Rivaroxaban Medana 2,5
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Rivaroxaban Medana 2,5: ultimo aggiornamento pagina: 05/03/2022 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Rivaroxaban Medana 2,5 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
contiene 2,5 mg di rivaroxaban. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 73,90 mg di lattosio monoidrato, vedere paragrafo 4.4. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore giallo chiaro (diametro 8,1±0,2 mm), con il numero "2.5" impresso su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Rivaroxaban Medana, somministrato insieme al solo acido acetilsalicilico (ASA) o con ASA e clopidogrel o ticlopidina, è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti, dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori cardiaci elevati (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Rivaroxaban Medana, somministrato insieme con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti, ad alto rischio di eventi ischemici, che presentino coronaropatia (CAD) o arteriopatia periferica (PAD) sintomatica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata è 2,5 mg due volte al giorno.
SCA I pazienti che assumono rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno devono anche assumere una dose giornaliera di 75-100 mg di ASA o una dose giornaliera di 75-100 mg di ASA in aggiunta a una dose giornaliera di 75 mg di clopidogrel oppure a una dose giornaliera standard di ticlopidina.
Il trattamento deve essere valutato periodicamente nel singolo paziente, considerando da un lato il rischio di eventi ischemici e dall’altro il rischio emorragico. Un prolungamento del trattamento oltre i 12 mesi deve essere prescritto su base individuale, perché le esperienze disponibili fino a 24 mesi sono limitate (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento con Rivaroxaban Medana deve iniziare il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell’evento di SCA (procedure di rivascolarizzazione incluse): non prima di 24 ore dal ricovero in ospedale e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale verrebbe normalmente sospesa.
CAD/PAD
I pazienti che assumono rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno devono anche assumere una dose giornaliera di 75-100 mg di ASA.
La durata del trattamento deve essere determinata per ogni singolo paziente sulla base di valutazioni periodiche, considerando da un lato il rischio di eventi trombotici e dall’altro il rischio emorragico.
Nei pazienti con evento trombotico acuto o procedura vascolare che necessitano di una doppia terapia antipiastrinica, la prosecuzione del trattamento con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno deve essere valutata in base al tipo di evento o procedura e al regime antipiastrinico. La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA più clopidogrel/ticlopidina sono state studiate soltanto in pazienti con SCA recente (vedere paragrafo 4.1). La doppia terapia antipiastrinica non è stata studiata in combinazione con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno nei pazienti con CAD/PAD (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve proseguire con la dose regolare raccomandata secondo lo schema di assunzione prescritto. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Medana
Nei pazienti che passano dagli AVK a Rivaroxaban Medana, dopo l’assunzione di Rivaroxaban Medana i valori dell’International Normalised Ratio (INR) possono essere falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Rivaroxaban Medana e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).
Passaggio da Rivaroxaban Medana agli antagonisti della vitamina K (AVK)
Durante la transizione da Rivaroxaban Medana agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante è necessario assicurare un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Rivaroxaban Medana può contribuire a innalzare l’INR. Nei pazienti che passano da Rivaroxaban Medana agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a quando l’INR è ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard; successivamente sarà invece basata sull’INR. Nella fase di trattamento concomitante con Rivaroxaban Medana e AVK, l’INR deve essere determinato dopo almeno 24 ore dalla dose precedente di Rivaroxaban Medana, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Rivaroxaban Medana, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che sono trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Rivaroxaban Medana
Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Rivaroxaban Medana da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).
Passaggio da Rivaroxaban Medana agli anticoagulanti parenterali
Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando sarebbe dovuta essere somministrata la dose successiva di Rivaroxaban Medana.
Popolazionispeciali
Compromissione renale
I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 mL/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto Rivaroxaban Medana deve essere usato con cautela in questa specifica categoria di pazienti. L’uso è sconsigliato in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min) o compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Rivaroxaban Medana è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti con cirrosi Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Popolazione anziana
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Il rischio emorragico aumenta con l’aumentare dell’età (vedere paragrafo 4.4).
Peso corporeo
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Genere
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nei soggetti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state valutate. Non ci sono dati disponibili. Pertanto l’uso di Rivaroxaban Medana non è raccomandato nei pazienti con età inferiore a 18 anni.
Modo di somministrazione Uso orale.
Rivaroxaban Medana può essere assunto a stomaco pieno o a stomaco vuoto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, la compressa di Rivaroxaban Medana può essere frantumata e mescolata con un po’ d’acqua o purea di mela immediatamente prima dell’uso e somministrata per via orale.
Una volta frantumata, la compressa di Rivaroxaban Medana può anche essere somministrata tramite sonda gastrica, previa conferma del corretto posizionamento della sonda. La compressa frantumata deve essere somministrata con una piccola quantità d’acqua tramite sonda gastrica, che successivamente va risciacquata con acqua (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Emorragie clinicamente significative in atto.
Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di emorragia intensa. Queste possono includere ulcerazioni gastrointestinali recenti o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, traumatismo cerebrale o spinale recente, intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico recenti, emorragia intracranica recente, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari importanti a livello intraspinale o intracerebrale.
Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate (UFH), le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, etc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, etc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, etc.), tranne nel caso specifico di un cambiamento di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le UFH sono somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso od arterioso (vedere paragrafo 4.5).
Trattamento concomitante della SCA con terapia antipiastrinica in pazienti con pregresso ictus o attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA) (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento concomitante di CAD/PAD con ASA in pazienti con pregresso ictus emorragico o lacunare, o ictus di qualsiasi tipo nel mese precedente (vedere paragrafo 4.4).
Patologie epatiche associate a coagulopatia e a rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Nei pazienti con SCA, l’efficacia e la sicurezza del rivaroxaban sono state studiate in associazione con i soli agenti antipiastrinici ASA o con ASA più clopidogrel/ticlopidina. Il trattamento con altri agenti antipiastrinici, ad es. prasugel o ticagrelor, non è stato studiato e non è raccomandato. Nei pazienti con CAD/PAD ad alto rischio di eventi ischemici, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban 2,5 mg sono state studiate soltanto in associazione con ASA.
Si raccomanda la sorveglianza secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante, per l’intera durata del trattamento.
Rischio emorragico
Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban Medana devono essere attentamente monitorati per individuare eventuali sintomi di emorragia. Si raccomanda di usarlo con cautela nelle condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Rivaroxaban Medana deve essere sospesa in caso di emorragia grave (vedere paragrafo 4.9).
Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban in aggiunta a una terapia antipiastrinica singola o doppia. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante effettuare controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti, se ritenuto opportuno.
Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, presentano un rischio emorragico aumentato. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Medana in associazione a una doppia terapia antipiastrinica, nei pazienti notoriamente a maggior rischio di sanguinamento, deve essere valutato in considerazione del beneficio in termini di prevenzione di eventi aterotrombotici. Inoltre tali pazienti devono essere sottoposti ad attenta osservazione per rilevare segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Ogni riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve essere seguita dalla ricerca di un focolaio emorragico.
Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione al rivaroxaban può aiutare a prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono salire in misura significativa (in media di 1,6 volte); ciò può aumentare il rischio emorragico.
Rivaroxaban Medana deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina 15-29 ml/min. L’uso è sconsigliato in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Nei pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-49 ml/min), in trattamento congiunto con altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban, Rivaroxaban Medana deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.5).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’uso di Rivaroxaban Medana è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o con inibitori delle proteasi dell’HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori sia del CYP3A4 che del P- gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): questo fatto può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.5).
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico (ASA) e gli antiaggreganti piastrinici o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI). Per i pazienti a rischio di ulcera dell’apparato gastrointestinale può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti in trattamento con Rivaroxaban Medana e ASA o con Rivaroxaban Medana e ASA più clopidogrel/ticlopidina devono ricevere un trattamento concomitante con FANS solo se il beneficio supera il rischio emorragico.
Altri fattori di rischio emorragico
Al pari di altri antitrombotici, il rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti ad alto rischio emorragico, come in caso di: disturbi emorragici congeniti o acquisiti
ipertensione arteriosa grave non controllata
altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a complicanze emorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo) retinopatia vascolare
bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare
Deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con SCA e CAD/PAD:
> 75 anni di età se somministrato insieme con il solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina. Il rapporto rischio-beneficio del trattamento deve essere valutato periodicamente caso per caso.
con peso corporeo ridotto (< 60 kg) se somministrato insieme con il solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina.
pazienti CAD con grave scompenso cardiaco sintomatico. I dati dello studio indicano che tali pazienti possono ottenere un beneficio minore dal trattamento con rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con protesi valvolari
Il rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi in pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR). La sicurezza e l’efficacia del rivaroxaban non sono state studiate in pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto non vi sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte del rivaroxaban in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban Medana in questi pazienti è sconsigliato.
Pazienti con sindrome antifosfolipidica
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui il rivaroxaban, non sono raccomandati in pazienti con storia pregressa di trombosi e diagnosi di sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti, rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Pazienti con pregresso ictus e/o TIA
Pazienti con SCA
Rivaroxaban Medana 2,5 mg è controindicato per il trattamento della SCA in pazienti con pregresso ictus o TIA (vedere paragrafo 4.3). Sono stati studiati alcuni pazienti con SCA con pregresso ictus o TIA, ma i limitati dati di efficacia disponibili indicano che questi pazienti non traggono beneficio dal trattamento.
Pazienti con CAD/PAD
Non sono stati studiati pazienti affetti da CAD/PAD con pregresso ictus emorragico o lacunare o ictus ischemico non lacunare nel mese precedente (vedere paragrafo 4.3).
Anestesia o puntura spinale/epidurale
In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o di puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente per quanto riguarda segni e sintomi di alterazioni neurologiche (ad es. intorpidimento o debolezza degli arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra i benefici attesi ed i rischi nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è alcuna esperienza clinica in merito all’utilizzo di rivaroxaban 2,5 mg con il solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina in queste situazioni.
Al fine di ridurre il rischio potenziale di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban ed anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o puntura spinale, va considerato il profilo farmacocinetico del rivaroxaban. È preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare quando si stima che l’effetto anticoagulante del rivaroxaban sia basso (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia non è noto il tempo esatto per raggiungere in ciascun paziente un effetto anticoagulante sufficientemente basso. Gli antiaggreganti piastrinici vanno sospesi secondo le istruzioni del produttore.
Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici
Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Rivaroxaban Medana 2,5 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 12 ore prima dell’intervento. Se un paziente deve sottoporsi a un intervento di chirurgia elettiva e non si desidera un effetto antipiastrinico, la somministrazione degli antiaggreganti piastrinici deve essere interrotta secondo le istruzioni del produttore.
Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento.
Il trattamento con Rivaroxaban Medana deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un’emostasi adeguata, in base alla valutazione del medico (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione anziana
L’età avanzata può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 5.1 e 5.2).
Reazioni dermatologiche
Durante la sorveglianza post-marketing sono state riportate in associazione con l’uso del rivaroxaban gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica e la sindrome DRESS (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano dimostrare un rischio maggiore di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: nella maggior parte dei casi la reazione insorge entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un’eruzione cutanea grave (ad es. diffusa, intensa e/o vescicolare) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.
Informazioni sugli eccipienti
Rivaroxaban Medana contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
1.1 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Inibitori di CYP3A4 e P-gp
La somministrazione congiunta di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6/2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7/1,6 volte della Cmax media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: questi fatti possono causare un aumento del rischio emorragico nel paziente. Pertanto l’uso di Rivaroxaban Medana è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente per via sistemica con antimicotici azolici, quali chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo o con inibitori delle proteasi dell’HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti di CYP3A4 e P-gp (vedere paragrafo 4.4).
Si ritiene che i principi attivi in grado di inibire in misura significativa solo una delle vie metaboliche del rivaroxaban, CYP3A4 oppure P-gp, aumentino meno le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore moderato di P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte del Cmax. Probabilmente l’interazione con la claritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con insufficienza renale vedere paragrafo 4.4).
L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce CYP3A4 e P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e Cmax media di rivaroxaban. Probabilmente l’interazione con l’eritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.
Nei soggetti con insufficienza renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media del rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax, rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con insufficienza renale moderata, l’eritromicina ha indotto un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax rispetto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).
Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la Cmax media. Probabilmente l’interazione con il fluconazolo non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con insufficienza renale vedere paragrafo 4.4).
A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con il rivaroxaban deve essere evitata.
Anticoagulanti
Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa, in assenza di effetti addizionali sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha mostrato di modificare la farmacocinetica del rivaroxaban.
A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento congiunto con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
FANS/antiaggreganti piastrinici
Dopo la somministrazione congiunta di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative, in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico.
Il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con il rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica, ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (compreso acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).
SSRI/SNRI
Come avviene con altri anticoagulanti, i pazienti potrebbero essere maggiormente esposti a rischio di emorragie in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, a causa del noto effetto di questi farmaci sulle piastrine. Quando questi farmaci sono utilizzati contemporaneamente al trattamento con rivaroxaban, è stato osservato un aumento in percentuale di emorragie clinicamente rilevanti più o meno gravi, in tutti i gruppi di trattamento.
La transizione dal warfarin, antagonista della vitamina K, (INR compreso tra 2,0 e 3,0) al rivaroxaban (20 mg) o dal rivaroxaban (20 mg) al warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici del rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, poiché non vengono influenzati dal warfarin. Il quarto giorno successivo all’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto del rivaroxaban. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici del warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (Cvalle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché in tale momento il test è influenzato in misura minima dal rivaroxaban.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.
Induttori del CYP3A4
La somministrazione congiunta di rivaroxaban e di rifampicina, potente induttore del CYP3A4, ha causato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso congiunto di rivaroxaban e altri induttori potenti di CYP3A4, fra cui fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), può ridurre le concentrazioni plasmatiche del rivaroxaban. Pertanto la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga tenuto attentamente sotto osservazione per individuare eventuali segni e sintomi di trombosi.
Altre terapie congiunte
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato del P-gp), atorvastatina (substrato di CYP3A4 e P-gp) o omeprazolo (inibitore delle pompe protoniche). Il rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4.
Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).
Parametri di laboratorio
I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto, per via del meccanismo d’azione del rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
04.6 Gravidanza e allattamento
La sicurezza e l‘efficacia del rivaroxaban nelle donne in gravidanza non sono state accertate. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per via della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio emorragico intrinseco e dell’evidenza che il rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban Medana è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.
Allattamento
La sicurezza e l’efficacia del rivaroxaban nelle donne che allattano non sono state accertate. I dati ricavati dagli studi su animali indicano che il rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto Rivaroxaban Medana è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Occorre decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/rinunciare alla terapia.
Fertilità
Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. Da uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto non sono stati riscontrati effetti (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Rivaroxaban Medana ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Sono state riportate (vedere paragrafo 4.8) reazioni avverse come sincope (frequenza non comune) e capogiri (frequenza comune).
I pazienti che presentano queste reazioni avverse non devono guidare veicoli e usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
La sicurezza del rivaroxaban è stata determinata in tredici studi di fase III che hanno coinvolto 53.103 pazienti esposti al rivaroxaban (vedere Tabella 1).
Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III
| Indicazione | Numero di pazienti* | Dose giornaliera totale | Durata massima del trattamento |
|---|---|---|---|
|
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio |
6.097 | 10 mg | 39 giorni |
| Prevenzione del TEV in soggetti malati | 3.997 | 10 mg | 39 giorni |
| Trattamento della trombosi venosa profonda acuta (TVP), dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive | 6.790 |
Giorno 1–21: 30 mg Giorno 22 e successivi: 20 mg Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg |
21 mesi |
|
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare |
7.750 | 20 mg | 41 mesi |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti post SCA | 10.225 |
Rispettivamente 5 mg o 10 mg, congiuntamente ad ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina |
31 mesi |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD | 18.244 | 5 mg congiuntamente ad ASA o 10 mg da solo | 47 mesi |
*Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban
Le reazioni avverse segnalate più comunemente (Tabella 2) nei pazienti trattati con rivaroxaban sono state le emorragie (vedere anche paragrafo 4.4. e, più avanti, “Descrizione delle reazioni avverse selezionate”). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).
Tabella 2: Percentuale degli eventi sanguinamento* e anemia in pazienti esposti al rivaroxaban negli studi di fase III completati:
| Indicazione |
Sanguinamenti di qualsiasi tipo |
Anemia |
|---|---|---|
|
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio |
6,8% dei pazienti | 5,9% dei pazienti |
| Prevenzione del tromboembolismo venoso in soggetti malati | 12,6% dei pazienti | 2,1% dei pazienti |
|
Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive |
23% dei pazienti | 1,6% dei pazienti |
|
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare |
28 per 100 anni- paziente | 2,5 per 100 anni- paziente |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti post SCA | 22 per 100 anni- paziente | 1,4 per 100 anni- paziente |
|---|---|---|
| Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD | 6,7 per 100 anni- paziente | 0,15 per 100 anni- paziente** |
* Sono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi emorragici di tutti gli studi con rivaroxaban.
** Nello studio COMPASS l’incidenza di anemia è bassa, poiché è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi Elenco tabellare delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse osservate con rivaroxaban sono sintetizzate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.
Le frequenze sono definite come segue:
molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10)
non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) molto raro (< 1/10.000) non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti degli studi clinici di fase III o durante l’uso post-marketing*
| Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non noto |
|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||
| Anemia (incl. i rispettivi parametri di laboratorio) |
Trombocitosi (incl. aumento della conta piastrinica)A, Trombocitopenia |
|||
| Disturbi del sistema immunitario | ||||
|
Reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico |
Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico | |||
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Capogiro, cefalea |
Emorragia cerebrale e intracranica, sincope |
|||
| Patologie dell’occhio | ||||
|
Emorragia oculare (incl. emorragia congiuntivale) |
||||
| Patologie cardiache | ||||
| Tachicardia | ||||
| Patologie vascolari | ||||
|
Ipotensione, ematoma |
||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
| Epistassi, emottisi | ||||
| Patologie gastrointestinali | ||||
|
Sanguinamento gengivale, emorragie del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, costipazioneA, diarrea, vomitoA |
Bocca secca | |||
|---|---|---|---|---|
| Patologie epatobiliari | ||||
| Aumento delle transaminasi |
Compromissione epatica, Aumento della bilirubina, della fosfatasi alcalina A e della GGTA |
Ittero, Aumento della bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento della ALT), Colestasi, Epatite (incluso danno epatocellulare) |
||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
|
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea |
Orticaria | Sindrome di Stevens- Johnson/Necrolisi Epidermica Tossica, Sindrome DRESS | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
| Dolore alle estremitàA | Emartrosi | Emorragia muscolare |
Sindrome compartimentale secondaria all’emorragia |
|
| Patologie renali e urinarie | ||||
|
Emorragie del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragiaB), insufficienza renale (incl. aumento della creatininemia, aumento dell’azotemia) |
Insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a un’emorragia in grado di causare ipoperfusione | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
|
FebbreA, edema periferico, riduzione delle forze e dell’energia (incl. affaticamento e astenia) |
Sensazione di indisposizione (incl. malessere) | Edema localizzatoA | ||
| Esami diagnostici | ||||
| aumento della LDHA, della lipasiA, dell’amilasiA | ||||
|---|---|---|---|---|
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | ||||
|
Emorragia postprocedurale (incl. anemia postoperatoria ed emorragia dalla ferita), contusione, secrezione dalla feritaA |
Pseudoaneurisma vascolareC | |||
A: osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio.
B: osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne < 55 anni.
C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti post SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo).
Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato. Poiché l’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse, i dati dello studio COMPASS non sono stati inclusi nel calcolo della frequenza in questa tabella.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Rivaroxaban Medana può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione delle emorragie”). Negli studi clinici, sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante effettuare controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti, se ritenuto opportuno. Il rischio emorragico può essere maggiore in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore.
Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca quali dolore toracico o angina pectoris.
Con il rivaroxaban sono state segnalate alcune note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante, occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco al Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 600 mg senza complicanze emorragiche o altre reazioni avverse. A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovra-terapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori.
È disponibile uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico del rivaroxaban (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa).
In caso di sovradosaggio di rivaroxaban, può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurne l’assorbimento.
Gestione dell’emorragia
Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban deve essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Il rivaroxaban ha un’emivita compresa tra le 5 e le 13 ore circa (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell’emorragia. Se necessario, può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine. Se l’emorragia non viene controllata con le misure descritte, si deve considerare la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l’effetto farmacodinamico del rivaroxaban, oppure la somministrazione di un agente procoagulante specifico per l’inversione dell’effetto anticoagulante, come il concentrato di complesso protrombinico (CCP), il concentrato di complesso protrombinico attivato (CCP attivato) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata relativa all’uso di questi medicinali nei soggetti trattati con rivaroxaban. Anche questa raccomandazione si basa su dati pre-clinici limitati. Il ri- dosaggio del fattore VIIa ricombinante andrebbe considerato, oltre ad adattarne la titolazione sulla base del miglioramento dell’emorragia.
Sulla base della disponibilità locale, in caso di emorragie intense si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).
Non si ritiene che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante del rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’utilizzo di acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l’utilizzo di acido aminocaproico e aprotinina. Non esistono né un fondamento scientifico di un possibile beneficio, né si hanno esperienze con l’emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che il rivaroxaban sia dializzabile.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitore diretto del fattore Xa, codice ATC: B01AF01 Meccanismo d’azione
Il rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Il rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.
Effetti farmacodinamici
Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato dal rivaroxaban in misura dose- dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r pari a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. La lettura del PT deve essere espressa in secondi, perché l’INR è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti.
In uno studio di farmacologia clinica sulla possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici del rivaroxaban in soggetti adulti sani (n = 22), sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di CCP, un CCP a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un CCP a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il CCP a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il CCP a 4 fattori. Al contrario, un CCP a 3 fattori ha avuto l’effetto complessivo di antagonizzare in misura maggiore e più rapida le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al CCP a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9).
Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l’HepTest sono aumentati in misura dose- dipendente; tuttavia non sono consigliati per determinare gli effetti farmacodinamici del rivaroxaban. Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test quantitativo anti-fattore Xa opportunamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).
Efficacia clinica e sicurezza
SCA Il programma clinico del rivaroxaban è stato creato per dimostrame l’efficacia nella prevenzione della morte cardiovascolare (CV), dell’infarto del miocardio (IM) o dell’ictus nei soggetti con SCA recente (IM con sopraslivellamento ST [ST-elevation myocardial infarction, STEMI], IM senza sopraslivellamento ST [non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] o angina instabile [unstable angina, UA]). Nello studio cardine in doppio cieco ATLAS SCA 2 TIMI 51, 15.526 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1:1 a uno dei tre gruppi di trattamento: rivaroxaban 2,5 mg per via orale due volte al giorno, 5 mg per via orale due volte al giorno o placebo due volte al giorno, co-somministrato con ASA da solo o con ASA più una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina). Pazienti con SCA di età inferiore a 55 anni dovevano avere o diabete mellito o un precedente IM. Il tempo mediano di trattamento è stato di 13 mesi e la durata complessiva massima del trattamento è stata di circa 3 anni. Il 93,2% dei pazienti ha ricevuto congiuntamente ASA più tienopiridina e il 6,8% solo ASA. Dei pazienti trattati con doppia terapia antipiastrinica, il 98,8% ha ricevuto clopidogrel, lo 0,9% ha ricevuto ticlopidina e lo 0,3% ha ricevuto prasugrel. I pazienti hanno ricevuto la prima dose di rivaroxaban ad almeno 24 ore e fino a 7 giorni (media 4,7 giorni) dal ricovero in ospedale, ma il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell’evento di SCA, procedure di rivascolarizzazione incluse, e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale sarebbe stata sospesa.
Entrambi i regimi di rivaroxaban, 2,5 mg due volte al giorno e 5 mg due volte al giorno, sono stati efficaci in termini di ulteriore riduzione dell’incidenza di eventi CV, in aggiunta a un trattamento antipiastrinico standard. Il regime di 2,5 mg due volte al giorno ha ridotto la mortalità e vi sono evidenze di un minor rischio emorragico correlato alla dose più bassa; pertanto rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno, somministrato insieme al solo acido acetilsalicilico (ASA) o con ASA e una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina), è consigliato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo SCA con biomarcatori cardiaci elevati.
Rispetto al placebo, il rivaroxaban ha ridotto in misura significativa l’endpoint primario composito di morte CV, IM o ictus. Il beneficio, derivato da una riduzione di morte CV ed IM, è comparso precocemente, con un effetto che si manteneva costante per tutto il periodo del trattamento stesso (vedere Tabella 4 e figura 1). Anche il primo endpoint secondario (morte per qualsiasi causa, IM o ictus) è stato ridotto in misura significativa. Un’ulteriore analisi retrospettiva ha evidenziato una riduzione nominalmente significativa, rispetto al placebo, dei tassi di incidenza della trombosi dello stent (vedere Tabella 4). I tassi di incidenza dell’outcome primario di sicurezza, ossia eventi emorragici maggiori TIMI non correlati a bypass aorto coronarico (CABG), sono stati più elevati nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (vedere Tabella 6). Tuttavia i tassi di incidenza sono stati analoghi con rivaroxaban e con placebo in termini di eventi emorragici fatali, ipotensione necessitante di un trattamento con agenti inotropi endovenosi e interventi chirurgici per emorragie persistenti.
Nella Tabella 5 sono riportati i risultati di efficacia in pazienti sottoposti ad un intervento coronarico percutaneo (PCI). I risultati di sicurezza in questo sottogruppo di pazienti sono stati paragonabili ai risultati di sicurezza complessivi.
Pazienti con biomarker elevati (troponina o CK-MB) e senza un pregresso ictus/TIA costituivano l’80% della popolazione dello studio. Anche i risultati di questa popolazione di pazienti sono stati in linea con i risultati complessivi di efficacia e sicurezza.
Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51
| Popolazione di studio | Pazienti con sindrome coronarica acuta recentea) | |
|---|---|---|
| Dose del trattamento |
Rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, N=5.114 n (%) Rapporto di rischio (Hazard Ratio, HR) (IC 95%) p-value b) |
Placebo N=5.113 n (%) |
| Morte cardiovascolare, IM o ictus |
313 (6,1%) 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020* |
376 (7,4%) |
| Morte per qualsiasi causa, IM o ictus |
320 (6,3%) 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016* |
386 (7,5%) |
| Morte cardiovascolare |
94 (1,8%) 0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002** |
143 (2,8%) |
| Morte per qualsiasi causa |
103 (2,0%) 0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002** |
153 (3,0%) |
| IM |
205 (4,0%) 0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270 |
229 (4,5%) |
| Ictus |
46 (0,9%) 1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562 |
41 (0,8%) |
| Trombosi dello stent |
61 (1,2%) 0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033** |
87 (1,7%) |
analisi della popolazione intent to treat modificata (analisi della popolazione intent to treat totale, per trombosi dello stent) vs placebo; Log-Rank p-value
statisticamente superiore
** nominalmente significativo
Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51 in pazienti sottoposti a PCI
| Popolazione di studio | Pazienti con sindrome coronarica acuta recente sottoposti a PCI a) | |
|---|---|---|
| Dose del trattamento |
Rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, N=3.114 n (%) HR (IC 95%) p-value b) |
Placebo N=3.096 n (%) |
| Morte cardiovascolare, IM o ictus |
153 (4,9%) 0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572 |
165 (5,3%) |
| Morte cardiovascolare |
24 (0,8%) 0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013** |
45 (1,5%) |
| Morte per qualsiasi causa |
31 (1,0%) 0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053 |
49 (1,6%) |
| IM |
115 (3,7%) 1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829 |
113 (3,6%) |
| Ictus |
27 (0,9%) 1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360 |
21 (0,7%) |
| Trombosi dello stent |
47 (1,5%) 0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026** |
71 (2,3%) |
analisi della popolazione intent to treat modificata (analisi della popolazione intent to treat totale, per trombosi dello stent) vs placebo; Log-Rank p-value
** nominalmente significativo
Tabella 6: Risultati di sicurezza dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51
| Popolazione di studio | Pazienti con sindrome coronarica acuta recentea) | |
|---|---|---|
| Dose del trattamento |
Rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, N=5.115 n (%) HR (IC 95%) p-valueb) |
Placebo N=5.125 n (%) |
| Evento emorragico maggiore TIMI non CABG |
65 (1,3%) 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001* |
19 (0,4%) |
| Evento emorragico fatale |
6 (0,1%) 0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450 |
9 (0,2%) |
| Emorragia intracranica sintomatica |
14 (0,3%) 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 |
5 (0,1%) |
|
Ipotensione necessitante di un trattamento con agenti inotropi endovenosi |
3 (0,1%) | 3 (0,1%) |
| Intervento chirurgico per emorragia persistente | 7 (0,1%) | 9 (0,2%) |
| Trasfusione di 4 o più unità di sangue in 48 ore | 19 (0,4%) | 6 (0,1%) |
popolazione valutabile ai fini della sicurezza, in corso di trattamento
vs placebo; Log-Rank p-value
statisticamente significativo
Figura 1: tempo al primo evento dell’endpoint primario di efficacia (morte CV, IM o ictus)
<.. image removed ..>
| Cumulative Event Rate (%) | Tasso Cumulativo degli Eventi (%) |
|---|---|
| Rivaroxaban 2.5 mg twice daily | Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno |
| Placebo | Placebo |
| Hazard Ratio: 0.84 | Rapporto di rischio: 0,84 |
| 95% CI: (0.72, 0.07) | IC 95%: (0,72; 0,07) |
| P-value=0.020* | p-value=0,020* |
| Relative Days from the Randomization | Giorni relativi dalla randomizzazione |
| No. of Patients at Risk | N. di pazienti a rischio |
| Rivaroxaban | Rivaroxaban |
| Placeo | Placebo |
CAD/PAD
Lo studio COMPASS di fase III (27.395 pazienti, 78,0% uomini, 22,0% donne) ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza del rivaroxaban per la prevenzione dell’esito composito di morte CV, IM, e ictus in pazienti ad alto rischio di eventi ischemici, con CAD o PAD sintomatica. I pazienti sono stati seguiti per un tempo mediano di 23 mesi e un massimo di 3,9 anni.
I soggetti che non avevano continuamente bisogno del trattamento con un inibitore della pompa protonica sono stati randomizzati a pantoprazolo o placebo. Tutti i pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno/ASA 100 mg una volta al giorno; a rivaroxaban 5 mg due volte al giorno o al solo ASA 100 mg una volta al giorno, e ai relativi placebo.
I pazienti con CAD presentavano CAD multivasale e/o pregresso IM. Nei pazienti di età < 65 anni dovevano essere presenti aterosclerosi in almeno due letti vascolari o almeno due ulteriori fattori di rischio cardiovascolare.
I pazienti con PAD erano già stati sottoposti a interventi quali bypass o angioplastica transluminale percutanea o amputazione di un arto o di un piede a causa della vasculopatia arteriosa o presentavano claudicatio intermittens con indice pressorio caviglia/braccio <0,90 e/o stenosi significativa delle arterie periferiche o pregressa rivascolarizzazione carotidea o stenosi asintomatica dell’arteria carotide ≥50%.
I criteri di esclusione includevano la necessità di una doppia terapia antipiastrinica o altra terapia antipiastrinica diversa da ASA o terapia anticoagulante orale e i pazienti con elevato rischio emorragico o scompenso cardiaco con frazione di eiezione <30% o classe III o IV secondo la New York Heart Association, o ictus ischemico non lacunare entro 1 mese o anamnesi di ictus emorragico o lacunare.
Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno è stato superiore ad ASA 100 mg nella riduzione dell’esito composito primario di morte CV, IM e ictus (vedere Tabella 7 e Figura 2).
È stato osservato un aumento significativo dell’esito primario di sicurezza (eventi emorragici maggiori secondo i criteri ISTH modificati) nei pazienti trattati con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto ASA 100 mg (vedere Tabella 8).
Per il risultato primario di efficacia, il beneficio osservato di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno più ASA 100 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno è stato HR 0,89 (IC 95% 0,7- 1,1) nei pazienti ≥75 anni (incidenza: 6,3% vs 7,0%) e HR=0,70 (IC 95% 0,6-0,8) nei pazienti <75 anni (3,6% vs 5,0%). Per le emorragie maggiori secondo i criteri ISTH modificati, l’aumento del rischio osservato è stato HR 2,12 (IC 95% 1,5-3,0) nei pazienti ≥75 anni (5,2% vs 2,5%) e HR=1,53 (IC 95% 1,2- 1,9) nei pazienti <75 anni (2,6% vs 1,7%).
Tabella 7: Risultati di efficacia dello studio di fase III COMPASS
| Popolazione di studio | Pazienti con CAD/PAD a) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Dose di trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg bid in combinazione con ASA 100 mg od N=9.152 | ASA 100 mg od N=9.126 | ||||
| Pazienti con eventi | KM % | Pazienti con eventi | KM % |
HR (IC 95%) |
p-value b) | |
| Ictus, IM o morte CV | 379 (4,1%) | 5,20% | 496 (5,4%) | 7,17% |
0,76 (0,66; 0,86) |
p = 0,00004* |
| – Ictus | 83 (0,9%) | 1,17% | 142 (1,6%) | 2,23% |
0,58 (0,44; 0,76) |
p = 0,00006 |
| – IM | 178 (1,9%) | 2,46% | 205 (2,2%) | 2,94% |
0,86 (0,70; 1,05) |
p = 0,14458 |
| – morte CV | 160 (1,7%) | 2,19% | 203 (2,2%) | 2,88% |
0,78 (0,64; 0,96) |
p = 0,02053 |
| Mortalità per qualsiasi causa | 313 (3,4%) | 4,50% | 378 (4,1%) | 5,57% |
0,82 (0,71; 0,96) |
|
| Ischemia acuta dell’arto | 22 (0,2%) | 0,27% | 40 (0,4%) | 0,60% |
0,55 (0,32; 0,92) |
|
analisi della popolazione intention to treat, analisi primarie
vs ASA 100 mg; Log-Rank p-value
La riduzione del risultato primario di efficacia è stata statisticamente superiore.
bid: due volte al giorno; IC: intervallo di confidenza; KM %: stime di Kaplan-Meier del rischio di incidenza cumulativa calcolato a 900 giorni; CV: cardiovascolare; IM: infarto miocardico; od: una volta al giorno.
Tabella 8: Risultati di sicurezza dello studio di fase III COMPASS
| Popolazione di studio | Pazienti con CAD/PAD a) | ||
|---|---|---|---|
| Dose del trattamento |
Rivaroxaban 2,5 mg bid in combinazione con ASA 100 mg od, N=9.152 n (rischio cum. %) |
ASA 100 mg od N=9.126 n (rischio cum. %) |
Rapporto di rischio (IC 95%) p-value b) |
| Emorragie intense secondo i criteri ISTH modificati | 288 (3,9%) | 170 (2,5%) |
1,70 (1,40; 2,05) p < 0,00001 |
| – Evento emorragico fatale | 15 (0,2%) | 10 (0,2%) |
1,49 (0,67; 3,33) p = 0,32164 |
| – Emorragia sintomatica in organi critici (non fatale) | 63 (0,9%) | 49 (0,7%) |
1,28 (0,88; 1,86) p = 0,19679 |
|
– Emorragia nel sito chirurgico che richiede un nuovo intervento (non fatale, non in organi critici) |
10 (0,1%) | 8 (0,1%) |
1,24 (0,49; 3,14) p = 0,65119 |
|
– Emorragia che richiede il ricovero (non fatale, non in organi critici, che non richiede un nuovo intervento) |
208 (2,9%) | 109 (1,6%) |
1,91 (1,51; 2,41) p < 0,00001 |
|
– Con ricovero fino al giorno successivo |
172 (2,3%) | 90 (1,3%) |
1,91 (1,48; 2,46) p < 0,00001 |
|
– Senza ricovero fino al giorno successivo |
36 (0,5%) | 21 (0,3%) |
1,70 (0,99; 2,92) p = 0,04983 |
|
Emorragia gastrointestinale maggiore |
140 (2,0%) | 65 (1,1%) |
2,15 (1,60; 2,89) p < 0,00001 |
|
Emorragia intracranica maggiore |
28 (0,4%) | 24 (0,3%) |
1,16 (0,67; 2,00) p = 0,59858 |
analisi della popolazione intention to treat, analisi primarie
vs ASA 100 mg; Log-Rank p-value
bid: due volte al giorno; IC: intervallo di confidenza; Rischio cum: rischio di incidenza cumulativa (stime di Kaplan-Meier) a 30 mesi; ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis; od: una volta al giorno.
Figura 2: Tempo alla prima comparsa di un esito di efficacia primario (ictus, infarto miocardico, morte cardiovascolare) nel COMPASS <.. image removed ..>
| Cumulative Probability (%) | Probabilità Cumulativa (%) |
|---|---|
| RIVAROXABAN 2.5 mg + ASA 100 mg od | RIVAROXABAN 2,5 mg + ASA 100 mg od |
| ASA 100 mg od | ASA 100 mg od |
| Kaplan-Meier Estimates (%) at 30 months: | Stime di Kaplan-Meier (%) a 30 mesi: |
|
Rivaroxaban 25 mg bid + ASA 100 mg od: 5.2 (4.7 – 5.8) |
Rivaroxaban 2,5 mg bid + ASA 100 mg od: 5,2 (4,7 – 5,8) |
| ASA 100 mg od: 7.2 (6.5 – 7.9) | ASA 100 mg od: 7,2 (6,5 – 7,9) |
| Comparison | Confronto |
| Hazard Ratio (95% CI) | Rapporto di rischio (IC 95%) |
|
RIVAROXABAN 2.5 mg bid + ASA 100 mg od vs ASA 100 mg od |
RIVAROXABAN 2,5 mg bid + ASA 100 mg od vs ASA 100 mg od |
| 0.76 (0.66-0.86) | 0,76 (0,66-0,86) |
| Days of Randomization | Giorni dalla randomizzazione |
| Number of subjects at risk | Numero soggetti a rischio |
bid: due volte al giorno; od: una volta al giorno; IC: intervallo di confidenza. Scompenso cardiaco e CAD Lo studio COMMANDER HF ha coinvolto 5.022 pazienti con scompenso cardiaco e coronaropatia (coronary artery disease, CAD) significativa, recentemente ospedalizzati per riacutizzazione dello scompenso cardiaco (Heart Failure, HF); tali pazienti sono stati randomizzati a uno dei due gruppi in trattamento: rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno (N=2.507) o corrispondente placebo (N=2.515), rispettivamente. La durata mediana del trattamento complessivo nello studio è stata di 504 giorni. I pazienti dovevano presentare HF sintomatico per almeno 3 mesi e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) ≤40% entro un anno dal reclutamento. Al basale, la frazione di eiezione mediana era del 34% (IQR: 28%-38%) e il 53% dei soggetti presentava una classe NYHA III o IV.
L’analisi primaria per l’efficacia (composito di mortalità per qualsiasi causa, IM, o ictus) non ha dimostrato alcuna differenza, statisticamente significativa tra il gruppo rivaroxaban 2,5 mg bid e il gruppo placebo con HR=0,94 (IC 95% 0,84-1,05), p=0,270. Relativamente all’incidenza di mortalità per tutte le cause non vi è stata alcuna differenza tra rivaroxaban e placebo nel numero di eventi (tasso di eventi per 100 anni-paziente; 11,41 vs 11,63, HR: 0,98%; IC 95% 0,87-1,10; p=0,743). Il tasso di eventi per IM per 100 anni-paziente (rivaroxaban vs placebo) è stato 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; IC 95% 0,63-1,08; p=0,165) e per l’ictus il tasso degli eventi per 100 anni-paziente è stato di 1,08 vs 1,62 (HR: 0,66; IC 95% 0,47-0,95; p=0,023). Il risultato principale in termini di sicurezza (composito di sanguinamento fatale o di sanguinamento in un’area critica con un potenziale di invalidità permanente) si è verificato in 18 (0,7%) pazienti del gruppo trattato con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno e in 23 (0,9%) pazienti del gruppo placebo rispettivamente (HR=0,80; IC 95% 0,43-1,49; p=0,484). Si è verificato un aumento, statisticamente significativo di sanguinamenti maggiori secondo i criteri ISTH nel gruppo rivaroxaban rispetto al placebo (tasso dell’evento per 100 anni-paziente: 2,04 vs 1,21, HR 1,68; IC 95% 1,18-2,39; p=0,003).
Nel sottogruppo dello studio COMPASS comprendente pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato, gli effetti del trattamento sono stati simili a quelli dello studio sull’intera popolazione (vedere paragrafo CAD/PAD).
Pazienti con sindrome antifosfolipidica triplo-positivi ad alto rischio
In uno studio multicentrico randomizzato e in aperto, promosso da un ricercatore indipendente, con aggiudicazione in cieco degli endpoint, rivaroxaban è stato confrontato con warfarin in pazienti con storia pregressa di trombosi, ai quali era stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica e ad alto rischio di eventi tromboembolici (positività a tutti e tre i test degli anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I). Lo studio è stato interrotto prematuramente, dopo l’arruolamento di 120 pazienti, a causa di un eccesso di eventi tromboembolici tra i pazienti in trattamento con rivaroxaban. La durata media di follow-up è stata di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 mL/min) e 61 pazienti a warfarin (INR 2.0-3.0). Eventi tromboembolici si sono verificati nel 12% dei pazienti randomizzati a rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti miocardici). Nessun evento è stato riportato nei pazienti randomizzati a warfarin. Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 4 pazienti (7%) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo warfarin.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di eventi tromboembolici. L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Il rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (Cmax) si riscontrano 2-4 ore dopo l’assunzione della compressa.
L’assorbimento orale del rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80%-100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo.
L’assunzione con il cibo non influisce su AUC o Cmax del rivaroxaban alla dose di 2,5 mg e 10 mg. Le compresse di rivaroxaban da 2,5 mg e 10 mg possono essere assunte a stomaco pieno o a stomaco vuoto. La farmacocinetica del rivaroxaban è grosso modo lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno. A dosi più elevate, il rivaroxaban presenta un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e riduzione del tasso di assorbimento a dosi aumentate. Ciò è più marcato a digiuno che dopo i pasti. La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter- individuale (CV %) compresa tra il 30% e il 40%.
L’assorbimento del rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. Quando il rivaroxaban granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale, è stata segnalata una riduzione del 29% e del 56% di AUC e Cmax rispetto alla compressa. L’esposizione si riduce ulteriormente quando il rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco deve essere evitata, perché in tal caso l’assorbimento del rivaroxaban e quindi l’esposizione possono essere ridotti.
Rispetto alla compressa intera, la biodisponibilità (AUC and Cmax) è paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via orale come compressa frantumata, mescolata con purea di mela o risospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido. In considerazione del profilo farmacocinetico del rivaroxaban, prevedibile e proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità ottenuti in questo studio sono verosimilmente applicabili anche a dosi minori di rivaroxaban.
Distribuzione
Nell’uomo il legame con le proteine plasmatiche è alto e raggiunge circa il 92%-95%; la componente principale del legame è l’albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un Vss di circa 50 litri.
Biotrasformazione ed eliminazione
Approssimativamente 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene quindi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente terzo della dose somministrata di rivaroxaban viene escreto direttamente per via renale nelle urine, come principio attivo immodificato, principalmente tramite secrezione renale attiva.
Rivaroxaban viene metabolizzato tramite CYP3A4, CYP2J2 e meccanismi CYP-indipendenti. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, il rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein).
Il rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti principali o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 L/h, il rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione del rivaroxaban dal plasma avviene con emivite terminali medie di 5–9 ore in soggetti giovani e di 11–13 ore in soggetti anziani.
Popolazioni particolari
Genere
Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica, tra pazienti di sesso maschile e pazienti di sesso femminile.
Popolazione anziana
Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi superiori di circa 1,5 volte, soprattutto dovuti alla ridotta clearance renale e totale (apparente). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Categorie di peso diverse
I valori estremi di peso corporeo (<50 kg o >120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Differenze interetniche
Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti in pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi rispetto alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban.
Compromissione epatica
Nei pazienti cirrotici con lieve compromissione epatica (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è risultata aumentata nella misura significativa di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del medicinale non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione renale del rivaroxaban, analogamente ai pazienti con moderata insufficienza renale. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con grave compromissione epatica.
L’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte nei pazienti con moderata compromissione epatica rispetto ai volontari sani; anche il PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili al rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della correlazione PK/PD tra concentrazione e PT.
Rivaroxaban Medana è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).
Insufficienza renale
È stato riscontrato un aumento dell’esposizione al rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, come dimostrato dal calcolo della clearance della creatinina. Nei soggetti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate rispettivamente di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici sono stati più pronunciati. Nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, l’inibizione globale dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte rispetto ai volontari sani; analogamente il PT è risultato aumentato rispettivamente di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con clearance della creatinina <15 mL/min.
A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che il rivaroxaban sia dializzabile. Si sconsiglia l’uso in pazienti con clearance della creatinina <15 mL/min. Rivoraxaban Medana deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 mL/min (vedere paragrafo 4.4).
Dati farmacocinetici nei pazienti
In pazienti con SCA che ricevono rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno per la prevenzione degli eventi aterotrombotici, la media geometrica della concentrazione (intervallo di previsione 90%) a 2-4 ore e a 12 ore circa dall’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) è stata rispettivamente di 47 (13-123) e 9,2 (4,4-18) mcg/l.
Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica
Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo la somministrazione di un ampio spettro di dosi (5 – 30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del fattore Xa è stato descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di intercettazione lineare ha generalmente descritto meglio i dati. Lo slope differiva considerevolmente, a seconda dei diversi reagenti PT usati. Quando è stato usato PT Neoplastin, il PT basale è stato di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s/(100 mcg/l). I risultati delle analisi FC/FD in fase II e III sono stati comparabili ai dati accertati nei soggetti sani.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia nei soggetti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state verificate.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, carcinogenicità potenziale e tossicità giovanile.
Gli effetti osservati negli studi sulla tossicità a dosi ripetute sono stati prevalentemente dovuti all’eccessiva attività farmacodinamica del rivaroxaban. Nei ratti sono stati osservati valori plasmatici aumentati di IgG e IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.
Negli stessi animali non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi condotti su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata alla modalità d’azione farmacologica del rivaroxaban (ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple lievemente colorate), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale nel ratto, una riduzione della vitalità della prole è stata osservata a dosi tossiche per la madre.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa: Sodio laurilsolfato Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Ipromellosa Magnesio stearato Pellicola di rivestimento (Opadry Yellow 03F12967): Ipromellosa Biossido di titanio (E171) Talco Macrogol 8000 Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister trasparenti in PVC/PVDC/alluminio, confezionati in scatole da 28, 30, 56 o 196 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Questo medicinale non richiede particolari modalità di smaltimento.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Medana Pharma SA 10 Władysława Łokietka Str. 98-200 Sieradz Polonia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
046408011 – "2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 046408023 – "2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 046408035 – "2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 046408047 – "2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 196 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 25/02/2022