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Pravastatina Sandoz

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Pravastatina Sandoz: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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PRAVASTATINA SANDOZ

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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PRAVASTATINA Sandoz 10 mg compresse:

Ogni compressa contiene 10 mg di pravastatina sodica.

PRAVASTATINA Sandoz 20 mg compresse:

Ogni compressa contiene 20 mg di pravastatina sodica.

PRAVASTATINA Sandoz 40 mg compresse:

Ogni compressa contiene 40 mg di pravastatina sodica.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse.

PRAVASTATINA Sandoz 10 mg compresse:

Compresse gialle, ovali, convesse, incise lateralmente, contrassegnate dal codice P 10

PRAVASTATINA Sandoz 20 mg compresse:

Compresse gialle, ovali, convesse, incise lateralmente, contrassegnate dal codice P 20

PRAVASTATINA Sandoz 40 mg compresse:

Compresse gialle, ovali, convesse, incise lateralmente, contrassegnate dal codice P 40

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipercolesterolemia:

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria e delle dislipidemie miste in aggiunta alla dieta, nei casi in cui la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad es. attività fisica, riduzione del peso) sia inadeguata.

Prevenzione primaria:

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con ipercolesterolemia severa o moderata e ad alto rischio di un primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1. Proprietà Farmacodinamiche).

Prevenzione secondaria:

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con un’anamnesi di infarto del miocardio o di angina pectoris instabile e con livelli normali o accresciuti di colesterolo, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1 Proprietà Farmacodinamiche).

Post-trapianto:

Riduzione dell’iperlipidemia post-trapianto nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva in seguito a trapianto d’organo (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione, paragrafo 4.5 Interazioni e paragrafo 5.1 Proprietà Farmacodinamiche).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Prima di iniziare il trattamento con pravastatina, devono essere escluse le cause di ipercolesterolemia secondaria e i pazienti devono essere sottoposti a una dieta a basso contenuto lipidico da proseguire per tutto il corso della terapia.

La pravastatina deve essere somministrata per via orale, una volta al giomo, preferibilmente la sera, con o senza assunzione contemporanea di cibo.

Ipercolesterolemia: la dose raccomandata è 10-40 mg di pravastatina sodica, una volta al giomo. La risposta terapeutica è visibile entro una settimana, mentre l’effetto pieno di una data dose si manifesta entro quattro settimane; pertanto, il livello dei lipidi deve essere controllato periodicamente e la posologia deve essere opportunamente adattata.

La dose massima giornaliera di pravastatina sodica è di 40 mg.

Prevenzione cardiovascolare: in tutti gli studi preventivi sulla morbilità e sulla mortalità, l’unica dose iniziale e di mantenimento presa in considerazione, è stata di 40 mg al giomo.

Posologia post-trapianto: la dose giornaliera raccomandata di pravastatina sodica, nei pazienti che hanno subito un trapianto d’organi e che sono sottoposti a terapia immunosoppressiva, è di 20 mg (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). In funzione della risposta dei parametri lipidici, e sotto stretto controllo medico, la dose può essere aumentata fino a 40 mg al giomo di pravastatina sodica (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Bambini e adolescenti (< 18 anni): la documentazione sull’efficacia e la sicurezza nei pazienti di età inferiore a 18 anni è limitata; pertanto, in questi pazienti, l’utilizzo di pravastatina non è consigliato.

Pazienti anziani: a meno che non siano presenti fattori di rischio predisponenti, non è necessaria alcuna modifica della posologia (vedere paragrafo 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

Compromissione epatica o renale: nei pazienti con compromissione renale moderata o severa o con significativa compromissione epatica, si consiglia una dose iniziale giornaliera di 10 mg di pravastatina sodica. La posologia deve essere modificata, in relazione alla risposta dei parametri lipidici e sotto stretto controllo medico.

Terapie concomitanti: gli effetti di riduzione dei livelli di colesterolo totale e del colesterolo LDL prodotti dalla pravastatina sodica risultano potenziati se essa viene assunta in concomitanza con resine leganti gli acidi biliari (quali colestiramina, colestipolo). In questi casi, la pravastatina deve essere somministrata un’ora prima, o almeno quattro ore dopo l’assunzione della resina (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). Per i pazienti che assumono ciclosporina, associata o meno ad altri medicinali immunosoppressori, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina sodica, una volta al giomo, ed una eventuale titolazione a 40 mg deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.5 Interazioni).

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità alla pravastatina sodica o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Epatopatie in fase attiva con persistente inspiegato aumento del livello delle transaminasi sieriche tre volte superiore al limite normale (ULN) (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

Gravidanza e allattamento (Vedere paragrafo 4.6 Gravidanza ed allattamento).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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L’utilizzo di pravastatina non è stato valutato nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. La terapia non è adatta quando l’ipercolesterolemia è dovuta a livelli elevati di colesterolo HDL. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la combinazione di pravastatina con i fibrati non è consigliata.

Patologie epatiche: come con altri agenti ipolipemizzanti, è stato osservato un moderato incremento del livello delle transaminasi epatiche. Nella maggior parte dei casi, i livelli di transaminasi sono ritornati ai valori normali senza che si rendesse necessario interrompere il trattamento. Particolare attenzione deve essere posta ai pazienti che sviluppano livelli di transaminasi incrementati e la terapia deve essere interrotta se l’incremento di alanina aminotransferasi (ALT) ed aspartato aminotransferasi (AST) supera di tre volte il limite più alto della norma e se persiste.

Deve essere posta cautela se la pravastatina viene somministrata a pazienti con anamnesi di patologie epatiche o che assumono notevoli quantità di alcool.

Patologie muscolari: come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), la pravastatina è stata associata alla comparsa di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi. La miopatia deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti, in terapia con statine, che presentano disturbi muscolari non spiegabili quali dolore o ipersensibilità, debolezza o crampi muscolari. In tali casi devono essere misurati i livelli di creatina chinasi (CK) (vedi in seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta, quando i livelli di CK sono > 5 x ULN o quando compaiono sintomi clinici severi. Molto raramente (in circa 1 caso ogni 100.000 pazienti-anno), compare rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria.

La rabdomiolisi è una condizione acuta potenzialmente fatale della muscolatura scheletrica, che può comparire in qualsiasi momento durante la terapia ed è caratterizzata dalla distruzione massiva della muscolatura unitamente a un incremento della CK (di solito > 30 o 40 x ULN) che porta verso la mioglobinuria.

Il rischio di miopatia con le statine sembra essere dipendente dall’esposizione e pertanto, può variare individualmente e a seconda del prodotto medicinale (in base alla lipofilia e alle differenze farmacocinetiche), nonché in funzione del dosaggio e delle potenziali interazioni del medicinale. Sebbene la prescrizione di statine non preveda controindicazioni per la muscolatura, taluni fattori predisponenti possono incrementare il rischio di tossicità muscolare e giustificare, pertanto, una attenta valutazione del rischio/beneficio ed un particolare monitoraggio clinico. In questi pazienti, prima di iniziare la terapia con le statine, è opportuno misurare il valore della CK (vedi in seguito).

Il rischio e la gravità dei disturbi muscolari, durante terapia con statine, sono incrementati dalla contemporanea somministrazione di medicinali che interagiscono con esse. L’utilizzo di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato a miopatia. L’uso combinato di statine e fibrati deve essere generalmente evitato. La co-somministrazione di statine e acido nicotinico deve essere effettuata con cautela. Un incremento dell’incidenza di miopatia è stata descritta anche in pazienti che assumevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450. Ciò può derivare da interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per la pravastatina, (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). Quando associati alla terapia con statine, i sintomi muscolari, di solito, si risolvono sospendendo la terapia con statine.

Misurazione della creatina chinasi ed interpretazione:

Il controllo routinario della creatina chinasi (CK) o dei livelli di altri enzimi muscolari non è consigliato nei pazienti asintomatici in terapia con statine. Tuttavia, è consigliabile effettuare la misurazione della CK, prima di iniziare la terapia con statine, nei pazienti con particolari fattori predisponenti e in pazienti in cui si manifestano sintomi muscolari durante la terapia con statine, come descritto di seguito.

Se i livelli di CK sono significativamente elevati rispetto al livello di base (> 5 x ULN), i livelli di CK devono essere rimisurati dopo circa 5-7 giorni per confermare i risultati.

Quando vengono misurati, i livelli di CK devono essere interpretati nell’ambito di altri potenziali fattori che possono causare danni muscolari transitori, come esercizio intenso o trauma muscolare.

Prima dell’inizio del trattamento: deve essere posta particolare cautela nei pazienti con fattori predisponenti, quali insufficienza renale, ipotiroidismo, anamnesi di tossicità muscolare in seguito all’uso di statine o fibrati, storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari, abuso di alcool. In questi casi, i livelli di CK devono essere misurati prima dell’inizio della terapia. Le misurazioni della CK devono anche essere valutate prima dell’inizio del trattamento nei pazienti di età superiore a 70 anni, soprattutto in presenza in questa popolazione di altri fattori predisponenti. Se i livelli di CK sono significativamente elevati rispetto ai valori di base (> 5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato e i valori devono essere misurati nuovamente dopo 5-7 giorni. I livelli di base della CK possono anche essere utili come riferimento nel caso di un successivo incremento degli stessi, durante la terapia con statine.

Durante il trattamento: i pazienti devono essere avvertiti di riferire prontamente la comparsa di dolori muscolari, debolezza, fiacchezza o crampi. In questi casi, devono essere misurati i livelli di CK. Qualora il livello di statina risulti notevolmente elevato (> 5 x ULN), la terapia con le statine deve essere interrotta.

L’interruzione della terapia deve essere presa in considerazione anche qualora la sintomatologia muscolare sia severa e fonte di disagio quotidiano anche se i livelli di CK rimangono < 5 x ULN. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK ritornano nella norma, la terapia con statine può essere ripresa al più basso dosaggio possibile e con un attento monitoraggio. Se, in alcuni pazienti, si sospetta che le affezioni muscolari siano di natura ereditaria, non è consigliabile ripristinare la terapia con statine.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Fibrati: l’utilizzo di fibrati in monoterapia è, occasionalmente, associato a miopatia. È stato rilevato un incremento del rischio di eventi avversi muscolari, inclusa la rabdomiolisi, quando i fibrati sono stati somministrati in concomitanza con altre statine. Tali effetti indesiderati con pravastatina non possono essere esclusi; pertanto, l’uso combinato di pravastatina e fibrati (es. gemfibrozil, fenofibrato) deve essere, generalmente, evitato (vedere paragrafo 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego). Se tale associazione si rendesse necessaria, è richiesto un attento monitoraggio clinico e dei livelli di CK nei pazienti in tale regime.

Colestiramina/colestipolo: l’assunzione contemporanea riduce, approssimativamente dal 40 al 50%, la biodisponibilità della pravastatina. Non è stata riscontrata alcuna riduzione, clinicamente significativa, della biodisponibilità o dell’efficacia terapeutica nei casi in cui la pravastatina sia stata assunta un’ora prima o quattro ore dopo la somministrazione di colestiramina, o un’ora prima dell’assunzione di colestipolo (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Ciclosporina: la somministrazione concomitante di pravastatina e ciclosporina porta a un incremento di circa quattro volte l’esposizione sistemica alla pravastatina. In alcuni pazienti, tuttavia, l’incremento dell’esposizione alla pravastatina può essere superiore. Si raccomanda il monitoraggio clinico e biochimico dei pazienti sottoposti a questo tipo di combinazione (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

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Warfarin e altri anticoagulanti orali: i parametri di biodisponibilità della pravastatina allo steady state non risultano alterati in seguito alla somministrazione di warfarin. Il dosaggio cronico dei due medicinali non porta ad alcuna modifica nell’attività anticoagulante del warfarin.

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450: la pravastatina non viene metabolizzata, in maniera clinicamente significativa, dal sistema del citocromo P450. Ciò in quanto, i medicinali che sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450, o che ne sono inibitori, possono essere somministrati in aggiunta a un regime stabile di pravastatina senza che ciò determini un cambiamento significativo nei livelli plasmatici di pravastatina, come si è visto anche con altre statine. L’assenza di una significativa interazione farmacocinetica con pravastatina è stata chiaramente dimostrata per diversi medicinali, in particolare per quelli che sono substrati/inibitori del CYP3A4 quali ad es. diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori delle proteasi, succo di pompelmo e inibitori del CYP2C9 (ad es. fluconazolo).

In uno di due studi sulle interazioni con pravastatina ed eritromicina, è stato osservato un incremento, statisticamente significativo, della AUC (70%) e della Cmax (121%) della pravastatina. In uno studio simile con claritromicina, è stato osservato un aumento significativo della AUC (110%) e della Cmax (127%). Sebbene questi cambiamenti siano modesti, deve essere usata cautela nel caso di associazione di pravastatina con eritromicina o claritromicina

Altri medicinali: negli studi sulle interazioni, non sono state osservate differenze statisticamente significative della biodisponibilità quando la pravastatina veniva somministrata con acido acetilsalicilico, farmaci antiacidi (quando assunti un’ora prima della pravastatina), acido nicotinico o probucolo.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza: la pravastatina è controindicata durante la gravidanza e deve essere somministrata alle donne in età fertile solo se non hanno intenzione di concepire e sono state informate del potenziale rischio. Se una paziente pianifica una gravidanza o è già in gravidanza, il medico deve essere immediatamente informato e la somministrazione di pravastatina deve essere interrotta a causa del potenziale rischio per il feto.

Allattamento: una piccola quantità di pravastatina è escreta nel latte materno. Pertanto, la pravastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La pravastatina non influisce, o influisce in modo trascurabile, sulla capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, va considerato che, durante la terapia, possono manifestarsi capogiri.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Studi clinici:

La pravastatina è stata studiata alla dose di 40 mg in sette studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, condotti su un totale di 21.000 pazienti trattati con pravastatina (N=10.764) o con placebo (n=10.719), che rappresentano più di 47.000 pazienti/anno esposti alla pravastatina.

Più di 19.000 pazienti sono stati seguiti per un periodo mediano di 4,8-5,9 anni.

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati; nessuno di questi effetti si è verificato con una frequenza superiore allo 0,3% nel gruppo di pazienti trattati con pravastatina rispetto al gruppo dei pazienti trattati con placebo.

NON COMUNI (>1/1000, <1/100)
Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno Insonnia
Patologie del sistema nervoso Capogiri Cefalea
Patologie dell’occhio Disturbi visivi incluso offuscamento della visione e diplopia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rinite Tosse
Patologie gastrointestinali Dispepsia/pirosi Dolore addominale Nausea/vomito Stipsi Diarrea Flatulenza
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Eruzione cutanea Orticaria Anomalie al cuoio capelluto ed ai capelli, inclusa alopecia
Patologie renali ed urinarie Anomalia urinaria, inclusa disuria, frequenza e nicturia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disturbi sessuali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento

Reazioni di particolare interesse clinico:

Muscolo-scheletriche::

Nel corso di studi clinici sono stati riportati effetti sulla muscolatura scheletrica, ad esempio dolore muscolare, incluso artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevati livelli di CK. Negli studi CARE, WOSCOP e LIPID la frequenza dei casi di mialgia (pravastatina 1,4% vs placebo 1,4%) e i casi >10 x ULN erano simili a quelli riportati con il placebo (rispettivamente pari a 1,6% pravastatina vs 1,6 placebo e 1,0 placebo) (vedere paragrafo Speciali Avvertenze e Precauzioni d’impiego).

Effetti epatici:

Sono stati riportati innalzamenti dei livelli di transaminasi. Nel corso dei tre studi clinici a lungo termine, controllati con placebo (CARE, WOSCOP e LIPID) si sono verificate, in entrambi i gruppi trattati e con una frequenza simile (<1,2%), marcate anomalie dei valori di ALT e AST (>3 x ULN).

Post-marketing:

Durante il periodo di commercializzazione della pravastatina, in aggiunta agli effetti indesiderati sopra descritti, sono stati riportati:

MOLTO RARI (< 1/10000) incluso casi isolati
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità quali anafilassi, angioedema e sindrome simil-lupus eritematoso
Ptologie del sistema nervoso Polineuropatia periferica, in particolare quando utilizzato per terapie a lungo termine. Parestesia.
Patologie gastrointestinali Pancreatite
Patologie epatobiliari Ittero Epatite Necrosi epatica fulminante
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Rabdomiolisi e conseguente mioglobinuria associata ad insufficienza renale acuta secondaria.* Miopatia* Disturbi al tendine, talvolta, complicato da rottura

Vedere paragrafo 4.4 Speciali Avvertenze e Precauzioni d’impiego.

 

04.9 Sovradosaggio

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Ad oggi l’esperienza relativa a casi di sovradosaggio da pravastatina è scarsa. In caso di sovradosaggio non sono previsti trattamenti specifici. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere attuate le misure di supporto necessarie.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: inibitore della HMG-CoA reduttasi

Codice ATC: C10AA03.

Meccanismo d’azione:

La pravastatina è un inibitore competitivo della 3-idrossi-3-metilglutaril Coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l’enzima che catalizza la tappa iniziale e limitante del processo di biosintesi del colesterolo e produce il suo effetto di riduzione lipidica in due modi. In primo luogo, attraverso l’inibizione competitiva reversibile e specifica dell’enzima HMG-CoA reduttasi, riduce lievemente la sintesi endogena di colesterolo. Questo comporta un aumento del numero dei recettori LDL sulle superfici cellulari ed incrementa il catabolismo mediato dai recettori e la clearance del colesterolo LDL in circolo.

In secondo luogo, la pravastatina inibisce la produzione di LDL esercitando una inibizione della sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore del colesterolo LDL.

Sia nei volontari sani che nei pazienti con ipercolesterolemia la pravastatina sodica riduce i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi, mentre il colesterolo HDL e l’apolipoproteina A vengono aumentati.

Efficacia clinica:

Prevenzione primaria:

Lo studio West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 6595 pazienti maschi, di età compresa tra 45 e 64 anni, affetti da ipercolesterolemia da moderata a grave (LDL-C=155-232 mg/dl [4-6,6 mmol/l]) e senza pregresso infarto del miocardio, trattati per una durata media di 4,8 anni, con pravastatina alla dose di 40 mg/die o placebo in aggiunta alla dieta. Nei pazienti trattati con pravastatina i risultati hanno dimostrato:

riduzione del rischio di mortalità da malattia coronarica e di infarto del miocardio non fatale (riduzione del rischio relativo RRR del 31%; p=0,0001 con rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo e 5,5% nei pazienti trattati con pravastatina); gli effetti sulla frequenza cumulativa di questi eventi cardiovascolari sono evidenti sin dal 6° mese di trattamento;

diminuzione del numero di decessi totali per patologie cardiovascolari (RRR 32%; p=0,03);

quando sono stati presi in considerazione i fattori di rischio, è stata comunque osservata una riduzione del rischio relativo RRR del 24% (p=0,039) sulla mortalità totale anche tra i pazienti trattati con pravastatina;

diminuzione del rischio relativo di ricorrere alla rivascolarizzazione miocardica pari al 37% (intervento per impianto di bypass dell’arteria coronarica o angioplastica coronarica) e di dover essere sottoposti ad angiocardiografia pari al 31% (p=0,007).

Non sono noti i possibili benefici del trattamento con i criteri sopra menzionati nei pazienti con età superiore ai 65 anni, in quanto non potevano essere inclusi nello studio.

In assenza di dati nei pazienti con ipercolesterolemia associata con un livello di trigliceridi superiore a 6 mmol/l (5,3 g/l) dopo una dieta per 8 settimane, in questo studio, il beneficio del trattamento con pravastatina non è stato stabilito in questo tipo di pazienti.

Prevenzione secondaria:

Lo studio Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID), multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato condotto per confrontare gli effetti del trattamento con pravastatina (40 mg una volta al giomo) con il placebo, in 9014 pazienti, di età compresa tra 31 e 75 anni, per una durata media di 5,6 anni, con livelli di colesterolemia da normali a elevati (colesterolo base totale =155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterolo medio totale = 219 mg/dl [5,66 mmol/l] ) e con livelli di trigliceridi variabili fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l], e con anamnesi di infarto del miocardio o angina pectoris instabile nel corso dei 3-36 mesi precedenti.

Il trattamento con pravastatina ha ridotto in modo significativo il rischio relativo di morte per malattia coronarica del 24% (P=0,0004) (con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo e del 5,3% nel gruppo trattato con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (morti per malattia coronarica o infarti non fatali) del 24% (p<0,0001) e il rischio relativo di infarto del miocardio fatale e non fatale del 29% (p<0,0001). I risultati nei pazienti trattati con pravastatina hanno dimostrato:

una riduzione del rischio relativo di mortalità totale del 23% (p<0,0001) e della mortalità cardiovascolare del 25% (p<0,0001);

una diminuzione del 20% (p<0,0001) del rischio relativo di ricorrere a interventi di rivascolarizzazione (impianto di bypass dell’arteria coronarica o angioplastica percutanea transluminale);

una riduzione del 19% (p=0,048) del rischio relativo di ictus.

Lo studio Cholesterol and Recurrent Events (CARE) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha confrontato gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giomo) su morte per malattia coronarica e infarto miocardico non fatale, per una durata media di 4,9 anni, condotto su 4159 pazienti, di età compresa tra 21 e 75 anni, con livelli normali di colesterolo (colesterolo base totale medio < 240 mg/dl), che avevano subito infarto miocardico nel corso dei 3-20 mesi precedenti. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significatamene:

la frequenza di recidive di eventi coronarici (sia morti per malattia coronarica che infarto non fatale) del 24% (p=0,003, placebo =13,3%, pravastatina =10,4%)

il rischio relativo di di ricorso a interventi di rivascolarizzazione (impianto di bypass dell’arteria coronarica o angioplastica transluminale percutanea coronarica) del 27% (p<0,001).

Anche il rischio relativo di ictus è diminuito del 32% (p=0,032) ed è diminuito del 27% (p=0,02) il rischio combinato di essere colpiti da ictus o da ischemia cerebrale transitoria (TIA)

I pazienti di età superiore a 75 anni non sono stati inclusi negli studi clinici CARE e LIPID, pertanto non sono noti i possibili benefici del trattamento sopra descritto.

In assenza di dati in pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 4 mmol/l (3,5 g/l) o superiori a 5 mmol/l (4,45 g/l) in regime di dieta per 4-8 settimane rispettivamente nei due studi CARE e LIPID, il beneficio del trattamento con pravastatina in questa categoria di pazienti non è stato provato.

Nei due studi clinici CARE e LIPID, l’80% dei pazienti avevano ricevuto anche ASA.

Trapianto di cuore e di rene:

Efficacia della pravastatina nei pazienti in trattamento con immunosoppressori:

Il trapianto cardiaco è stato valutato in uno studio prospettico randomizzato e controllato, , (n=97). I pazienti sono stati trattati contemporaneamente con pravastatina (20 – 40 mg) o placebo e un regime immunosoppressivo standard di ciclosporina, prednisone e azatioprina. Il trattamento con pravastatina ha ridotto in modo significativo la frequenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica ad un anno, ha migliorato la sopravvivenza a un anno (p=0,025) e ha diminuito il rischio di vasculopatia coronarica nei trapianti, come dimostrato dall’angiografia e dall’autopsia (p=0,049).

Il trapianto di rene è stato valutato in uno studio clinico prospettico non controllato, non randomizzato (n=48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati contemporaneamente con pravastatina (20 mg) o placebo e un regime immunosoppressivo standard di ciclosporina e prednisone. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, il trattamento con pravastatina ha ridotto in modo significativo sia l’incidenza di episodi di rigetto multiplo che l’incidenza di episodi di rigetto acuto dimostrato da biopsia, e l’uso di iniezioni in bolo di prednisolone e Muromonab-CD3.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

La pravastatina viene somministrata per via orale nella forma attiva. Essa viene rapidamente assorbita; i livelli sierici massimi sono raggiunti da 1 a 1,5 ore dopo l’assunzione.

Mediamente, il 34% della dose assunta per via orale, viene assorbita con una biodisponibilità assoluta del 17%.

La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta a riduzione della biodisponibilità, ma l’effetto ipocolesterolemizzante della pravastatina è identico se viene assunta con o senza il cibo.

Dopo l’assorbimento, il 66% della Pravastatina subisce estrazione di primo passaggio attraverso il fegato, principale sito della sua azione e principale sito di sintesi di colesterolo e della clearance del colesterolo LDL. Studi in vitro hanno dimostrato che la pravastatina viene trasportata negli epatociti con una capacità di assorbimento notevolmente più ridotto da parte delle altre cellule.

In considerazione di questo notevole primo passaggio dal fegato, le concentrazioni plasmatiche della pravastatina hanno un valore solo limitato per prevedere l’effetto ipolipemizzante.

Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose di farmaco somministrata.

Distribuzione

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Circa il 50% della pravastatina in circolo è legata alle proteine plasmatiche.

Il volume di distribuzione è circa 0,5 litri/kg.

Una piccola quantità di pravastatina passa nel latte materno.

Metabolismo ed eliminazione

La pravastatina non viene metabolizzata in modo significativo dal citocromo P450 e non sembra essere un substrato o un inibitore delle glicoproteine P ma piuttosto un substrato di altre proteine trasportatrici.

A seguito di somministrazione orale il 20% della dose iniziale viene eliminata attraverso le urine e il 70% nelle feci. L’emivita di eliminazione plasmatica della pravastatina orale è di 1,5- 2 ore. A seguito di somministrazione endovenosa il 47% della dose viene eliminata attraverso escrezione renale e il 53% attraverso la bile e biotrasformazione. Il più importante prodotto di degradazione della pravastatina è il metabolita 3-alfa-idrossi isomero. Questo metabolita ha un’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da un decimo a un quarantesimo di quello del composto progenitore.

La clearance sistemica della pravastatina è di 0,81/1/H/kg e la clearance renale è di 0,38 l/H/kg, il che indica secrezione tubulare.

Popolazioni a rischio

Insufficienza epatica: l’esposizione sistemica a pravastatina e ai suoi metaboliti è aumentata di circa il 50% nei pazienti con cirrosi epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.

Insufficienza renale: non sono state osservate alterazioni significative nei pazienti affetti da insufficienza renale lieve. Tuttavia l’insufficienza renale da moderata a grave, può far aumentare di due volte l’esposizione alla pravastatina e ai suoi metaboliti.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Sulla base dei dati provenienti da studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità con dosi ripetute e tossicità sulla riproduzione non sono emersi ulteriori rischi per i pazienti se non quelli attesi per il meccanismo d’azione del farmaco.

Studi con dosi ripetute hanno dimostrato che la pravastatina più indurre diversi gradi di epatotossicità e miopatia; in generale effetti considerevoli su questi organi erano evidenti quando il farmaco è stato somministrato ad un dosaggio 50 volte o più la dose massima mg/kg raccomandata per l’uomo.

Studi di tossicologia genetica in vitro e in vivo non hanno evidenziato potenziale mutageno.

In uno studio di cancerogenesi di 2 anni condotto su topi trattati con pravastatina alla dose di 250 e 500 mg/kg/die (≥310 volte la dose/mg/kg massima raccomandata per l’uomo) è stato osservato un aumento statisticamente significativo nell’incidenza del carcinoma epatocellulare nei maschi e nelle femmine ed edema polmonare solo nelle femmine. In uno studio di cancerogenesi di 2 anni condotto sui ratti trattati con pravastatina alla dose di 100 mg/kg/die (125 volte la dose massima giornaliera in mg/kg raccomandata per l’uomo) è stato osservato un aumento statisticamente significativo nell’incidenza di carcinoma epatocellulare solamente nei maschi.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Calcio fosfato dibasico anidro; sodio amido glicolato; cellulosa microcristallina; trometamolo; sodio fosfato dibasico diidrato; povidone; magnesio stearato; ferro ossido giallo (E172).

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

Blister (Al/OPA/Al/PVC): 3 anni.

Blister (Al/PVC/COC/PVdC): 1 anno.

Contenitore in Polietilene: 3 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Blister (Al/OPA/Al/PVC):

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale

Blister (Al/PVC/COC/PVdC):

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Conservare nella confezione originale.

Contenitore in Polietilene:

Tenere il contenitore ben chiuso.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister (Al/PVC/COC/PVdC)

Blister (Al/OPA/Al/PVC)

Confezioni da: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100xl e da 100 compresse.

Contenitore in polietilene e tappo in polipropilene con un inserto essiccante (gel di silice).

Confezioni da: 28, 30, 98, 100 e 250 compresse.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Sandoz S.p.A.

Largo U. Boccioni, 1

21040 Origgio – Varese

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

10 mg compresse 7 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966013/M

10 mg compresse 10 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966025/M

10 mg compresse 14 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966037/M

10 mg compresse 20 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966049/M

10 mg compresse 28 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966052/M

10 mg compresse 30 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966064/M

10 mg compresse 50 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966076/M

Pubblicità

10 mg compresse 56 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966088/M

10 mg compresse 98 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966090/M

10 mg compresse 100 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966102/M

10 mg compresse 100X1 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966114/M

20 mg compresse 7 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966126/M

20 mg compresse 10 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966138/M

20 mg compresse 14 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966140/M

20 mg compresse 20 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966153/M

20 mg compresse 28 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966165/M

20 mg compresse 30 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966177/M

20 mg compresse 50 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966189/M

20 mg compresse 56 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966191/M

20 mg compresse 98 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966203/M

20 mg compresse 100 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966215/M

20 mg compresse 100X1 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966227/M

40 mg compresse 7 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966239/M

40 mg compresse 10 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966241/M

40 mg compresse 14 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966254/M

40 mg compresse 20 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966266/M

40 mg compresse 28 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966278/M

40 mg compresse 30 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966280/M

40 mg compresse 50 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966292/M

40 mg compresse 56 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966304/M

40 mg compresse 98 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966316/M

40 mg compresse 100 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966328/M

40 mg compresse 100X1 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC

AIC n. 037966330/M

10 mg compresse 7 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966342/M

10 mg compresse 10 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966355/M

10 mg compresse 14 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966367/M

10 mg compresse 20 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966379/M

10 mg compresse 28 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966381/M

10 mg compresse 30 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966393/M

10 mg compresse 50 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966405/M

10 mg compresse 56 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966417/M

10 mg compresse 98 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966429/M

10 mg compresse 100 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966431/M

10 mg compresse 100X1 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966443/M

20 mg compresse 7 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966456/M

20 mg compresse 10 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966468/M

Pubblicità

20 mg compresse 14 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966470/M

20 mg compresse 20 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966482/M

20 mg compresse 28 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966494/M

20 mg compresse 30 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966506/M

20 mg compresse 50 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966518/M

20 mg compresse 56 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966520/M

20 mg compresse 98 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966532/M

20 mg compresse 100 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966544/M

20 mg compresse 100X1 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966557/M

40 mg compresse 7 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966569/M

40 mg compresse 10 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966571/M

40 mg compresse 14 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966583/M

40 mg compresse 20 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966595/M

40 mg compresse 28 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966607/M

40 mg compresse 30 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966619/M

40 mg compresse 50 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966621/M

40 mg compresse 56 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966633/M

40 mg compresse 98 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966645/M

40 mg compresse 100 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

AIC n. 037966658/M

40 mg compresse 100X1 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC

Pubblicità

AIC n. 037966660/M

10 mg compresse 28 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966672/M

10 mg compresse 30 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966684/M

10 mg compresse 98 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966696/M

10 mg compresse 100 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966708/M

10 mg compresse 250 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966710/M

20 mg compresse 28 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966722/M

20 mg compresse 30 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966734/M

20 mg compresse 98 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966746/M

20 mg compresse 100 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966759/M

20 mg compresse 250 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966761/M

40 mg compresse 28 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966773/M

40 mg compresse 30 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966785/M

40 mg compresse 98 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966797/M

40 mg compresse 100 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966809/M

40 mg compresse 250 compresse in contenitore PE

AIC n. 037966811/M

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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31/12/2007

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

01/12/2007

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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