Prastareva
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Prastareva: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
PRAVASTATINA RATIOPHARM
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 10, 20 o 40 mg di pravastatina sodica.
per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa.
10 mg: compressa di forma oblunga, biconvessa, di colore giallo con linea di frattura su entrambe le facce e l’impressione 10 su una di esse.
20 mg: compressa di forma oblunga, biconvessa, di colore giallo con linea di frattura su entrambe le facce e l’impressione 20 su una di esse.
40 mg: compressa di forma oblunga, biconvessa, di colore giallo con linea di frattura su entrambe le facce.
La compressa può essere divisa in due metà uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ipercolesterolemia:
Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (per es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) sia risultata inadeguata.
Prevenzione primaria:
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolari in pazienti con ipercolesterolemia da moderata a grave e ad alto rischio di primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1).
Prevenzione secondaria:
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolari in pazienti con anamnesi di infarto del miocardio o angina pectoris instabile e con livelli normali o elevati di colesterolo, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1).
Post-trapianto:
Riduzione dell’iperlipidemia post-trapianto in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva a seguito di trapianto d’organo solido (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Prima di iniziare la terapia con pravastatina, devono essere escluse cause secondarie di ipercolesterolemia ed i pazienti devono essere posti a dieta standard ipolipemizzante da continuare durante il trattamento.
Pravastatina è somministrata per bocca una volta al giorno, preferibilmente la sera, con o senza cibo.
Ipercolesterolemia: l’intervallo di dosaggio raccomandato è 10-40 mg in unica somministrazione giornaliera. La risposta terapeutica si evidenzia entro una settimana ed il pieno effetto di una determinata dose si ottiene entro quattro settimane, perciò si dovranno effettuare periodiche valutazioni del quadro lipidico ed il dosaggio deve essere aggiustato di conseguenza. La dose massima giornaliera è di 40 mg.
Prevenzione cardiovascolare: in tutti gli studi clinici di prevenzione di morbilità e mortalità, l’unica dose di partenza e di mantenimento studiata è stata di 40 mg giornalieri.
Dosaggio dopo trapianto: in pazienti in terapia immunosoppressiva, a seguito di trapianto d’organo, si raccomanda una dose di partenza di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 4.5).
In base alla risposta dei parametri lipidici, la dose può essere aggiustata fino a 40 mg sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.5).
Bambini ed adolescenti (8-18 anni): Negli adolescenti (14-18 anni di età), il dosaggio raccomandato è tra 10 e 40 mg in unica somministrazione giornaliera. Nei bambini (8-13 anni di età), il dosaggio massimo raccomandato è 20 mg in unica somministrazione giornaliera, poiché dosi maggiori di 20 mg non sono state studiate in questa popolazione (per le bambine e le adolescenti potenzialmente fertili, vedere anche paragrafo 4.6; per i risultati degli studi vedere paragrafo 5.1).
L’uso di pravastatina non è raccomandato nei bambini al di sotto di 8 anni a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Pazienti anziani: in questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio, a meno che vi siano dei fattori di rischio predisponenti (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza renale o epatica: in pazienti con insufficienza renale moderata o grave o con insufficienza epatica significativa, si raccomanda una dose iniziale di 10 mg al giorno. Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla risposta dei parametri lipidici e sotto controllo medico.
Terapia concomitante: gli effetti ipolipemizzante di pravastatina su colesterolo totale e colesterolo LDL sono potenziati quando somministrata in combinazione con una resina sequestrante gli acidi biliari (es.: colestiramina, colestipol). Pravastatina deve essere somministrata 1 ora prima o almeno 4 ore dopo la resina (vedere paragrafo 4.5).
Per quanto riguarda i pazienti in terapia con ciclosporina, con o senza altri farmaci immunosoppressori, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina una volta al giorno ed il progressivo aumento del dosaggio fino a 40 mg deve essere attuato con cautela (vedere paragrafo 4.5).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Epatopatie in fase attiva inclusi innalzamenti persistenti di natura non accertata delle transaminasi sieriche eccedenti 3 volte i limiti superiori della norma (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Pravastatina non è stata valutata su pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il trattamento non è adatto quando l’ipercolesterolemia sia dovuta a colesterolo HDL elevato.
Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la combinazione di pravastatina con fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Nei bambini in età prepubere, il rapporto beneficio/rischio del trattamento deve essere attentamente valutato dal medico prima dell’inizio del trattamento stesso.
Disturbi epatici: così come per altri farmaci ipolipemizzanti, sono stati descritti moderati incrementi delle transaminasi epatiche. Nella maggior parte dei casi, i livelli delle transaminasi epatiche sono tornati al loro valore basale senza dover interrompere il trattamento. Si deve fare particolare attenzione a quei pazienti che sviluppino aumenti dei livelli delle transaminasi e la terapia deve essere interrotta nel caso in cui gli aumenti dell’alanina aminotrasferasi (ALT) e dell’aspartato aminotrasferasi (AST) eccedano di 3 volte i limiti superiori della norma e siano persistenti.
Si dovrà usare cautela nel somministrare pravastatina a pazienti con storia di epatopatia o alcolismo.
Disturbi muscolari: come con altri inibitori dell’HMG-CoA riduttasi (statine), la pravastatina è stata associata all’insorgenza di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi. La miopatia deve essere considerata in tutti i pazienti in terapia con statine che presentino sintomi muscolari di natura sconosciuta come dolore o tensione, debolezza muscolare o crampi muscolari. In tali casi si deve procedere al controllo dei livelli di creatin chinasi (CK) (vedere di seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta se i livelli di CK siano >5 volte i limiti superiori della norma o in caso di sintomi clinici gravi. Molto raramente (in circa 1 caso su 100.000 anni-paziente) si verifica rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una condizione acuta, potenzialmente fatale, del muscolo scheletrico che si può sviluppare in qualsiasi momento durante il trattamento ed è caratterizzata da distruzione massiva muscolare associata ad un aumento consistente di CK (di solito >30 o 40 volte i limiti superiori della norma) che porta a mioglobinuria.
Il rischio di miopatia con l’uso delle statine sembra essere dipendente dall’esposizione e perciò può variare in relazione alle caratteristiche individuali dei farmaci (a causa di differenze della lipofilia e della farmacocinetica), compresi il dosaggio e il potenziale di interazione farmacologica. Sebbene non vi sia alcuna controindicazione muscolare alla prescrizione di una statina, alcuni fattori predisponenti possono aumentare il rischio di tossicità muscolare e perciò giustificare un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e un particolare controllo clinico. In tali pazienti è indicato il controllo della CK prima di iniziare il trattamento con le statine (vedere di seguito).
Il rischio e la gravità di disturbi muscolari durante la terapia con una statina sono aumentati dalla co-somministrazione di medicinali interagenti con essa. Occasionalmente. l’uso dei soli fibrati è associato a miopatia. L’uso combinato di una statina con fibrati deve essere generalmente evitato. La co-somministrazione di statine e acido nicotinico deve essere attuata con cautela. Un aumento dell’incidenza di miopatia è stato descritto anche in pazienti che ricevevano altre statine in associazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450. Ciò può risultare da interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per la pravastatina (vedere paragrafo 4.5). Quando associati al trattamento con statine, i sintomi muscolari generalmente si risolvono con l’interruzione della terapia.
Livelli della creatinchinasi e loro interpretazione:
In pazienti asintomatici in terapia con statine non è raccomandato il controllo periodico dei livelli di creatin chinasi (CK) o di altri enzimi muscolari.
Tuttavia, si raccomanda il controllo della CK prima di iniziare la terapia con una statina in pazienti con specifici fattori predisponenti e in pazienti che sviluppano sintomi muscolari durante terapia con una statina, come descritto di seguito. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte i limiti superiori della norma), questi dovranno essere misurati nuovamente 5-7 giorni dopo per confermare i risultati. Una volta misurati, i livelli di CK devono essere interpretati nel contesto di altri fattori potenziali che possono causare danno muscolare transitorio, come esercizio strenuo o traumi muscolari.
Prima di iniziare il trattamento: si deve usare cautela in pazienti con fattori predisponenti come insufficienza renale, ipotiroidismo, anamnesi pregressa di tossicità muscolare con una statina o con fibrati, anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari o alcolismo. In questi casi, i livelli di CK devono essere misurati prima di iniziare la terapia. Si deve prendere in considerazione la misurazione dei livelli di CK prima di iniziare il trattamento anche nelle persone di età superiore a 70 anni, soprattutto in presenza di altri fattori predisponenti in questa popolazione. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte i limiti superiori della norma), il trattamento non deve essere iniziato ed i livelli dovranno essere misurati nuovamente dopo 5-7 giorni. I livelli basali di CK potranno anche essere utili come riferimento in caso di successivo aumento durante la terapia con la statina.
Durante il trattamento: i pazienti devono essere avvisati di riferire prontamente la comparsa di dolore, tensione, debolezza o crampi muscolari di natura sconosciuta. In questi casi devono essere misurati i livelli di CK. Se viene rilevato un livello di CK marcatamente elevato (>5 volte i limiti superiori della norma), la terapia con la statina deve essere interrotta. Inoltre, se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio durante la giornata, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento anche se l’aumento di CK rimane ¡Ü5 volte i limiti superiori della norma. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK ritornano nella norma, si può considerare la reintroduzione della terapia con la statina al dosaggio più basso e sotto stretto controllo. Se in tali pazienti si sospetta un disturbo muscolare ereditario, la reintroduzione della terapia con la statina non è raccomandata.
Questo prodotto contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Fibrati: l’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. Quando i fibrati sono somministrati in associazione con altre statine è stato rilevato un aumentato rischio di eventi avversi a carico dell’apparato muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Questi eventi avversi non possono essere esclusi con la pravastatina; per questo motivo l’uso combinato di pravastatina e fibrati (per es. gemfibrozil, fenofibrato) deve essere generalmente evitato (vedere paragrafo 4.4). Se questa associazione è considerata necessaria, per i pazienti sottoposti a tale regime si richiede un attento controllo clinico e il controllo dei livelli di CK.
Colestiramina/Colestipolo: la somministrazione concomitante osservatala prodotto una diminuzione approssimativamente del 40-50% della biodisponibilità della pravastatina. La somministrazione di pravastatina 1 ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o 1 ora prima del colestipolo non ha determinato diminuzioni significative dal punto di vista clinico della biodisponibilità o dell’effetto terapeutico della pravastatina (vedere paragrafo 4.2).
Ciclosporina: la somministrazione contemporanea di pravastatina e ciclosporina porta a un aumento di circa 4 volte dell’esposizione sistemica alla pravastatina. Tuttavia, in alcuni pazienti l’aumento dell’esposizione alla pravastatina può essere maggiore. Si raccomanda un controllo clinico e biochimico dei pazienti in trattamento con questa associazione (vedere paragrafo 4.2).
Warfarin e altri anticoagulanti orali: i parametri di biodisponibilità della pravastatina allo stato stazionario non sono risultati alterati a seguito di somministrazione di warfarin. La somministrazione cronica dei due prodotti non ha causato alcun cambiamento dell’azione anticoagulante del warfarin.
Farmaci metabolizzati dal citocromo P450: la pravastatina non viene metabolizzata in maniera clinicamente significativa dal complesso del citocromo P450. Questo è il motivo per cui i farmaci che sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450, o ne sono inibitori, possono essere aggiunti a un regime stabile con pravastatina senza causare alterazioni significative dei livelli plasmatici di pravastatina, come è stato rilevato con le altre statine.
L’assenza di interazione farmacocinetica significativa con pravastatina è stata dimostrata specificamente per numerose sostanze, in particolare per quelle che sono substrati/inibitori del CYP3A4, come diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo e inibitori del CYP2C9 (per es. fluconazolo).
In uno di due studi sulle interazioni con pravastatina ed eritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC (70%) e della Cmax (121%) della pravastatina.
In uno studio simile con claritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC (110%) e della Cmax (127%). Sebbene questi siano cambiamenti modesti, si deve fare attenzione nell’associare pravastatina ad eritromicina o claritromicina.
Altri farmaci: negli studi sulle interazioni non sono state notate differenze statisticamente significative della biodisponibilità quando pravastatina era somministrata con acido acetilsalicilico, antiacidi (assunti 1 ora prima della pravastatina), acido nicotinico o probucolo.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza: la pravastatina è controindicata durante la gravidanza e deve essere somministrata alle donne in età fertile solo quando le pazienti non hanno intenzione di concepire e sono state informate del rischio potenziale.
Durante la gravidanza, si raccomanda una particolare cautela nelle adolescenti in età fertile al fine di garantire un’adeguata comprensione del potenziale rischio associato alla terapia con pravastatina e dell’appropriatezza dell’uso di misure anticoncezionali adeguate nel corso del trattamento con pravastatina. In caso di gravidanza pianificata o accertata, il medico deve essere immediatamente informato e la terapia con pravastatina deve essere interrotta a causa del potenziale rischio per il feto.
Allattamento: una piccola quantità di pravastatina è escreta nel latte umano, per tale motivo pravastatina è controindicata durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Pravastatina non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che, durante il trattamento, si possono verificare capogiri.
04.8 Effetti indesiderati
La frequenza degli effetti indesiderati è classificata in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000).
Studi clinici: la pravastatina è stata studiata al dosaggio di 40 mg in sette studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo che hanno coinvolto più di 21.000 pazienti trattati con pravastatina (N=10.764) o placebo (N=10.719), che rappresentano più di 47.000 anni-paziente di esposizione alla pravastatina.
Più di 19.000 pazienti sono stati seguiti per una mediana di 4,8-5,9 anni.
Sono state riportate le seguenti reazioni avverse da farmaco; nessuna si è verificata con una frequenza superiore allo 0,3% nel gruppo in trattamento con pravastatina rispetto al gruppo in trattamento con placebo.
Patologie del sistema nervoso:
Non comune: vertigine, cefalea, disturbi del sonno, insonnia.
Patologie dell’occhio:
Non comune: disturbi della visione (inclusa visione offuscata e diplopia).
Patologie gastrointestinali:
Non comune: dispepsia/bruciore, dolore addominale, nausea/vomito, costipazione, diarrea, flatulenza.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Non comune: prurito, rash, orticaria, alterazioni del cuoio capelluto/dei capelli (inclusa alopecia).
Patologie renali e urinarie:
Non comune: disturbi della minzione (inclusa disuria, pollachiuria, nicturia).
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune: disfunzione sessuale.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Non comune: affaticabilità.
Eventi di interesse clinico speciale: Muscolo scheletrico: negli studi clinici sono stati riportati effetti sul muscolo scheletrico, per es. dolore muscoloscheletrico inclusa artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevati livelli di CK. La percentuale di mialgia (1,4% pravastatina vs 1,4% placebo) e di debolezza muscolare (0,1% pravastatina vs <0,1% placebo) e l’incidenza di livelli di CK >3 volte i limiti superiori della norma e >10 volte i limiti superiori della norma negli studi CARE, WOSCOPS e LIPID sono simili al placebo (rispettivamente 1,6% pravastatina vs 1,6% placebo e 1,0% pravastatina vs 1,0% placebo) (vedere paragrafo 4.4).
Effetti epatici: sono stati riportati innalzamenti delle transaminasi sieriche. Nei tre studi clinici a lungo termine, controllati verso placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, si sono verificate marcate alterazioni nei livelli di ALT e AST (>3 volte i limiti superiori della norma) a una frequenza simile (≤1,2%) in entrambi i gruppi di trattamento.
Esperienza successiva alla commercializzazione:
In aggiunta a quanto sopra, successivamente alla commercializzazione di pravastatina sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:
Patologie del sistema nervoso:
Molto raro: polineuropatia periferica, in particolare in seguito all’utilizzo a lungo termine, parestesia.
Disturbi del sistema immunitario:
Molto raro: reazioni di ipersensibilità: anafilassi, angioedema, sindrome lupus eritematoso simile
Patologie gastrointestinali:
Molto raro: pancreatite
Patologie epatobiliari:
Molto raro: ittero, epatite, necrosi epatica fulminante
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto raro: rabdomiolisi che può essere associata a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, miopatia (vedere paragrafo 4.4), miosite e polimiosite
Casi isolati di disturbi tendinei, a volte complicati da rottura.
04.9 Sovradosaggio
Ad oggi si hanno esperienze limitate di sovradosaggio da pravastatina. In caso di sovradosaggio non esiste un trattamento specifico. In questo caso, il paziente deve essere trattato dal punto di vista sintomatico e con appropriate misure di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti ipolipemizzanti, riduttori del colesterolo e dei trigliceridi, inibitori dell’HMG-CoA riduttasi; codice ATC: C10AA03
Meccanismo d’azione
La pravastatina è un inibitore competitivo della 3-idrossi-3-metil-glutaril coenzima A (HMGCoA) riduttasi, l’enzima che catalizza la tappa precoce limitante la velocità della biosintesi del colesterolo, e produce il suo effetto ipolipemizzante in due modi. Primo, attraverso una inibizione competitiva specifica e reversibile dell’HMG-CoA riduttasi, la pravastatina produce una modesta riduzione della sintesi del colesterolo intracellulare. Questo porta a un aumento del numero di recettori LDL sulla superficie della cellula e aumenta il catabolismo mediato dal recettore e l’eliminazione del colesterolo LDL circolante.
Secondo, pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore del colesterolo LDL. Sia in soggetti sani che in pazienti con ipercolesterolemia, la pravastatina sodica ha abbassato i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi; mentre sono risultati elevati il colesterolo HDL e l’apolipoproteina A.
Efficacia clinica
Prevenzione primaria
Il “West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)” è stato uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 6595 pazienti maschi di età compresa tra 45 e 64 anni con ipercolesterolemia da moderata a grave (colesterolo LDL =155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) e senza precedenti infarti del miocardio, trattati per una durata media di 4,8 anni con una dose di 40 mg di pravastatina una volta al giorno o con placebo in aggiunta alla dieta. Nei pazienti trattati con pravastatina i risultati hanno mostrato:
una riduzione del rischio di morte per malattia coronarica e infarto del miocardio non fatale (la riduzione del rischio relativo RRR è stata del 31%; p =0,0001 con un rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo e del 5,5% nei pazienti trattati con pravastatina); gli effetti sull’incidenza di questi eventi cardiovascolari cumulativi si sono evidenziati già dopo sei mesi di trattamento;
una riduzione nel numero totale di morti per un evento cardiovascolare (RRR 32%; p=0,03);
che tenendo in considerazione i fattori di rischio, si osserva anche, tra i pazienti trattati con pravastatina, una RRR di morte per tutte le cause del 24% (p=0,039);
una riduzione nel rischio relativo di subire interventi di rivascolarizzazione miocardica (bypass coronarico o angioplastica coronarica) del 37% (p=0,009) e di angiografia coronarica del 31% (p=0,007).
Il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, non è noto in pazienti di età superiore ai 65 anni, in quanto non si è potuto includerli nello studio. Data la mancanza di dati su pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 5,3 g/l (6 mmol/l) dopo una dieta di 8 settimane, in questo studio, il beneficio del trattamento con pravastatina non è stato stabilito in questo tipo di pazienti.
Prevenzione secondaria:
Lo studio “Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease” (LIPID) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato gli effetti di pravastatina (40 mg una volta al giorno) con il placebo su 9014 pazienti, tra 31 e 75 anni di età, per una durata media di 5,6 anni, con colesterolemia da normale a elevata (colesterolo totale basale =155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterolo totale medio =219 mg/dl [5,66 mmol/l]) e con livelli variabili di trigliceridi fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l] e con anamnesi di infarto del miocardio o di angina pectoris instabile nei precedenti 3-36 mesi. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per malattia coronarica del 24% (p=0,0004, con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo e del 5,3% nei pazienti trattati con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio non fatale) del 24% (p<0,0001) e il rischio relativo di infarto del miocardio fatale o non fatale del 29% (p<0,0001).
Nei pazienti trattati con pravastatina, i risultati hanno mostrato:
una riduzione del rischio relativo di morte per tutte le cause del 23% (p<0,0001) e di morte per cause cardiovascolari del 25% (p<0,0001);
una riduzione del rischio relativo di ricorso a procedure di rivascolarizzazione del miocardio (bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 20% (p<0,0001);
una riduzione del rischio relativo di ictus del 19% (p=0,048).
Lo studio “Cholesterol and Recurrent Events” (CARE) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) sulla morte per malattia coronarica e sull’infarto miocardico non fatale per una media di 4,9 anni su 4159 pazienti, di età compresa tra 21 ed 75 anni, con colesterolemia totale normale (colesterolo medio totale basale <240 mg/dl), con pregresso infarto del miocardio nei precedenti 3-20 mesi. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente:
l’incidenza di eventi coronarici ricorrenti (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio non fatale) del 24% (p=0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%);
il rischio relativo di ricorso a interventi di rivascolarizzazione (bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 27% (p<0,001).
Anche il rischio relativo di ictus è stato ridotto del 32% (p=0,032) e il rischio di ictus o di attacco ischemico transitorio (TIA) combinati è stato ridotto del 27% (p=0,02).
Il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, non è noto in pazienti di età superiore ai 75 anni, in quanto non si è potuto includerli negli studi CARE e LIPID. In assenza di dati su pazienti ipercolesterolemici con livelli di trigliceridi rispettivamente maggiori di 4 mmol/l (3,5 g/l) o maggiori di 5 mmol/l (4,45 g/l) rispettivamente negli studi CARE e LIPID, dopo un regime dietetico di 4 o 8 settimane, il beneficio del trattamento con pravastatina su detti pazienti non è stato stabilito.
Negli studi clinici CARE e LIPID, circa l’80% dei pazienti ha assunto acido acetilsalicilico come parte del trattamento.
Trapianto cardiaco e renale:
L’efficacia della pravastatina in pazienti in trattamento con immunosoppressori a seguito di:
trapianto di cuore, è stata accertata in uno studio prospettico, randomizzato e controllato (n=97). I pazienti sono stati trattati con pravastatina (20-40 mg) o senza e contemporaneamente con un regime standard immunosoppressore di ciclosporina, prednisone e azatioprina. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente l’incidenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica a un anno, ha aumentato la sopravvivenza a un anno (p=0,025), ed ha abbassato il rischio di vasculopatia coronarica durante il trapianto come dimostrato dall’angiografia e dall’autopsia (p=0,049).
trapianto renale, è stata valutata in uno studio prospettico, non controllato, non randomizzato (n=48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati con pravastatina (20 mg) o senza e contemporaneamente con un regime standard immunosoppressore di ciclosporina e prednisone.
In pazienti sottoposti a trapianto renale, la pravastatina ha ridotto significativamente sia l’incidenza di episodi di rigetto multiplo sia l’incidenza di episodi di rigetto acuto confermati dalla biopsia e l’uso di iniezioni intermittenti sia di prednisolone che di Muromonab-CD3.
Bambini ed adolescenti (8-18 anni):
È stato condotto uno studio in doppio cieco controllato verso placebo, della durata di due anni, in 214 pazienti pediatrici affetti da ipercolesterolemia eterozigote. I bambini (8-13 anni) sono stati randomizzati a ricevere placebo (n=63) o pravastatina 20 mg/die (n=65). Gli adolescenti (14-18 anni) sono stati randomizzati a ricevere placebo (n=45) o pravastatina 40 mg/die (n=41).
L’inclusione in questo studio richiedeva valori di colesterolo LDL >95° percentile per età e sesso e un genitore con diagnosi clinica o molecolare di ipercolesterolemia familiare. I valori basali medi di C-LDL sono stati 239 mg/dl nel gruppo pravastatina (intervallo 151-405 mg/dl) e 237 mg/dl nel gruppo placebo (intervallo 154-375 mg/dl). Analogamente a quanto dimostrato in precedenza in studi di efficacia nell’adulto con pravastatina 20 mg, considerando l’analisi dei dati di entrambe le popolazioni (bambini e adolescenti), è stata dimostrata una significativa riduzione media del C-LDL pari al 22,9% e del colesterolo totale pari al 17,2%. È stata anche osservata riduzione dei livelli di apolipoproteina B sia nei bambini che negli adolescenti.
Gli effetti del trattamento con pravastatina nei due gruppi di età sono risultati simili. Nel gruppo trattato con pravastatina si è raggiunto un livello medio di C-LDL pari a 186 mg/dl (intervallo 67-363 mg/dl) rispetto a un livello di 236 mg/dl (intervallo 105-438 mg/dl) nel gruppo placebo. Nei soggetti trattati con pravastatina non sono state osservate differenze rispetto al placebo in nessuno dei parametri endocrini monitorati durante lo studio [ACTH, cortisolo, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiolo (femmine) o testosterone (maschi)].
Rispetto al placebo, non sono state evidenziate differenze di sviluppo, di modificazioni del volume testicolare e dell’indice di Tanner. Non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine del trattamento con pravastatina nel bambino a ridurre la morbilità e mortalità da adulto.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La pravastatina è somministrata per via orale nella sua forma attiva. Viene rapidamente assorbita e i livelli sierici massimi sono raggiunti dopo 1-1,5 ore dall’ingestione. In media, viene assorbito il 34% della dose somministrata per via orale, con una biodisponibilità assoluta del 17%.
La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta a riduzione della biodisponibilità, ma l’effetto ipocolesterolemizzante della pravastatina è identico sia che essa venga assunta con che senza cibo.
Dopo l’assorbimento, il 66% della pravastatina subisce una estrazione di primo passaggio attraverso il fegato, che è il principale sito della sua azione e il principale sito della sintesi del colesterolo e della eliminazione del colesterolo LDL. Studi in vitro hanno dimostrato che la pravastatina viene trasportata negli epatociti e, in misura sostanzialmente minore, nelle altre cellule.
Alla luce di questo sostanziale primo passaggio attraverso il fegato, le concentrazioni plasmatiche della pravastatina hanno solo un valore limitato nel predire un effetto ipolipemizzante.
Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.
Distribuzione
Circa il 50% della pravastatina presente in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di circa 0,5 l/kg.
Una piccola quantità di pravastatina passa nel latte umano.
Metabolismo ed eliminazione
La pravastatina non viene significativamente metabolizzata dal citocromo P450 né sembra essere un substrato o un inibitore della glicoproteina P ma piuttosto un substrato di altre proteine di trasporto.
Dopo somministrazione orale, il 20% della dose iniziale è eliminato con le urine e il 70% con le feci. L’emivita di eliminazione dal plasma della pravastatina orale è compresa tra un’ora e mazzo e due.
Dopo somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminato per escrezione renale e il 53% per escrezione biliare e biotrasformazione. Il prodotto principale della degradazione della pravastatina è il metabolita isomerico 3-alfa-idrossi. Questo metabolita possiede un’attività di inibizione dell’HMG-CoA riduttasi da un decimo a un quarantesimo del composto originale.
La clearance sistemica della pravastatina è 0,81 l/h/kg e la clearance renale è 0,38 l/h/kg e ciò indica secrezione tubulare.
Popolazioni a rischio
Soggetti pediatrici: i valori medi di Cmax e AUC di pravastatina nei soggetti in età pediatrica, non tenendo conto di età e sesso, erano simili a quelli osservati negli adulti dopo somministrazione di una dose orale di 20 mg.
Insufficienza epatica: l’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti in pazienti con cirrosi alcolica è aumentata di circa il 50% rispetto a pazienti con normale funzione epatica.
Insufficienza renale: non è stata rilevata alcuna modificazione significativa in pazienti con insufficienza renale lieve. Tuttavia, l’insufficienza renale grave e moderata può causare un aumento di due volte dell’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità con dosi ripetute e tossicità sulla riproduzione, non ci sono altri rischi per il paziente, oltre quelli attesi, dovuti al meccanismo d’azione farmacologico.
Studi con dosi ripetute indicano che la pravastatina può indurre vari gradi di epatotossicità e miopatia; in generale, effetti sostanziali su questi tessuti sono stati evidenti solo a dosi 50 volte o più della massima dose nell’uomo in mg/kg.
Negli studi in vitro ed in vivo di tossicologia genetica non è stata rilevata evidenza di potenziale mutageno.
In uno studio di cancerogenesi condotto per 2 anni sui topi utilizzando pravastatina a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (>=310 volte la dose massima nell’uomo in mg/kg), sono stati rilevati incrementi statisticamente significativi nell’incidenza di carcinomi epatocellulari in maschi e femmine e, solo nelle femmine, di adenomi polmonari. In uno studio di cancerogenesi condotto per 2 anni sui ratti, alla dose di 100 mg/kg/die (125 volte la massima dose nell’uomo in mg/kg), è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo nell’incidenza di carcinomi epatocellulari solo nei maschi.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato, ossido di magnesio, ferro ossido giallo, povidone, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Nessuna.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Confezioni da 10 (solo per il dosaggio da 20 mg), 14 (solo per il dosaggio da 40 mg), 20, 28, 30, 50, 56, 72, 90, 98, 100, 200 (10×20), 250 (5×50) and 500 (25×20) compresse.
Confezioni con blister perforato per unità di dose da 20, 30, 50, 100, 200, 250 and 500 compresse
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
ratiopharm GmbH- Graf-Arco Strasse, 3 – Ulm (Germania)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
20 mg compresse 10 compresse in blister Al/Al AIC n. 037582208/M
40 mg compresse 14 compresse in blister Al/Al AIC n. 037582400/M
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
31/12/2007
10.0 Data di revisione del testo
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