Skyclarys
Skyclarys (Omaveloxolone)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Skyclarys: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Skyclarys
01.0 Denominazione del medicinale
Skyclarys 50 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida contiene 50 mg di omaveloxolone.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida
Capsula rigida opaca con “RTA 408” stampato sul corpo verde chiaro con inchiostro bianco e “50” stampato sulla testa blu con inchiostro bianco. Le capsule (misura 0) hanno una lunghezza di 21,7 ± 0,3 mm, mentre il diametro esterno della testa è di 7,64 ± 0,06 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Skyclarys è indicato per il trattamento dell’atassia di Friedreich negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 16 anni.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Omaveloxolone deve essere iniziato e supervisionato da medici con esperienza nel trattamento di pazienti con atassia di Friedreich.
Posologia
La dose raccomandata è 150 mg di omaveloxolone (3 capsule rigide da 50 mg ciascuna) una volta al giorno.
Il medicinale perso tramite emesi non deve essere sostituito con una dose aggiuntiva.
Se una dose viene saltata, la dose successiva deve essere assunta come al solito il giorno successivo. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dose saltata.
Modifiche della dose per terapia concomitante
La dose raccomandata per l’uso concomitante di omaveloxolone con inibitori o induttori potenti o moderati del citocromo P450 (CYP) 3A4 è descritta nella Tabella 1 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Tabella 1. Modifiche della dose raccomandata di omaveloxolone in caso di uso concomitante di inibitori del CYP3A4
| Classe del medicinale concomitante | Raccomandazioni posologiche |
| Potente inibitore del CYP3A4 | Si raccomanda di evitare l’uso concomitante. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata: • ridurre la dose di Skyclarys a 50 mg una volta al giorno con attento monitoraggio delle reazioni avverse. • Se si manifestano reazioni avverse, la somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 deve essere interrotta. |
| Inibitore moderato del CYP3A4 | Si raccomanda di evitare l’uso concomitante. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata: • ridurre la dose di Skyclarys a 100 mg una volta al giorno con attento monitoraggio delle reazioni avverse. • Se si manifestano reazioni avverse, ridurre ulteriormente la dose di Skyclarys a 50 mg una volta al giorno. |
Anziani Non è necessario un adeguamento della dose in base all’età (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non è necessario un adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A).
Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), la dose deve essere ridotta a 100 mg una volta al giorno, con attento monitoraggio delle reazioni avverse. La riduzione a 50 mg una volta al giorno deve essere considerata se si manifestano reazioni avverse.
L’uso del medicinale deve essere evitato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale L’effetto della compromissione renale moderata e severa sulla farmacocinetica di omaveloxolone non è stato studiato (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Skyclarys nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Questo medicinale è per uso orale.
Omaveloxolone deve essere somministrato a stomaco vuoto almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Le capsule di Skyclarys devono essere deglutite intere. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule intere, le capsule di Skyclarys possono essere aperte e l’intero contenuto sparso su 2 cucchiai di purea di mele. I pazienti devono consumare tutta la miscela di medicinale/alimento immediatamente, a stomaco vuoto, almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. La miscela non deve essere conservata per uso futuro (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Aumento delle aminotransferasi
Il trattamento con omaveloxolone nelle sperimentazioni cliniche in pazienti con atassia di Friedreich è stato associato ad aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) e dell’aspartato aminotransferasi (AST) (vedere paragrafo 4.8). Aumenti delle aminotransferasi durante il trattamento ≥ 3 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) sono stati segnalati nel 29,4% dei pazienti, con valori massimi verificatisi nella maggior parte dei pazienti entro le prime 12 settimane di trattamento. Gli aumenti iniziali sono stati seguiti da una tendenza alla normalizzazione.
ALT, AST e bilirubina devono essere monitorate prima di iniziare il trattamento con omaveloxolone, mensilmente durante i primi 3 mesi di trattamento e poi periodicamente come clinicamente indicato. In caso di aumento dell’ALT o dell’AST > 5 volte l’ULN, omaveloxolone deve essere immediatamente interrotto e i test della funzionalità epatica devono essere ripetuti non appena possibile. Se le anomalie dei parametri di laboratorio si stabilizzano o si risolvono, è possibile riprendere il trattamento con omaveloxolone. In caso di aumento dell’ALT o dell’AST > 3 volte l’ULN e aumento della bilirubina > 2 volte l’ULN, omaveloxolone deve essere immediatamente interrotto e i test della funzionalità epatica devono essere ripetuti. I test devono essere continuati, se opportuno. Quando le anomalie dei parametri di laboratorio si stabilizzano o si risolvono, è possibile riprendere Skyclarys con un’appropriata frequenza di monitoraggio della funzionalità epatica.
Omaveloxolone è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2). L’uso concomitante di inibitori potenti o moderati del CYP3A4 può aumentare significativamente l’esposizione sistemica a omaveloxolone (vedere paragrafo 4.5). Se l’uso concomitante di inibitori potenti o moderati del CYP3A4 è inevitabile, deve essere considerata una riduzione della dose di omaveloxolone con monitoraggio (vedere paragrafo 4.2).
L’uso concomitante di omaveloxolone con induttori potenti o moderati del CYP3A4 può ridurre significativamente l’esposizione a omaveloxolone (vedere paragrafo 4.5), con possibile riduzione dell’efficacia di omaveloxolone. I pazienti trattati con omaveloxolone devono essere avvertiti di evitare l’uso concomitante di induttori del CYP3A4 durante il trattamento con omaveloxolone. Se possibile, devono essere considerati medicinali alternativi (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Anomalie lipidiche
Il trattamento con omaveloxolone è stato associato ad aumenti del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (low-density lipoprotein, LDL) e a riduzioni del colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (high-density lipoprotein, HDL). I parametri lipidici devono essere valutati prima di iniziare omaveloxolone e monitorati periodicamente durante il trattamento. Le anomalie lipidiche devono essere gestite secondo le linee guida cliniche standard.
Aumento del peptide natriuretico tipo B (B-type natriuretic peptide, BNP)
Il trattamento con omaveloxolone è stato associato ad aumenti del BNP, ma senza aumento concomitante della pressione arteriosa o eventi associati di sovraccarico di liquidi o insufficienza cardiaca congestizia. Nello Studio 1, in totale il 13,7% dei pazienti trattati con Skyclarys ha manifestato un aumento del BNP rispetto al basale e un BNP superiore all’ULN (100 pg/mL), rispetto al 3,8% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. L’incidenza dell’aumento del BNP oltre 200 pg/mL è stata del 3,9% nei pazienti trattati con Skyclarys. Non è chiaro se gli aumenti del BNP nello Studio 1 siano correlati a Skyclarys o alla cardiopatia associata all’atassia di Friedreich.
In uno studio condotto con un composto correlato in pazienti diabetici con malattia renale cronica (chronic kidney disease, CKD), un eccesso di eventi di insufficienza cardiaca dovuti a sovraccarico di liquidi è stato osservato tra i pazienti con CKD di stadio IV. Un BNP > 200 pg/mL al basale e precedente ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia sono stati identificati come fattori di rischio per l’insufficienza cardiaca tra i pazienti che avevano CKD di stadio IV, ma non in pazienti con CKD di stadio 3b.
Cardiomiopatia e diabete mellito sono comuni nei pazienti con atassia di Friedreich. Il BNP deve essere monitorato prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia associata a sovraccarico di liquidi, quali aumento ponderale improvviso (≥ 1,4 kg in 1 giorno o ≥ 2,3 kg in 1 settimana), edema periferico e respiro affannoso. Se si sviluppano segni e sintomi di sovraccarico di liquidi, il BNP (o l’NT-proBNP) deve essere monitorato e gestito secondo gli orientamenti clinici standard. Il trattamento con Skyclarys deve essere interrotto durante la gestione del sovraccarico di liquidi. Se il sovraccarico di liquidi non può essere gestito in modo adeguato, il trattamento con Skyclarys deve essere interrotto. In base al giudizio clinico, è fortemente raccomandato un monitoraggio più frequente dei pazienti con recente ospedalizzazione per sovraccarico di liquidi dovuto a cardiomiopatia di base, CKD diabetica di stadio IV o altre eziologie.
Diminuzione del peso corporeo
Il trattamento con Skyclarys è stato associato a lievi diminuzioni del peso corporeo. I pazienti devono essere informati di monitorare il loro peso regolarmente. Il paziente deve essere ulteriormente valutato se si verifica una diminuzione del peso corporeo inspiegabile o clinicamente significativa.
Reazioni da ipersensibilità
Skyclarys è associato a un rischio di reazioni da ipersensibilità, incluse orticaria ed eruzione cutanea (vedere paragrafo 4.8) Nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 51 pazienti trattati con Skyclarys 150 mg/die per 48 settimane, la frequenza di eventi da ipersensibilità è stata molto comune (≥ 1/10). Tutti gli eventi sono stati non gravi e tutti gli eventi segnalati nei partecipanti trattati con omaveloxolone sono stati di severità lieve. Il tempo medio all’insorgenza per il gruppo trattato con omaveloxolone è stato di 135 giorni (minimo: 3 giorni, massimo: 360 giorni, mediana: 95 giorni). Reazioni da ipersensibilità, incluse orticaria ed eruzione cutanea, sono state segnalate anche nel contesto post-marketing e in altre sperimentazioni cliniche. Nel contesto post-marketing è stato segnalato un caso grave di ipersensibilità al farmaco; tutti gli eventi segnalati in altre sperimentazioni cliniche erano di severità da lieve a moderata. Se si verifica una reazione da ipersensibilità, devono essere adottate misure appropriate, se necessario. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di ipersensibilità.
Skyclarys contiene sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Omaveloxolone è un substrato del CYP3A4. La somministrazione concomitante di potenti o moderati inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP3A4 influisce sulla farmacocinetica di omaveloxolone. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di omaveloxolone
Inibitori potenti o moderati del CYP3A4 In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di Skyclarys con itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha aumentato l’area sotto la curva (AUC ) e la concentrazione plasmatica 0-inf massima (C ) rispettivamente di circa 4 volte e 3 volte. In uno studio clinico condotto in soggetti max sani, la somministrazione concomitante di verapamil (120 mg una volta al giorno) ha aumentato l’AUC e la C rispettivamente di circa 1,24 volte e 1,28 volte. Verapamil è un noto inibitore max moderato del CYP3A4 nonché un inibitore del trasportatore P-gp. Se l’uso concomitante di inibitori potenti o moderati del CYP3A4 è inevitabile, deve essere considerata una riduzione della dose di Skyclarys con monitoraggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Alcuni esempi di inibitori potenti e moderati del CYP3A4 sono claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, ciprofloxacina, ciclosporina, fluconazolo e fluvoxamina.
Poiché il pompelmo e il succo di pompelmo sono inibitori del CYP3A4, i pazienti devono essere avvertiti di evitare il consumo di questi alimenti durante il trattamento con Skyclarys (vedere paragrafo 4.4).
Induttori potenti o moderati del CYP3A4 In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di omaveloxolone con efavirenz, un induttore moderato del CYP3A4, ha ridotto l’area sotto la curva (AUC ) e la concentrazione plasmatica 0-inf massima (C ) rispettivamente di circa il 49% e il 38%. A causa della potenziale perdita di efficacia, i max pazienti trattati con Skyclarys devono essere avvertiti di evitare l’uso di induttori potenti o moderati del CYP3A4 durante il trattamento con Skyclarys; devono essere considerate delle alternative, se possibile. Alcuni esempi di induttori potenti o moderati del CYP3A4 sono carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifampicina, erba di San Giovanni (iperico) ed efavirenz.
Effetto di omaveloxolone su altri medicinali
Negli studi clinici condotti con omaveloxolone 150 mg in soggetti sani sono stati valutati gli aspetti descritti di seguito:
Substrati del CYP3A4 L’AUC di midazolam, un substrato del CYP3A4, è risultata ridotta di circa il 45% in caso di somministrazione concomitante con omaveloxolone, ad indicare che omaveloxolone è un induttore debole del CYP3A4 e può ridurre l’esposizione ai substrati del CYP3A4. L’uso concomitante con Skyclarys può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Le pazienti devono essere avvisate di evitare l’uso concomitante con contraccettivi ormonali combinati (ad esempio, pillola, cerotto, anello), impianti e pillole a base di soli progestinici (vedere paragrafo 4.6).
Substrati del CYP2C8 L’AUC di repaglinide, un substrato del CYP2C8, è risultata ridotta di circa il 35% in caso di somministrazione concomitante con omaveloxolone, ad indicare che omaveloxolone è un induttore debole del CYP2C8 e può ridurre l’esposizione a substrati del CYP2C8.
Substrati della BCRP L’AUC di rosuvastatina, un substrato di BCRP e OATP1B1, è risultata ridotta di circa il 30% in caso di somministrazione concomitante con omaveloxolone, ad indicare che omaveloxolone è un induttore debole della BCRP e può ridurre l’esposizione ai substrati della BCRP.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di omaveloxolone in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Skyclarys non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le pazienti devono usare misure contraccettive efficaci prima di iniziare il trattamento con Skyclarys, durante il trattamento e per 28 giorni dopo l’interruzione del trattamento.
Skyclarys può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Le pazienti devono essere avvisate di evitare l’uso concomitante con contraccettivi ormonali combinati (ad esempio, pillola, cerotto, anello). Alle donne che utilizzano contraccettivi ormonali deve essere consigliato l’uso di un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio, sistema intrauterino non ormonale) o di un contraccettivo non ormonale aggiuntivo (ad esempio, profilattici) durante l’uso concomitante e per 28 giorni dopo l’interruzione di Skyclarys.
Allattamento
Non esistono dati sulla presenza di omaveloxolone nel latte materno umano. Omaveloxolone è presente nel latte di femmine di ratto in allattamento e ha provocato effetti correlati al trattamento nella prole (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Skyclarys non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Non esistono dati relativi agli effetti di Skyclarys sulla fertilità umana. I dati negli animali non hanno indicato una compromissione della fertilità del padre o della madre (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Omaveloxolone può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di omaveloxolone può manifestarsi stanchezza (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse che si verificano con maggiore frequenza osservate con Skyclarys sono ALT aumentata e cefalea (37,3% ciascuna); peso diminuito (34,0%); nausea (33,3%); AST aumentata e stanchezza (21,6% ciascuna); diarrea (19,6%); dolore orofaringeo (17,6%); vomito (15,7%), dolore dorsale, spasmi muscolari e influenza (13,7% ciascuno) e appetito ridotto (11,8%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 51 pazienti trattati con Skyclarys 150 mg/die per 48 settimane (esposizione mediana 0,92 anni-paziente) sono elencate nella Tabella 2 secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1 000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Reazioni avverse selezionate sono ulteriormente descritte nella Tabella 2 seguente.
Tabella 2 Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Termine preferito | Categoria di frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Influenza | Molto comune |
| Infezione delle vie urinarie | Comune | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità incluse orticaria ed eruzione cutaneaa | Molto comune |
| Appetito ridotto | Molto comune |
| Classificazione per sistemi e organi | Termine preferito | Categoria di frequenza |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipertrigliceridemia | Comune |
| Lipoproteine a densità molto bassa aumentate | Comune | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Molto comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dolore orofaringeo | Molto comune |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Molto comune |
| Diarrea | Molto comune | |
| Vomito | Molto comune | |
| Dolore addominale alto | Comune | |
| Dolore addominale | Comune | |
| Patologie epatobiliari | ALT aumentata | Molto comune |
| AST aumentata | Molto comune | |
| GGT aumentata | Comune | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore dorsale | Molto comune |
| Spasmi muscolari | Molto comune | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Dismenorrea | Comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza | Molto comune |
| Esami diagnostici | BNP aumentatob | Comune |
| Peso diminuitoc | Molto comune |
a I casi sono stati segnalati nel contesto post-marketing con frequenza non nota. b Sulla base di valutazioni di laboratorio con valori > 200 pg/mL. c Sulla base del peso misurato in clinica con peso diminuito durante il trattamento ≥ 5%. ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; BNP = peptide natriuretico tipo B; GGT = gamma-glutamiltransferasi.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Patologie gastrointestinali Tra i pazienti trattati con Skyclarys nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, nausea si è verificata nel 33,3% di pazienti, diarrea nel 19,6% dei pazienti, vomito nel 15,7% dei pazienti, dolore addominale alto nel 9,8% dei pazienti e dolore addominale nel 7,8% dei pazienti. Tutti gli eventi sono stati valutati di severità lieve o moderata e il 75,8% degli eventi si è verificato nelle prime 12 settimane di terapia.
Aumenti delle aminotransferasi Tra i pazienti trattati con Skyclarys nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, le reazioni avverse di aumenti delle aminotransferasi comprendevano: ALT aumentata nel 37,3% dei pazienti, AST aumentata nel 21,6% dei pazienti e gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumentata nel 5,9% dei pazienti. Sospensioni del trattamento a causa di aumenti di aminotransferasi si sono verificate nell’11,8% di tutti i pazienti trattati con Skyclarys. Un paziente (2%) ha interrotto lo studio per aumento delle aminotransferasi come da protocollo.
Nei pazienti trattati con Skyclarys, l’incidenza di aumenti di ALT o AST durante il trattamento ≥ 3 volte l’ULN è stata del 29,4%, con 15,7% dei pazienti che ha manifestato aumenti ≥ 5 volte l’ULN. Gli aumenti ≥ 3 volte l’ULN sono stati in genere transitori e reversibili, e l’80% di questi pazienti ha manifestato livelli massimi entro le prime 12 settimane di trattamento. Nessuno di questi pazienti aveva livelli di ALT o AST ≥ 3 volte l’ULN alla visita di ritiro. I valori medi sono in genere diminuiti verso il basale con la prosecuzione del trattamento o dopo l’interruzione della terapia. Nessun paziente ha avuto un aumento concomitante della bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN.
Aumento del BNP Nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, aumenti delle valutazioni di laboratorio del BNP sono stati osservati nei pazienti trattati con Skyclarys. I valori medi del BNP risultavano elevati alla Settimana 4 e sono rimasti elevati fino alla Settimana 48, con picco degli aumenti medi alla Settimana 24. I valori medi del BNP sono rimasti al di sotto dell’ULN (< 100 pg/mL). In totale, il 13,7% dei pazienti trattati con Skyclarys ha manifestato un aumento del BNP rispetto al basale e un BNP superiore all’ULN (100 pg/mL), rispetto al 3,8% dei pazienti che hanno ricevuto placebo; il 3,9% dei pazienti aveva valori di BNP superiori a 200 pg/mL durante il trattamento. Non vi sono state interruzioni dovute ad aumento del BNP.
Anomalie lipidiche Tra i pazienti trattati con Skyclarys nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, ipertrigliceridemia è stata segnalata nel 3,9% dei pazienti, lipoproteine a densità molto bassa aumentate sono state segnalate nel 3,9% dei pazienti e ipercolesterolemia è stata segnalata nel 2,0% dei pazienti. Alla Settimana 48 nel gruppo in trattamento con Skyclarys, le LDL medie risultavano aumentate di circa 25 mg/dL e le HDL medie diminuite di circa 5 mg/dL. Dopo la sospensione di Skyclarys, i livelli medi di LDL e HDL sono ritornati al basale.
Peso diminuito Nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, peso diminuito è stato segnalato nel 2,0% dei pazienti trattati con Skyclarys e nell’1,9% dei pazienti trattati con placebo. In nessuno dei due gruppi di trattamento sono state segnalate reazioni avverse gravi o interruzioni del trattamento per appetito ridotto o peso diminuito.
Riduzione del peso corporeo è stata osservata dopo la Settimana 24. Il peso diminuito medio rispetto al basale è stato di 1,35 kg (DS 3,585 kg) nel gruppo Skyclarys, mentre l’aumento ponderale medio rispetto al basale è stato di 1,17 kg (DS 4,108 kg) nel gruppo placebo dopo 48 settimane di trattamento. Tra tutti i pazienti con IMC < 25 kg/m2 al basale in entrambi i gruppi di trattamento (Skyclarys, n = 37; placebo, n = 37), un peso diminuito di almeno il 5% rispetto al basale è stato osservato nel 32,4% dei pazienti trattati con Skyclarys vs il 2,7% dei pazienti trattati con placebo.
Popolazione pediatrica
Sulla base della valutazione di Skyclarys in studi randomizzati controllati verso placebo, il profilo di sicurezza di Skyclarys nei pazienti pediatrici da 16 a meno di 18 anni di età (n = 24) è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non esiste un antidoto specifico per Skyclarys. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati e deve essere fornito un trattamento di supporto adeguato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci del sistema nervoso, codice ATC: N07XX25
Meccanismo d’azione
Il meccanismo esatto mediante il quale omaveloxolone esercita il suo effetto terapeutico nei pazienti con atassia di Friedreich non è noto. È stato dimostrato che omaveloxolone attiva la via del fattore nucleare 2 (eritroide2) correlato (Nrf2) in vitro e in vivo negli animali e negli esseri umani. La via dell’Nrf2 è coinvolta nella risposta cellulare allo stress ossidativo. Esistono sostanziali evidenze di soppressione dei livelli e dell’attività dell’Nrf2 nelle cellule dei pazienti con atassia di Friedreich.
Effetti farmacodinamici
Omaveloxolone si lega alla Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1), una proteina che regola l’attività dell’Nrf2. Il legame alla Keap1 consente la traslocazione nucleare dell’Nrf2 e la trascrizione dei suoi geni target. Nei fibroblasti isolati da pazienti con atassia di Friedreich, omaveloxolone si è dimostrato in grado di ripristinare i livelli della proteina Nrf2 e di aumentare l’attività dell’Nrf2. È stato dimostrato inoltre che omaveloxolone salva la disfunzione mitocondriale e ripristina l’equilibrio di ossido-riduzione in queste cellule, così come nei neuroni da modelli murini di atassia di Friedreich. Evidenze di attività farmacodinamica sono state osservate nei pazienti trattati con omaveloxolone, con variazioni dose-dipendenti nei prodotti dei geni target dell’Nrf2, della ferritina sierica e della GGT, nell’intervallo di dose da 20 mg a 300 mg. I pazienti trattati con omaveloxolone 160 mg hanno evidenziato il massimo aumento rispetto al basale per questi marcatori sierici.
Effetto di omaveloxolone sull’intervallo QT
In uno studio sul QT corretto (thorough QT/QT corrected study, TQTc) randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo e con principio attivo, crossover a 3 vie in soggetti sani, omaveloxolone e i suoi metaboliti principali (M17 e M22), da soli o in combinazione, non hanno causato un prolungamento del QTc clinicamente significativo, in quanto il limite superiore dell’IC al 90% a due code stimato era al di sotto della soglia di rischio regolatoria di 10 ms. La C media di max omaveloxolone di 319,4 ng/mL nello studio era pari a 4,5 volte la C media predetta allo steady state max (71,5 ng/mL) nei pazienti con atassia di Friedreich e copre lo scenario peggiore di esposizione clinica di aumento di 4,5 volte della C se omaveloxolone è somministrato con il cibo. max
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e sicurezza di Skyclarys sono state valutate come trattamento per l’atassia di Friedreich in due parti di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (Studio 1 [NCT02255435; EudraCT 2015-002762-23]) e in un’estensione in aperto in corso dello Studio 1.
Studio 1 Parte 2
Lo Studio 1 Parte 2 era uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, per valutare la sicurezza e l’efficacia di Skyclarys in pazienti con atassia di Friedreich per 48 settimane di trattamento. In totale, 103 pazienti, inclusi 24 adolescenti, sono stati randomizzati (in rapporto 1:1) a Skyclarys 150 mg/die (N = 51) o placebo (N = 52). I pazienti sono stati esclusi dallo Studio 1 se avevano livelli di BNP > 200 pg/mL prima dell’ingresso nello studio o anamnesi positiva per malattia del cuore sinistro clinicamente significativa e/o cardiopatia clinicamente significativa, ad eccezione di cardiomiopatia da lieve a moderata associata ad atassia di Friedreich. Inoltre, i pazienti sono stati esclusi dallo Studio 1 in caso di anamnesi positiva per epatopatia clinicamente significativa (ad esempio, fibrosi, cirrosi, epatite) o deviazioni clinicamente significative dei test di laboratorio allo screening, incluse ALT e/o AST >1,5 volte l’ULN, bilirubina >1,2 volte l’ULN, fosfatasi alcalina >2 volte l’ULN o albumina < limite inferiore della norma (lower limit of normal, LLN). La randomizzazione è stata stratificata per stato del piede cavo. La popolazione con piede cavo è stata definita come avente una perdita di supporto laterale ed è stata determinata se la luce di una torcia elettrica risultava visibile sotto l’arco del paziente a piedi nudi e con carico. L’endpoint primario di efficacia era la variazione del punteggio della scala di valutazione dell’atassia di Friedreich modificata (modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale, mFARS) rispetto al placebo alla Settimana 48 per i pazienti senza piede cavo (ossia il set di dati per l’analisi completa [FAS]; n = 82). La mFARS è uno strumento di valutazione clinica per determinare la funzionalità del paziente, che consiste in 4 domini per valutare funzione bulbare, coordinazione degli arti superiori, coordinazione degli arti inferiori e stabilità in stazione eretta. La mFARS ha un punteggio massimo di 99, e un punteggio basso indica una minore compromissione fisica. Nel FAS, il 53,7% era di sesso maschile. L’età media era di 23,9 anni all’ingresso nello studio e l’età media di insorgenza dell’atassia di Friedreich era di 15,5 anni. Il punteggio mFARS e il punteggio relativo alle attività della vita quotidiana nell’atassia di Friedreich (Friedreich’s ataxia-Activities of Daily Living, FA-ADL) al basale erano rispettivamente di 39,83 punti e 10,29 punti. La lunghezza media delle ripetizioni di GAA1 era 714,8. All’ingresso nello studio, il 92,7% dei pazienti deambulava, il 37,8% aveva anamnesi positiva per cardiomiopatia e il 2,4% aveva anamnesi positiva per diabete mellito.
Il trattamento con Skyclarys ha migliorato significativamente i punteggi mFARS, con una differenza media secondo il metodo dei minimi quadrati di -2,41 (errore standard 0,955) rispetto al placebo (p = 0,0138) (Tabella 3). Tutti i componenti della valutazione mFARS, tra cui capacità di deglutire (bulbare), coordinazione degli arti superiori, coordinazione degli arti inferiori e stabilità in stazione eretta, risultavano a favore di Skyclarys rispetto al placebo.
Tabella 3 Studio 1 Parte 2: risultati nella mFARS (FAS)
| Skyclarys (N = 40) | Placebo (N = 42) | |
| mFARS totale | ||
| Basale N Media (DS) | 40 40,95 (10,394) | 42 38,78 (11,025) |
| Settimana 48 N Media (DS) | 34 39,17 (10,019) | 41 39,54 (11,568) |
| Variazione rispetto al basale alla Settimana 48 Media LS (SE) Differenza della media LS (SE) Valore p vs placebo | -1,56 (0,689) -2,41 (0,955) 0,0138 | 0,85 (0,640) – |
Sigle: FAS = set di dati per l’analisi completa (Full Analysis Set); LS = minimi quadrati; mFARS = scala di valutazione dell’atassia di Friedreich modificata. Nota: i punteggi della mFARS possono variare da 0 a 99 punti. All’interno di ogni sezione della mFARS, il punteggio minimo è 0. Il punteggio massimo per ogni sezione è il seguente: 11 punti per la funzione bulbare, 36 punti per la coordinazione degli arti superiori, 16 punti per la coordinazione degli arti inferiori e 36 punti per la stabilità in stazione eretta.
In tutta la popolazione randomizzata (N = 103), che comprendeva tutti i pazienti indipendentemente dallo stato del piede cavo, Skyclarys ha migliorato i punteggi mFARS rispetto al placebo, con una differenza media secondo il metodo dei minimi quadrati di -1,94 (errore standard 0,894) (p nominale = 0,0331).
Nelle analisi esplorative per sottogruppi, le stime puntuali per le variazioni della mFARS erano costantemente a favore di Skyclarys rispetto al placebo tra i sottogruppi basati su età, stato di deambulazione e lunghezza delle ripetizioni di GAA1 al basale (Tabella 4). Tabella 4 Studio 1 Parte 2: Variazione nella mFARS alla Settimana 48 nei sottogruppi (FAS)
| Sottogruppo | Differenza media secondo il metodo dei minimi quadratia (IC al 95%) | Valore p |
| Età | ||
| < 18 anni (n = 20) | -4,21 (-8,48, 0,06) | 0,0532 |
| ≥ 18 anni (n = 62) | -1,59 (-3,77, 0,58) | 0,1486 |
| Lunghezza delle ripetizioni di GAA1 ≥ 675 | ||
| Sì (n = 39) | -4,27 (-6,96; -1,58) | 0,0024 |
| No (n = 28) | -1.95 (-5,20, 1,29) | 0,2325 |
| Stato di deambulazione | ||
| Non deambulante (n = 6) | -4,57 (-11,41, 2,27) | 0,1864 |
| Deambulante (n = 76) | -2,20 (-4,22; -0,18) | 0,0336 |
Sigle: IC = intervallo di confidenza; FAS = set di dati per l’analisi completa; lunghezza delle ripetizioni di GAA1 = lunghezza delle ripetizioni del trinucleotide nell’allele GAA1 composto da 1 guanina e 2 adenine; mFARS = scala di valutazione dell’atassia di Friedreich modificata. a La differenza media secondo il metodo dei minimi quadrati è Skyclarys ₋ placebo.
Sebbene lo Studio 1 non avesse la potenza per rilevare una differenza negli endpoint secondari chiave, impressione globale di cambiamento espressa dal paziente (Patient’s Global Impression of Change, PGIC) e impressione clinica globale di cambiamento (Clinical Global Impression of Change, CGIC), i punteggi di PGIC e CGIC alla Settimana 48 risultavano numericamente migliorati nei pazienti trattati con Skyclarys rispetto al placebo nell’analisi della popolazione primaria (differenza media secondo il metodo dei minimi quadrati [LS] del PGIC= -0,43, differenza media LS del CGIC= -0,13). Inoltre, il trattamento dei pazienti con Skyclarys ha determinato un miglioramento numerico dei punteggi FA-ADL rispetto al placebo, con una differenza media LS di -1,30 punti (errore standard = 0,629).
In un’analisi post hoc, con abbinamento per la propensione, del trattamento a lungo termine in aperto con Skyclarys, i pazienti trattati con Skyclarys evidenziavano punteggi mFARS a 3 anni più bassi rispetto a un gruppo di pazienti abbinato con decorso naturale della malattia. Questa analisi esplorativa deve essere interpretata con prudenza, considerate le limitazioni dei dati raccolti al di fuori di uno studio controllato, che possono essere soggetti a confondimento.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Skyclarys nella popolazione pediatrica di età compresa tra 2 anni e meno di 16 anni per il trattamento dell’atassia di Friedreich (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Omaveloxolone è stato assorbito dopo somministrazione orale in soggetti sani a digiuno con picco di concentrazione plasmatica osservato in genere da 7 a 14 ore post-dose. I pazienti con atassia di Friedreich hanno dimostrato una velocità di assorbimento di omaveloxolone di 2,3 volte superiore rispetto ai soggetti sani a digiuno.
La somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto di grassi ha determinato un piccolo aumento (1,15 volte) dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo 0 estrapolato all’infinito (AUC ), ma ha causato un aumento di 4,5 volte della C rispetto alle condizioni di 0-inf max digiuno. Si raccomanda di assumere Skyclarys senza cibo.
La C e l’AUC di omaveloxolone sono risultate simili quando il contenuto della capsula è stato max 0-inf sparso su purea di mele o somministrato come capsula intatta. Il tempo mediano al raggiungimento della C (t ) di omaveloxolone si è ridotto da circa 10 ore a 6 ore, quando il medicinale è stato max max sparso su purea di mele (vedere paragrafo 4.2).
La biodisponibilità assoluta o relativa di omaveloxolone non è stata determinata.
Linearità/Non linearità
L’esposizione plasmatica totale (AUC) a omaveloxolone è aumentata in modo dose-dipendente e dose-proporzionale, ma la C è aumentata in modo meno che proporzionale alla dose in soggetti sani max a digiuno.
Distribuzione
Omaveloxolone si lega per il 97% alle proteine nel plasma umano. Omaveloxolone mostra una permeabilità di membrana da bassa a moderata. Il volume di distribuzione apparente medio è circa 7 361 L (105 L/kg).
Biotrasformazione
Dopo una dose orale singola di [14C]-omaveloxolone somministrata a soggetti maschi sani, è stato riscontrato che omaveloxolone viene eliminato per metabolismo attraverso il CYP3A4 in una serie di 30 metaboliti, 7 dei quali sono stati quantificati e identificati. I metaboliti M22 e M17 erano i principali metaboliti nel plasma, che costituivano rispettivamente il 18,6% e il 10,9% della radioattività totale nel plasma. Gli altri metaboliti erano di minore entità e ciascuno costituiva meno del 10% dell’esposizione alla radioattività totale nel plasma. Nessuno dei metaboliti ha un’attività farmacologica significativa.
Eliminazione
Dopo una dose orale singola di omaveloxolone radiomarcato somministrata a soggetti maschi sani, circa il 92,5% della radioattività somministrata è stato recuperato entro un periodo di raccolta di 528 ore: il 92,4% nelle feci e lo 0,1% nelle urine. La maggior parte (90,7%) della dose somministrata è stata recuperata nelle feci entro 96 ore dalla somministrazione.
La clearance plasmatica apparente media di omaveloxolone è 109 L/h e l’emivita terminale plasmatica apparente media è di 58 ore (32-94 ore).
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Effetto di età, sesso e peso corporeo sulla farmacocinetica di omaveloxolone Analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che non vi è alcun effetto clinicamente significativo di età (16-71 anni) sesso o peso corporeo sulla farmacocinetica di omaveloxolone e che non sono necessari adeguamenti della dose sulla base di tali fattori.
Pazienti con compromissione renale
L’analisi di farmacocinetica di popolazione ha confermato che valori di velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 63 mL/min/1,73 m2 non hanno avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica di omaveloxolone. Non è noto l’effetto della compromissione renale moderata o severa sulla farmacocinetica di omaveloxolone.
Pazienti con compromissione epatica
Nei soggetti con compromissione epatica moderata e severa (Child-Pugh Classe B e C), la clearance di omaveloxolone è risultata ridotta con conseguente esposizione plasmatica a omaveloxolone più elevata. Nei soggetti con compromissione epatica moderata è stato osservato un aumento fino al 65% dell’AUC e un aumento dell’83% della C , rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Nei max soggetti con compromissione epatica severa, l’AUC di omaveloxolone è risultata aumentata del 117% rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Tuttavia, i dati in soggetti con compromissione epatica severa sono limitati. Nei soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), non vi sono state variazioni dell’AUC ed è stato osservato solo un aumento del 29% della C . La max dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica è descritta al paragrafo 4.2.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Sulla base di un pannello di test di mutagenicità in vitro e in vivo, omaveloxolone è considerato a basso potenziale genotossico. Omaveloxolone non è risultato cancerogeno in uno studio di cancerogenicità di 6 mesi in topi rasH2 con dosi corrispondenti fino a circa 14,6 e 54,5 volte, rispettivamente nei maschi e nelle femmine, la dose umana massima raccomandata (maximum human recommended dose, MHRD) e l’esposizione sistemica (AUC) nei pazienti con atassia di Friedreich.
I dati preclinici hanno rivelato tossicità correlate a omaveloxolone. Nei ratti, risultati di danno renale irreversibile (degenerazione/rigenerazione tubulare renale multifocale accompagnata da proteinuria) sono stati osservati a livelli di dose clinicamente rilevanti dopo 28 giorni di esposizione orale giornaliera fino a 6 mesi. Inoltre, osservazioni reversibili di iperplasia del tratto GI (prestomaco, esofago, laringe) sono state osservate nei ratti e nelle scimmie già dopo 28 giorni di somministrazione, fino a rispettivamente 6 o 9 mesi nei ratti e nelle scimmie. In un maschio di ratto nel gruppo trattato con alte dosi a 6 mesi di somministrazione, l’iperplasia epiteliale squamosa è stata associata a carcinoma squamocellulare con coinvolgimento dello stomaco non ghiandolare e ghiandolare.
Fertilità e primo sviluppo embrionale
Omaveloxolone, somministrato a dosi orali di 1, 3 e 10 mg/kg/die a maschi di ratto per 28 giorni prima dell’accoppiamento e per tutto il periodo dell’accoppiamento e a femmine di ratto da 14 giorni prima dell’accoppiamento, per tutto il periodo dell’accoppiamento e fino al 7° giorno di gestazione non ha alterato la fertilità maschile o femminile. Tuttavia, perdita dell’embrione pre- e post-impianto, riassorbimenti e una riduzione del numero di embrioni vitali si sono verificati alla dose corrispondente a circa 6 volte la dose umana massima raccomandata (MHRD) sulla base dell’esposizione sistemica. Non si sono verificati effetti sulla perdita pre- e post-impianto a circa 2 volte la MHRD sulla base dell’esposizione sistemica.
Sviluppo embriofetale
In uno studio di tossicità embriofetale nei ratti, non sono state rilevate tossicità materna o anomalie embriofetali a una dose orale corrispondente a circa 6 volte la MHRD sulla base dell’esposizione sistemica. Tuttavia, a dosi che raggiungevano livelli di esposizione pari a 19 volte la MHRD, perdita post-impianto, riassorbimenti e riduzioni del numero di feti vitali, delle dimensioni della prole e del peso corporeo fetale sono stati osservati nei ratti. Una valutazione embriofetale nei conigli ha dimostrato tossicità materna, associata a parti prematuri e interruzioni della gravidanza, nonché basso peso corporeo fetale, a un livello di dose corrispondente a esposizioni inferiori (0,7 volte) quelle alla MHRD; tuttavia, nello stesso studio, non sono state osservate malformazioni fetali a circa 1,4 volte la MHRD sulla base dell’esposizione sistemica.
Sviluppo prenatale e postnatale
In una valutazione pre e postnatale nei ratti, la somministrazione di omaveloxolone durante il periodo dell’organogenesi e fino all’allattamento, a dosi di 1, 3 e 10 mg/kg/die, è stata associata a un aumento della percentuale della prole con nati morti, riduzione della sopravvivenza della prole di prima generazione e diminuzione del peso corporeo medio della prole. Una riduzione della funzione riproduttiva (diminuzione del numero medio di corpi lutei e siti di impianto) è stata osservata nelle femmine F1 e ritardo nella maturazione sessuale è stato osservato nei maschi F1 a un livello di dose pari a circa 6 volte la MHRD sulla base dell’esposizione sistemica.Non sono state osservate reazioni avverse a una dose pari a circa 2 volte la MHRD sulla base dell’esposizione sistemica. Aumenti dose-dipendenti delle concentrazioni plasmatiche di omaveloxolone sono stati osservati nella prole, a causa dell’escrezione di omaveloxolone nel latte. Gli effetti erano direttamente legati all’esposizione a omaveloxolone.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula
Amido di mais pregelatinizzato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Silice colloidale anidra
Involucro della capsula
Ipromellosa Titanio biossido (E171) Blu brillante FCF (E133) Ossido di ferro giallo (E172)
Inchiostro di stampa Gommalacca (E904) Titanio biossido (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
4 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi in polietilene ad alta densità con chiusura in pellicola di polipropilene sigillata a induzione, a prova di bambino.
Confezione da 90 capsule. Confezione da 270 capsule (3 confezioni da 90).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/23/1786/001 EU/1/23/1786/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 9 febbraio 2024
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
