatrica con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stato condotto per 2 anni.
I bambini (8-13 anni) sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 63) o 20 mg al giorno di pravastatina (n = 65) e gli adolescenti (14-18 anni) sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 45) o 40 mg al giorno di pravastatina (n = 41).
L’arruolamento in questo studio richiedeva un genitore con una diagnosi clinica o molecolare di ipercolesterolemia familiare. Il valore medio di base di LDL-C era 239 mg/dl (6,2 mmol/l) e 237 mg/dl (6,1 mmol/l) nel gruppo pravastatina (intervallo 151- 405 mg/dl [3,9- 10,5 mmol/l]) e nel gruppo placebo (intervallo 154- 375 mg/dl [4,0- 9,7 mmol/l]). Nell’analisi dei dati cumulati di bambini e adolescenti, è stata osservata una significativa riduzione percentuale media di LDL-C del 22,9% e anche del colesterolo totale (-17,2%), simile all’efficacia dimostrata negli adulti con 20 mg di pravastatina.
Gli effetti del trattamento con pravastatina nei due gruppi di età furono simili.
La media di LDL-C raggiunta è stata 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (intervallo: 67-363 mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) nel gruppo trattato con pravastatina rispetto a 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (intervallo: 105-438 mg/dl [2,7-11,3 mmol/l]) nel gruppo placebo.
Nei soggetti che hanno ricevuto pravastatina, non sono state evidenziate differenze in nessuno dei parametri endocrini monitorati [ACTH, cortisolo, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiolo (ragazze) o testosterone (ragazzi)] rispetto al gruppo placebo.
Non sono state osservate differenze dello sviluppo, cambiamenti di volume dei testicoli e differenze nel punteggio rispetto al gruppo placebo. La potenza di questo studio per ricercare una differenza tra i due gruppi di trattamento era bassa.
L’efficacia a lungo termine della terapia con pravastatina nell’infanzia per ridurre la morbilità e mortalità nella vita adulta non è stata stabilita.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La pravastatina è somministrata per via orale nella forma attiva. È rapidamente assorbita: i livelli plasmatici massimi si raggiungono 1-1,5 ore dopo l’ingestione. In media, viene assorbito il 34% della dose orale somministrata, con una biodisponibilità assoluta del 17%.
La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta ad una riduzione della biodisponibilità, ma l’effetto ipocolesterolemizzante della pravastatina è identico se assunta con o senza cibo.
Dopo l’assorbimento, il 66% della pravastatina subisce un’estrazione di primo passaggio attraverso il fegato, che è il sito principale della sua azione e la sede principale della sintesi del colesterolo e della clearance del colesterolo LDL. Studi in vitro hanno dimostrato che la pravastatina è trasportata negli epatociti e in misura sostanzialmente inferiore in altre cellule.
In considerazione di questo considerevole primo passaggio attraverso il fegato, le concentrazioni plasmatiche di pravastatina hanno solo un valore limitato nel predire l’efficacia ipolipemizzante Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose somministrata.
Distribuzione
Circa il 50% della pravastatina in circolazione è legata alle proteine plasmatiche.
Il volume di distribuzione è circa 0,5 l/kg.
Una piccola quantità di pravastatina passa nel latte materno
Metabolismo ed eliminazione
La pravastatina non viene metabolizzata significativamente dal citocromo P450, né sembra essere un substrato o un inibitore della glicoproteina P ma piuttosto un substrato di altre proteine di trasporto.
A seguito di somministrazione orale, il 20% della dose iniziale viene eliminata nelle urine ed il 70% nelle feci. L’emivita di eliminazione plasmatica della pravastatina orale è di 1,5-2 ore.
A seguito di una somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminato mediante escrezione renale e il 53% mediante escrezione biliare e biotrasformazione. Il maggior prodotto di degradazione della pravastatina è il metabolita 3-α-idrossi isomero. Questo metabolita presenta una attività di inibizione dell’HMG-CoA riduttasi da un decimo a un quarantesimo del composto originario.
La clearance sistemica della pravastatina è 0,81 l/H/kg e la clearance renale è 0,38 l/H/kg e ciò indica una secrezione tubulare.
Popolazioni a rischio
Insufficienza epatica
L’esposizione sistematica alla pravastatina ed ai metaboliti nei pazienti con cirrosi alcolica è aumentata di circa il 50% rispetto a pazienti con funzione epatica normale.
Alterazione della funzionalità renale
Non sono state osservate modificazioni significative nei pazienti con insufficienza renale lieve. Comunque una lieve e moderata insufficienza renale può portare a un incremento di due volte dell’esposizione sistemica alla pravastatina e ai metaboliti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dosi ripetute e tossicità riproduttiva non ci sono altri rischi per i pazienti che quelli osservati dovuti ai meccanismi d’azione farmacologici.
Studi con somministrazioni ripetute indicano che la pravastatina può indurre vari gradi di epatotossicità e miopatia; in generale, reali effetti su questi tessuti furono evidenti solo a dosi di 50 o più volte la massima dose umana mg/kg.
Studi di tossicologia genetica in vitro e in vivo non hanno mostrato evidenze di potenziale mutageno.
Nei topi, uno studio di carcinogenesi della durata di 2 anni con la pravastatina ha dimostrato, alle dosi di 250 e 500 mg/kg/die (≥ 310 volte la dose massima umana mg/kg), aumenti statisticamente significativi nell’incidenza di carcinomi epatocellulari nella popolazione maschile e femminile, e solo in quella femminile adenomi polmonari. Nei ratti uno studio di carcinogenesi della durata di 2 anni ha dimostrato un incremento statisticamente significativo nell’incidenza di carcinomi epatocellulari solo nella popolazione maschile, con una dose di 100 mg/kg/die (125 volte la dose umana massima in mg/kg/).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio croscarmellosa
Lattosio monoidrato
Magnesio e alluminio silicato
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Povidone
Talco
06.2 Incompatibilità
Non applicabile.
06.3 Periodo di validità
Compresse:
Contenitore: 18 mesi
Strisce: 2 anni
Blister: 30 mesi (modifica apportata con variaz. IB09)
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare ad una temperatura superiore ai 25° C.
Contenitori delle compresse HDPE: tenere chiuso strettamente il contenitore.
Confezioni in strisce e blister: Conservare nella confezione originale
06.5 Natura e contenuto della confezione
Contenitore di compresse ad alta densità in polietilene (HDPE) e chiusura in polipropilene (PP) con silica gel disseccante di 30, 250 e 1000 compresse
Confezioni in strisce di fogli polilaminati LDPE (acido etilen-metacrilico) da 10, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100 e 500 (5×100) compresse
Confezioni in blister di poliammide/Alluminio/PVC/PVC/alluminio/Poliammide da 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 e 500 (5×100) compresse
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna precauzione speciale
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Arrow Generics Limited,
Unit 2, Eastman Way, Stevenage
Hertfordshire
SG1 4SZ
Regno Unito
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
10 compresse in strip PAPER/LDPE/AL/POLI
AIC n. 037477229/M
20 compresse in strip PAPER/LDPE/AL/POLI
AIC n. 037477231/M
28 compresse in strip PAPER/LDPE/AL/POLI
AIC n. 037477243/M
30 compresse in strip PAPER/LDPE/AL/POLI
AIC n. 037477256/M
50 compresse in strip PAPER/LDPE/AL/POLI
AIC n. 037477268/M
56 compresse in strip PAPER/LDPE/AL/POLI (etilene-acido metacrilico)
AIC n. 037477270/M
98 compresse in strip PAPER/LDPE/AL/POLI
AIC n. 037477282/M
100 compresse in strip PAPER/LDPE/AL/POLI
AIC n. 037477294/M
500 (5X100) compresse in strip PAPER/LDPE/AL/POLI
AIC n. 037477306/M
10 compresse in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA
AIC n. 037477318/M
20 compresse in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA
AIC n. 037477320/M
28 compresse in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA
AIC n. 037477332/M
30 compresse in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA
AIC n. 037477344/M
50 compresse in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA
AIC n. 037477357/M
56 compresse in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA
AIC n. 037477369/M
98 compresse in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA
AIC n. 037477371/M
100 compresse in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA
AIC n. 037477383/M
500 (5X100) compresse in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA
AIC n. 037477395/M
30 compresse in contenitore per compresse HDPE
AIC n. 037477407/M
250 compresse in contenitore per compresse HDPE
AIC n. 037477419/M
1000 compresse in contenitore per compresse HDPE
AIC n. 037477421/M
60 compresse in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA
AIC n. 037477650/M
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Gennaio 2008
10.0 Data di revisione del testo
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