Rivaroxaban Hcs
Rivaroxaban Hcs
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Rivaroxaban Hcs: ultimo aggiornamento pagina: 29/07/2024 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Rivaroxaban HCS 2,5 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
contiene 2,5 mg di rivaroxaban. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa) Compresse rivestite con film da giallo pallido brunastro a giallo brunastro, rotonde, leggermente biconvesse, incise con il segno 2.5 su un lato della compressa.
Dimensioni: diametro circa 6,5 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Rivaroxaban HCS, co-somministrato con il solo acido acetilsalicilico (acetylsalicylic acid, ASA) o con ASA e clopidogrel o ticlopidina, è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori cardiaci elevati (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Rivaroxaban HCS, co-somministrato con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti, ad alto rischio di eventi ischemici, che presentano coronaropatia (coronary artery disease, CAD) o arteriopatia periferica (peripheral artery disease, PAD) sintomatica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata è 2,5 mg due volte al giorno.
SCA I pazienti che assumono Rivaroxaban HCS 2,5 mg due volte al giorno devono anche assumere una dose giornaliera di 75 – 100 mg di ASA o una dose giornaliera di 75 – 100 mg di ASA in aggiunta a una dose giornaliera di 75 mg di clopidogrel oppure a una dose giornaliera standard di ticlopidina.
Il trattamento deve essere regolarmente valutato nel singolo paziente valutando il rischio di eventi ischemici e rispetto ai rischi di sanguinamento. L’estensione del trattamento oltre i 12 mesi deve essere effettuata in base al singolo paziente, poichè l’esperienza fino a 24 mesi è limitata (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento con Rivaroxaban HCS deve essere iniziato il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell’evento di SCA (incluse le procedure di rivascolarizzazione); non prima di 24 ore dopo il ricovero in ospedale e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale verrebbe normalmente sospesa.
CAD/PAD
I pazienti che assumono Rivaroxaban HCS 2,5 mg due volte al giorno devono anche assumere una dose giornaliera di 75-100 mg di ASA.
La durata del trattamento deve essere determinata per il singolo paziente sulla base di regolari valutazioni e deve considerare il rischio di eventi trombotici e rispetto ai rischi di sanguinamento.
Nei pazienti con un evento trombotico acuto o con una procedura vascolare e che necessitano di una doppia terapia antipiastrinica, la prosecuzione del trattamento con Rivaroxaban HCS 2,5 mg due volte al giorno deve essere valutata in base al tipo di evento o procedura e al regime antipiastrinico.
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA più clopidogrel/ticlopidina sono state studiate soltanto in pazienti con SCA recente (vedere paragrafo 4.1). La doppia terapia antipiastrinica non è stata studiata in combinazione con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno nei pazienti con CAD/PAD (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve proseguire con la dose regolare raccomandata secondo lo schema di assunzione stabilito. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban HCS
Nei pazienti che passano dagli AVK a Rivaroxaban HCS, dopo l’assunzione di Rivaroxaban HCS i valori dell’International Normalised Ratio (INR) possono essere falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Rivaroxaban HCS e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).
Passaggio da Rivaroxaban HCS agli antagonisti della vitamina K (AVK)
Durante la transizione da Rivaroxaban HCS agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Rivaroxaban HCS può contribuire a innalzare l’INR. Nei pazienti che passano da Rivaroxaban HCS agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l’INR sia ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, deve essere utilizzata la dose iniziale standard degli AVK seguita dalla dose basata sull’INR. Nella fase di trattamento concomitante con Rivaroxaban HCS e AVK, l’INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di Rivaroxaban HCS, ma prima della dose successiva.
Dopo l’interruzione di Rivaroxaban HCS, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Rivaroxaban HCS
Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Rivaroxaban HCS da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).
Passaggio da Rivaroxaban HCS agli anticoagulanti parenterali
Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale nel momento in cui si sarebbe dovuta assumere la dose successiva di Rivaroxaban HCS.
Popolazioni speciali
Compromissione
renale
I limitati dati clinici relativi ai pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15 – 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto, Rivaroxaban HCS deve essere usato con cautela in questi pazienti. L’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50 – 80 ml/min) o compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 – 49 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Rivaroxaban HCS è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Anziani
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Il rischio di sanguinamento aumenta con l’aumentare dell’età (vedere paragrafo 4.4).
Peso corporeo
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Sesso
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban HCS è sconsigliato nei bambini al di sotto dei 18 anni.
Modo di somministrazione Rivaroxaban HCS è per uso orale.
Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, la compressa di Rivaroxaban HCS può essere frantumata e mescolata con un po’ d’acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrata per via orale. La compressa frantumata di Rivaroxaban HCS può anche essere somministrata tramite sonda gastrica, previa conferma del corretto posizionamento della sonda a livello gastrico. La compressa frantumata deve essere somministrata con una piccola quantità d’acqua mediante una sonda gastrica, che successivamente deve essere risciacquata con acqua (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
Lesioni o condizioni considerate un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee note o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.
Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, ad esempio eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne in casispecifici di cambiamento di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando l’eparina non frazionata sia somministrata a dosi necessarie per mantenere un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).
Trattamento concomitante della SCA con terapia antipiastrinica in pazienti con pregresso ictus o attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA) (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento concomitante di CAD/PAD con ASA in pazienti con pregresso ictus emorragico o lacunare, o ictus di qualsiasi tipo nel mese precedente (vedere paragrafo 4.4).
Patologia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Nei pazienti con SCA, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban 2,5 mg sono state studiate in associazione con gli agenti antipiastrinici ASA da solo o ASA più clopidogrel/ticlopidina. Il trattamento con altri agenti antipiastrinici, come ad es. prasugrel o ticagrelor, non è stato studiato e non è raccomandato.
Nei pazienti con CAD/PAD ad alto rischio di eventi ischemici, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban 2,5 mg sono state studiate soltanto in associazione con ASA.
Si raccomanda la sorveglianza clinica secondo la prassi anticoagulante per l’intera durata del trattamento.
Rischio emorragico
Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban HCS devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Rivaroxaban HCS dev‘essere sospesa qualora si verifichi emorragia grave.
Negli studi clinici, sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o un aumentato sanguinamento mestruale) e anemia sono stati ossevati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban in aggiunta a una terapia antipiastrinica singola o doppia. Pertanto, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, analisi di laboratorio su emoglobina/ematocrito potrebbero essere utili per rilevare sanguinamento occulto e quantificare la rilevanza clinica del sanguinamento evidente, se ritenuto appropriato Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban HCS in associazione a una doppia terapia antipiastrinica in pazienti notoriamente a maggior rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto al beneficio in termini di prevenzione di eventi aterotrombotici. Inoltre, tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Qualsiasi abbassamento inspiegabile dell’emoglobina o della pressione arteriosa deve indurre a ricercare un sito di sanguinamento.
Sebbene il trattamento con rivaroxaban non richieda il monitoraggio continuo dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, ad esempio nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6 volte), e questo può condurre ad un aumento del rischio di sanguinamento. Rivaroxaban HCS deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15 e 29 ml/min. L’uso nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 – 49 ml/min) che ricevono contemporaneamente altri medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di rivaroxaban, Rivaroxaban HCS deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.5).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’uso di Rivaroxaban HCS non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi dell’HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte) e questo può condurre ad un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Si deve usare cautela se i pazienti sono trattati contemporaneamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico (ASA) e gli antiaggreganti piastrinici o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina- norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di malattia gastrointestinale ulcerativa può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
I pazienti in trattamento con Rivaroxaban HCS e ASA o con Rivaroxaban HCS e ASA più
clopidogrel/ticlopidina devono ricevere un trattamento concomitante con FANS solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.
Altri fattori di rischio emorragico
Come con altri antitrombotici, rivaroxaban è sconsigliato nei pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento, quali: disturbi di sanguinamento congeniti o acquisiti
ipertensione arteriosa grave non controllata
altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a complicanze emorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo) retinopatia vascolare
bronchiectasia o anamnesi di sanguinamento polmonare
Deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con SCA e CAD/PAD:
≥ 75 anni di età se co-somministrato con il solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina. Il rapporto beneficio-rischio del trattamento deve essere valutato regolarmente su base individuale.
con peso corporeo ridotto (< 60 kg) se co-somministrato con il solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina.
pazienti CAD con grave insufficienza cardiaca sintomatica. I dati dello studio indicano che tali pazienti possono trarre un minore beneficio dal trattamento con rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con protesi valvolari
Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi in pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR). La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state studiate in pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto, non vi sono dati che supportino che Rivaroxaban HCS fornisca un’azione anticoagulante adeguata in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban HCS non è raccomandato per questi pazienti.
Pazienti con sindrome antifosfolipidica
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2- glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato ad una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Pazienti con pregresso ictus e/o TIA
Pazienti con SCA
Rivaroxaban HCS 2,5 mg è controindicato per il trattamento della SCA nei pazienti con pregresso ictus o TIA (vedere paragrafo 4.3). Sono stati studiati pochi pazienti con SCA con pregresso ictus o TIA, ma i limitati dati di efficacia disponibili indicano che questi pazienti non traggono beneficio dal trattamento.
Pazienti con CAD/PAD
Non sono stati studiati pazienti affetti da CAD/PAD con pregresso ictus emorragico o lacunare o ictus ischemico non lacunare nel mese precedente (vedere paragrafo 4.3).
Anestesia o puntura spinale/epidurale
In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente per segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es. intorpidimento o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il potenziale beneficio e il rischio nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è esperienza clinica riguardo l’utilizzo di rivaroxaban 2,5 mg con il solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina in queste situazioni.
Al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban e anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o puntura spinale, si prenda in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. Il posizionamento o la rimozione di un catetere epidurale o una puntura lombare vengono eseguiti meglio quando l’effetto anticoagulante di rivaroxaban si stima sia basso (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, non è noto il tempo esatto per raggiungere, in ciascun paziente, un effetto anticoagulante sufficientemente basso.
Gli antiaggreganti piastrinici devono essere sospesi secondo le istruzioni del produttore.
Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici
Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Rivaroxaban HCS 2,5 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 12 ore prima dell’intervento. Se un paziente deve sottoporsi a un intervento di chirurgia elettiva e non si desidera un effetto antipiastrinico, la somministrazione degli antiaggreganti piastrinici deve essere interrotta secondo le istruzioni del produttore.
Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio di sanguinamento deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento.
Il trattamento con Rivaroxaban HCS deve essere ripreso prima possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata stabilita un’emostasi adeguata, determinata dal medico curante (vedere paragrafo 5.2).
Anziani
L’aumento dell’età può causare un incremento del rischio emorragico (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Reazioni dermatologiche
Durante la sorveglianza post-marketing sono state riportate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica e la sindrome DRESS, in associazione con l’uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un’eruzione cutanea grave (ad esempio diffusa, intensa e / o con vescicole), o qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.
Informazioni sugli eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Inibitori del CYP3A4 e della P-gp
La somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della Cmax media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici e questo può condurre ad un aumento del rischio di sanguinamento.
Pertanto, l’uso di Rivaroxaban HCS non è raccomandato nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante sistemico con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o inibitori delle proteasi dell’HIV. Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.4).
Si prevede che i principi attivi che inibiscono fortemente solo una delle vie di eliminazione di rivaroxaban, il CYP3A4 o la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un potente inibitore del CYP3A4 e un inibitore moderato della P-gp, ha determinato un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della Cmax. L’interazione con la claritromicina probabilmente non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).
L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce moderatamente il CYP3A4 e la P-gp, ha determinato un aumento di 1,3 volte dell’AUC e della Cmax medie di rivaroxaban. L’interazione con l’eritromicina probabilmente non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della Cmax in confronto ai soggetti con funzionalità renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha determinato un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della Cmax in confronto ai soggetti con funzionalità renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).
Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha determinato un aumento di 1,4 volte dell’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte della Cmax media. L’interazione con il fluconazolo probabilmente non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).
A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la co-somministrazione con rivaroxaban deve essere evitata.
Anticoagulanti
Dopo somministrazione combinata di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban.
A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
FANS/antiaggreganti piastrinici
Dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di sanguinamento. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico.
Il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento che non era correlato all’aggregazione piastrinica, alla P-selectina o ai livelli del recettore GPIIb/IIIa.
Si deve usare cautela se i pazienti sono trattati in concomitanza con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali tipicamente aumentano il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
SSRI/SNRI
Come avviene con altri anticoagulanti, esiste la possibilità che i pazienti possano presentare un maggior rischio di sanguinamenti in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, a causa del riportato effetto di questi farmaci sulle piastrine. Nei casi in cui siano utilizzati contemporaneamente nel corso del programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali numericamente più elevate di sanguinamenti maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento.
La transizione dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) erano additivi.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e HepTest, perché non erano influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiavano solo l’effetto di rivaroxaban.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (Cvalle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.
Induttori del CYP3A4
La co-somministrazione di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50 % dell’AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri potenti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.
Altre terapie concomitanti
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative quando rivaroxaban è stato co-somministrato con midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) o omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce e non induce alcuna delle isoforme principali del CYP, come il CYP3A4.
Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).
Parametri di laboratorio
I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come prevedibile per via del meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
04.6 Gravidanza e allattamento
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio intrinseco di sanguinamento e dell’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban HCS è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.
Allattamento
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nelle donne che allattano con latte materno non sono state stabilite. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, Rivaroxaban HCS è controindicato durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento od interrompere/rinunciare alla terapia.
Fertilità
Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban sull’uomo per determinarne gli effetti sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile condotto sui ratti non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Rivaroxaban altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiro (frequenza: comune) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano queste reazioni avverse non devono guidare veicoli e usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in tredici studi di fase III che hanno coinvolto 53.103 pazienti esposti a rivaroxaban (vedere Tabella 1).
Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III
| Indicazione |
Numero di pazienti* |
Dose giornaliera totale |
Durata massima del trattamento |
|---|---|---|---|
|
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione dell ‘anca o del ginocchio |
6.097 | 10 mg | 39 giorni |
| Prevenzione del TEV in pazienti | 3.997 | 10 mg | 39 giorni |
| allettati | |||
|---|---|---|---|
| Trattamento della trombosi venosa profonda acuta (TVP), dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive | 6.790 |
Giorno 1 – 21: 30 mg Giorno 22 e successivi: 20 mg Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg |
21 mesi |
|
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare |
7.750 | 20 mg | 41 mesi |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA | 10.225 |
Rispettivamente 5 mg o 10 mg, co- somministrati con ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina |
31 mesi |
|
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD |
18.244 |
5 mg co-somministrati con ASA o 10 mg da solo |
47 mesi |
*Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban
Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (Tabella 2) (vedere anche paragrafo 4.4. e “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” più avanti). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).
Tabella 2: Percentuali degli eventi di sanguinamento* e anemia in pazienti esposti a rivaroxaban negli studi di fase III completati
| Indicazione |
Sanguinamenti di qualsiasi tipo |
Anemia |
|---|---|---|
|
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio |
6,8% dei pazienti | 5,9% dei pazienti |
|
Prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti allettati |
12,6% dei pazienti | 2,1% dei pazienti |
|
Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive |
23% dei pazienti | 1,6% dei pazienti |
|
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non- valvolare |
28 per 100 anni paziente | 2,5 per 100 anni paziente |
|
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA |
22 per 100 anni paziente |
1,4 per 100 anni paziente |
|
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD |
6,7 per 100 anni paziente |
0,15 per 100 anni paziente** |
* Vengono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi di sanguinamento per tutti gli studi con rivaroxaban.
** Nello studio COMPASS, l’incidenza di anemia è bassa, poiché è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi.
Tabella delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse riportate con rivaroxaban sono riportate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.
Le frequenze sono definite come segue:
molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10)
non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000) molto rara (< 1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti degli studi clinici di fase III o durante l’uso post-marketing*
| Comune | Non comune | Rara | Molto rara | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||
|
Anemia (incl. i rispettivi parametri di laboratorio) |
Trombocitosi (incl. aumento della conta piastrinica)A , Trombocitopeni a |
|||
| Disturbi del sistema immunitario | ||||
|
Reazione allergica, dermatite allergica, Angioedema ed edema allergico |
Reazion i anafilatt iche incluso shock anafilattico |
|||
| Patologie del sistema nervoso | ||||
|
Capogiro, cefalea |
Emorragia cerebrale e intracranica, sincope |
|||
| Patologie dell’occhio | ||||
|
Emorragia oculare (incl. emorragia congiuntivale) |
||||
| Patologie cardiache | ||||
| Tachicardia | ||||
| Patologie vascolari | ||||
|
Ipotensi one, ematom a |
||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
|
Epistassi, emottisi |
||||
| Patologie gastrointestinali | ||||
|
Sanguinamen to gengivale, emorragie del tratto gastrointestin ale (incl. emorragia rettale), dolore gastrointestin ale e addominale, dispepsia, nausea, costipazion eA, diarrea, vomitoA |
Bocca secca | |||
|---|---|---|---|---|
| Patologie epatobiliari | ||||
|
Aumento delle transamin asi |
Compromiss ione epatica, Aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematicaA, aumento della GGTA |
Ittero, Aumento della bilirubina coniugata (con o senza contempora neo aumento della ALT), Colestasi, Epatite (incluso danno epatocellu lare) |
||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
|
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea |
Orticaria |
Sindrome di Stevens- Johnson/ Necrolisi Epidermica Tossica, Sindrome DRESS |
||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
|
Dolore alle estrem itàA |
Emartrosi |
Emorr agia musco lare |
Sindrome compartim entale secondaria al sanguinam ento |
|
| Patologie renali e urinarie | ||||
|---|---|---|---|---|
|
Emorragie del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragiaB ), compromissi one renale (incl. aumento della creatininemi a, aumento dell’azote mia) |
Insufficienza renale/insuffic ie nza renale acuta secondaria a un sanguinamento in grado di causare ipoperfusione | |||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
|
FebbreA, edema periferico, riduzione delle forze e dell’energia (incl. affaticame nto e astenia) |
Sensazione di indisposizio ne (incl. malessere) | Edema localizz atoA | ||
| Esami diagnostici | ||||
|
Aumento della LDHA, aumento della lipasiA, aumento dell’amilasiA |
||||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | ||||
|
Emorragia postprocedurale (incl. Anemia postoperatoria ed emorragia dalla ferita), contusione, secrezione dalla feritaA |
Pseudoaneurisma vascolareC | |||
A: osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio
B: osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne < 55 anni C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo) Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato. Poiché l’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state identificate nuove reazioni avverse, i dati dello studio COMPASS non sono stati inclusi nel calcolo della frequenza in questa tabella.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di rivaroxaban può essere associato a un aumento del rischio di sanguinamenti occulti o conclamati in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) varieranno a seconda della sede e del grado o dell’entità del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione del sanguinamento”). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito- urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o aumentato sanguinamento mestruale) e l’anemia sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban, in confronto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, i test di laboratorio su emoglobina/ematocrito possono essere utili per rilevare dei sanguinamenti occulti e per quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti, se ritenuto appropriato. Il rischio di sanguinamento può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Il sanguinamento mestruale può essere più abbondante e/o prolungato. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.
Con rivaroxaban sono state riportate le complicanze note delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto, nella valutazione delle condizioni del paziente in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 600 mg senza complicanze emorragiche o altre reazioni avverse. A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori.
E’ disponibile uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa).
In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.
Gestione del sanguinamento
Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban deve essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell’emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico appropriato come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo del sanguinamento, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.
Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure sopra descritte, si deve considerare o la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che antagonizza l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure la somministrazione di un agente procoagulante specifico per l’inversione dell’effetto anticoagulante, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi medicinali nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Deve essere presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio sulla base al miglioramento del sanguinamento. In base alla disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).
Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico, e non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienza con l’utilizzo dell’emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non ci si attende che rivaroxaban sia dializzabile.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, inibitore diretto del fattore Xa, codice ATC: B01AF01.
Meccanismo d’azione
Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non ne è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.
Effetti farmacodinamici
Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se per il test viene utilizzato Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose- dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98).
Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR è calibrato e convalidato solo per le cumarine e non può essere usato per nessun altro anticoagulante. In uno studio di farmacologia clinica sulla possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti adulti sani (n = 22), sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di PCC, un PCC a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un PCC a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il PCC a 4 fattori. Al contrario, il PCC a 3 fattori ha avuto un maggiore e più rapido effetto complessivo nell’antagonizzare le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9).
Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l’HepTest sono prolungati in misura dose- dipendente; tuttavia, non sono consigliati per valutare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban.
Nella pratica clinica, durante il trattamento con rivaroxaban, non è necessario monitorarei parametri della coagulazione. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli di rivaroxaban possono essere misurati mediante test anti-fattore Xa quantitativi calibrati (vedere paragrafo 5.2).
Efficacia e sicurezza clinica
SCA Il programma clinico di rivaroxaban è stato creato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione della morte cardiovascolare (CV), dell’infarto del miocardio (IM) o dell’ictus nei soggetti con SCA recente (IM con sopraslivellamento ST [ST-elevation myocardial infarction, STEMI], IM senza sopraslivellamento ST [non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] o angina instabile [unstable angina, UA]). Nello studio pivotale in doppio cieco ATLAS SCA 2 TIMI 51, 15.526 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1:1 a uno dei tre gruppi di trattamento: rivaroxaban 2,5 mg per via orale due volte al giorno, 5 mg per via orale due volte al giorno o placebo due volte al giorno, co-somministrato con ASA da solo o con ASA più una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina). Pazienti con SCA e con meno di 55 anni di età dovevano avere o diabete mellito o un precedente IM. Il tempo mediano di trattamento è stato di 13 mesi e la durata complessiva del trattamento è stata fino a quasi 3 anni. Il 93,2 % dei pazienti ha ricevuto in concomitanza ASA più tienopiridina e il 6,8 % solo ASA. Tra pazienti trattati con doppia terapia antipiastrinica, il 98,8% ha ricevuto clopidogrel, lo 0,9 % ha ricevuto ticlopidina e lo 0,3 % ha ricevuto prasugrel. I pazienti hanno ricevuto la prima dose di rivaroxaban non prima di 24 ore e fino a 7 giorni (media 4,7 giorni) dopo il ricovero in ospedale, ma il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell’evento di SCA, incluse le procedure di rivascolarizzazione, e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale sarebbe normalmente stata sospesa.
Entrambi i regimi di rivaroxaban, 2,5 mg due volte al giorno e 5 mg due volte al giorno, sono stati efficaci in termini di ulteriore riduzione dell’incidenza di eventi CV in un contesto di terapia antipiastrinica standard. Il regime di 2,5 mg due volte al giorno ha ridotto la mortalità e vi è evidenza che la dose più bassa determinava i minori rischi di sanguinamento, pertanto, rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno, co-somministrato con il solo acido acetilsalicilico (ASA) o con ASA e una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina), è raccomandato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo SCA con biomarcatori cardiaci elevati.
In confronto al placebo, rivaroxaban ha ridotto in misura significativa l’endpoint primario composito di morte CV, IM o ictus. Il beneficio era determinato da una riduzione di morte CV e IM e compariva precocemente con un effetto costante del trattamento per tutto il periodo del trattamento stesso (vedere Tabella 4 e figura 1). Anche il primo endpoint secondario (morte per qualsiasi causa, IM o ictus) è stato ridotto in misura significativa. Un’ulteriore analisi retrospettiva ha evidenziato una riduzione nominalmente significativa dei tassi di incidenza della trombosi dello stent rispetto al placebo (vedere Tabella 4). I tassi di incidenza dell’outcome primario di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiore non correlati a Bypass aorto coronarico (CABG) TIMI) erano più elevati nei pazienti trattati con rivaroxaban in confronto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo (vedere Tabella 6). Tuttavia, i tassi di incidenza sono stati analoghi con rivaroxaban e con placebo in termini di eventi fatali di sanguinamento, ipotensione necessitante di un trattamento con agenti inotropi endovenosi e interventi chirurgici per sanguinamento in corso.
Nella Tabella 5 sono riportati i risultati di efficacia in pazienti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI). I risultati di sicurezza in questo sottogruppo di pazienti sottoposti a PCI era paragonabile con i risultati di sicurezza complessivi.
Pazienti con biomarker elevati (troponina o CK-MB) e senza un pregresso ictus/TIA costituivano l’80 % della popolazione dello studio. Anche i risultati di questa popolazione di pazienti erano in linea con i risultati complessivi di efficacia e sicurezza.
Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51
| Popolazione in studio | Pazienti con recente sindrome coronarica acuta a) | |
|---|---|---|
| Dose di trattamento |
rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, N=5.114 n (%) rapporto di rischio (Hazard Ratio, HR) b) (IC 95 %) p-value |
Placebo N=5.113 n (%) |
|
Morte cardiovascolare, IM o ictus |
313 (6,1 %) 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020* |
376 (7,4 %) |
|
Morte per qualsiasi causa, IM o ictus |
320 (6,3 %) 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016* |
386 (7,5 %) |
|---|---|---|
| Morte cardiovascolare |
94 (1,8 %) 0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002** |
143 (2,8 %) |
| Morte per qualsiasi causa |
103 (2,0 %) 0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002** |
153 (3,0 %) |
| IM |
205 (4,0 %) 0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270 |
229 (4,5 %) |
| Ictus |
46 (0,9 %) 1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562 |
41 (0,8 %) |
| Trombosi dello stent |
61 (1,2 %) 0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033** |
87 (1,7 %) |
analisi modificata della popolazione intent to treat (analisi della popolazione intent to treat totale, per trombosi dello stent) vs. placebo; Log-Rank p-value statisticamente superiore
** nominalmente significativo
Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51 in pazienti sottoposti a PCI
| Popolazione in studio |
Pazienti con recente sindrome coronarica acuta sottoposti a a) PCI |
|
|---|---|---|
| Dose di trattamento |
rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, N=3114 n (%) b) HR (IC 95 %) p-value |
Placebo N=3096 N (%) |
|
Morte cardiovascolare, IM o ictus |
153 (4,9 %) 0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572 |
165 (5,3 %) |
| Morte cardiovascolare |
24 (0,8 %) 0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013** |
45 (1,5 %) |
| Tutte le cause di morte |
31 (1,0 %) 0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053 |
49 (1,6 %) |
| IM |
115 (3,7 %) 1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829 |
113 (3,6 %) |
| Ictus |
27 (0,9 %) 1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360 |
21 (0,7 %) |
| Trombosi dello stent |
47 (1,5 %) 0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026** |
71 (2,3 %) |
analisi modificata della popolazione intent to treat (analisi della popolazione intent to treat totale, per trombosi dello stent) vs. placebo; Log-Rank p-value ** nominalmente significativo
Tabella 6: Risultati di sicurezza dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51
| Popolazione in studio |
a) Pazienti con recente sindrome coronarica acuta |
|
|---|---|---|
| Dose di trattamento |
rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, N=5.115 n (%) b) HR (IC 95 %) p-value |
Placebo N=5.125 n (%) |
| Evento di | 65 (1,3 %) | 19 (0,4 %) |
| sanguinamento | 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001* | |
| maggiore non | ||
| CABG TIMI | ||
|
Evento di sanguinamento fatale |
6 (0,1 %) 0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450 |
9 (0,2 %) |
|---|---|---|
|
Emorragia intracranica sintomatica |
14 (0,3 %) 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 |
5 (0,1 %) |
|
Ipotensione necessitante di un trattamento con agenti inotropi endovenosi |
3 (0,1 %) | 3 (0,1 %) |
|
Intervento chirurgico per sanguinamento in corso |
7 (0,1 %) | 9 (0,2 %) |
|
Trasfusione di 4 o più unità di sangue in 48 ore |
19 (0,4 %) | 6 (0,1 %) |
popolazione valutabile ai fini della sicurezza, in corso di trattamento
vs. placebo; Log-Rank p-value statisticamente significativo
Figura 1: tempo al primo evento dell’endpoint primario di efficacia (morte CV, IM o ictus)
rivaroxaban 2.5 mg due volte al giorno Placebo – – – – – – – –
Hazard Ratio: 0.84 95% CI: (0.72, 0.97) P-value=0.020* 15 14 Tasso cumulati vo degli eventi (%)
13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 2 0 0 90 180 270 360 450 540 630 720 810
Giorni relativi dalla Randomizzazione
Numero di Soggetti a rischio
| rivaroxaban | 5114 | 4431 | 3943 | 3199 | 2609 | 2005 | 1425 | 878 | 415 | 89 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | 5113 | 4437 | 3974 | 3253 | 2664 | 2059 | 1460 | 878 | 421 | 87 |
CAD/PAD
Lo studio COMPASS di fase III (27.395 pazienti, 78,0% uomini, 22,0% donne) ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban per la prevenzione dell’esito composito di morte CV, IM, e ictus in pazienti ad alto rischio di eventi ischemici, con CAD o PAD sintomatica. I pazienti sono stati seguiti per un tempo mediano di 23 mesi e un massimo di 3,9 anni.
I soggetti che non avevano continuo bisogno del trattamento con un inibitore della pompa protonica sono stati randomizzati a pantoprazolo o placebo. Tutti i pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno/ASA 100 mg una volta al giorno, a rivaroxaban 5 mg due volte al giorno o al solo ASA 100 mg una volta al giorno, e ai relativi placebo.
I pazienti con CAD presentavano CAD multivasale e/o pregresso IM. Nei pazienti di età < 65 anni dovevano essere presenti aterosclerosi in almeno due letti vascolari o almeno due ulteriori fattori di rischio cardiovascolare.
I pazienti con PAD erano stati sottoposti in precedenza interventi quali bypass o angioplastica transluminale percutanea o amputazione di un arto o di un piede a causa di vasculopatia arteriosa o presentavano claudicatio intermittens con indice pressorio caviglia/braccio < 0,90 e/o stenosi significativa delle arterie periferiche o pregressa rivascolarizzazione carotidea o stenosi asintomatica dell’arteria carotide ≥ 50%.
I criteri di esclusione includevano la necessità di una doppia terapia antipiastrinica o altra terapia antipiastrinica diversa da ASA o terapia anticoagulante orale e i pazienti con elevato rischio emorragico o scompenso cardiaco con frazione di eiezione < 30% o classe III o IV secondo la New York Heart Association, o ictus ischemico non lacunare entro 1 mese o anamnesi di ictus emorragico o lacunare.
Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno è stato superiore ad ASA 100 mg nella riduzione dell’esito composito primario di morte CV, IM e ictus (vedere Tabella 7 e Figura 2).
È stato osservato un aumento significativo dell’esito primario di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiori secondo i criteri ISTH modificati) nei pazienti trattati con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno in confronto ai pazienti che hanno ricevuto ASA 100 mg (vedere Tabella 8).
Per il risultato primario di efficacia, il beneficio osservato di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno più ASA 100 mg una volta al giorno in confronto ad ASA 100 mg una volta al giorno è stato HR=0,89 (IC 95% 0,7-1,1) nei pazienti ≥75 anni (incidenza: 6,3% vs 7,0%) e HR=0,70 (IC 95% 0,6-0,8) nei pazienti <75 anni (3,6 % vs 5,0%). Per i sanguinamenti maggiori secondo i criteri ISTH modificati, l’aumento del rischio osservato è stato HR=2,12 (IC 95% 1,5-3,0) nei pazienti ≥75 anni (5,2% vs 2,5%) e HR=1,53 (IC 95% 1,2-1,9) nei pazienti <75 anni (2,6% vs 1,7%).
L’uso di 40 mg di pantoprazolo una volta al giorno in aggiunta alle terapie antitrombotiche in studio nei pazienti che non necessitavano di una terapia con inibitore della pompa protonica non ha mostrato alcun beneficio nella prevenzione degli eventi del tratto gastrointestinale superiore (ad es. endpoint composito di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, ulcerazione del tratto gastrointestinale superiore, o ostruzione o perforazione del tratto gastrointestinale superiore); il tasso di incidenza degli eventi a carico del tratto gastrointestinale superiore era di 0,39/100 anni paziente nel gruppo pantoprazolo 40 mg una volta al giorno e di 0,44/100 anni paziente nel gruppo placebo una volta al giorno.
Tabella 7: Risultati di efficacia dello studio di fase III COMPASS
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Popolazione in studio |
a) Pazienti con CAD/PAD |
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|---|---|---|---|---|---|---|
| Dose di trattamento | rivaroxaban 2,5 mg bid in combinazione con ASA 100 mg od N=9152 |
ASA 100 mg od N=9126 |
||||
| Pazienti con eventi | KM % |
Pazienti con eventi |
KM % |
HR (IC 95%) |
p-value b) |
|
|
Ictus, IM o morte CV |
379 (4,1%) | 5,20% | 496 (5,4%) | 7,17% |
0,76 (0,66;0,86) |
p = 0,00004* |
| – Ictus | 83 (0,9%) | 1,17% | 142 (1,6%) | 2,23% |
0,58 (0,44;0,76) |
p = 0,00006 |
| – IM | 178 (1,9%) | 2,46% | 205 (2,2%) | 2,94% |
0,86 (0,70;1,05) |
p = 0,14458 |
| – Morte CV | 160 (1,7%) | 2,19% | 203 (2,2%) | 2,88% |
0,78 (0,64;0,96) |
p = 0,02053 |
|
Mortalità per qualsiasi causa |
313 (3,4%) | 4,50% | 378 (4,1%) | 5,57% |
0,82 (0,71;0,96) |
|
|
Ischemia acuta dell’arto |
22 (0,2%) | 0,27% | 40 (0,4%) | 0,60% |
0,55 (0,32;0,92) |
|
analisi della popolazione intention to treat, analisi primarie
vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-value La riduzione del risultato primario di efficacia è stata statisticamente superiore.
bid: due volte al giorno; IC: intervallo di confidenza; KM %: stime di Kaplan-Meier del rischio di incidenza cumulativa calcolato a 900 giorni; CV: cardiovascolare; IM: infarto miocardico; od: una volta al giorno Tabella 8: Risultati di sicurezza dello studio di fase III COMPASS
| Popolazione in studio | Pazienti con CAD/PAD a) | ||
|---|---|---|---|
| Dose di trattamento |
rivaroxaban 2,5 mg bid in combinazione con ASA 100 mg od, N=9152 n (rischio cum. %) |
ASA 100 mg od N=9126 n (rischio cum. %) |
Rapporto di rischio (IC 95%) b) p-value |
|
Sanguinamenti maggiori secondo i |
288 (3,9%) |
170 (2,5%) |
1,70 (1,40;2,05) |
| criteri ISTH modificati | p < 0,00001 | ||
|
– Evento di sanguinamento fatale |
15 (0,2%) |
10 (0,2%) |
1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164 |
|
– Sanguinamento sintomatico in |
63 (0,9%) |
49 (0,7%) |
1,28 (0,88;1,86) |
| organi critici (non fatale) | p = 0,19679 | ||
|
– Sanguinamento nel sito chirurgico |
10 (0,1%) |
8 (0,1%) |
1,24 (0,49;3,14) |
| che richiede un nuovo | |||
|
intervento (non fatale, non in |
p = 0,65119 | ||
| organi critici) | |||
|
– Sanguinamento che che conduce al ricovero (non fatale, non in organi critici, che non richiede un nuovo intervento) |
208 (2,9%) |
109 (1,6%) |
1,91 (1,51;2,41) p < 0,00001 |
| – Con ricovero fino al | 172 (2,3%) |
90 (1,3%) |
1,91 (1,48;2,46) |
| giorno successivo | p < 0,00001 | ||
| – Senza ricovero fino al | 36 (0,5%) |
21 (0,3%) |
1,70 (0,99;2,92) |
|---|---|---|---|
| giorno successivo | p = 0,04983 | ||
|
Sanguinamento gastrointestinale |
140 (2,0%) |
65 (1,1%) |
2,15 (1,60;2,89) |
| maggiore | p < 0,00001 | ||
| Sanguinamento intracranico maggiore | 28 (0,4%) |
24 (0,3%) |
1,16 (0,67;2,00) p = 0,59858 |
analisi della popolazione intention to treat, analisi primarie.
vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-value bid: due volte al giorno; IC: intervallo di confidenza; rischio cum: rischio di incidenza cumulativa (stime di Kaplan-Meier) a 30 mesi; ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis; od: una volta al giorno Figura 2: Tempo alla prima comparsa di un esito di efficacia primario (ictus, infarto miocardico, morte cardiovascolare) in COMPASS <.. image removed ..> bid: due volte al giorno; od: una volta al giorno; IC: intervallo di confidenza
Scompenso cardiaco e CAD
Lo studio COMMANDER HF ha coinvolto 5022 pazienti con scompenso cardiaco e coronaropatia (coronary artery disease, CAD) significativa, a seguito di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca scompensata (Heart Failure, HF); tali pazienti sono stati randomizzati a uno dei due gruppi in trattamento: rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno (N=2507) o corrispondente placebo (N=2515), rispettivamente. La durata mediana complessiva del trattamento in studio è stata di 504 giorni. I pazienti dovevano presentare HF sintomatica per almeno 3 mesi e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) ≤40% entro un anno dal reclutamento. Al basale, la frazione di eiezione mediana era del 34% (IQR: 28%-38%) e il 53% dei soggetti presentava una classe NYHA III o IV.
L’analisi primaria dell’efficacia (composito di mortalità per qualsiasi causa, IM, o ictus) non ha mostrato alcuna differenza, statisticamente significativa, tra il gruppo rivaroxaban 2,5 mg bid e il gruppo placebo con HR=0,94 (IC 95% 0,84 – 1,05), p=0,270. Relativamente all’incidenza di mortalità per tutte le cause non vi è stata alcuna differenza tra rivaroxaban e placebo nel numero di eventi (tasso di eventi per 100 pazienti-anni; 11,41 vs 11,63, HR: 0,98%; IC 95% 0,87 – 1,10; p=0,743). Il tasso di eventi per IM per 100 pazienti-anni (rivaroxaban vs placebo) è stato 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; IC 95% 0,63 – 1,08; p=0,165) e per l’ictus il tasso degli eventi per 100 pazienti-anni è stato di 1,08 vs 1,62 (HR: 0,66; IC 95% 0,47 – 0,95; p=0,023). Il risultato principale in termini di sicurezza (composito di sanguinamento fatale o di sanguinamento in un’area critica con un potenziale di invalidità permanente), si è verificato in 18 (0,7%) pazienti del gruppo trattato con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno e in 23 (0,9%) pazienti del gruppo placebo, rispettivamente (HR=0,80; IC 95% 0,43 – 1,49; p=0,484). Si è verificato un aumento, statisticamente significativo, di sanguinamenti maggiori secondo i criteri ISTH nel gruppo rivaroxaban rispetto al placebo (tasso dell’evento per 100 pazienti-anni: 2,04 vs 1,21, HR 1,68; IC 95% 1,18 – 2,39; p=0,003).
Nei pazienti con scompenso cardiaco lieve e moderato, gli effetti del trattamento nel sottogruppo dello studio COMPASS erano simili a quelli dello studio sull’intera popolazione (vedere paragrafo CAD/PAD).
Pazienti con sindrome antifosfolipidica triplo-positivi ad alto rischio
In uno studio multicentrico randomizzato e in aperto, promosso da uno sperimentatore, con aggiudicazione in cieco degli endpoint, rivaroxaban è stato confrontato con warfarin in pazienti con storia pregressa di trombosi, ai quali era stata diagnosticata sindrome antifosfolipidica e ad alto rischio di eventi tromboembolici (positività a tutti e tre i test degli anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I). Lo studio è stato interrotto prematuramente, dopo l’arruolamento di 120 pazienti, a causa di un eccesso di eventi tromboembolici tra i pazienti in trattamento con rivaroxaban. La durata media di follow-up è stata di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 ml/min) e 61 pazienti a warfarin (INR 2.0-3.0). Eventi tromboembolici si sono verificati nel 12 % dei pazienti randomizzati a rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti miocardici).
Nessun evento è stato riportato nei pazienti randomizzati a warfarin. Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 4 pazienti (7%) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo warfarin.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di eventi tromboembolici. L’Agenzia Europea per i Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (Cmax) si riscontrano 2 – 4 ore dopo l’assunzione della compressa.
L’assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80 – 100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo.
L’assunzione con il cibo non influisce sulla AUC o sulla Cmax di rivaroxaban alla dose di 2,5 mg e 10 mg. Le compresse di rivaroxaban da 2,5 mg e 10 mg possono essere assunte con o senza cibo.
La farmacocinetica di rivaroxaban è grosso modo lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno. A dosi più elevate, l’assorbimento è limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento all’aumentare della dose. Questo aspetto è più marcato in condizioni di digiuno che dopo i pasti. La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter-individuale (CV %) compresa tra il 30 % e il 40 %.
L’assorbimento di rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. È stata segnalata una riduzione del 29% e 56% di AUC e Cmax rispetto alla compressa quando rivaroxaban granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione si riduce ulteriormente quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco deve essere evitata, perché in tal caso l’assorbimento di rivaroxaban e quindi l’esposizione possono essere ridotti.
La biodisponibilità (AUC e Cmax) è stata paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via orale come compressa frantumata mescolata con purea di mele o risospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido, in confronto alla compressa intera. In considerazione del profilo farmacocinetico di rivaroxaban, prevedibile e proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità ottenuti in questo studio sono verosimilmente applicabili anche a dosi minori di rivaroxaban.
Distribuzione
Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 92 % -95 %. La componente principale del legame è l’albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un Vss di circa 50 litri.
Biotrasformazione ed eliminazione
Approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica, con una metà poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale, come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva.
Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base agli studi in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina-P) e Bcrp (breast cancer resistance protein).
Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti maggiori o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di 5 – 9 ore nei soggetti giovani e di 11 – 13 ore negli anziani.
Popolazioni speciali
Sesso
Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica tra i pazienti di sesso maschile e femminile.
Anziani
Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi di circa 1,5 volte superiori, soprattutto dovuti alla (apparente) ridotta clearance renale e totale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Categorie di peso
I valori estremi di peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25 %). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Differenze interetniche
Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti fra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban.
Compromissione epatica
Nei pazienti cirrotici con compromissione epatica lieve (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con compromissione epatica moderata (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è risultata significativamente aumentata di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del farmaco non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con compromissione renale moderata. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con compromissione epatica grave.
L’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte nei pazienti con compromissione epatica moderata rispetto ai volontari sani; similmente, il prolungamento del PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con compromissione epatica moderata erano più sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della retta di correlazione PK/PD tra concentrazione e PT.
Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
È stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, sulla base della determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50 – 80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30 – 49 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15 – 29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici erano più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l’inibizione globale dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte in confronto ai volontari sani; similmente, il prolungamento del PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte.
Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.
A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile. L’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min non è raccomandato. Rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min (vedere paragrafo 4.4).
Dati farmacocinetici nei pazienti
Nei pazienti che ricevono rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno per la prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti con SCA, la media geometrica della concentrazione (intervallo di previsione 90 %) dopo 2 – 4 ore e circa 12 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era rispettivamente di 47 (13 – 123) e 9,2 (4,4 – 18) mcg/l.
Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica
Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio range di dosi (5 – 30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del fattore Xa è stato descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di regressione lineare generalmente descrive meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti PT usati, la pendenza differiva considerevolmente. Quando è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13 s e la pendenza di circa 3-4 s/(100 mcg/l). I risultati delle analisi di FC/FD in fase II e III sono comparabili con i dati ottenuti nei soggetti sani.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni non sono state verificate.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità giovanile.
Gli effetti osservati negli studi di tossicità a dosi ripetute erano prevalentemente dovuti all’eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nel ratto, sono stati osservati livelli plasmatici aumentati di IgG e IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.
Nel ratto non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata al meccanismo d’azione farmacologica di rivaroxaban (ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple chiare), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale nel ratto, è stata osservata una riduzione della vitalità della prole a dosi tossiche per la madre.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Mannitolo Cellulosa microcristallina Macrogol Polossamero Sodio laurilsolfato Sodio croscarmelloso Silice colloidale anidra Sodio stearil fumarato Pellicola di rivestimento Ipromellosa Macrogol Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
30 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister (foglio di formatura trasparente in PVC/PVDC/PVC //foglio in Al): 100 compresse rivestite con film, in una scatola.
Blister divisibile per dose unitaria (foglio di formatura trasparente in PVC/PVDC/PVC //foglio in Al): 100 x 1 compresse rivestite con film, in una scatola.
Blister (foglio di formatura trasparente in PVC/PVDC/PVC //foglio in Al), confezione calendario: 28 e 56 compresse rivestite con film, in una scatola.
La scheda di allerta per il paziente è inclusa in ogni confezione del medicinale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
HCS bvba, H. Kennisstraat 53, B 2650 Edegem, Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 048788018 – "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc- Al Confezione Calendario
AIC n. 048788020 – "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc- Al Confezione Calendario AIC n. 048788032 – "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc- Al AIC n. 048788044 – "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc-Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 26/03/2024