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Xarelto 20 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Xarelto 20 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Xarelto 20 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Xarelto 20 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Xarelto 20 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rivaroxaban. Eccipiente con effetti noti:

ogni compressa rivestita con film contiene 21,76 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rotonde, biconvesse, di colore rosso marrone (diametro 6 mm, raggio di curvatura 9 mm), con la croce BAYER impressa su di un lato e “20” e un triangolo impressi sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell’adulto. (vedere paragrafo 4.4 per pazìentì EP emodìnamìcamente ìnstabìlì)

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica

La dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno e corrisponde alla dose massima raccomandata.

La terapia con Xarelto deve essere proseguita a lungo termine, a condizione che il beneficio legato alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica superi il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumere Xarelto immediatamente e proseguire il giorno successivo con l’assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP

La dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta o dell’EP è 15 mg due volte al giorno nelle prime tre settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno per la prosecuzione del trattamento e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, come riportato nella tabella sottostante.

Schema posologicoDose massima giornaliera
Giomo 1 – 2115 mg due volte al giorno30 mg
Giomo 22 e successivi20 mg una volta al giorno20 mg

Per supportare il cambio dose da 15 mg a 20 mg dopo il giorno 21, è disponibile una confezione di inizio trattamento di 4 settimane di Xarelto per il trattamento della TVP/EP (vedere sezione 6.5).

La durata della terapia deve essere personalizzata dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento in rapporto al rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4). La durata breve della terapia (almeno 3 mesi) dev’essere basata su fattori di rischio transitori (ad es. un intervento chirurgico recente, come pure un trauma od un’immobilizzazione), mentre una durata più lunga dev’essere basata su fattori di rischio permanenti o TVP idiopatica o EP.

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorno 1 – 21), il paziente deve assumere Xarelto immediatamente, per garantire l’assunzione giornaliera di 30 mg di Xarelto. In questo caso possono essere assunte contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giorno successivo, il paziente deve proseguire con l’assunzione abituale raccomandata di 15 mg due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con assunzione monogiornaliera (giorno 22 e successivi), il paziente deve assumere Xarelto immediatamente e proseguire il giorno successivo con l’assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Xarelto

Nei pazienti sottoposti a trattamento per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Xarelto iniziata quando l’International Normalized Ratio (INR) è ≤ 3,0.

Nei pazienti sottoposti a trattamento per la TVP, l’EP e la prevenzione delle recidive, il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Xarelto iniziata quando l’INR è ≤ 2,5.

Nei pazienti che passano dagli AVK a Xarelto, dopo l’assunzione di Xarelto i valori dell’INR saranno falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Xarelto e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio da Xarelto agli antagonisti della vitamina K (AVK)

Durante la transizione da Xarelto agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Xarelto può contribuire a innalzare l’INR.

Nei pazienti che passano da Xarelto agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l’INR sia ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard mentre, successivamente, sarà basata sull’INR. Nella fase di trattamento concomitante con Xarelto e AVK, l’INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di Xarelto, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Xarelto, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Xarelto

Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Xarelto da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es. eparina a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).

Passaggio da Xarelto agli anticoagulanti parenterali

Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando la dose successiva di Xarelto avrebbe dovuto essere somministrata.

Popolazioni particolari

Compromissione renale

I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15 – 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto Xarelto deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si sconsiglia l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 – 49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15 – 29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

– per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, la dose raccomandata è 15 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

– per il trattamento della TVP, il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP: i pazienti devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno nelle prime 3 settimane. Successivamente la dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno. Una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno dev’essere presa in condiderazione solo se la valutazione del rischio di sanguinamenti per il paziente è maggiore del rischio di recidive di TVP ed EP. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata su modelli farmacocinetici e non è stata studiata in ambito clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50 – 80 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Xarelto è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti con cirrosi e Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione anziana

Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Peso corporeo

Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Sesso

Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Xarelto nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state verificate. In assenza di dati, l’uso di Xarelto non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni.

Pazienti sottoposti a cardioversione

Il trattamento con Xarelto può essere iniziato o continuato nei pazienti che necessitino di cardioversione.

Per cardioversione guidata da Ecografia Trans-esofagea (TEE) in pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, il trattamento con Xarelto deve essere iniziato almeno 4 ore prima della cardioversione per garantire un’adeguata anticoagulazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Per tutti i pazienti, prima d’ iniziare la cardioversione è necessario avere conferma che Xarelto sia stato assunto come prescritto. Le decisioni relative all’inizio e alla durata del trattamento devono essere prese tenendo in considerazione le raccomandazioni delle linee guida ufficiali per il trattamento anticoagulante nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Le compresse devono essere assunte con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, la compressa di Xarelto può essere frantumata e mescolata con un po’ d’acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrata per via orale. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di Xarelto, la dose deve essere seguita immediatamente dall’assunzione di cibo.

Una volta frantumata, la compressa di Xarelto può anche essere somministrata tramite sonda gastrica, previa conferma del corretto posizionamento della sonda. La compressa frantumata deve essere somministrata con una piccola quantità d’acqua tramite sonda gastrica, che successivamente deve essere risciacquata con acqua. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di Xarelto, la dose deve essere seguita immediatamente dalla nutrizione enterale(vedere paragrafo 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Emorragie clinicamente significative in atto.

Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arteri-venose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale od intracerebrale.

Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne nel caso specifico di cambiamento di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).

Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Si raccomanda la sorveglianza secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l’intera durata del trattamento.

Rischio emorragico

Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Xarelto devono essere attentamente monitorati in riferimento ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela nelle condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Xarelto dev‘essere sospesa in caso di grave emorragia.

Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare

dei sanguinamenti occulti.

Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un rischio emorragico aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Una riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un focolaio emorragico.

Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e nella chirurgia d’emergenza (vedere paragrafì 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6 volte), e questo può aumentare il rischio

emorragico. Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15 e 29 ml/min. Si sconsiglia l’uso nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Xarelto dev’essere usato con cautela anche nei pazienti con compromissione renale che stanno assumendo altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’uso di Xarelto è sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi del HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media

2,6 volte): ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.5).

Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico e gli antiaggreganti piastrinici. Per i pazienti a rischio di ulcera peptica può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo 4.5).

Altri fattori di rischio emorragico

Come con altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio emorragico, come in caso di:

disturbi emorragici congeniti o acquisiti

ipertensione arteriosa grave non controllata

• altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a complicanze emorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)retinopatia vascolare

bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare

Pazienti con protesi valvolari

La sicurezza e l’efficacia di Xarelto non sono state studiate nei pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto, non vi sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte di Xarelto 20 mg (15 mg nei pazienti con compromissione renale moderata o grave) in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Xarelto non è consigliato in questi pazienti.

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare.

Xarelto non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposto a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di Xarelto non sono state valutate in queste condizioni cliniche.

Anestesia o puntura spinale / epidurale

In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale / epidurale) o puntura spinale / epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di alterazioni neurologiche (ad es. intorpidimento o debolezza degli arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è alcuna esperienza clinica riguardo l’uso di rivaroxaban 20 mg in queste situazioni.

Al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban ed anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o puntura spinale, si prenda in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. E’ preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una

puntura lombare quando si stima che l’effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso. Tuttavia, non è noto il tempo esatto per raggiungere, in ciascun paziente, un effetto anticoagulante sufficientemente basso .

Per la rimozione di un catetere epidurale tenuto conto delle caratteristiche PK generali deve trascorrere almeno il doppio dell’emivita, ovvero almeno 18 ore nei pazienti giovani e 26 ore nei pazienti anziani, dopo l’ultima somministrazione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.2).

In seguito a rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 6 ore prima che venga somministrata la dose successiva di rivaroxaban.

In caso di puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici

Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Xarelto 20 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell’intervento.

Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento.

Il trattamento con Xarelto deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un’emostasi adeguata, in base alla valutazione del medico (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana

L’età avanzata può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Informazioni sugli eccipienti

Xarelto contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della Cmax

media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’uso di Xarelto è sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o con inibitori delle proteasi del HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.4).

Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, il CYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente del CYP3A4 e un inibitore da debole a moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della Cmax

. Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).

L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce il CYP3A4 e la P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della Cmax media di rivaroxaban. Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante.

Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento medio di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha indotto un aumento medio di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).

Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la Cmax media. Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante. (Per i pazienti con insufficienza renale: vedere paragrafo 4.4).

A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con rivaroxaban deve essere evitata.

Anticoagulanti

Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban.

A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

FANS / antiaggreganti piastrinici

Dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e di naproxene (500 mg) non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico.

Il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.

Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).

Warfarin

La transizione dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban

(20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.

Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, perché non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto di rivaroxaban.

Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (Cvalle

) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.

Altre terapie concomitanti

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) od omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali del CYP, come il CYP3A4.

Parametri di laboratorio

I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come prevedibile per via del meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

La sicurezza e l’efficacia di Xarelto nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per la potenziale tossicità riproduttiva, il rischio emorragico intrinseco e l’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Xarelto è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban. Allattamento

La sicurezza e l’efficacia di Xarelto nelle donne che allattano non sono state stabilite. I dati ricavati dagli

animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, Xarelto è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/rinunciare alla terapia.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. In uno studio di fertilità maschile e femminile condotto nel ratto non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Xarelto ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) sono state riportate (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in cui compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Sintesi del profilo di sicurezza

La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in undici studi di fase III che hanno coinvolto 32.625 pazienti esposti a rivaroxaban (vedere Tabella 1).

Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose massima giornaliera e durata del trattamento negli studi di fase III

Indicazione Numero di pazienti* Dose massima giornaliera Durata massima del trattamento
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio 6.097 10 mg 39 giorni
Prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti allettati 3.997 10 mg 39 giorni
Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive 4.556 Giomo 1 ‑ 21: 30 mg 21 mesi
Giomo 22 e successivi: 20 mg
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare 7.750 20 mg 41 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA 10.225 Rispettivamente 5 mg o 10 mg, congiuntamente ad ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina 31 mesi

*Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4. e "Descrizione di particolari reazioni avverse" in basso). I sanguinamenti segnalati più comunemente (≥4 %) sono stati epistassi (5,9 %) ed emorragia del tratto gastrointestinale (4,2 %).

In totale, nel 67% circa dei pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban sono stati osservati eventi avversi insorti durante il trattamento. Il 22% circa dei pazienti ha manifestato eventi avversi considerati correlati al trattamento da parte degli sperimentatori. Nei pazienti trattati con 10 mg di Xarelto e sottoposti a interventi di sostituzione di anca o di ginocchio ed in pazienti ospedalizzati per cause mediche, si sono verificati eventi emorragici rispettivamente nel 6,8% e nel 12,6% dei pazienti ed è comparsa anemia rispettivamente nel 5,9% e nel 2,1% dei pazienti. Nei pazienti trattati con 15 mg di Xarelto due volte al giorno seguiti da 20 mg una volta al giorno per il trattamento della TVP o dell’EP, oppure con 20 mg una volta al giorno per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, si sono verificati eventi emorragici nel 27,8% circa dei pazienti ed è comparsa anemia nel 2,2% circa dei pazienti. Nei pazienti trattati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica sono state segnalate emorragie di qualsiasi tipo o entità con una frequenza di 28 per 100 anni-paziente ed anemia con una frequenza di 2,5 per 100 anni-paziente. In pazienti trattati per la prevenzione della morte per cause cardiovascolari e dell’infarto del miocardio in pazienti dopo sindrome coronarica acuta (ACS), sanguinamenti ad ogni livello di gravità sono stati riportati con una frequenza di 22 per 100 anni-paziente. L’anemia è stata riportata con una frequenza di 1,4 per 100 anni-paziente.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate con Xarelto sono riportate nella tabella 2 sottostante, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥ 1/10)

comune (≥ 1/100, < 1/10)

non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)

rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

molto rara (< 1/10.000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2Tutte le reazioni avverse insorte durante il trattamento segnalate nei pazienti negli studi di fase III

Comune Non comune Rara Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia (incl. i rispettivi parametri di laboratorio) Trombocitemia (incl. aumento della conta piastrinica)A
Disturbi del sistema immunitario
Reazione allergica, dermatite allergica
Patologie del sistema nervoso
Capogiro, cefalea Emorragia cerebrale e intracranica, sincope
Patologie dell’occhio
Emorragia oculare (incl. emorragia congiuntivale)
Patologie cardiache
Tachicardia
Patologie vascolari
Ipotensione, ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi, emottisi
Patologie gastrointestinali
Sanguinamento gengivale, emorragie del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, costipazioneA, diarrea, vomitoA Bocca asciutta
Patologie epatobiliari
Disfunzione epatica Ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore alle estremitàA Emartrosi Emorragia muscolare Sindrome compartimentale secondaria all’emorragia
Patologie renali e urinarie
Emorragie del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragiaB), compromissione renale (incl. aumento della creatininemia, aumento dell’azotemia)A Compromissione renale/compromissione renale acuta secondaria a un’emorragia in grado di causare ipoperfusione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
FebbreA, edema periferico, riduzione delle forze e dell’energia (incl. affaticamento e astenia) Sensazione di indisposizione (incl. malessere) Edema localizzatoA
Esami diagnostici
Aumento delle transaminasi Aumento della bilirubina, della fosfatasi alcalinaA, della LDHA, della lipasiA, dell’amilasiA, della GGTA Aumento della bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento della ALT)
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia postprocedurale (incl. anemia postoperatoria ed emorragia dalla ferita), contusione, secrezione dalla feritaA Pseudoaneurisma vascolareC

A: osservato nella prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio

B: osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne < 55 anni

C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo ACS (a seguito di un intervento coronarico percutaneo)

Descrizione di particolari reazioni avverse

A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Xarelto può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 Gestione delle emorragie). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti. Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere Rischio emorragico al paragrafo 4.4). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, astenia, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.

Con Xarelto sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.

Osservazioni post-marketing

Le seguenti reazioni averse sono state segnalate dopo l’immissione in commercio in associazione temporale con l’uso di Xarelto. La frequenza di tali reazioni avverse segnalate nell’esperienza post-marketing non può essere stimata.

Disturbi del sistema immunitario: Angioedema ed edema allergico (Negli studi raggruppati di fase III, questi eventi sono stati non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100)).

Patologie epatobiliari: Colestasi, Epatite (incluso danno epatocellulare) (Negli studi raggruppati di fase III, questi eventi sono stati rari (≥ 1/10.000, < 1/1.000)).

Patologie del sistema emolinfopoietico: Trombocitopenia (negli studi raggruppati di fase III, questi eventi sono stati non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100)).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 600 mg senza complicanze emorragiche o altre reazioni avverse. A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori.

Non è disponibile alcun antidoto specifico che possa antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban.

In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.

Gestione dell’emorragia

Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban dovrà essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell’emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.

Se l’emorragia non può essere controllata con le misure descritte, può essere considerata la somministrazione di un agente procoagulante specifico per l’inversione dell’effetto anticoagulante, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa).

Tuttavia, ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi prodotti nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio sulla base del miglioramento del sanguinamento. In base alla disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l’emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che rivaroxaban sia dializzabile.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: inibitore diretto del fattore Xa.

Codice ATC: B01AF01.

Meccanismo d’azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non ne è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

Effetti farmacodinamici

Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR (International Normalised Ratio) è calibrato e convalidato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti.

Nei pazienti trattati con rivaroxaban per la TVP, l’EP e la prevenzione delle recidive, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 2 – 4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quando l’effetto è massimo) erano compresi tra 17 e 32 s per 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno e tra 15 e 30 s per 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (8 – 16 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 15 mg due volte al giorno erano compresi tra 14 e 24 s, mentre per 20 mg una volta al giorno (18 – 30 ore dopo l’assunzione della compressa) erano compresi tra 13 e 20 s.

Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con rivaroxaban per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 1 – 4 ore dopo l’assunzione della compressa (cioè al momento dell’effetto massimo) erano compresi tra 14 e 40 s nei pazienti trattati con 20 mg una volta al giorno e tra 10 e 50 s nei pazienti con compromissione renale moderata trattati con 15 mg una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (16 – 36 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 20 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s, ed in pazienti con moderata compromissione renale trattati con 15 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s.

In uno studio di farmacologia clinica sulla possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti adulti sani (n = 22), sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di PCC, un PCC a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un PCC a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il PCC a 4 fattori. Al contrario, un PCC a 3 fattori ha avuto un maggiore e più rapido effetto complessivo di antagonizzare le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9).Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il HepTest sono aumentati in misura dose-dipendente; tuttavia, non sono consigliati per valutare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban..

Nella pratica clinica non è necessario un monitoraggio dei parametri della coagulazione durante il trattamento con rivaroxaban. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test anti-fattore Xa opportunamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).

Efficacia clinica e sicurezza

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare

Il programma clinico di Xarelto è stato sviluppato per dimostrame l’efficacia nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

Nello studio pivotal in doppio cieco ROCKET AF, 14.264 pazienti sono stati assegnati a Xarelto 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno nei pazienti con clearance della creatinina di 30 – 49 ml/min) oppure a warfarin titolato a un valore target di INR di 2,5 (intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0). Il tempo mediano di trattamento è stato di 19 mesi e la durata complessiva massima del trattamento è stata di 41 mesi.

Il 34,9% dei pazienti è stato trattato con acido acetilsalicilico e l’11,4% è stato trattato con antiaritmici di classe III, compreso l’amiodarone.

Xarelto si è dimostrato non inferiore al warfarin per l’endpoint primario composito di ictus ed embolia sistemica non a carico del SNC. Nella popolazione "per-protocol" in trattamento l’ictus o l’embolia sistemica sono state osservate in 188 pazienti in trattamento con rivaroxaban (1,71% per anno) ed in 241 pazienti in trattamento con warfarin (2,16% per anno) (HR 0,79; IC 95%, 0,66-0,96; p<0,001 per non-inferiorità). Fra tutti i pazienti randomizzati analizzati secondo l’approccio "intention-to-treat" gli eventi primari si sono verificati in 269 pazienti trattati con rivaroxaban (2,12% per anno) ed in 306 pazienti trattati con warfarin (2,42% per anno) (HR 0,88; IC 95%, 0,74-1,03; p<0,001 per non-inferiorità; p=0,117 per superiorità). Nella tabella 3 sono riportati i risultati per gli endpoint secondari testati in ordine gerarchico nell’ITT.

Nei pazienti trattati con warfarin i valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico (da 2,0 a 3,0) in media per il 55% delle volte (mediana, 58%; intervallo interquartile, da 43 a 71). L’effetto di rivaroxaban non differiva in funzione del livello di TTR del centro (Time in Target INR Range da 2,0 a 3,0) nei quartili di uguali dimensioni (p=0,74 per interazione). All’interno del quartile più alto in base al centro, il rapporto di rischio di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,74 (IC 95%, da 0,49 a 1,12).

I tassi di incidenza per il principale endpoint di sicurezza (eventi emorragici maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti) erano simili nei due gruppi di trattamento (vedere Tabella 4).

Tabella 3: Risultati di efficacia dello studio di fase III ROCKET AF

Popolazione in studioAnalisi di efficacia ITT in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare
Dosaggio durante il trattamentoXarelto 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno in pazienti con moderata compromissione renale) Eventi per 100 anni-pzWarfarin titolato per un INR target di 2,5 (intervallo terapeutico da 2,0 a 3,0) Eventi per 100 anni-pzRapporto di rischio (IC 95%) p-value, test per superiorità
Ictus ed embolia sistemica non a carico del SNC269 (2,12)306 (2,42)0,88 (0,74 – 1,03) 0,117
Ictus, embolia sistemica non a carico del SNC e morte vascolare572 (4,51) 609 (4,81)0,94 (0,84 – 1,05) 0,265
Ictus, embolia sistemica non a carico del SNC, morte vascolare e infarto del miocardio659 (5,24)709 (5,65)0,93 (0,83 – 1,03) 0,158
Ictus253 (1,99)281 (2,22)0,90 (0,76 – 1,07) 0,221
Embolia sistemica non a carico del SNC20 (0,16)27 (0,21)0,74 (0,42 – 1,32) 0,308
Infarto del miocardio130 (1,02)142 (1,11)0,91 (0,72 – 1,16) 0,464

Tabella 4: Risultati di sicurezza dello studio di fase III ROCKET AF

Popolazione in studioPazienti con fibrillazione atriale non valvolarea)
Dosaggio durante il trattamentoXarelto 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno in pazienti con moderata compromissione renale) Eventi per 100 anni-pzWarfarin titolato per un INR target di 2,5 (intervallo terapeutico da 2,0 a 3,0) Eventi per 100 pz/annoRapporto di rischio (IC 95%) p value
Eventi emorragici maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti1.475 (14,91)1.449 (14,52)1,03 (0,96 – 1,11) 0,442
Eventi emorragici maggiori395 (3,60)386 (3,45)1,04 (0,90 – 1,20) 0,576
Morte per emorragia*27 (0,24)55 (0,48)0,50 (0,31 – 0,79) 0,003
Emorragia in organo critico*91 (0,82)133 (1,18)0,69 (0,53 – 0,91) 0,007
Emorragia intracranica*55 (0,49)84 (0,74)0,67 (0,47 – 0,93) 0,019
Calo dell’emoglobina*305 (2,77)254 (2,26)1,22 (1,03 – 1,44) 0,019
Trasfusione di 2 o più unità di concentrati eritrocitari o sangue intero*183 (1,65)149 (1,32)1,25 (1,01 – 1,55) 0,044
Eventi emorragici non maggiori clinicamente rilevanti1.185 (11,80)1.151 (11,37)1,04 (0,96 – 1,13) 0,345
Tutte le cause di mortalità208 (1,87)250 (2,21)0,85 (0,70 – 1,02) 0,073
a) Popolazione valutabile ai fini della sicurezza, in corso di trattamento
* Nominalmente significativo

Oltre allo studio di fase III ROCKET AF, è stato condotto uno studio (XANTUS) di coorte prospettico, a singolo braccio, post-autorizzativo, non interventistico ed in aperto, con obiettivo principale la valutazione comprendente gli eventi tromboembolici e i sanguinamenti maggiori. Sono stati arruolati 6.785 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare per la prevenzione dell’ictus e dell’embolismo sistemico non riferito al sistema nervoso centrale (SNC) nella pratica clinica. Il valore medio sia per il CHADS2 che per l’HAS-BLED nello studio XANTUS era 2, mentre nello studio ROCKET AF i valori medi per CHADS2 e HAS-BLED erano rispettivamente 3,5 e 2,8. Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 2,1 su 100 paziente/anni. Emorragie fatali sono state riportate in 0,2 su 100 paziente/anni ed emorragie intracraniche in 0,4 su 100 paziente/anni. Ictus o embolismo sistemico non-SNC sono stati rilevati in 0,8 su 100 paziente/anni.

Le osservazioni effettuate nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito in questa indicazione.

Pazienti sottoposti a cardioversione

Uno studio esplorativo prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico, con valutazione in cieco dell’endpoint (X-VERT) è stato condotto in 1504 pazienti (nuovi o già in trattamento con terapia anticoagulante orale) con fibrillazione atriale non valvolare a cui è stata programmata cardioversione. Lo scopo dello studio è stato di confrontare rivaroxaban con AVK a dose aggiustata (randomizzazione 2:1) per la prevenzione di eventi cardiovascolari. Le strategie utilizzate sono state cardioversione guidata da TEE (1-5 giorni di pre-trattamento) o cardioversione convenzionale (almeno tre settimane di pre-trattamento). L’esito primario di efficacia (tutti i tipi di ictus, attacco ischemico transitorio, embolismo sistemico non centrale, infarto cardiaco e morte cardiovascolare) si è verificato in 5 (0,5%) pazienti del gruppo rivaroxaban (n = 978) e in 5 (1,0%) pazienti del gruppo AVK (n = 492; RR 0,50; 95% CI 0,15-1,73; popolazione ITT modificata). Il risultato principale di sicurezza (sanguinamento maggiore) si è verificato in 6 (0,6%) e 4 (0,8%) pazienti rispettivamente nel gruppo rivaroxaban (n = 988) e nel gruppo AVK (n = 499), (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; popolazione di sicurezza). Questo studio esplorativo ha mostrato un profilo di efficacia e sicurezza comparabile tra i gruppi di trattamento con rivaroxaban e AVK nel contesto della cardioversione.

Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP

Il programma clinico di Xarelto è stato sviluppato per dimostrame l’efficacia nel trattamento iniziale e continuato della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Oltre 9.400 pazienti sono stati studiati in tre studi clinici randomizzati controllati di fase III (Einstein DVT, Einstein PE ed Einstein Extension), ed è stata inoltre condotta una pool analisi predefinita degli studi Einstein DVT ed Einstein PE. La durata complessiva massima del trattamento in tutti gli studi è stata di 21 mesi.

Nello studio Einstein DVT, 3.449 pazienti con TVP acuta sono stati studiati per il trattamento della TVP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (i pazienti con EP sintomatica sono stati esclusi dallo studio). La durata del trattamento era, in funzione della valutazione clinica dello sperimentatore, di 3, 6 o 12 mesi.

Nelle prime 3 settimane di trattamento della TVP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno. Successivamente sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Nello studio Einstein PE sono stati studiati 4.832 pazienti con EP acuta per il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento è stata di 3,6 o 12 mesi, sulla base della valutazione del medico.

Per il trattamento iniziale dell’EP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno per tre settimane. In seguito si è somministrato 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Sia nello studio Einstein DVT che nello studio il regime terapeutico di confronto era costituito da enoxaparina somministrata per almeno 5 giorni in associazione con antagonisti della vitamina K fino a ottenere un PT/INR nell’intervallo terapeutico (≥ 2,0). Il trattamento è proseguito con una dose di antagonista della vitamina K titolata in modo da mantenere i valori PT/INR nell’intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0.

Nello studio Einstein Extension, 1.197 pazienti con TVP o EP sono stati studiati per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento era aumentata di 6 o 12 mesi in pazienti che avevano completato un trattamento durato da 6 a 12 mesi per il tromboembolismo venoso, in funzione della valutazione clinica dello sperimentatore. Xarelto 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con il placebo.

In tutti gli studi di fase III sono stati utilizzati gli stessi endpoint di efficacia primario e secondario predefiniti. L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale. L’endpoint di efficacia secondario era definito come l’insieme di TVP recidivante, EP non fatale e mortalità per qualsiasi causa.

Nello studio Einstein DVT (vedere Tabella 5) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint di efficacia primario (p < 0,0001 (test di non inferiorità); rapporto di rischio: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (test di superiorità)). Per il beneficio clinico netto prespecificato (endpoint di efficacia primario più eventi emorragici maggiori) è stato osservato un rapporto di rischio di 0,67 ((IC 95%:= 0,47 – 0,95), valore nominale di p = 0,027) a favore di rivaroxaban. I valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico mediamente nel 60,3% del tempo per una durata media di trattamento di 189 giorni, e nel 55,4%, 60,1%, e 62,8% del tempo rispettivamente nei gruppi con una durata di trattamento di 3, 6, e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,932 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il rapporto di rischio di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,69 (IC 95%: 0,35 – 1,35).

I tassi di incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti) e secondario (eventi emorragici maggiori) erano simili nei due gruppi di trattamento.

Tabella 5: Risultati di sicurezza dello studio di fase III Einstein DVT
Popolazione in studio3.449 pazienti con trombosi venosa profonda acuta sintomatica
Dosaggio e durata del trattamentoXareltoa) 3,6 o 12 mesi N=1.731Enoxaparina/AVKb) 3,6 o 12 mesi N=1.718
TEV recidivante sintomatica*36 (2,1%)51 (3,0%)
EP recidivante sintomatica20 (1,2%)18 (1,0%)
TVP recidivante sintomatica14 (0,8%)28 (1,6%)
EP e TVP sintomatiche1 (0,1%)0
EP fatali o morti in cui EP non possa essere esclusa4 (0,2%)6 (0,3%)
Eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti139 (8,1%)138 (8,1%)
Eventi emorragici maggiori14 (0,8%)20 (1,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno
b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK
p < 0,0001 (non-inferiorità con un rapporto di rischio predefinito di 2,0); rapporto di rischio: 0,680 (0,443 – 1.042), p=0,076 (superiorità)

Nello studio Einstein PE (vedere Tabella 6) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint primario di efficacia (p=0,0026 (test per non-inferiorità); rapporto di rischio: 1,123 (0,749 – 1,684)). Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi emorragici maggiori) è stato riportato con un rapporto di rischio di 0,849 ((95% CI: 0,633 – 1,139), valore nominale di p= 0,275). I valori INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico in media per il 63% del tempo per una durata media di trattamento di 215 giorni, e rispettivamente per il 57%, 62%, and 65% del tempo nei gruppi la cui durata di trattamento prevista era di 3, 6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,082 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il rapporto di rischio di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,642 (IC 95%, 0,277 – 1,484).

I tassi di incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti) era leggermente più basso nel gruppo trattato con rivaroxaban (10,3% (249/2412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (11,4% (274/2405)). L’incidenza dell’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici maggiori) era più basso nel gruppo trattato con rivaroxaban (1,1% (26/2412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (2,2% (52/2405)) con un rapporto di rischio di 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Tabella 6: Risultati di sicurezza dello studio di fase III Einstein PE
Popolazione in studio4.832 pazienti con EP sintomatica acuta
Dosaggio e durata del trattamentoXareltoa) 3, 6 o 12 mesi N=2.419Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=2.413
TEV recidivante sintomatica*50 (2,1%)44 (1,8%)
EP recidivante sintomatica23 (1,0%)20 (0,8%)
TVP recidivante sintomatica18 (0,7%)17 (0,7%)
EP e TVP sintomatiche02 (<0,1%)
EP fatali o morti in cui EP non possa essere esclusa11 (0,5%)7 (0,3%)
Eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti249 (10,3%)274 (11,4%)
Eventi emorragici maggiori26 (1,1%)52 (2,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno seguito da 20 mg una volta al giorno
b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK
* p < 0,0026 (non-inferiorità con un rapporto di rischio predefinito di 2,0); rapporto di rischio: 1.123 (0.749 – 1.684)

E’ stata condotta una pool analysis predefinita sugli endpoint degli studi Einstein DVT e PE (vedere tabella 7).

Tabella 7: Risultati di sicurezza ed efficacia nella pooled analysis degli studi di fase III Einstein DVT and Einstein PE
Popolazione in studio8.281 pazienti con TVP sintomatica acuta o EP
Dosaggio e durata del trattamentoXareltoa) 3, 6 o 12 mesi N=4.150Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=4.131
TEV recidivante sintomatica*86 (2,1%)95 (2,3%)
EP recidivante sintomatica43 (1,0%)38 (0,9%)
TVP recidivante sintomatica32 (0,8%)45 (1,1%)
EP e TVP sintomatiche1 (<0,1%)2 (<0,1%)
EP fatali o morti in cui EP non possa essere esclusa15 (0,4%)13 (0,3%)
Eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti388 (9,4%)412 (10,0%)
Eventi emorragici maggiori40 (1,0%)72 (1,7%)
a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno seguito da 20 mg una volta al giorno
b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK
p < 0.0001 (non-inferiorità con un rapporto di rischio predefinito di 1,75); rapporto di rischio: 0,886 (0,661 – 1,186)

Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi emorragici maggiori) nella pooled analysis è stato riportato con un rapporto di rischio di 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967), valore nominale di p= 0,0244).

Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 8), rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli endpoint di efficacia primario e secondario. Per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori) è stato osservato un tasso di incidenza numericamente, ma non significativamente, maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo. Per l’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti) sono stati osservati tassi maggiori nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo.

Tabella 8: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension
Popolazione in studio1.197 pazienti hanno proseguito il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Posologia e durata del trattamentoXareltoa) 6 o 12 mesi N = 602Placebo 6 o 12 mesi N = 594
TEV recidivante sintomatico*8 (1,3%)42 (7,1%)
EP recidivante sintomatica2 (0,3%)13 (2,2%)
TVP recidivante sintomatica5 (0,8%)31 (5,2%)
EP fatale/morte per la quale l’EP non può essere esclusa1 (0,2%)1 (0,2%)
Eventi emorragici maggiori4 (0,7%)0 (0,0%)
Emorragia non maggiore clinicamente rilevante32 (5,4%)7 (1,2%)
a) Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno
p < 0,0001 (superiorità); rapporto di rischio: 0,185 (0,087 – 0,393)

Oltre al programma di fase III EINSTEIN, è stato condotto uno studio (XALIA) di coorte prospettico, non interventistico ed in aperto, con obiettivo principale la valutazione comprendente TEV recidivanti, sanguinamenti maggiori e morte. Sono stati arruolati 5.142 pazienti con TVP acuta per indagare la sicurezza a lungo termine di rivaroxaban rispetto alla terapia anticoagulante "standard of care" nella pratica clinica. I rapporti di sanguinamenti maggiori, recidive di TVE e morti per qualsiasi causa sono stati per rivaroxaban rispettivamente lo 0,7%, 1,4% e 0,5%. I pazienti presentavano al basale delle differenze tra cui l’età, la presenza/assenza di cancro e la compromissione della funzionalità renale. L’analisi statistica pre-specificata e stratificata tramite il propensity-score, è stata utilizzata al fine di ridurre le differenze al basale, sebbene dei fattori confondenti potrebbero, nonostante tutto, influenzare il risultato. Gli hazard ratios corretti per sanguinamenti maggiori, recidive di TVE e morti per qualsiasi causa erano rispettivamente lo 0,77 (95% CI 0,40 – 1,50), 0,91 (95% CI 0,54 – 1,54) e 0,51 (95% CI 0,24 – 1,07).

Questi risultati in pazienti osservati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito per questa indicazione.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xarelto in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di eventi tromboembolici. L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xarelto in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (Cmax) si riscontrano 2 – 4 ore dopo l’assunzione della compressa.

L’assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80 – 100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo.

L’assunzione con il cibo non influisce sulla AUC o sulla Cmax di rivaroxaban alla dose di 2,5 mg e 10 mg.

A causa di un assorbimento ridotto, per la compressa da 20 mg è stata determinata una biodisponibilità orale del 66% in condizioni di digiuno. In caso di assunzione delle compresse di Xarelto da 20 mg con il cibo sono stati osservati aumenti del 39% dell’AUC media in confronto all’assunzione della compressa a digiuno; ciò indica un assorbimento pressoché completo e una biodisponibilità orale elevata. Le compresse di Xarelto da 15 mg e 20 mg devono essere assunte con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di rivaroxaban è grosso modo lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno in condizioni di digiuno. Con l’assunzione di cibo, per le compresse di Xarelto da 10 mg, 15 mg e 20 mg la farmacocinetica è proporzionale alla dose. A dosi più elevate, l’assorbimento è limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento all’aumentare della dose.

La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter-individuale (CV %) compresa tra il 30% e il 40%.

L’assorbimento di rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. È stata segnalata una riduzione del 29% e 56% di AUC e Cmax in confronto alla compressa quando rivaroxaban granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione si riduce ulteriormente quando rivaroxaban viene

rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco deve essere evitata, perché in tal caso l’assorbimento di rivaroxaban e quindi l’esposizione possono essere ridotti.

La biodisponibilità (AUC and Cmax) è stata paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via orale come compressa frantumata mescolata con purea di mele o risospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido, in confronto alla compressa intera. In considerazione del profilo farmacocinetico di rivaroxaban, prevedibile e proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità ottenuti in questo studio sono verosimilmente applicabili anche a dosi minori di rivaroxaban.

Distribuzione

Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 92%-95%. La componente principale del legame è l’albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un Vss

di circa 50 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione

Approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva.

Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein).

Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti importanti o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene ad essere limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di

5 – 9 ore nei soggetti giovani e di 11 – 13 ore negli anziani.

Popolazioni particolari

Sesso

Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica tra i pazienti di sesso maschile e femminile.

Popolazione anziana

Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi di circa 1,5 volte superiori, soprattutto dovuti alla (apparente) ridotta clearance renale e totale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Categorie di peso

I valori estremi di peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Differenze interetniche

Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti fra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban.

Compromissione epatica

Nei pazienti cirrotici con lieve compromissione epatica (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è risultata significativamente aumentata di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del farmaco non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata compromissione renale. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti

con grave compromissione epatica.

L’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte nei pazienti con moderata compromissione epatica rispetto ai volontari sani; anche il prolungamento del PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della retta di correlazione PK/PD tra concentrazione e PT.

Xarelto è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

È stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, sulla base della determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50 – 80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30 – 49 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15 – 29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici erano più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave,

l’inibizione globale dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte in confronto ai volontari sani; similmente, il PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte.

Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile. Si sconsiglia l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min (vedere paragrafo 4.4).

Dati farmacocinetici nei pazienti

Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban per la trombosi venosa profonda acuta (TVP), che ricevono 20 mg una volta al giorno, la media geometrica della concentrazione (intervallo di previsione 90%) dopo 2-4 ore e circa 24 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era rispettivamente di 215 (22 – 535) e 32 (6 – 239) μg/l.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (5 – 30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e

l’attività del fattore Xa viene descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di regressione lineare generalmente descrive meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti usati, lo slope differisce considerevolmente. Quando è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13 s e lo slope di

circa 3-4 s/(100 µg/l). I risultati delle analisi di FC/FD in fase II e III sono comparabili con i dati ottenuti nei soggetti sani.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni non sono state verificate.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità nel giovane.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità a dosi ripetute erano prevalentemente dovuti all’eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nel ratto, sono stati osservati livelli plasmatici aumentati di IgG e IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.

Nel ratto non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata al meccanismo d’azione farmacologica di rivaroxaban (ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple chiare), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e

post-natale nel ratto, è stata osservata una riduzione della vitalità della prole a dosi tossiche per la madre.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Lattosio monoidrato Ipromellosa

Sodio laurilsolfato Magnesio stearato

Pellicola di rivestimento Macrogol 3350 Ipromellosa

Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro rosso (E 172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PP/alluminio in scatole da 10, 14, 28 o 98 compresse rivestite con film o blister divisibile per dose unitaria in scatole da 10 x 1 compresse rivestite con film, 100 x 1 compresse rivestite con film o in confezioni multiple contenenti 100 compresse rivestite con film (10 confezioni da 10 x 1).

Flaconi in HDPE con tappo a vite in PP contenenti 100 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Bayer Pharma AG 13342 Berlin Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/08/472/017-021, EU/1/08/472/24, EU/1/08/472/037, EU/1/08/472/039.

“20 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PP/ALU)” 10 X 1 COMPRESSE AIC 038744203

“20 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PP/ALU)” 100 X 1 COMPRESSE AIC 038744215

“20 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PP/ALU)” 14 COMPRESSE AIC 038744177

“20 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PP/ALU)” 28 COMPRESSE AIC 038744189

“20 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PP/ALU)” 98 COMPRESSE AIC 038744191

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 30 settembre 2008 Data del rinnovo più recente: 22 maggio 2013

10.0 Data di revisione del testo

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18/09/2015

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Xarelto – 28 Cpr Riv 20 mg (Rivaroxaban)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Medicinale analogo a quelli gia classificati OSP2, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Verifica della appropriatezza prescrittiva, Prontuario terapeutico regionale, PG, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2) ATC: B01AF01 AIC: 038744189 Prezzo: 101,85 Ditta: Bayer Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983