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Uft

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Uft: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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UFT 100 MG/224 MG CAPSULE RIGIDE

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna capsula di UFT contiene 100 mg di tegafur e 224 mg di uracile

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida.

Le capsule sono bianche, opache e con impresso il codice TC434.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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UFT è indicato per il trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon retto in combinazione con calcio folinato (vedere paragrafo 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Adulti: la dose di UFT è di 300 mg/m/die di tegafur e 672 mg/m/die di uracile associata a 90 mg/die di calcio folinato per via orale, somministrato in tre dosi separate (preferibilmente ogni 8 ore). Il calcio folinato deve essere somministrato contemporaneamente all’UFT. Le dosi devono essere assunte almeno un’ora prima o un’ora dopo i pasti per 28 giorni consecutivi. I cicli successivi devono iniziare dopo sette giorni dalla sospensione della combinazione UFT/calcio folinato (cioè 35 giorni per ciclo di trattamento). La dose giornaliera in ragione della superficie corporea (SC) è indicata di seguito:

SC (m) UFT (capsule/die) Regime giornaliero (numero di capsule)
Mattino Pomeriggio Sera
< 1,17 3 1 1 1
1,17-1,49 4 2 1 1
1,50-1,83 5 2 2 1
> 1,83 6 2 2 2

Aggiustamenti posologici: per controllare la tossicità, si segua il seguente schema per la riduzione posologica e la sospensione:

Peggiore Grado di Tossicità (CTC) Aggiustamento posologico dell’UFT*
Tossicità non-ematologica(inclusa diarrea) 0-1 Nessuno
2 Terapia sospesa fino a che la tossicità raggiunga il grado 1 o meno. Nessun aggiustamento per la dose successiva.
3-4 Terapia sospesa fino a che la tossicità raggiunga il grado 1 o meno. Ridurre la dose successiva di 1 capsula/die. Mantenere la riduzione del dosaggio per la durata del ciclo e per il resto della terapia.
Tossicità ematologica (basata sulla conta dei granulociti o delle piastrine) 0-1 Nessuno
2-4 Terapia sospesa fino ad un valore dei granulociti ≥1.500/mm e delle piastrine ≥100.000/mm.
Tossicità ematologica: al riciclo 0-2 Nessuno
3-4 Ridurre la dose successiva di 1 capsula/die. Mantenere la riduzione del dosaggio per il ciclo in corso e per il resto della terapia.
*La dose del calcio folinato rimane immodificata, anche se fossero necessarie <3 capsule di UFT al giorno. Se il trattamento con UFT è interrotto, anche il calcio folinato deve essere sospeso. Quando la terapia con UFT è interrotta, le dosi non somministrate durante i 28 giorni consecutivi non devono essere somministrate successivamente.

Adolescenti, bambini e lattanti: la sicurezza e l’efficacia dell’UFT e del calcio folinato in combinazione non sono state determinate, e non devono essere usati in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Anziani: i pazienti anziani sono stati adeguatamente studiati dato che il 45% dei pazienti studiati avevano almeno 65 anni di età e il 26% di questi ne aveva almeno 75. Tuttavia, i pazienti anziani devono essere controllati per le disfunzioni renali, epatiche o cardiache correlate all’età, o per la presenza di farmaci o malattie concomitanti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Disfunzione renale: l’effetto di una disfunzione renale sull’escrezione di UFT non è stato determinato. Sebbene la via di eliminazione primaria dell’UFT sia non renale, si deve prestare attenzione in pazienti con disfunzione renale. Questi devono essere strettamente controllati in caso di manifestazioni tossiche (vedere paragrafo 4.4).

Disfunzione epatica: l’effetto di una disfunzione epatica sull’eliminazione di UFT non è stato determinato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

 

04.3 Controindicazioni

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UFT è controindicato nei pazienti che:

abbiano una ipersensibilità nota al 5-FU, al tegafur, all’uracile, o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

– siano in gravidanza o che stiano pianificando una gravidanza;

– allattino al seno;

– siano adolescenti, bambini o lattanti;

– abbiano compromissione epatica grave;

– presentino evidenze di soppressione midollare dovuta a precedente radioterapia o farmaci antineoplastici;

– abbiano una deficienza accertata dell’isoenzima epatico CYP2A6.

– abbiano una deficienza accertata o presunta della diidropirimidina deidrogenasi;

– siano in trattamento o siano stati recentemente trattati con inibitori della diidropirimidina

deidrogenasi come la brivudina (vedere paragrafo 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Adesione del paziente alla terapia orale: il medico deve istruire il paziente sull’importanza di attenersi strettamente alla posologia e al modo di somministrazione di questo medicinale. Si deve fornire una guida specifica sull’importanza di seguire le raccomandazioni del medico per le riduzioni posologiche o le interruzioni del trattamento in caso di manifestazioni tossiche (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Si debbono considerare eventuali caratteristiche individuali del paziente che possano avere impatto negativo sulla sua capacità di seguire strettamente la terapia al momento della scelta del trattamento per questa malattia.

I pazienti che ricevano la combinazione UFT/calcio folinato devono essere controllati da un medico esperto nell’uso di farmaci citotossici e che abbia a disposizione strumenti adatti per un controllo regolare degli effetti clinici, biochimici ed ematologici sia durante sia dopo la somministrazione della chemioterapia. Ogni tipo di tossicità che si manifesti deve essere trattata come descritto negli aggiustamenti posologici (vedere paragrafo 4.2).

La combinazione UFT/calcio folinato deve essere usata con cautela nei pazienti che mostrino disfunzione renale o epatica, segni e sintomi di ostruzione intestinale e nei pazienti anziani.

I pazienti trattati con anticoagulanti di tipo cumarinico (come il warfarin) in concomitanza con UFT, devono essere controllati regolarmente per le alterazioni del tempo di protrombina o dell’INR (International Normalised Ratio).

I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con UFT devono essere regolarmente controllati per gli aumenti delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina.

Disturbi epatici: dal momento che in pazienti in trattamento con UFT in monoterapia sono stati osservati disturbi epatici, inclusa l’epatite fulminante ad esito fatale, devono essere effettuati controlli appropriati su tutti i pazienti in trattamento con la combinazione UFT/calcio folinato che presentino segni e sintomi di epatite, altre malattie epatiche o disfunzione epatica. La funzionalità epatica deve essere monitorata durante il trattamento dei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata.

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Insufficienza renale: non c’è esperienza sull’uso della combinazione UFT/calcio folinato nei pazienti con disfunzione renale. I medici devono essere cauti nell’uso di UFT/calcio folinato in questi pazienti.

Diarrea: la combinazione UFT/calcio folinato induce spesso diarrea, che è tuttavia lieve nella maggior parte dei casi. I pazienti con diarrea grave devono essere controllati con attenzione e vanno somministrati liquidi e reintegrati gli elettroliti per evitare le complicazioni potenzialmente fatali della disidratazione (vedere paragrafo 4.2). Si deve prestare inoltre una specifica attenzione alla necessità di sospendere la terapia con UFT/calcio folinato al manifestarsi di una diarrea di grado 2 o peggiore.

Malattie cardiache di rilievo: nei pazienti con storia di malattie cardiache di rilievo è necessaria cautela, dato che l’ischemia miocardica e l’angina sono state associate con la terapia a base di fluoropirimidine e che in pazienti che hanno assunto UFT sono stati riportati rari eventi cardiaci di origine incerta, compreso l’infarto del miocardio.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Le interazioni farmacocinetiche dell’UFT con altri farmaci somministrati contemporaneamente non sono state specificatamente studiate.

La somministrazione contemporanea di 5-fluorouracile o di suoi profarmaci con medicinali che inibiscono la diidropirimidina deidrogenasi, un enzima responsabile del catabolismo delle pirimidine endogene e fluorinate, può portare ad un incremento della tossicità della fluoropirimidina, potenzialmente fatale. Pertanto UFT non deve essere somministrato contemporaneamente ad inibitori della diidropirimidina deidrogenasi come la brivudina.

Nei pazienti trattati con brivudina, deve essere rispettato un intervallo di tempo di 4 settimane prima della somministrazione di UFT per consentire il ripristino dell’attività enzimatica.

Sono stati riportati aumenti marcati del tempo di protrombina (PT) o dell’International Normalised Ratio (INR) nei pazienti stabilizzati in terapia con warfarin una volta instaurato il trattamento con UFT.

Con l’uso concomitante di UFT e fenitoina sono stati riportati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina che hanno determinato sintomi di intossicazione da fenitoina (vedere paragrafo 4.4).

In vitro, il tegafur è parzialmente metabolizzato dal citocromo CYP2A6 (vedere paragrafo 4.3). L’UFT deve essere somministrato con cautela in combinazione con substrati o inibitori di questo enzima, ad es. cumarina, metossipsoralene, clotrimazolo, ketoconazolo, miconazolo. Nè il tegafur nè l’uracile inibiscono significativamente l’attività in vitro del citocromo CYP3A4 o CYP2D6. Inoltre, in vitro, il tegafur non è metabolizzato dai citocromi CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, -2E1, o -3A4 suggerendo l’improbabilità di interazioni con farmaci metabolizzati da questi enzimi.

L’assorbimento di UFT è influenzato dal cibo (vedere paragrafo 5.2).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza: non sono disponibili dati clinici sull’esposizione in gravidanza per UFT. Si sospetta che la combinazione uracile/tegafur causi gravi difetti neonatali se somministrata in gravidanza. UFT è perciò controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Siai pazienti che le pazienti debbono adottare misure contraccettive durante il trattamento e fino a tre mesi dopo. In caso di gravidanza insorta durante il trattamento con UFT, deve essere presa in considerazione una consulenza genetica.

Allattamento: non è noto se il tegafur, l’uracile, e il 5-FU siano escreti nel latte umano dopo somministrazione di UFT. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei lattanti, l’uso di UFT è controindicato nelle pazienti che allattano (vedere paragrafo 4.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non è stato dimostrato che la combinazione UFT/calcio folinato interferisca con la capacità di guidare o di usare macchinari. Tuttavia si deve raccomandare cautela ai pazienti, data l’occasionale segnalazione di confusione (vedere paragrafo 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

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Se non diversamente indicato, le informazioni sugli effetti indesiderati sono relative a 594 pazienti che sono stati trattati con la combinazione di UFT/calcio folinato in due studi clinici di fase III per una mediana di 3-3,5 cicli (vedere paragrafo 5.1).

Come con tutti gli agenti citotossici, nella maggior parte dei pazienti sono attese reazioni avverse. La maggior parte degli effetti indesiderati osservati, compresa la diarrea, la nausea e il vomito, sono stati reversibili e hanno raramente richiesto una definitiva interruzione della terapia, sebbene le dosi siano state sospese o ridotte in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.2). Gli eventi avversi gravi e clinicamente rilevanti più frequenti, indipendentemente dalla loro relazione con la terapia UFT/calcio folinato sono stati diarrea (20%), nausea/vomito (12%), dolore addominale (12%) e astenia (9%).

Circa il 45% di questi pazienti aveva un’età ≥ 65 anni, e circa il 26% di questi aveva 75 anni o più. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in termini di sicurezza, sebbene i pazienti più anziani tendessero ad avere una più alta incidenza di anemia, diarrea e stomatiti/mucositi.

Le informazioni che seguono, evidenziano gli effetti indesiderati di qualsiasi gravità che si sono manifestati con una frequenza ≥1% e attribuiti alla combinazione UFT/calcio folinato. Inoltre, un (*) identifica effetti indesiderati gravi e di rilevanza clinica, riportati in una percentuale di pazienti con frequenza uguale o superiore a 0,1%, indipendentemente dalla relazione con il trattamento UFT/calcio folinato.

Le seguenti definizioni si applicano alla terminologia relativa alla frequenza utilizzata qui di seguito:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1,000, <1/100)

Rara (≥1/10,000, <1/1,000)

Molto rara (<1/10,000, inclusi casi isolati)

Infezioni e infestazioni

comune: moniliasi

non comuni: infezione*, sepsi*

Patologie del sistema emolinfopoietico

molto comuni: mielosoppressione, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia

non comuni: disordini della coagulazione*, neutropenia febbrile

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

comuni: disidratazione*, cachessia*

Patologie del sistema nervoso:

comuni: disgeusia*, ageusia, sonnolenza, capogiri, insonnia, depressione, parestesia, confusione*

Patologie dell’occhio:

comuni: lacrimazione, congiuntivite

Patologie cardiache:

comuni: edema periferico*

non comuni: aritmie*, insufficienza cardiaca congestizia*, infarto del miocardio*, arresto cardiaco*

Patologie vascolari:

comune: tromboflebite profonda*

non comune: shock*

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

comuni: dispnea*, aumento della tosse, faringite

non comuni: embolia polmonare*

Patologie gastrointestinali:

Molto comuni: diarrea*, nausea*, stomatite*, anoressia, vomito*, dolore addominale*

comuni: costipazione*, flatulenza, dispepsia, mucosite*, secchezza delle fauci, eruttazioni, anoressia*, ostruzione intestinale

non comuni: enterite*, gastrite*, ileite*, perforazione intestinale*

Patologie epatobiliari:

non comuni: epatite*, ittero*, insufficienza epatica*

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

comuni: alopecia, rash, dermatite esfoliativa, discromie cutanee, prurito, fotosensibilità, sudorazione, secchezza della cute, onicopatie

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

comuni: mialgia, mal di schiena*, artralgia

Patologie renali e urinarie

non comuni: disfunzione renale*, ritenzione urinaria*, ematuria*

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: impotenza*

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: astenia*

comuni: febbre*, cefalea, malessere, brividi, dolore*

non comune: dolore toracico*

Esami diagnostici:

Molto comuni: aumento della fosfatasi alcalina, delle ALT, delle AST e della bilirubinemia totale**

comune: perdita di peso*

(**) L’iperbilirubinemia è stata riscontrata approssimativamente il doppio delle volte in confronto al braccio di trattamento con un bolo di 5-FU/calcio folinato. Quando è stata riportata, è stata generalmente isolata, reversibile e non associata ad un esito clinico negativo.

Nell’esperienza successiva alla commercializzazione per UFT in monoterapia sono state riportate le seguenti reazioni avverse aggiuntive. Vengono elencate solo quelle che non sono descritte nell’esperienza relativa agli studi clinici con UFT e calcio folinato.

Infezioni e infestazioni

rara: leucoencefalopatia

Patologie del sistema emolinfopoietico

molto rari: anemia emolitica, sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta, leucemia acuta promielocitica, agranulocitosi, pancitopenia, coagulazione intravascolare disseminata

Patologie del sistema nervoso:

rari: anosmia, parosmia

molto rari: perdita della memoria, disturbi nei movimenti inclusi i sintomi extrapiramidali e paralisi alle estremità, disturbi dell’eloquio, disturbi della deambulazione e della coscienza, ipoestesia

Patologie cardiache:

molto rari: angina

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

rara: polmonite interstiziale

molto rari: polmonite

Patologie gastrointestinali:

molto rari: pancreatite acuta, ulcera gastroduodenale, enterocolite, ileo paralitico, ascite, colite ischemica

Patologie epatobiliari:

molto rari cirrosi epatica, epatite fulminante, fibrosi epatica ***

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

molto rari: eruzioni discoidi lupus erythematosus-simili, discrasie cutanee (incluse vescicolazioni e dermatiti), orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, eritrodisestesia palmo-plantare

Patologie renali e urinarie

molto rari: insufficienza renale acuta, sindrome nefrotica, incontinenza urinaria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

rara: affaticabilità

molto rara: insufficienza multi-organica

(***) In pazienti con elevati livelli sierici di 7S collagene e PIIINP, trattati con UFT da solo, sono stati riportati casi molto rari di fibrosi epatica, da lieve a moderata, senza incremento dei livelli sierici delle transaminasi.

 

04.9 Sovradosaggio

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In caso di sovradosaggio, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati può aumentare, fino a possibili condizioni fatali. Manifestazioni precoci includono nausea, vomito, diarrea, ulcerazioni gastrointestinali, sanguinamento, e mielodepressione (trombocitopenia, leucopenia, e agranulocitosi). Non è disponibile uno specifico antidoto; deve essere fornita terapia di supporto.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici, antimetaboliti, analoghi delle pirimidine, Codice ATC: L01B C53.

UFT, una fluoropirimidina somministrata per via orale che inibisce la diidropirimidina deidrogenasi (DPD), è una combinazione di tegafur e uracile in un rapporto molare fisso (1:4). L’uracile è un inibitore competitivo della degradazione del 5-FU.

Le singole attività combinate di uracile e calcio folinato danno luogo a una doppia biomodulazione: (1) il tegafur è un profarmaco orale del 5‑FU e l’uracile inibisce reversibilmente la DPD, l’enzima catabolico primario del 5‑FU e (2) il calcio folinato aumenta la citotossicità del 5-FU attraverso uno dei suoi metaboliti intracellulari, il 5,10-metilenetetraidrofolato.

Il 5‑FU viene attivato a livello intracellulare nei suoi metaboliti attivi, il 5-fluoro-deossiuridin-monofosfato (FdUMP) e il 5-fluorouridin-trifosfato (FUTP). L’FdUMP inibisce la sintesi del DNA formando complessi terziari inibenti con la timidilato sintetasi (TS) e i folati ridotti intracellulari. Il FUTP è integrato nell’RNA cellulare, causando una interruzione delle funzioni dell’RNA. A seguito dell’inibizione competitiva del DPD da parte dell’uracile, le concentrazioni plasmatiche di 5-FU derivato dal tegafur sono elevate.

L’efficacia della combinazione UFT/calcio folinato nel carcinoma metastatico del colon-retto è stata determinata in 2 studi di fase III randomizzati e di confronto vs lo schema Mayo (5-FU ev [425 mg/m/die] e calcio folinato [20 mg/m/die])somministrato per 5 giorni ogni 4 settimane (studio -011) oppure ogni 5 settimane (studio -012).

Nello studio -011 (n=816) non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa per l’obiettivo primario della sopravvivenza tra i due bracci di trattamento. La sopravvivenza mediana è stata di 12,4 mesi (95% CI: 11,2 – 13,6 mesi), e di 13,4 mesi (95% CI: 11,6 – 15,4 mesi) per i pazienti trattati con UFT/calcio folinato e per quelli trattati con 5-FU/calcio folinato, rispettivamente.

Il rapporto di rischio per il 5-FU/calcio folinato rispetto a UFT/calcio folinato è risultato 0,96 (95% CI: 0,83 – 1,13). La valutazione del tempo a progressione (obiettivo secondario) in questo studio è stata complicata dalla differenza nella durata dei cicli tra i due bracci di trattamento. Il tempo mediano a progressione è stato di 3,5 mesi (95% CI: 3,0 – 4,4 mesi) e 3,8 mesi (95% CI: 3,6 -5,0 mesi) per i pazienti trattati con UFT/calcio folinato e per quelli trattati con 5-FU/calcio folinato, rispettivamente (p=0,01).

Nello studio -012 (n=380) non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa per l’obiettivo primario del tempo a progressione nè per l’obiettivo secondario della sopravvivenza tra i due bracci di trattamento. Il tempo mediano a progressione è stato di 3,4 mesi (95% CI: 2,6 – 3,8 mesi) e 3,3 mesi (95% CI: 2,5 -3,7 mesi) per i pazienti trattati con UFT/calcio folinato e per quelli trattati con 5-FU/calcio folinato, rispettivamente. La sopravvivenza mediana è stata di 12,2 mesi (95% CI: 10,4 – 13,8 mesi), e di 10,3 mesi (95% CI: 8,2 – 13,0 mesi) per i pazienti trattati con UFT/calcio folinato e per quelli trattati con 5-FU/calcio folinato, rispettivamente. Il rapporto di rischio per il 5-FU/calcio folinato rispetto a UFT/calcio folinato è risultato 1,14 (95% CI: 0,92 – 1,42).

Nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto sono state autorizzate combinazioni di nuovi farmaci con il 5-FU. Tuttavia, l’uso di UFT in combinazione con nuovi agenti è ancora oggetto di studio.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La farmacocinetica plasmatica dopo dose singola di UFT per via orale e allo steady-state è stata valutata in pazienti con carcinoma del colon-retto.

Assorbimento

A seguito di una somministrazione di UFT, il tegafur e l’uracile sono assorbiti rapidamente. La Cmax del tegafur, dell’uracile e del 5-FU vengono raggiunte entro 1 o 2 ore. La somministrazione concomitante di calcio folinato orale con UFT non altera in maniera significativa la farmacocinetica plasmatica del tegafur, dell’uracile, o del 5-FU. Allo stesso modo, l’UFT non altera l’assorbimento del calcio folinato orale. A seguito di un pasto ad alto contenuto di grassi, l’AUC plasmatica dell’uracile e del 5-FU sono il 66% e il 37% più basse, rispettivamente, di quelle rilevate con UFT in condizioni di digiuno. L’AUC plasmatica del tegafur non risulta significativamente alterata. La Cmax risulta ridotta e ritardata per tegafur, uracile e 5-FU.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale di UFT, le concentrazioni plasmatiche nel tempo di UFT e uracile mostrano generalmente un assorbimento e un processo di eliminazione monoesponenziali. Allo steady state, il volume di distribuzione medio apparente (somministrazione orale) per il tegafur e l’uracile dopo una dose di UFT è di 59 e 474 L, rispettivamente. Il legame con le proteine sieriche per il tegafur è del 52% mentre è trascurabile per l’uracile.

Metabolismo

La conversione del tegafur in 5‑FU avviene attraverso ossidazione in C-5′ (enzimi microsomiali) e idrolisi in C-2′ (enzimi citosolici). L’ossidazione microsomiale del tegafur è mediata in parte dal citocromo CYP2A6. Non sono noti gli enzimi citosolici responsabili del metabolismo del tegafur. Altri prodotti di metabolismo del tegafur includono 3′-idrossi tegafur, 4′-idrossi tegafur, e diidro tegafur, tutti significativamente meno tossici del 5-FU. Il metabolismo del 5-FU formato a partire dal tegafur segue de novo le stesse vie intrinseche osservate per la pirimidina naturale, l’uracile.

Né il tegafur, né l’uracile, né il 5-FU inibiscono la conversione catalitica degli isoenzimi CYP-1A2, -2C9, -2C19, -2D6 e -3A4 del citocromo P450 derivato dal cDNA, a concentrazioni di almeno 100 mM. Questi dati suggeriscono che l’UFT non altera significativamente la clearance metabolica dei farmaci metabolizzati attraverso queste vie.

Eliminazione

Meno del 20% del tegafur è escreto immodificato nelle urine. L’emivita terminale di eliminazione del tegafur e dell’uracile dopo somministrazione di UFT è approssimativamente di 11 ore e 20-40 minuti, rispettivamente. I tre idrossi-metaboliti del tegafur sono escreti nelle urine. L’emivita plasmatica del S-tegafur (10,3 ore) è 4,4 volte più lunga del R-tegafur (2,4 ore).

Dopo una dose di 300 mg/m/die di UFT, in tre dosi separate, vengono mantenute concentrazioni plasmatiche di tegafur >1000 ng/ml, mentre le concentrazioni di uracile decrescono rapidamente dopo il raggiungimento della Cmax. Le concentrazioni plasmatiche per il 5-FU raggiungono il loro picco in 30-60 minuti con valori di 200 ng/ml e rimangono misurabili (>1 ng/ml) per le 8 ore di intervallo tra le somministrazioni. Durante un ciclo di terapia di 28 giorni con UFT, non si sono manifestati accumuli significativi di tegafur, uracile o 5-FU.

Linearità/non linearità

Dopo una dose singola di UFT (da 100 a 400 mg), gli aumenti nell’esposizione plasmatica (Cmax e AUC) del tegafur sono stati generalmente proporzionali alla dose. Gli aumenti nell’esposizione plasmatica dell’uracile e del 5-FU sono stati più che proporzionali alla dose.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Un’analisi statistica cumulata sui dati di farmacocinetica (Cmax e AUC) per una singola dose di UFT (200 mg) provenienti da tre studi (46 pazienti, età media 60 anni, 28 uomini, 18 donne) non ha identificato associazioni clinicamente significative tra l’età del paziente, il sesso e la presenza di metastasi epatiche e la farmacocinetica del tegafur, dell’uracile o del 5-FU dopo dose singola di UFT.

Tenendo conto dell’importanza predominante dei processi epatici per il metabolismo e l’eliminazione sia del tegafur sia dell’uracile, è improbabile che anomalie renali possano avere un effetto significativo sulla farmacocinetica dell’UFT.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Nei ratti e nei cani, dosi ripetute di UFT provocano tossicità a carico del tratto gastrointestinale, degli organi linfoidi, del midollo osseo, del fegato, dei reni e dei testicoli. Vacuoli rotondi sono stati osservati istologicamente nel cervello di cani in assenza di sintomatologia clinica. Ad eccezione delle modificazioni testicolari e dei vacuoli cerebrali nei cani, tutti questi eventi sono stati reversibili.

A seguito della somministrazione di UFT, il tegafur, l’uracile e il 5-FU sono escreti nel latte dei ratti. Ancora nei ratti, UFT ha mostrato tossicità nella madre e una diminuzione nel tasso di concepimento. Nei ratti, nei topi e nei conigli sono state osservate mortalità embrionale, tossicità fetale e teratogenicità. UFT non si è dimostrato mutageno su ceppi di batteri ma ha indotto aberrazioni cromosomiche nelle cellule ovariche del criceto cinese ed è stato genotossico in un test sul micronucleo del ratto. Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine sugli animali. Tuttavia la presenza di dati positivi di mutagenicità è indicativa di un potenziale cancerogeno.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, sodio lauril solfato.

Involucro delle capsule: gelatina e titanio diossido (E171).

Stampa sull’involucro delle capsule (inchiostro edibile): titanio diossido (E171), ferro ossido rosso sintetico (E172), cera carnauba, gomma lacca, gliceril monoleato.

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister PVC/PVDC/Alluminio

Confezioni da: 21, 28, 35, 36, 42, 56, 70, 84, 112, 120, 140 o 168 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Devono essere seguite le procedure per la corretta manipolazione e lo smaltimento di farmaci citotossici.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Merck Serono S.p.A. Via Casilina 125 00176 Roma.

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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21 capsule rigide AIC N. 034864013/M

28 capsule rigide AIC N. 034864025/M

35 capsule rigide AIC N. 034864037/M

42 capsule rigide AIC N. 034864049/M

36 capsule rigide AIC n. 034864052/M

120 capsule rigide AIC n. 034864064/M

56 capsule rigide AIC n.

70 capsule rigide AIC n.

84 capsule rigide AIC n.

112 capsule rigide AIC n.

140 capsule rigide AIC n.

168 capsule rigide AIC n.

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Febbraio 2002.

 

10.0 Data di revisione del testo

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Luglio 2008

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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