Totalip 5 mg compresse masticabili: Scheda Tecnica

Totalip 5 mg compresse masticabili

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Totalip 5 mg compresse masticabili: ultimo aggiornamento pagina: 21/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

TOTALIP 5 mg compresse masticabili TOTALIP 10 mg compresse masticabili TOTALIP 20 mg compresse masticabili TOTALIP 40 mg compresse masticabili

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa masticabile contiene 5 mg atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato). Ogni compressa masticabile contiene 10 mg atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato).

Ogni compressa masticabile contiene 20 mg atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato).

Ogni compressa masticabile contiene 40 mg atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato).

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni compressa masticabile di TOTALIP da 5 mg contiene 0,625 mg di aspartame. Ogni compressa masticabile di TOTALIP da 10 mg contiene 1,25 mg di aspartame.

Ogni compressa masticabile di TOTALIP da 20 mg contiene 2,5 mg di aspartame.

Ogni compressa masticabile di TOTALIP da 40 mg contiene 5 mg di aspartame.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa masticabile

Compressa masticabile di forma rotonda e di colore bianco-biancastro, con puntini di colore rosa-viola, con incisa la scritta “5” su un lato e “LCT” sull’altro e con un diametro di 5,6 mm.

Compressa masticabile di forma rotonda e di colore bianco-biancastro, con puntini di colore rosa-viola, con incisa la scritta “10” su un lato e “LCT” sull’altro e con un diametro di 7,1 mm.

Compressa masticabile di forma rotonda e di colore bianco-biancastro, con puntini di colore rosa-viola, con incisa la scritta “20” su un lato e “LCT” sull’altro e con un diametro di 8,7 mm.

Compressa masticabile di forma rotonda e di colore bianco-biancastro, con puntini di colore rosa-viola, con incisa la scritta “40” su un lato e “LCT” sull’altro e con un diametro di 10,3 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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ercolesterolemia

TOTALIP è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

TOTALIP è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere TOTALIP e deve continuare la dieta durante il trattamento con TOTALIP.

La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell’obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia mista

La maggioranza dei pazienti sono stati controllati con TOTALIP 10 mg una volta al giorno. Entro due settimane si evidenzia una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica si ottiene di solito entro 4 settimane. Nel corso di terapia cronica la risposta viene mantenuta.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

I pazienti devono iniziare con TOTALIP 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere combinato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).

La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

TOTALIP deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). TOTALIP è controindicato in pazienti con malattia del fegato in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Co-somministrazione con altri medicinali

Nei pazienti che assumono gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus in concomitanza con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir co-somministrato con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani

L’efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione generale.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia

L’uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere sottoposti ad una rivalutazione su base regolare per valutare i progressi.

Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età uguale o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). La dose può essere aumentata fino a 80 mg al giorno, in base alla risposta e alla tollerabilità. Le dosi devono essere determinate individualmente in base all’obiettivo raccomandato della terapia. Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di 4 settimane o più. La titolazione della dose a 80 mg al giorno è supportata da dati di studi in adulti e da dati clinici limitati di studi in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia limitati in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote, di età compresa tra 6 e 10 anni, acquisiti da studi in aperto. L’atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti di età inferiore a 10 anni. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fornita alcuna raccomandazione relativa alla posologia.

Modo di somministrazione

TOTALIP è per uso orale. Ogni dose giornaliera viene somministrata in dose unica. Le compresse di TOTALIP possono essere masticate o deglutite intere con un bicchiere d’acqua e possono essere assunte in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

04.3 Controindicazioni

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TOTALIP è controindicato nei pazienti:

con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 con malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore durante la gravidanza, l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6) Trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Effetti sul fegato

Devono essere effettuati test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente successivamente. I pazienti che sviluppano qualsiasi segno o sintomo indicativo di danno epatico devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica. I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di TOTALIP (vedere paragrafo 4.8).

TOTALIP deve essere impiegato con cautela in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcol e/o che hanno una storia di malattia epatica.

Prevenzione dell’ictus mediante riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo (studio SPARCL) Un’ analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiopatia coronarica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg è incerto e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1).

Effetti sulla muscolatura scheletrica

L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinchinasi (CK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Prima del trattamento

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinchinasi (CK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche: Compromissione renale

Ipotiroidismo

Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

Precedente storia di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato Precedente storia di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi Situazioni in cui possono verificarsi aumenti dei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici di pazienti incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2) In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.

Se i livelli di CK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinchinasi

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi possibile causa di incremento della CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.

Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i suoi livelli di CK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono  5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina alla dose più bassa ed effettuare un accurato monitoraggio.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti dei livelli di CK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi TOTALIP deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Trattamento concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come gli inibitori potenti del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4, deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

L’atorvastatina non deve essere somministrata in concomitanza con formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. In pazienti in cui l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vi sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente a un medico nel caso in cui dovesse avvertire sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità.

La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, in cui è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico sistemico, ad es. per il trattamento di infezioni gravi, la necessità della co-somministrazione di TOTALIP e acido fusidico deve essere considerata caso per caso e sotto stretta supervisione medica.

Popolazione pediatrica

In uno studio di 3 anni basato sulla valutazione della maturazione e dello sviluppo complessivi, sulla valutazione dello Stadio di Tanner e sulla misurazione di altezza e peso, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.8).

Malattia polmonare interstiziale

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati segnalati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.

Eccipienti

Le compresse masticabili di TOTALIP contengono aspartame, una fonte di fenilalanina. Può essere dannoso per le persone affette da fenilchetonuria.

Le compresse masticabili di TOTALIP contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’atorvastatina

L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasporatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e l’ezetimibe (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Inibitori del CYP3A4

I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La co- somministrazione dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinovir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata, devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1).

Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina.

Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP3A4 e la co- somministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa di atorvastatina deve essere considerata e un monitoraggio clinico appropriato del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo l’inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia non noto e se la co- somministrazione non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.

Inibitori del trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina, letermovir, ledipasvir/sofosbuvir) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1 e Sezione 4.4). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere Tabella 1) L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir co-somministrato con ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico

L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato.

Colestipolo

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (rapporto della concentrazione di atorvastatina: 0,74) quando è stato somministrato colestipolo insieme a TOTALIP. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando TOTALIP e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (sia esso farmacodinamico o farmacocinetico, oppure entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di radbomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che hanno ricevuto questa combinazione.

Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4).

Colchicina

Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina. Occorre prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina.

Effetti di atorvastatina su altri medicinali

Digossina

La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha leggermente aumentato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di TOTALIP e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione, che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significativi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia, per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atorvastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o a variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti.

Popolazione pediatrica

Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4. devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.

Interazioni tra farmaci

Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Co-somministrazione di medicinali e	Atorvastatina
dosaggio	Dose (mg)	Rapporto di	Raccomandazioni cliniche⁴
		AUC^&
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg	⁴⁰ mg giorno 1, 10 mg	9,4	Nei casi in cui è necessaria la co-
BID, 8 giorni (14 – 21 giorni)	giorno 20		somministrazione con atorvastatina, non
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	²⁰ mg, SD	7,9	superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio
Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose	¹⁰ mg OD per 28 giorni	8,7	clinico di questi pazienti.
stabile
Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120	¹⁰ mg OD per 7 giorni	8,3	La co-somministrazione con
mg OD, 7			prodotti contenenti glecaprevir o
giorni			pibrentasvir è controindicata
			(vedere paragrafo 4.3).
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg	²⁰ mg OD per 4 giorni	5,9	Nei casi in cui è necessaria la co-
BID, 14 giorni			somministrazione con atorvastatina, si
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	⁸⁰ mg OD per 8 giorni	4,5	raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse.
			Con dosi di atorvastatina che superano
			²⁰ mg, si raccomanda il monitoraggio
			clinico di questi pazienti.
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300	⁴⁰ mg OD per 4 giorni	3,9	Nei casi in cui è necessaria la co-
mg BID da 5-7 giorni, aumenti fino a 400			somministrazione con atorvastatina, si
mg BID all’8 giorno), 4-18 giorni, 30 min			raccomandano dosi di mantenimento di
dopo la dose di atorvastatina			atorvastatina più basse.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	¹⁰ mg OD per 4 giorni	3,4	Con dosi di atorvastatina che superano ⁴⁰ mg, si raccomanda il monitoraggio
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	⁴⁰ mg SD	3,3	clinico di questi pazienti.
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir	¹⁰ mg OD per 4 giorni	2,5
100 mg BID, 14 giorni
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	¹⁰ mg OD per 4 giorni	2,3
Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir	¹⁰ mg SD	1,95	La dose di atorvastatina non deve
200 mg OD, 13 giorni			superare una dose giornaliera di 20 mg
			durante la cosomministrazione con
			prodotti contenenti elbasvir o
			grazoprevir.
Letermovir 480 mg OD, 10 giorni	²⁰ mg SD	3,29	Durante la co-somministrazione di
			prodotti contenenti letermovir, la dose
			di atorvastatina non deve superare la
			dose giornaliera di 20 mg.
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	¹⁰ mg OD per 28 giorni	1,74	Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 ml OD *	⁴⁰ mg, SD	1,37	L’assunzione concomitante di grandi
			quantità di succo di pompelmo e
			atorvastatina non è raccomandata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	⁴⁰ mg, SD	1,51	Dopo aver iniziato o a seguito di un
			aggiustamento della dose di diltiazem si
			raccomanda il monitoraggio clinico di
			questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	¹⁰ mg, SD	1,33	Si raccomanda la dose massima più
			bassa e il monitoraggio clinico
			appropriato di questi pazienti
Amlodipina 10 mg, dose singola	⁸⁰ mg, SD	1,18	Nessuna raccomandazione specifica
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	¹⁰ mg OD per 2	1,00	Nessuna raccomandazione specifica
	settimane
Colestipolo 10 g BID, 24 settimane	⁴⁰ mg OD per 8	0,74**	Nessuna raccomandazione specifica
	settimane
Sospensioni antiacide di magnesio e	¹⁰ mg OD per 15 giorni	0,66	Nessuna raccomandazione specifica
idrossido di alluminio, 30 ml QID, 17
giorni
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	¹⁰ mg per 3 giorni	0,59	Nessuna raccomandazione specifica
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-	⁴⁰ mg SD	1,12	Se la co-somministrazione non può
somministrazione)			essere evitata, si raccomanda la

& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (farmaco somministrato in concomitanza più atorvastatina rispetto ad atorvastatina da sola).

# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per significatività clinica.

Contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e può aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha anche diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti) di inibitori della HMG- CoA riduttasi di 1,3 volte.

** Rapporto in base a un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo la dose.

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatina e posologia	Medicinali co-somministrati
Atorvastatina e posologia	Medicinale/Dose (mg)	Rapporto di AUC^&	Raccomandazioni cliniche
⁸⁰ mg OD per 10 giorni	Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni	1,15	I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.
⁴⁰ mg OD per 22 giorni	Contraccettivi orali OD, 2 mesi	1,28 1,19	Nessuna raccomandazione specifica
⁸⁰ mg OD per ¹⁵ giorni	* Fenazone, 600 mg SD	1,03	Nessuna raccomandazione specifica
¹⁰ mg, SD	Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni	1,08	Nessuna raccomandazione specifica
¹⁰ mg, OD per ⁴ giorni	Fosamprenavir 1400 mg BID, ¹⁴ giorni	0,73	Nessuna raccomandazione specifica
¹⁰ mg OD per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	0,99	Nessuna raccomandazione specifica

noretindrone 1 mg

etinilestradiolo 35 µg

& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (farmaco somministrato in concomitanza più atorvastatina rispetto ad atorvastatina da sola).

Co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazone OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile

Durante il trattamento, le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

TOTALIP è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza, ha un impatto esiguo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.

Per tali ragioni, TOTALIP non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con TOTALIP deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi le donne che assumono TOTALIP non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

In studi condotti su animali l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

TOTALIP altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo, su un database di 16.066 pazienti trattati (8755 con atorvastatina vs 7311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo.

Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di TOTALIP, basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing.

Le frequenze stimate degli eventi sono classificate sulla base della seguente convenzione: comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1.000, < 1/100); raro ( 1/10.000, < 1/1.000); molto raro ( 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni Comune: nasofaringite

Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario Comune: reazioni allergiche Molto raro: anafilassi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iperglicemia

Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia

Disturbi psichiatrici

Non comune: incubi, insonnia

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia Raro: neuropatia periferica Non nota: miastenia gravis

Patologie dell’occhio

Non comune: visione offuscata Raro: disturbi della vista

Non nota: miastenia oculare

Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: tinnito

Molto raro: perdita dell’udito

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dolore faringolaringeo, epistassi Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea

Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite

Patologie epatobiliari Non comune: epatite Raro: colestasi

Molto raro: insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, esantema della cute, prurito, alopecia

Raro: edema angioneurotico, eruzioni bollose inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens- Johnson e epidermolisi necrotica tossica Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle giunture,dolore alla schiena Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare

Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, lacerazione muscolare, tendinopatia complicata talvolta da rottura Molto raro: sindrome lupus-simile

Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia

Esami diagnostici

Comune: test della funzionalità epatica anormale, aumento della creatinchinasi Non comune: test delle urine positivo ai leucociti Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con TOTALIP sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste modifiche sono state di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con TOTALIP. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con TOTALIP, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con TOTALIP sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con atorvastatina, hanno avuto un profilo di esperienze avverse simile a quello di pazienti trattati con placebo; le esperienze avverse più comuni osservate in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla valutazione di casualità, sono state le infezioni. In uno studio di 3 anni basato sulla valutazione della maturazione e dello sviluppo complessivi, sulla valutazione dello Stadio di Tanner e sulla misurazione di altezza e peso, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale. Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici era simile al profilo di sicurezza noto dell’atorvastatina in pazienti adulti.

Il database sulla sicurezza clinica include i dati di sicurezza relativi a 520 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra cui 7 pazienti di età inferiore ai 6 anni, 121 pazienti nel range di età 6-9 anni e 392 pazienti tra 10-17 anni. Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni indesiderate nei pazienti pediatrici sono risultati simili a quelli negli adulti.

I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con l’uso di alcune statine:

Disfunzione sessuale

Depressione

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di TOTALIP. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. A causa dell’elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificanti dei lipidi, Inibitori della HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10AA05.

L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo del fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori epatici LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.

L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a medicinali ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% – 46%), colesterolo LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14% 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino- dipendente.

Riduzioni nel colesterolo totale, LDL-C e apolipoproteine B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio in aperto per uso compassionevole multicentrico di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti di cui 89 con ipercolesterolemia familiare omozigote. Di questi 89 pazienti, la riduzione media in percentuale nel colesterolo LDL è stato di circa il 20%. L’atorvastatina era stata somministrata a dosi fino a 80 mg/giorno.

Aterosclerosi

Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante intensivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi.

Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.

I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.

L’effetto della riduzione lipidica sugli endpoints primari cardiovascolari non è stata investigata in questo studio. Quindi, la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non è nota.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%) Il profilo di sicurezza dell’atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo, l’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOTT-LLA). I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:HDL-C > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).

L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente:

Evento	Riduzione Rischio Relativo (%)	N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo)	Riduzione Rischio Assoluto¹ (%)	p-value
CHD fatale e IM non fatale	36%	100 vs. 154	1,1%	0,0005
Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione	20%	389 vs. 483	1,9%	0,0008
Eventi coronarici totali	29%	178 vs. 247	1,4%	0,0006

1Basata sulla differenza delle frequenze grezze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.

CDH= malattia coronarica; IM= infarto del miocardio

La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).

L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 – 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C  4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG  6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.

I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente:

Evento	Riduzione Rischio relativo (%)	N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo)	Riduzione Rischio Assoluto¹ (%)	p-value
Eventi cardiovascolari maggiori [IMA fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus]	37%	⁸³ vs. 127	3,2%	0,0010
IM (IMA fatale e non-fatale, IM silente)	42%	³⁸ vs. 64	1,9%	0,0070
Ictus (fatale e non-fatale)	48%	²¹ vs. 39	1,3%	0,0163

1Basata sulla differenza delle frequenze grezze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

IMA = infarto acuto del miocardio, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, CHD = coronaropatia, IM= infarto miocardico, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C . È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus ricorrente

Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di coronaropatia (CHD). Il 60% dei pazienti era di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63 anni) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dl (1,9 mmol/l) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dl (3,3 mmol/l) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71-0,99; p=0,03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all’8,9% (211/2366) del placebo.

Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9,2% versus 274/2366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.

Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 – 19,57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 – 9,82).

Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71-14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57-1,02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg una volta al giorno.

La mortalità da tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età 6-17 anni

È stato condotto uno studio in aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza e tollerabilità di atorvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente e con colesterolo LDL al basale 4 mmol/l. In totale sono stati arruolati 39 bambini e adolescenti, di età 6-17 anni. Il gruppo A ha incluso 15 bambini di età 6-12 anni e Stadio di Tanner 1. Il gruppo B ha incluso 24 bambini di età 10-17 anni e Stadio di Tanner 2.

La dose iniziale di atorvastatina è stata di una compressa masticabile da 5 mg al giorno nel gruppo A e di una compressa da 10 mg al giorno nel gruppo B. Se un soggetto non raggiungeva il livello target di colesterolo LDL <3,35 mmol/l alla 4^a settimana e se l’atorvastatina era ben tollerata è stato possibile raddoppiare il dosaggio.

I valori medi di colesterolo LDL, colesterolo totale, colesterolo VLDL e apolipoproteina B si sono ridotti alla 2^a settimana in tutti i soggetti. Nei soggetti nei quali la dose è stata raddoppiata sono state osservate ulteriori riduzioni già all’inizio della 2^a settimana, prima valutazione dopo l’aumento della dose. La riduzione percentuale media dei parametri lipidici è stata simile per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti in trattamento con la dose iniziale oppure abbiano raddoppiato la dose iniziale. Alla 8^a settimana, la variazione percentuale rispetto al basale per il colesterolo LDL e per il colesterolo totale è stata in media rispettivamente del 40% e del 30% per tutto l’intervallo di esposizione al farmaco.

In un secondo studio a braccio singolo in aperto, 271 pazienti pediatrici HeFH di sesso maschile e femminile di 6-15 anni sono stati arruolati e trattati con atorvastatina per un massimo di tre anni. L’inclusione nello studio prevedeva HeFH confermata e un livello di LDL-C al basale  4 mmol/l (circa 152 mg/dl). Lo studio comprendeva 139 pazienti pediatrici allo stadio di sviluppo Tanner 1 (generalmente di età compresa tra 6 e 10 anni). Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato iniziato a 5 mg (compressa masticabile) in pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni. I pazienti pediatrici di età pari e superiore a 10 anni hanno cominciato con 10 mg di atorvastatina (una volta al giorno). Tutti i pazienti pediatrici potevano passare a dosi superiori per raggiungere una dose bersaglio <3,35 mmol/l LDL-C. La dose media pesata per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 9 anni era di 19,6 mg e la dose media pesata per i pazienti pediatrici di età pari e superiori a 10 anni era di 23,9 mg.

Il valore medio LDL-C al basale (+/- SD) era di 6,12 (1,26) mmol/l, ovvero all’incirca 233 (48) mg/dl. Per i risultati finali, consultare la tabella 3.

I dati sono risultati coerenti con l’assenza di effetti farmacologici su tutti i parametri di crescita e sviluppo (per es., altezza, peso, BMI, stadio di Tanner, valutazione dello sperimentatore sulla maturazione e lo sviluppo complessivi) in soggetti pediatrici e adolescenti con HeFH che hanno ricevuto trattamento con atorvastatina nel corso dello studio di 3 anni. Nessun effetto farmacologico valutato dallo sperimentatore è stato notato sull’altezza, peso, BMI per età, o per genere nella visita.

Tabella 3: Effetti ipolipemizzante di atorvastatina in ragazzi e ragazze adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (mmol/L)

Punto temporale	N	TC (S.D.)	LDL-C (S.D.)	HDL-C (S.D.)	TG (S.D.)	Apo B (S.D.)#
Basale	271	7,86(1,30)	6,12(1,26)	1,314(0,2663)	0,93(0,47)	1,42(0,28)**
Mese 30	206	4,95(0,77)*	3,25(0,67)	1,327(0,2796)	0,79(0,38)*	0,90(0,17)*
Mese 36/ET	240	5,12(0,86)	3,45(0,81)	1,308(0,2739)	0,78(0,41)	0,93(0,20)***
TC= colesterolo totale; LDL-C = colesterolo lipoproteina a bassa densità-C; HDL-C = colesterolo lipoproteina ad alta densità-C; TG = trigliceridi; Apo B = apolipoproteina B; “Mese 36/ET” comprendeva i dati della visita finale per soggetti che hanno terminato la partecipazione prima del punto temporale pianificato di 36 mesi, nonché dati di 36 mesi completi per i soggetti che hanno completato la partecipazione per 36 mesi; “”= Il mese 30 N per questo parametro è stato 207; “”= Il basale N per questo parametro è stato 270; “**” = Il mese 36/ET N per questo parametro è stato 243; “#”=g/L per Apo B.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età 10-17 anni

In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze (fase post-menarca), di età 10-17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane e poi aumentato gradualmente fino a 20 mg se il livello di colesterolo LDL era >3,36 mmol/l. L’atorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi ed apolipoproteina B nella fase di 26 settimane in doppio cieco. Il valore medio raggiunto di colesterolo LDL è stato di 3,38 mmol/l (range: 1,81-6,26 mmol/l) nel gruppo in trattamento con atorvastatina rispetto al valore di 5,91 mmol/l (range: 3,93-9,96 mmol/l) ottenuto nel gruppo placebo nelle 26 settimane della fase in doppio cieco.

Un altro studio pediatrico con atorvastatina verso colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età 10-18 anni ha dimostrato che l’atorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa del colesterolo LDL alla 26^a settimana (p<0,05) rispetto al colestipolo (N=31).

Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa l’ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti trattati con atorvastatina titolata in base alla risposta al trattamento (alcuni soggetti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL si è ridotto del 36%.

L’efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e mortalità nell’adulto non è stata stabilita.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e < 6 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia omozigote, ipercolesterolemia mista, ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (C_max) si raggiungono entro 1 – 2 ore. L’entità dell’assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% – 99% rispetto alla soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.

Biotrasformazione

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l’inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibente circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Eliminazione

L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, l’emivita media di eliminazione plasmatica di atorvastatina è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 – 30 ore per contributo dei metaboliti attivi.

L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato dei trasportatori di efflusso proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.

Popolazioni particolari

Anziani

Le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

In uno studio in aperto di 8 settimane, i pazienti pediatrici di età 6-17 anni, Stadio di Tanner 1 (n=15) e Stadio di Tanner 2 (n=24), con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo LDL al basale 4 mmol/l sono stati trattati con una monosomministrazione giornaliera rispettivamente di atorvastatina 5 mg o 10 mg in compresse masticabili o di atorvastatina 10 mg o 20 mg in compresse rivestite con film. Il peso corporeo è stato la sola covariante significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è stata simile a quella degli adulti, con l’utilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni importanti del colesterolo LDL e del colesterolo totale nell’ambito del range posologico di esposizione all’atorvastatina e alla o-idrossiatorvastatina.

Sesso di appartenenza

Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Compromissione renale

L’insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Compromissione epatica

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono notevolmente aumentate (circa 16 volte la C_max e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).

Polimorfismo SLOC1B1

L’assorbimento epatico di tutti gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolgono il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumento nell’esposizione di atorvastatina che può condurre a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene codificato OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato all’esposizione di atorvastatina più alta di 2,4 volte (AUC) rispetto a individui senza la variante genotipo (c.521TT). Un assorbimento geneticamente insufficiente di atorvastatina è anche possibile in questi pazienti. Non sono note le possibili conseguenze sull’efficacia.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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L’atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutagenico e clastogenico in una batteria di 4 tests in vitro ed in un saggio in vivo. L’atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma alte dosi nei topi (risultanti in 6-11 volte la AUC 0-24h raggiunta nell’uomo alle dosi raccomandate più alte) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.

Da studi sperimentali negli animali, è emerso che gli inibitori della HMG-CoA riduttasi possono avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, conigli e cani, l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non si è dimostrata teratogenica, tuttavia con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo di progenie del ratto è stata ritardata e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti c’è evidenza di trasmissione placentale. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Calcio carbonato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Polisorbato 80 Magnesio stearato Idrossipropilcellulosa Amido pregelificato Mannitolo (E421) Aspartame (E951) Sucralosio (E955) Aroma d’uva

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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5 mg, 40 mg 2 anni 10 mg, 20 mg 3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Confezione in blister contenente 30 compresse masticabili.

I blister sono costituiti da un foglio di poliamide/alluminio e polivinil cloruro e da un foglio di chiusura di alluminio con laccatura termosaldante vinilica/acrilica.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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LABORATORI GUIDOTTI S.p.A. – Via Livornese, 897 – PISA – La Vettola

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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TOTALIP 5 mg compresse masticabili, 30 compresse in blister PA/AL/PVC-AL – A.I.C.: 033006394 TOTALIP 10 mg compresse masticabili, 30 compresse in blister PA/AL/PVC-AL – AIC n. 033006406 TOTALIP 20 mg compresse masticabili, 30 compresse in blister PA/AL/PVC-AL – AIC n. 033006418 TOTALIP 40 mg compresse masticabili, 30 compresse in blister PA/AL/PVC-AL – AIC n. 033006420

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 14 marzo 2011 Data del rinnovo più recente: 30 marzo 2013

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 02/08/2023

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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