Rivaroxaban Teva 10
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Rivaroxaban Teva 10: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Rivaroxaban Teva 10 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
contiene 10 mg di rivaroxaban. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 177,2 mg di lattosio (come monoidrato) vedere paragrafo 4.4.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Compressa rotonda di circa 8 mm rivestita con film, di colore rosa, con impresso su un lato “T” e sull’altro “1R”.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio.
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell’adulto (vedere paragrafo 4.4 per pazienti con EP emodinamicamente instabili).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio La dose raccomandata è di 10 mg di rivaroxaban da assumere per via orale una volta al giorno. La dose iniziale deve essere assunta 6-10 ore dopo l’intervento, a condizione che sia stata ottenuta l’emostasi.
La durata del trattamento dipende dal rischio individuale di tromboembolismo venoso, determinato dal tipo di intervento chirurgico ortopedico.
Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all’anca, si raccomanda un trattamento di 5 settimane.
Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio, si raccomanda un trattamento di 2 settimane.
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere Rivaroxaban Teva immediatamente e proseguire il giorno seguente con l’assunzione mono-giornaliera abituale.
Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP
La dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta o dell’EP è 15 mg due volte al giorno nelle prime tre settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno per la prosecuzione del trattamento e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.
Una terapia di breve durata (almeno 3 mesi) deve essere presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP provocata da fattori di rischio transitori maggiori (ad es. recente intervento chirurgico maggiore o trauma). Una terapia di durata maggiore va presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP provocata ma non correlata a fattori di rischio transitori maggiori, in caso di TVP o EP non provocata, o in caso di anamnesi di TVP o EP recidivante.
Quando è indicata una profilassi delle recidive di TVP ed EP di lunga durata (dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP), la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti considerati ad alto rischio di TVP o EP recidivante, come quelli con comorbidità complicate o che hanno manifestato TVP o EP recidivante in corso di profilassi di lunga durata con Rivaroxaban Teva 10 mg una volta al giorno, deve essere presa in considerazione una dose di Rivaroxaban Teva di 20 mg una volta al giorno.
La durata della terapia e la selezione della dose devono essere personalizzate dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento in rapporto al rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).
| Periodo temporale | Schema posologico | Dose giornaliera totale | |
|---|---|---|---|
| Trattamento e prevenzione della TVP e della EP recidivante | Giorno 1-21 | 15 mg due volte al giorno | 30 mg |
| Giorno 22 e successivi |
20 mg una volta al giorno |
20 mg | |
| Prevenzione della TVP e della EP recidivante |
Dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP |
10 mg una volta al giorno oppure 20 mg una volta al giorno | 10 mg o 20 mg |
Per agevolare il cambio dose da 15 mg a 20 mg dopo il giorno 21, è disponibile una confezione di Rivaroxaban Teva per l’inizio del trattamento nelle prime 4 settimane per il trattamento della TVP/EP.
In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorno 1 – 21), il paziente deve assumere Rivaroxaban Teva immediatamente per garantire l’assunzione giornaliera di 30 mg di Rivaroxaban Teva. In questo caso possono essere assunte contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giorno successivo, il paziente deve proseguire con l’assunzione abituale raccomandata di 15 mg due volte al giorno.
In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con assunzione monogiornaliera, il paziente deve assumere Rivaroxaban Teva immediatamente e proseguire il giorno successivo con l’assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.
Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Teva
Nei pazienti sottoposti a trattamento per la TVP, l’EP e la prevenzione delle recidive, il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Rivaroxaban Teva deve essere iniziata quando l’INR è ≤2,5.
Nei pazienti che passano dagli AVK a Rivaroxaban Teva, dopo l’assunzione di Rivaroxaban Teva i valori dell’International Normalised Ratio (INR) saranno falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Rivaroxaban Teva e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).
Passaggio da Rivaroxaban Teva agli antagonisti della vitamina K (AVK)
Durante la transizione da Rivaroxaban Teva agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi a un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Rivaroxaban Teva può contribuire a innalzare l’INR.
Nei pazienti che passano da Rivaroxaban Teva agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l’INR sia ≥2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard mentre, successivamente, sarà basata sull’INR. Nella fase di trattamento concomitante con Rivaroxaban Teva e AVK, l’INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di Rivaroxaban Teva, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Rivaroxaban Teva, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Rivaroxaban Teva
Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Rivaroxaban Teva da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).
Passaggio da Rivaroxaban Teva agli anticoagulanti parenterali
Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale nel momento in cui ci sarebbe dovuta essere la somministrazione della dose successiva di Rivaroxaban Teva.
Popolazioni particolari
Compromissione renale
I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 mL/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto, Rivaroxaban Teva deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non si raccomanda l’uso in pazienti con clearance della creatinina <15 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Per la prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 mL/min) o moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-49 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).
Per il trattamento della TVP, il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, non sono necessari aggiustamenti della dose rispetto alla dose raccomandata nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) o grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min) devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno nelle prime 3 settimane. Successivamente, quando la dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno, una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno deve essere presa in considerazione solo se il rischio di sanguinamento per il paziente è superiore al rischio di recidiva di TVP ed EP. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata su modelli farmacocinetici e non è stata studiata in ambito clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Quando la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, non sono necessari aggiustamenti della dose rispetto alla dose raccomandata.
Compromissione epatica
Rivaroxaban Teva è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti con cirrosi Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Popolazione anziana
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Peso corporeo
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2) Sesso
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia delle compresse da 10 mg di rivaroxaban nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Teva 10 mg compresse non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni.
Modo di somministrazione Rivaroxaban Teva è per uso orale.
Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Frantumazione delle compresse
Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, la compressa di Rivaroxaban Teva può essere frantumata e mescolata con un po’ d’acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrata per via orale.
Una volta frantumata, la compressa può anche essere somministrata tramite sonda gastrica (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Emorragie clinicamente significative in atto.
Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastro-intestinale recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale o intracerebrale.
Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne nel caso specifico di cambiamento di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).
Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Si raccomanda la sorveglianza secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l’intera durata del trattamento.
Rischio emorragico
Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban Teva devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela nelle condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Rivaroxaban Teva deve essere sospesa in caso di grave emorragia (vedere paragrafo 4.9).
Negli studi clinici, i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre a un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare i sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti.
Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un rischio emorragico aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che ricevono Rivaroxaban Teva per la prevenzione del TEV dopo interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio, tale monitoraggio può essere effettuato con visite mediche regolari, attento controllo del drenaggio della ferita chirurgica e determinazioni periodiche dell’emoglobina.
Ogni riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve essere seguita dalla ricerca di un focolaio emorragico.
Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6 volte), e questo può aumentare il rischio emorragico. Rivaroxaban Teva deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15 e 29 mL/min. Non è raccomandato l’uso nei pazienti con clearance della creatinina <15 mL/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Nei pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-49 mL/min) che stanno assumendo altri medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di rivaroxaban, Rivaroxaban Teva deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.5).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’uso di Rivaroxaban Teva non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi dell’HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.5).
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico (ASA) e gli antiaggreganti piastrinici o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di ulcera dell’apparato gastrointestinale può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo 4.5).
Altri fattori di rischio emorragico
Come con altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio emorragico, come in caso di: disturbi emorragici congeniti o acquisiti
ipertensione arteriosa grave non controllata
altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a complicanze emorragiche (ad es. malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo) retinopatia vascolare
bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare.
Pazienti con protesi valvolari
Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi in pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR). La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state studiate in pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto, non vi sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte di rivaroxaban in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban Teva non è raccomandato in questi pazienti.
Pazienti con sindrome antifosfolipidica
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Chirurgia della frattura dell’anca
Rivaroxaban non è stato valutato in studi clinici interventistici in pazienti sottoposti a interventi chirurgici per frattura di anca per valutare l’efficacia e la sicurezza.
Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare Rivaroxaban Teva non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi o embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state valutate in queste condizioni cliniche.
Anestesia o puntura spinale/epidurale
In caso di anestesia neuroassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente.
Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di alterazioni neurologiche (ad es. intorpidimento o debolezza degli arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neuroassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica.
Al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban e anestesia neuroassiale (epidurale/spinale) o puntura spinale, si prenda in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. È preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare quando si stima che l’effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso (vedere paragrafo 5.2).
Devono intercorrere almeno 18 ore tra l’ultima somministrazione di rivaroxaban e la rimozione di un catetere epidurale. In seguito alla rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 6 ore prima che venga somministrata la dose successiva di rivaroxaban.
In caso di puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore.
Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici diversi dalla sostituzione elettiva d’anca o di ginocchio Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Rivaroxaban Teva 10 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell’intervento.
Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento.
Il trattamento con Rivaroxaban Teva deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un’emostasi adeguata, in base alla valutazione del medico curante (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione anziana
L’età avanzata può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).
Reazioni dermatologiche
Durante la sorveglianza post-marketing, sono state riportate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica e la sindrome di DRESS, in associazione all’uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un’eruzione cutanea grave (ad es. diffusa, intensa e/o con vesciche) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato a lesioni della mucosa.
Informazioni sugli eccipienti
Rivaroxaban Teva contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Inibitori CYP3A4 e P-gp
La somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6/2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7/1,6 volte della Cmax media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici; ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Teva non è raccomandato nei pazienti trattati congiuntamente per via sistemica con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o con inibitori delle proteasi HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti di CYP3A4 e P-gp (vedere paragrafo 4.4).
Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, il CYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore moderato di P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della Cmax. L’interazione con la claritromicina non è probabilmente rilevante dal punto di vista clinico nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio (per i pazienti con compromissione renale, vedere paragrafo 4.4).
L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce CYP3A4 e P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della Cmax media di rivaroxaban. L’interazione con l’eritromicina non è probabilmente rilevante dal punto di vista clinico nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.
Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha indotto un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).
Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la Cmax media. L’interazione con il fluconazolo non è probabilmente rilevante dal punto di vista clinico nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio (per i pazienti con compromissione renale, vedere paragrafo 4.4).
A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con rivaroxaban deve essere evitata.
Anticoagulanti
Dopo la somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola), è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban.
A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
FANS/antiaggreganti piastrinici
Dopo la somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene, non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico.
Il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).
SSRI/SNRI
Come avviene con altri anticoagulanti, i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sanguinamenti in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, a causa del riportato effetto di questi farmaci sulle piastrine. Nei casi in cui sono stati utilizzati contemporaneamente nel corso del programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali numericamente più elevate di sanguinamenti maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento.
La transizione dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, perché non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto di rivaroxaban.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (Cvalle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.
Induttori del CYP3A4
La somministrazione congiunta di rivaroxaban e del potente induttore di CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S. Giovanni [Hypericum perforatum]) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga monitorato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.
Altre terapie concomitanti
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e midazolam (substrato di CYP3A4), digossina (substrato di P-gp), atorvastatina (substrato di CYP3A4 e P-gp) o omeprazolo (inibitore di pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4.
Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).
Parametri di laboratorio
I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto per via del meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
04.6 Gravidanza e allattamento
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per via della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio emorragico intrinseco e dell’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban Teva è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.
Allattamento
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nelle donne che allattano non sono state stabilite. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, Rivaroxaban Teva è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Occorre decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/rinunciare alla terapia.
Fertilità
Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne.
In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto non sono stati riscontrati effetti (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Rivaroxaban Teva ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come sincope (frequenza non comune) e capogiri (frequenza comune) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in cui compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli e usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
La sicurezza di rivaroxaban è stata valutata in tredici studi di fase III negli adulti che hanno coinvolto 53.103 pazienti esposti a rivaroxaban, e in due studi di fase II e uno studio di fase III che hanno coinvolto 412 pazienti pediatrici. Vedere gli studi di fase III elencati nella tabella 1.
Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III negli adulti e nei bambini
| Indicazione |
Numero di pazienti* |
Dose giornaliera totale |
Durata massima del trattamento |
|---|---|---|---|
|
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio |
6.097 | 10 mg | 39 giorni |
|
Prevenzione del TEV in pazienti allettati |
3.997 | 10 mg | 39 giorni |
| Trattamento della TVP, dell’EP e | 6.790 | Giorno 1-21: 30 mg | 21 mesi |
| prevenzione delle recidive |
Giorno 22 e successivi: 20 mg Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg |
||
|---|---|---|---|
| Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive di TEV in neonati a termine e bambini di età inferiore a 18 anni a seguito dell’inizio di un trattamento anticoagulante standard | 329 |
Dose aggiustata in base al peso corporeo per ottenere un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per la TVP con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno |
12 mesi |
|
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare |
7.750 | 20 mg | 41 mesi |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo sindrome coronarica acuta (SCA) | 10.225 |
Rispettivamente 5 mg o 10 mg, congiuntamente ad ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina |
31 mesi |
|
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD |
18.244 |
5 mg congiuntamente ad ASA o 10 mg da solo |
47 mesi |
Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban
Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono state i sanguinamenti (Tabella 2) (vedere anche paragrafo 4.4. e “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” più avanti). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).
Tabella 2: Percentuali degli eventi di sanguinamento* e anemia in pazienti esposti a rivaroxaban negli studi di fase III completati negli adulti e nei bambini
| Indicazione |
Sanguinamenti di qualsiasi tipo |
Anemia |
|---|---|---|
|
Prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio |
6,8% dei pazienti | 5,9% dei pazienti |
| Prevenzione del TEV in pazienti allettati | 12,6% dei pazienti | 2,1% dei pazienti |
|
Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive |
23% dei pazienti | 1,6% dei pazienti |
|
Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive di TEV in neonati a termine e bambini di età inferiore a 18 anni a seguito dell’inizio di un trattamento anticoagulante standard |
39,5% dei pazienti | 4,6% dei pazienti |
|
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare |
28 per 100 anni paziente | 2,5 per 100 anni paziente |
|
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA |
22 per 100 anni paziente |
1,4 per 100 anni paziente |
|
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD |
6,7 per 100 anni paziente |
0,15 per 100 anni paziente** |
Vengono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi emorragici per tutti gli studi con rivaroxaban.
** Nello studio COMPASS, l’incidenza di anemia è bassa, poiché è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi.
Tabella delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse osservate con rivaroxaban in pazienti adulti e pediatrici sono riportate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.
Le frequenze sono definite come segue:
molto comune (≥1/10) comune (≥1/100, <1/10)
non comune (≥1/1.000, <1/100) raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Tabella 3: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti adulti degli studi clinici di fase III o durante l’uso post-marketing* e in due studi di fase II e uno di fase III in pazienti pediatrici
| Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||
|
Anemia (incl. i rispettivi parametri di laboratorio) |
Trombocitosi (incl. aumento della conta piastrinica)A, trombocitopenia |
|||
| Disturbi del sistema immunitario | ||||
|
Reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico |
Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico |
|||
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Capogiro, cefalea |
Emorragia cerebrale e intracranica, sincope |
|||
| Patologie dell’occhio | ||||
|
Emorragia oculare (incl. emorragia congiuntivale) |
||||
| Patologie cardiache | ||||
| Tachicardia | ||||
| Patologie vascolari | ||||
|
Ipotensione, ematoma |
||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
| Epistassi, emottisi | ||||
| Patologie gastrointestinali | ||||
|
Sanguinamento gengivale, emorragie del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, stitichezzaA, diarrea, vomitoA |
Bocca secca | |||
| Patologie epatobiliari | ||||
| Aumento delle | Compromissione | Ittero, aumento | ||
| transaminasi | epatica, aumento della bilirubina, della fosfatasi alcalinaA e della GGTA |
della bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento della ALT), colestasi, epatite (incl. danno epatocellulare) |
||
|---|---|---|---|---|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
|
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea |
Orticaria | Sindrome di Stevens- Johnson/necrolisi epidermica tossica, sindrome di DRESS | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
| Dolore alle estremitàA | Emartrosi | Emorragia muscolare |
Sindrome compartimentale secondaria all’emorragia |
|
| Patologie renali e urinarie | ||||
|
Emorragie del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragiaB), compromissione renale (incl. aumento della creatininemia, aumento dell’azotemia) |
Insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a un’emorragia in grado di causare ipoperfusione | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
|
Febbre, edema periferico, riduzione delle forze e dell’energia (incl. affaticamento e astenia) |
Sensazione di indisposizione (incl. malessere) | Edema localizzatoA | ||
| Esami diagnostici | ||||
|
Aumento della LDHA, della lipasiA, dell’amilasiA |
||||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | ||||
|
Emorragia postprocedurale (incl. anemia postoperatoria ed emorragia dalla ferita), contusione, secrezione dalla feritaA |
Pseudoaneurisma vascolareC | |||
A osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti a interventi chirurgici elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio B osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne <55 anni
C osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo) Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato. Poiché l’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse, i dati dello studio COMPASS non sono stati inclusi nel calcolo della frequenza in questa tabella.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di rivaroxaban può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione delle emorragie”). Negli studi clinici, i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre a un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare i sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti. Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.
Con rivaroxaban sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 1.960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato attentamente per complicanze emorragiche o altre reazioni avverse (vedere paragrafo “Gestione delle emorragie”). A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori.
È disponibile uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa).
In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.
Gestione delle emorragie
Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban dovrà essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell’emorragia. Secondo necessità, può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad es. in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.
Se l’emorragia non può essere controllata con le misure descritte, si deve considerare la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure la somministrazione di un agente procoagulante specifico per l’inversione dell’effetto anticoagulante, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi medicinali nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio sulla base del miglioramento del sanguinamento. In base alla disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).
Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l’emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’alto legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC: B01AF01 Meccanismo d’azione
Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.
Effetti farmacodinamici
Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose- dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi.
Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR è calibrato e convalidato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti. Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, i percentili 5/95 del PT (Neoplastin) 2-4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quando l’effetto è massimo) sono stati compresi tra 13 e 25 s (valori al basale prima dell’intervento chirurgico da 12 a 15 s).
In uno studio di farmacologia clinica sulla possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti adulti sani (n = 22), sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di PCC, un PCC a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un PCC a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il PCC a 4 fattori. Al contrario, un PCC a 3 fattori ha avuto un maggiore e più rapido effetto complessivo di antagonizzare le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9).
Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il HepTest sono aumentati in misura dose- dipendente; tuttavia, non sono raccomandati per determinare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Nella pratica clinica, non è necessario un monitoraggio dei parametri della coagulazione durante il trattamento con rivaroxaban. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test quantitativo anti-fattore Xa opportunamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).
Efficacia e sicurezza clinica
Prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio Il programma clinico di rivaroxaban è stato creato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione del TEV, cioè della trombosi venosa profonda (TVP) prossimale e distale e dell’embolia polmonare (EP) nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori. Più di 9500 pazienti (7.050 sottoposti a sostituzione totale dell’anca e 2531 sottoposti a sostituzione totale del ginocchio) sono stati studiati in studi clinici di fase III controllati, randomizzati, in doppio cieco, che hanno costituito il programma RECORD.
Il trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno (od), iniziato non prima di 6 ore dopo l’intervento, è stato paragonato al trattamento con enoxaparina 40 mg una volta al giorno, iniziato 12 ore prima dell’intervento.
In tutti e tre gli studi di fase III (vedere Tabella 4), rivaroxaban ha ridotto in misura significativa la frequenza dei TEV totali (qualsiasi TVP rilevata tramite venografia o sintomatica, EP non fatale e decesso) e di TEV maggiori (TVP prossimale, EP non fatale e decesso correlato a TEV), che rappresentano gli endpoint predefiniti primari di efficacia e i principali endpoint secondari. Inoltre, in tutti e tre gli studi, la frequenza di TEV sintomatici (TVP sintomatica, EP non fatale, decesso correlato a TEV) è stata inferiore nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto ai pazienti trattati con enoxaparina.
Le frequenze di comparsa dell’endpoint principale di sicurezza, le emorragie maggiori, sono risultate paragonabili nei pazienti trattati con rivaroxaban 10 mg e nei pazienti trattati con enoxaparina 40 mg.
Tabella 4: Dati di efficacia e sicurezza derivati da studi clinici di fase III
| RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Popolazione in studio |
4.541 pazienti sottoposti a sostituzione totale dell’anca |
2.509 pazienti sottoposti a sostituzione totale dell’anca |
2.531 pazienti sottoposti a sostituzione totale del ginocchio |
||||||
|
Dose e durata del trattamento dopo l’intervento |
Rivaroxaba n 10 mg od 35 ± 4 giorni |
Enoxaparin a 40 mg od 35 ± 4 giorni |
p |
Rivaroxaba n 10 mg od 35 ± 4 giorni |
Enoxaparin a 40 mg od 12 ± 2 giorni |
p |
Rivaroxaba n 10 mg od 12 ± 2 giorni |
Enoxaparin a 40 mg od 12 ± 2 giorni |
p |
| VTE totale | 18 (1,1%) | 58 (3,7%) | <0,001 | 17 (2,0%) | 81 (9,3%) | <0,001 | 79 (9,6%) |
166 (18,9%) |
<0,001 |
|
TEV maggiore |
4 (0,2%) | 33 (2,0%) | <0,001 | 6 (0,6%) | 49 (5,1%) | <0,001 | 9 (1,0%) | 24 (2,6%) | 0,01 |
|
TEV sintomatica |
6 (0,4%) | 11 (0,7%) | 3 (0,4%) | 15 (1,7%) | 8 (1,0%) | 24 (2,7%) | |||
| Sanguinament i maggiori | 6 (0,3%) | 2 (0,1%) | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | 7 (0,6%) | 6 (0,5%) | |||
L’analisi dei risultati cumulativi degli studi di fase III ha avvalorato i dati ottenuti nei singoli studi riguardo alla riduzione di TEV totale, TEV maggiore e TEV sintomatico con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno in confronto a enoxaparina 40 mg una volta al giorno.
Oltre al programma di fase III RECORD, è stato condotto uno studio post-autorizzativo di coorte (XAMOS), non interventistico, in aperto, su 17.413 pazienti sottoposti a un intervento di chirurgia maggiore di anca o di ginocchio finalizzato a confrontare rivaroxaban con altre tromboprofilassi farmacologiche (standard of care) nella reale pratica clinica. Eventi di TEV sintomatico si sono manifestati in 57 pazienti (0,6%) del gruppo trattato con rivaroxaban (n=8.778) e in 88 pazienti (1,0%) del gruppo trattato con standard of care (n=8.635; HR 0,63; IC 95% 0,43-0,91); popolazione studiata per la sicurezza). I sanguinamenti maggiori si sono riscontrati in 35 (0,4%) e in 29 (0,3%) pazienti, rispettivamente del gruppo trattato con rivaroxaban e del gruppo trattato con standard of care (HR 1,10; IC 95% 0,67-1,80). I risultati dello studio non interventistico si sono dimostrati coerenti con i risultati degli studi pivotal randomizzati.
Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP
Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare la sua efficacia nel trattamento iniziale e continuato della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive.
Oltre 12.800 pazienti sono stati studiati in quattro studi clinici randomizzati controllati di fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ed Einstein Choice), ed è stata inoltre condotta una pooled analysis predefinita degli studi Einstein DVT ed Einstein PE. La durata complessiva massima del trattamento combinato in tutti gli studi è stata di 21 mesi.
Nello studio Einstein DVT, 3.449 pazienti con TVP acuta sono stati studiati per il trattamento della TVP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (i pazienti con EP sintomatica sono stati esclusi dallo studio). La durata del trattamento era di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione clinica dello sperimentatore.
Nelle prime 3 settimane di trattamento della TVP acuta, sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno. In seguito sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.
Nello studio Einstein PE, sono stati studiati 4.832 pazienti con EP acuta per il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento era di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione clinica dello sperimentatore.
Per il trattamento iniziale dell’EP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno per tre settimane. In seguito sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.
Sia nello studio Einstein DVT che nello studio Einstein PE, il regime terapeutico di confronto era costituito da enoxaparina somministrata per almeno 5 giorni in associazione con antagonisti della vitamina K fino a ottenere un PT/INR nell’intervallo terapeutico (≥2,0). Il trattamento proseguiva con una dose di antagonista della vitamina K titolata in modo da mantenere i valori PT/INR nell’intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0.
Nello studio Einstein Extension, 1.197 pazienti con TVP o EP sono stati studiati per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento era incrementata di ulteriori 6 o 12 mesi nei pazienti che avevano completato il trattamento per il tromboembolismo venoso da 6 a 12 mesi, in base alla valutazione clinica dello sperimentatore. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con il placebo.
Negli studi Einstein DVT, PE ed Extension, sono stati utilizzati gli stessi endpoint di efficacia primario e secondario predefiniti. L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale. L’endpoint di efficacia secondario era definito come l’insieme di TVP recidivante, EP non fatale e mortalità per qualsiasi causa.
Nello studio Einstein Choice, 3.396 pazienti con TVP e/o EP sintomatica confermata che hanno completato 6-12 mesi di trattamento anticoagulante sono stati studiati per la prevenzione della EP fatale o della TVP o EP sintomatica recidivante non fatale. I pazienti con indicazione per la prosecuzione della terapia anticoagulante a dosi terapeutiche sono stati esclusi dallo studio. La durata massima di trattamento è stata di 12 mesi, a seconda della data di randomizzazione di ogni soggetto (mediana: 351 giorni). Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e rivaroxaban 10 mg una volta al giorno sono stati paragonati a 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno.
L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale.
Nello studio Einstein DVT (vedere Tabella 5), è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint di efficacia primario (p <0,0001 (test di non inferiorità); rapporto di rischio (Hazard Ratio, HR): 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (test di superiorità)). Per il beneficio clinico netto prespecificato (endpoint di efficacia primario più eventi emorragici maggiori), è stato osservato un HR di 0,67 ((IC 95%: 0,47-0,95), valore nominale di p = 0,027) a favore di rivaroxaban. I valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico mediamente nel 60,3% del tempo per una durata media di trattamento di 189 giorni, e nel 55,4%, 60,1%, e 62,8% del tempo rispettivamente nei gruppi con una durata di trattamento di 3, 6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,932 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, l’HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,69 (IC 95%: 0,35-1,35).
I tassi di incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) e secondario (eventi emorragici maggiori) erano simili nei due gruppi di trattamento.
Tabella 5: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein DVT
| Popolazione in studio |
3.449 pazienti con trombosi venosa profonda acuta sintomatica |
|
|---|---|---|
| Dose e durata del trattamento |
Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N = 1731 |
Enoxaparina/VKAb) 3, 6 o 12 mesi N = 1718 |
| TEV recidivante sintomatico* |
36 (2,1%) |
51 (3,0%) |
| EP recidivante sintomatica |
20 (1,2%) |
18 (1,0%) |
| TVP recidivante sintomatica |
14 (0,8%) |
28 (1,6%) |
| EP e TVP sintomatiche |
1 (0,1%) |
0 |
|
EP fatale/morte in cui l’EP non può essere esclusa |
4 (0,2%) |
6 (0,3%) |
|
Eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti |
139 (8,1%) |
138 (8,1%) |
| Eventi emorragici maggiori |
14 (0,8%) |
20 (1,2%) |
a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK
p <0,0001 (non inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiorità) Nello studio Einstein PE (vedere Tabella 6), è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint primario di efficacia (p=0,0026 (test per non-inferiorità); HR: 1,123 (0,749-1,684)). Per il beneficio clinico netto prespecificato (endpoint di efficacia primario più eventi emorragici maggiori), è stato osservato un HR di 0,849 ((IC 95%: 0,633-1,139), valore nominale di p= 0,275). I valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico mediamente nel 63% del tempo per una durata media di trattamento di 215 giorni, e nel 57%, 62%, e 65% del tempo rispettivamente nei gruppi con una durata di trattamento di 3, 6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK, non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,082 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, l’HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,642 (IC 95%: 0,277-1,484).
I tassi di incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) erano leggermente più bassi nel gruppo trattato con rivaroxaban (10,3% (249/2.412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (11,4% (274/2.405)). L’incidenza dell’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici maggiori) era più basso nel gruppo trattato con rivaroxaban (1,1% (26/2.412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (2,2% (52/2.405)) con un HR di 0,493 (IC 95%: 0,308-0,789).
Tabella 6: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein PE
| Popolazione in studio | 4.832 pazienti con EP sintomatica acuta | |
|---|---|---|
| Dose e durata del trattamento |
Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N = 2.419 |
Enoxaparina/VKAb) 3, 6 o 12 mesi N = 2.413 |
| TEV recidivante sintomatico* | 50 | 44 |
| (2,1%) | (1,8%) | |
| EP recidivante sintomatica |
23 (1,0%) |
20 (0,8%) |
|---|---|---|
| TVP recidivante sintomatica |
18 (0,7%) |
17 (0,7%) |
| EP e TVP sintomatiche | 0 |
2 (<0,1%) |
|
EP fatale/morte in cui l’EP non può essere esclusa |
11 (0,5%) |
7 (0,3%) |
|
Eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti |
249 (10,3%) |
274 (11,4%) |
| Eventi emorragici maggiori |
26 (1,1%) |
52 (2,2%) |
Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno
Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK
p <0,0026 (non inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)
È stata condotta una pooled analysis predefinita sugli endpoint degli studi Einstein DVT e PE (vedere Tabella 7).
Tabella 7: Risultati di efficacia e sicurezza nella pooled analysis degli studi di fase III Einstein DVT e Einstein PE
| Popolazione in studio | 8.281 pazienti con TVP o EP sintomatica acuta | |
|---|---|---|
| Dose e durata del trattamento |
Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N = 4150 |
Enoxaparina/VKAb) 3, 6 o 12 mesi N = 4131 |
| TEV recidivante sintomatico* | 86 | 95 |
| (2,1%) | (2,3%) | |
| EP recidivante sintomatica | 43 | 38 |
| (1,0%) | (0,9%) | |
| TVP recidivante sintomatica | 32 | 45 |
| (0,8%) | (1,1%) | |
| EP e TVP sintomatiche | 1 | 2 |
| (<0,1%) | (<0,1%) | |
| EP fatale/morte in cui l’EP non può | 15 | 13 |
| essere esclusa | (0,4%) | (0,3%) |
| Eventi emorragici maggiori o non maggiori | 388 | 412 |
| ma clinicamente rilevanti | (9,4%) | (10,0%) |
| Eventi emorragici maggiori | 40 | 72 |
| (1,0%) | (1,7%) | |
a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK
p <0,0001 (non inferiorità con un HR predefinito di 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)
Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi emorragici maggiori) nella pooled analysis è stato riportato con un HR di 0,771 ((IC 95%: 0,614-0,967), valore nominale di p = 0,0244).
Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 8), rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli endpoint di efficacia primario e secondario. Per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori), è stato osservato un tasso di incidenza numericamente, ma non significativamente, maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo. Per l’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti), sono stati osservati tassi più alti nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo.
Tabella 8: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension
1.197 pazienti hanno proseguito il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso Popolazione in studio
| recidivante | ||
|---|---|---|
| Dose e durata del trattamento |
Rivaroxabana) 6 o 12 mesi N = 602 |
Placebo 6 o 12 mesi N = 594 |
| TEV recidivante sintomatico* | 8 | 42 |
| (1,3%) | (7,1%) | |
| EP recidivante sintomatica | 2 | 13 |
| (0,3%) | (2,2%) | |
| TVP recidivante sintomatica | 5 | 31 |
| (0,8%) | (5,2%) | |
| EP fatale/morte in cui l’EP non può | 1 | 1 |
| essere esclusa | (0,2%) | (0,2%) |
| Eventi emorragici maggiori | 4 | 0 |
| (0,7%) | (0,0%) | |
| Emorragia non maggiore ma clinicamente | 32 | 7 |
| rilevante | (5,4%) | (1,2%) |
aRivaroxaban 20 mg una volta al giorno * p <0,0001 (superiorità), HR: 0,185 (0,087-0,393)
Nello studio Einstein Choice (Tabella 9), rivaroxaban 20 mg e 10 mg sono risultati entrambi superiori a 100 mg di acido acetilsalicilico per l’endpoint primario di efficacia. L’endpoint principale di sicurezza (eventi emorragici maggiori) è risultato simile nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg e 10 mg una volta al giorno in confronto a 100 mg di acido acetilsalicilico.
Tabella 9: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Choice
| Popolazione in studio |
3.396 pazienti hanno proseguito la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante |
||
|---|---|---|---|
| Dose del trattamento |
Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno N = 1.107 |
Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno N = 1.127 |
ASA 100 mg una volta al giorno N = 1.131 |
|
Durata mediana del trattamento [scarto interquartile] |
349 [189-362] giorni | 353 [190-362] giorni | 350 [186-362] giorni |
| TEV recidivante sintomatico |
17 (1,5%)* |
13 (1,2%)** |
50 (4,4%) |
|
EP recidivante sintomatica |
6 (0,5%) |
6 (0,5%) |
19 (1,7%) |
|
TVP recidivante sintomatica |
9 (0,8%) |
8 (0,7%) |
30 (2,7%) |
|
EP fatale/morte in cui l’EP non può essere esclusa |
2 (0,2%) |
0 |
2 (0,2%) |
|
TEV recidivante sintomatico, IM, ictus o embolia sistemica non SNC |
19 (1,7%) |
18 (1,6%) |
56 (5,0%) |
| Eventi emorragici maggiori |
6 (0,5%) |
5 (0,4%) |
3 (0,3%) |
| Emorragia non maggiore ma clinicamente rilevante |
30 (2,7) |
22 (2,0) |
20 (1,8) |
|
TEV recidivante sintomatico o emorragia maggiore (beneficio clinico netto) |
23 (2,1%)+ |
17 (1,5%)++ |
53 (4,7%) |
p<0,001(superiorità) rivaroxaban 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,34 (0,20-0,59)
** p<0,001 (superiorità) rivaroxaban 10 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg od vs. ASA 100 mg od; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominale) ++ Rivaroxaban 10 mg od vs. ASA 100 mg od; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominale) Oltre al programma di fase III EINSTEIN, è stato condotto uno studio di coorte prospettico (XALIA), non interventistico e in aperto, con obiettivo principale la valutazione comprendente TEV recidivanti, sanguinamenti maggiori e morte. Sono stati arruolati 5.142 pazienti con TVP acuta per indagare la sicurezza a lungo termine di rivaroxaban rispetto alla terapia anticoagulante “standard of care” nella pratica clinica. I tassi di sanguinamento maggiore, recidiva di TVE e mortalità per qualsiasi causa sono stati per rivaroxaban rispettivamente 0,7%, 1,4% e 0,5%. I pazienti presentavano al basale delle differenze tra cui l’età, la presenza/assenza di cancro e la compromissione della funzionalità renale. L’analisi statistica pre-specificata e stratificata tramite propensity score è stata utilizzata al fine di ridurre le differenze al basale, sebbene dei fattori confondenti possono, nonostante tutto, influenzare il risultato. I rapporti di rischio nel confronto tra rivaroxaban e la terapia standard of care corretti per sanguinamenti maggiori, recidive di TVE e mortalità per qualsiasi causa, erano rispettivamente 0,77 (IC 95% 0,40-1,50), 0,91 (IC 95% 0,54- 1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24-1,07).
Questi risultati osservati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito per questa indicazione.
Pazienti con sindrome antifosfolipidica triplo-positivi ad alto rischio
In uno studio multicentrico randomizzato e in aperto, promosso da uno sperimentatore indipendente, con aggiudicazione in cieco degli endpoint, rivaroxaban è stato confrontato con warfarin in pazienti con storia pregressa di trombosi, diagnosi di sindrome antifosfolipidica e alto rischio di eventi tromboembolici (positività a tutti e tre i test degli anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I). Lo studio è stato interrotto prematuramente, dopo l’arruolamento di 120 pazienti, a causa di un eccesso di eventi tromboembolici tra i pazienti in trattamento con rivaroxaban. La durata media del follow-up è stata di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 mL/min) e 61 pazienti a warfarin (INR 2,0-3,0). Gli eventi tromboembolici si sono verificati nel 12% dei pazienti randomizzati a rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti miocardici). Nessun evento è stato riportato nei pazienti randomizzati a warfarin. I sanguinamenti maggiori si sono verificati in 4 pazienti (7%) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo warfarin.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (Cmax) si riscontrano 2-4 ore dopo l’assunzione della compressa.
L’assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80-100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo. L’assunzione con il cibo non influisce sull’AUC o la Cmax di rivaroxaban alla dose di 2,5 mg e 10 mg. Le compresse di rivaroxaban da 2,5 mg e 10 mg possono essere assunte con o senza cibo.
La farmacocinetica di rivaroxaban è grosso modo lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno. A dosi più elevate, rivaroxaban presenta un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e riduzione del tasso di assorbimento a dosi aumentate. Questo aspetto è più marcato in condizioni di digiuno che dopo i pasti. La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter-individuale (CV%) compresa tra il 30 e il 40%, con l’eccezione del giorno dell’intervento chirurgico e del giorno successivo, quando la variabilità di esposizione è alta (70%).
L’assorbimento di rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. È stata segnalata una riduzione del 29% e 56% dell’AUC e della Cmax in confronto alla compressa quando rivaroxaban granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione si riduce ulteriormente quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco deve essere evitata, perché in tal caso l’assorbimento di rivaroxaban e quindi l’esposizione possono essere ridotti.
La biodisponibilità (AUC e Cmax) è stata paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via orale come compressa frantumata mescolata con purea di mele o sospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido, in confronto alla compressa intera. In considerazione del profilo farmacocinetico di rivaroxaban, prevedibile e proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità ottenuti in questo studio sono verosimilmente applicabili anche a dosi minori di rivaroxaban.
Distribuzione
Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 92-95%. La componente principale del legame è l’albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un Vss di circa 50 litri.
Biotrasformazione ed eliminazione
Approssimativamente 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene quindi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva.
Rivaroxaban viene metabolizzato tramite CYP3A4, CYP2J2 e meccanismi CYP-indipendenti. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein).
Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti principali o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere definito come una sostanza a bassa clearance. Dopo la somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo la somministrazione orale, l’eliminazione viene limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di 5-9 ore nei soggetti giovani e di 11-13 ore negli anziani.
Popolazioni particolari
Sesso
Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica tra i pazienti di sesso maschile e femminile.
Popolazione anziana
Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi superiori di circa 1,5 volte, dovuti soprattutto alla ridotta clearance renale e totale (apparente). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Categorie di peso
I valori estremi di peso corporeo (<50 kg o >120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Differenze interetniche
Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti in pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e farmacodinamica di rivaroxaban.
Compromissione epatica
Nei pazienti cirrotici con lieve compromissione epatica (classificati come Child Pugh A), sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è risultata aumentata nella misura significativa di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del medicinale non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata compromissione renale. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con grave compromissione epatica.
L’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte nei pazienti con moderata compromissione epatica rispetto ai volontari sani; anche il prolungamento del PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della correlazione PK/PD tra concentrazione e PT.
Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti con cirrosi Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
È stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, come dimostrato con la determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici sono stati più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l’inibizione globale dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte in confronto ai volontari sani; similmente, il PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con clearance della creatinina <15 mL/min.
A causa dell’alto legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile. L’uso non è raccomandato in pazienti con clearance della creatinina <15 mL/min. Rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 mL/min (vedere paragrafo 4.4).
Dati farmacocinetici nei pazienti
Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban per la prevenzione del TEV che ricevono 10 mg una volta al giorno, la media geometrica della concentrazione (intervallo di previsione 90%) dopo 2-4 ore e circa 24 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era rispettivamente di 101 (7-273) e 14 (4-51) mcg/l.
Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica
Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint PD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo la somministrazione di un ampio spettro di dosi (5-30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del fattore Xa viene descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di regressione lineare ha generalmente descritto meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti PT usati, lo slope differiva considerevolmente. Quando è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s/(100 mcg/l). I risultati delle analisi PK/PD in fase II e III sono stati comparabili ai dati stabiliti nei soggetti sani. Nei pazienti, il fattore Xa e il PT al basale sono stati influenzati dalla chirurgia, portando a una differenza nel rapporto concentrazione-pendenza della curva del PT tra il giorno successivo all’intervento e lo stadio stazionario.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni non sono state stabilite nella indicazione di prevenzione primaria del TEV.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità nel giovane.
Gli effetti osservati negli studi sulla tossicità a dosi ripetute erano prevalentemente dovuti all’eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nei ratti, sono stati osservati livelli plasmatici aumentati di IgG e IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.
Nei ratti, non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata al meccanismo d’azione farmacologica di rivaroxaban (ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple lievemente colorate), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale nel ratto, una riduzione della vitalità della prole è stata osservata a dosi tossiche per la madre.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa: Sodio laurilsolfato Lattosio monoidrato Ipromellosa Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Film di rivestimento: Alcool polivinilico parz. idrolizzato (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol Talco (E553b) Carminio (E120) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Confezioni blister in PVC/PVdC – alluminio contenenti blister divisibili per dose unitaria da 5×1, 10×1, 28×1, 30×1, 90×1, 98×1, 100xl e 112xl compresse.
Flaconi in HDPE con tappo in PP a prova di bambino contenenti 100 e 200 (2×100) compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Frantumazione delle compresse
Le compresse di rivaroxaban possono essere frantumate e sospese in 50 mL d’acqua e somministrate attraverso una sonda nasogastrica o gastrica, dopo averne confermato il posizionamento nello stomaco. In seguito, la sonda deve essere risciacquata con acqua. Poiché l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo, la somministrazione distale di rivaroxaban dallo stomaco deve essere evitata, altrimenti potrebbe derivarne una riduzione dell’assorbimento e, quindi, una riduzione dell’esposizione al principio attivo. Non è necessaria la nutrizione enterale subito dopo la somministrazione delle compresse da 10 mg.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l.
Piazzale Luigi Cadorna, 4 20123 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
049224090 – "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 5xl Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al Divisibile Per Dose Unitaria 049224102 – "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10xl Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al Divisibile Per Dose Unitaria 049224114 – "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28xl Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al Divisibile Per Dose Unitaria 049224126 – "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30xl Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al Divisibile Per Dose Unitaria 049224138 – "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90xl Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al Divisibile Per Dose Unitaria 049224140 – "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 98xl Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al Divisibile Per Dose Unitaria 049224153 – "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100xl Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al Divisibile Per Dose Unitaria 049224165 – "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 112xl Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al Divisibile Per Dose Unitaria 049224177 – "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Flacone Hdpe 049224189 – "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 (2×100) Compresse In Flacone Hdpe
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 25 Ottobre 2021
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 04/05/2023