Xeljanz Soluzione Orale

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Xeljanz Soluzione Orale: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni mL di soluzione orale contiene tofacitinib citrato, equivalente a 1 mg di tofacitinib. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni mL di soluzione orale contiene 2,39 mg di glicole propilenico. Ogni mL di soluzione orale contiene 0,9 mg di sodio benzoato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione orale Soluzione limpida e incolore.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Tofacitinib è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare in fase attiva (poliartrite con fattore reumatoide positivo [RF+] o negativo [RF-] e oligoartrite estesa) e dell’artrite psoriasica (PsA) giovanile in pazienti di età pari o superiore a 2 anni, che hanno risposto in modo inadeguato alla precedente terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD).

Tofacitinib può essere somministrato in associazione a metotrexato (MTX) o in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per le quali è indicato tofacitinib.

Posologia

Tofacitinib può essere somministrato in monoterapia o in associazionea metotrexato (MTX).

La dose raccomandata nei pazienti di età pari o superiore a 2 anni si basa sulle seguenti categorie di peso: Tabella 1: Dose di tofacitinib per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare e PsA giovanile di età pari o superiore a due anni

Peso corporeo (kg) Posologia
10 – < 20 3,2 mg (3,2 mL di soluzione orale) due volte al giorno
20 – < 40 4 mg (4 mL di soluzione orale) due volte al giorno
³ 40 5 mg (5 mL di soluzione orale o 5 mg compressa rivestita con film) due volte al giorno

I pazienti che pesano ≥³ 40 kg trattati con tofacitinib 5 mL soluzione orale due volte al giorno possono passare alle compresse rivestite con film di tofacitinib 5 mg due volte al giorno. I pazienti che pesano < 40 kg non possono abbandonare la soluzione orale di tofacitinib per passare alle compresse rivestite con film.

Aggiustamento di dose

Non è richiesto alcun aggiustamento di dose quando usato in associazione a MTX. Sospensione e interruzione del trattamento I dati disponibili suggeriscono che si osserva un miglioramento clinico entro 18 settimane dall’inizio del trattamento con tofacitinib. La prosecuzione della terapia deve essere attentamente riconsiderata in un paziente che non presenta miglioramenti entro tale periodo.

Il trattamento con tofacitinib deve essere sospeso se un paziente sviluppa un’infezione grave fino a quando l’infezione non si sia risolta.

Può essere necessaria l’interruzione del trattamento per la gestione delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio relative alla dose, tra cui linfopenia, neutropenia e anemia. Come descritto nelle Tabelle 2, 3 e 4 sottostanti, le raccomandazioni per una interruzione temporanea o permanente del trattamento sono fatte in relazione alla severità delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).

Si raccomanda di non iniziare il trattamento in pazienti pediatrici con una conta linfocitaria assoluta (ALC) inferiore a 750 cellule/mm3.

Tabella 2: Bassa conta linfocitaria assoluta

Bassa conta linfocitaria assoluta (ALC) (vedere paragrafo 4.4)
Valore di laboratorio (cellule/mm3) Raccomandazione
ALC maggiore o uguale a 750 La dose deve essere mantenuta.
ALC 500-750 Per riduzioni persistenti in questo intervallo (2 valori consecutivi in questo intervallo agli esami di routine) la somministrazione deve essere ridotta o sospesa fino a quando l’ALC non sia maggiore di 750.
Per i pazienti che ricevono tofacitinib 5 mg due volte al giorno, la somministrazione deve essere interrotta.
Quando l’ALC è maggiore di 750, il trattamento deve essere ripreso in base alle indicazioni cliniche.
ALC minore di 500 Se il valore di laboratorio è confermato da un test ripetuto entro 7 giorni, la somministrazione deve essere interrotta.

Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici con una conta assoluta dei neutrofili (ANC – Absolute Neutrophil Count) inferiore a 1.200 cellule/mm3.

Tabella 3: Bassa conta assoluta dei neutrofili

Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC) (vedere paragrafo 4.4)
Valore di laboratorio (cellule/mm3) Raccomandazione
ANC maggiore di 1.000 La dose deve essere mantenuta.
ANC 500-1.000 Per riduzioni persistenti in questo intervallo (2 valori consecutivi in questo intervallo agli esami di routine), la somministrazione deve essere ridotta o sospesa fino a quando l’ANC non sia maggiore di 1.000.
Per i pazienti che ricevono tofacitinib 5 mg due volte al giorno, la somministrazione deve essere interrotta.
Quando l’ANC è maggiore di 1.000, il trattamento deve essere ripreso in base alle indicazioni cliniche.
ANC inferiore a 500 Se il valore di laboratorio è confermato da un test ripetuto entro 7 giorni, la somministrazione deve essere interrotta.

Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici con emoglobina inferiore a 10 g/dL.

Tabella 4: Basso valore dell’emoglobina

Basso valore dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4)
Valore di laboratorio (g/dL) Raccomandazione
Riduzione inferiore o uguale a 2 g/dL e valore superiore o uguale a
9,0 g/dL
La dose deve essere mantenuta.
Riduzione superiore a
2 g/dL o valore inferiore a 8,0 g/dL
(confermata da test ripetuti)
La somministrazione deve essere sospesa fino a quando i valori di emoglobina non si siano normalizzati.

Interazioni

La dose totale giornaliera di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg compresse rivestite con film una volta al giorno o equivalente in base al peso una volta al giorno nei pazienti che ricevono 5 mg compresse rivestite con film o equivalente in base al peso due volte al giorno nei pazienti che ricevono i potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (ad es. ketoconazolo) e nei pazienti che ricevono 1 o più medicinali concomitanti che provocano sia una moderata inibizione di CYP3A4 sia una potente inibizione di CYP2C19 (ad es. fluconazolo) (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Anziani

La sicurezza e l’efficacia di tofacitinib soluzione orale negli anziani non sono state stabilite.

Compromissione epatica

Tabella 5: Aggiustamento di dose per compromissione epatica

Categoria di compromissione
epatica
Classificazione Aggiustamento di dose nella compromissione epatica per soluzione orale
Lieve Child Pugh A Non è necessario alcun aggiustamento di dose.
Moderata Child Pugh B La dose deve essere ridotta a 5 mg o equivalente in base al peso una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità epatica è di 5 mg o
equivalente in base al peso due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Severa Child Pugh C Tofacitinib non deve essere usato in pazienti affetti da severa compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

Tabella 6: Aggiustamento di dose per compromissione renale

Categoria di compromissione
renale
Clearance della creatinina Aggiustamento di dose nella compromissione renale per soluzione orale
Lieve 50-80 mL/min Non è necessario alcun aggiustamento di dose.
Moderata 30-49 mL/min Non è necessario alcun aggiustamento di dose.
Severa (compresi i pazienti sottoposti a emodialisi) < 30 mL/min La dose deve essere ridotta a 5 mg o equivalente in base al peso una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità renale è di 5 mg o equivalente in base al peso due volte al giorno.
I pazienti affetti da compromissione renale severa devono
mantenere una dose ridotta anche dopo l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica (bambini di età inferiore a 2 anni)

La sicurezza e l’efficacia di tofacitinib nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Tofacitinib soluzione orale deve essere somministrato mediante l’adattatore per flacone a pressione e la siringa dosatrice per somministrazione orale in dotazione.

Tofacitinib viene somministrato per via orale con o senza cibo.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tubercolosi (TB) attiva, infezioni gravi come sepsi o infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Associazione con altre terapie

Tofacitinib non è stato studiato e deve essere evitato in associazione a farmaci biologici, come antagonisti del TNF, antagonisti dell’interleuchina (IL)-1R, antagonisti dell’IL-6R, anticorpi monoclonali anti-CD20, antagonisti dell’IL-17, antagonisti dell’IL-12/IL-23, anti-integrine, modulatori selettivi della co-stimolazione e immunosoppressori potenti, come azatioprina, 6- mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus, a causa del possibile aumento dell’immunosoppressione e dell’aumentato rischio di infezione.

Negli studi clinici sull’AR, vi è stata un’incidenza maggiore di eventi avversi per l’associazione di tofacitinib a MTX, rispetto a tofacitinib in monoterapia.

L’uso di tofacitinib in associazione a inibitori della fosfodiesterasi 4 non è stato esaminato negli studi clinici su tofacitinib.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Eventi gravi di TEV, tra cui embolia polmonare (EP), alcuni dei quali fatali, e trombosi venosa profonda (TVP), sono stati osservati in pazienti che assumevano tofacitinib. In uno studio randomizzato di sicurezza successivo all’autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un aumento del rischio di TEV dose-dipendente con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

In un’analisi esplorativa a posteriori (post hoc) condotta nell’ambito di questo studio, in pazienti con fattori di rischio di TEV noti, insorgenze di TEV successive sono state osservate più frequentemente nei pazienti trattati con tofacitinib che, a 12 mesi di trattamento, presentavano un livello di D-dimero ≥ 2 volte l’ULN, rispetto a quelli con livello di D-dimero < 2 volte l’ULN; ciò non è stato rilevato nei pazienti trattati con inibitori del TNF. L’interpretazione è limitata dal basso numero di eventi di TEV e dalla disponibilità limitata del test del D-dimero (valutato solo al basale, al mese 12 e alla fine dello studio). Nei pazienti che non hanno manifestato un TEV durante lo studio, i livelli medi di D-dimero erano significativamente ridotti al mese 12 rispetto al basale in tutti i bracci di trattamento. Tuttavia, sono stati osservati livelli di D-dimero ≥ 2 volte l’ULN al mese 12 in circa il 30% dei pazienti senza successivi eventi di TEV, a indicare una specificità limitata del test del D-dimero in questo studio.

Tofacitnib deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio di TEV noti, indipendentemente dall’indicazione e dalla dose.

I fattori di rischio di TEV comprendono TEV precedente, pazienti sottoposti a un intervento chirurgico maggiore, immobilizzazione, infarto miocardico (nei 3 mesi precedenti), insufficienza cardiaca, uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, disturbo ereditario della coagulazione, neoplasia. Devono essere tenuti in considerazione anche fattori di rischio di TEV aggiuntivi quali età, obesità (BMI ≥ 30), diabete, ipertensione, status di fumatore. Durante il trattamento con tofacitinib, i pazienti devono essere sottoposti periodicamente a nuova valutazione per determinare eventuali variazioni del rischio di TEV.

Per i pazienti affetti da artrite reumatoide con fattori di rischio di TEV noti, prendere in considerazione di analizzare i livelli di D-dimero dopo circa 12 mesi di trattamento. Qualora il risultato del test del D- dimero sia ≥ 2 volte l’ULN, accertarsi che i benefici clinici siano superiori ai rischi prima di prendere una decisione in merito alla prosecuzione del trattamento con tofacitinib.

Valutare tempestivamente i pazienti con segni e sintomi di TEV e interrompere la somministrazione di tofacitinib nei pazienti con sospetta TEV, indipendentemente dalla dose o dall’indicazione.

Infezioni gravi

Sono state riportate infezioni gravi e talvolta fatali, causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi, virus o altri patogeni opportunisti, in pazienti in trattamento con tofacitinib. Il rischio di infezioni opportunistiche è più alto nelle regioni geografiche dell’Asia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti affetti da artrite reumatoide che assumono corticosteroidi possono essere predisposti a infezioni.

Tofacitinib non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni localizzate. Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti: con infezioni ricorrenti,

con una anamnesi di infezione grave o opportunistica,

che hanno vissuto o viaggiato in aree di micosi endemica,

che hanno condizioni di base che possano predisporre all’infezione.

Pubblicità

I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di infezione durante e dopo il trattamento con tofacitinib. Il trattamento deve essere interrotto se un paziente sviluppa un’infezione grave, un’infezione opportunistica o sepsi. Un paziente che sviluppa una nuova infezione durante il trattamento con tofacitinib deve essere sottoposto ad esami diagnostici tempestivi e completi, adeguati al paziente immunocompromesso, deve essere avviata un’appropriata terapia antibiotica e il paziente deve essere attentamente monitorato.

Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni nelle popolazioni diabetiche in generale, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8).

Il rischio di infezione può essere più alto con gradi maggiori di linfopenia e deve essere considerata la conta linfocitaria nel valutare il rischio di infezione dei singoli pazienti. I criteri di interruzione e monitoraggio per la linfopenia sono analizzati nel paragrafo 4.2.

Tubercolosi

Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti: che sono stati esposti a TB,

che hanno vissuto o viaggiato in aree di TB endemica.

I pazienti devono essere valutati ed esaminati per infezione latente o attiva prima e, secondo le linee guida applicabili, durante la somministrazione di tofacitinib.

I pazienti con TB latente, risultati positivi al test, devono essere trattati con terapia antimicobatterica standard prima della somministrazione di tofacitinib.

La terapia antitubercolare deve essere anche considerata prima della somministrazione di tofacitinib in pazienti che risultino negativi al test per TB, ma che abbiano una anamnesi pregressa di TB latente o attiva, e ove non possa essere confermato un adeguato percorso terapeutico; oppure per i pazienti risultati negativi al test, ma che presentano fattori di rischio per l’infezione tubercolare. Si raccomanda il consulto di un medico con esperienza nel trattamento della TB per decidere se sia opportuno iniziare la terapia antitubercolare per ogni singolo paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di TB, compresi i pazienti che sono risultati negativi al test per l’infezione tubercolare latente prima di iniziare la terapia.

Riattivazione virale

Riattivazione virale e casi di riattivazione di herpes virus (ad esempio, herpes zoster) sono stati osservati in studi clinici con tofacitinib. Nei pazienti trattati con tofacitinib, l’incidenza di herpes zoster sembra essere aumentata in: Pazienti giapponesi o coreani;

Pazienti con un’ALC inferiore a 1.000 cellule/mm3 (vedere paragrafo 4.2); Pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) biologici.

Non è noto l’effetto di tofacitinib sulla riattivazione dell’epatite virale cronica. I pazienti con screening positivo per l’epatite B o C sono stati esclusi dagli studi clinici. Lo screening per l’epatite virale deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima di iniziare la terapia con tofacitinib.

Eventi cardiovascolari maggiori (tra cui infarto del miocardio)

Sono stati osservati eventi cardiovascolari maggiori (MACE) in pazienti che assumevano tofacitinib.

In uno studio randomizzato di sicurezza post-autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata una maggiore incidenza di infarti del miocardio con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Nei pazienti fumatori o che sono stati fumatori e nei pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolare, tofacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate.

Tumore maligno e disordini linfoproliferativi

Tofacitinib può influenzare le difese dell’ospite contro i tumori maligni.

In uno studio randomizzato di sicurezza post-autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata una maggiore incidenza di tumori maligni, escluso l’NMSC (Non Melanoma Skin Cancer), e in particolare di cancro del polmone e linfoma, con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Sono stati osservati cancro del polmone e linfoma in pazienti trattati con tofacitinib anche in altri studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio.

Sono stati osservati altri tumori maligni in pazienti trattati con tofacitinib in studi clinici e nella fase post-commercializzazione, tra cui, ma non solo, cancro al seno, melanoma, cancro della prostata e cancro del pancreas.

Nei pazienti fumatori o che sono stati fumatori e nei pazienti con altri fattori di rischio di tumore maligno (ad esempio, tumore maligno in corso o anamnesi di tumore maligno escluso il cancro della cute non melanoma trattato con successo), tofacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate.

Tumore cutaneo non-melanoma

NMSC è stato segnalato in pazienti trattati con tofacitinib. In pazienti trattati con tofacitinib sono stati riportati casi di NMSC (Non-melanoma skin cancer). Il rischio di NMSC può essere maggiore nei pazienti trattati con tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto ai pazienti trattati con 5 mg due volte al giorno. Esami cutanei periodici sono raccomandati per i pazienti che presentano un rischio maggiore di tumore cutaneo (vedere Tabella 7 nel paragrafo 4.8).

Malattia polmonare interstiziale

Si raccomanda cautela anche nei pazienti con una anamnesi di malattia polmonare cronica, in quanto tali pazienti possono essere più soggetti alle infezioni. Casi di malattia polmonare interstiziale (alcuni dei quali hanno avuto un esito fatale) sono stati riportati in pazienti affetti da AR trattati con tofacitinib negli studi clinici e nella fase successiva alla commercializzazione, sebbene il ruolo dell’inibizione della Janus chinasi (JAK) in questi eventi non sia noto. È noto che i pazienti asiatici affetti da artrite reumatoide sono a più alto rischio di malattia polmonare interstiziale, quindi si deve usare cautela nel trattamento di questi pazienti.

Perforazioni gastrointestinali

Negli studi clinici sono stati riportati eventi di perforazione gastrointestinale, sebbene il ruolo dell’inibizione di JAK in questi eventi non sia noto. Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti che possono presentare un aumentato rischio di perforazione gastrointestinale (ad esempio, pazienti con una anamnesi di diverticolite, pazienti in trattamento con corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei). I pazienti che presentano segni e sintomi addominali di nuova insorgenza devono essere valutati tempestivamente per l’individuazione precoce di perforazione gastrointestinale.

Enzimi epatici

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di innalzamento degli enzimi epatici in alcuni pazienti (vedere test degli enzimi epatici, paragrafo 4.8). Si deve usare cautela nel considerare l’inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti con elevati livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), in particolare quando si inizia il trattamento in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici, come il MTX. Dopo l’inizio del trattamento, si consiglia il monitoraggio di routine dei test epatici e una tempestiva indagine sulle cause di eventuali innalzamenti degli enzimi epatici osservati, al fine di identificare potenziali casi di traumatismo epatico indotto dal farmaco. Se si sospetta un traumatismo epatico farmaco-indotto, la somministrazione di tofacitinib deve essere interrotta fino a quando non sia stata esclusa questa diagnosi.

Ipersensibilità

Nell’esperienza post marketing sono stati segnalati casi di ipersensibilità associati alla somministrazione di tofacitinib. Le reazioni allergiche includevano angioedema e orticaria; si sono verificate reazioni gravi. Se si verifica una reazione allergica o anafilattica grave, il tofacitinib deve essere sospeso immediatamente.

Parametri di laboratorio

Linfociti

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di linfopenia rispetto al placebo. Una conta linfocitaria inferiore a 750 cellule/mm3 è stata associata ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi. Si raccomanda di non iniziare o continuare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con una conta linfocitaria confermata inferiore a 750 cellule/mm3. I linfociti devono essere monitorati al basale e ogni 3 mesi successivi. Per le modifiche raccomandate sulla base della conta linfocitaria, vedere paragrafo 4.2.

Neutrofili

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di neutropenia (meno di 2.000 cellule/mm3) rispetto al placebo. Si raccomanda di non iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti adulti con un ANC inferiore a 1.000 cellule/mm3 e nei pazienti pediatrici con un ANC inferiore a 1.200 cellule/mm3. L’ANC deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base all’ANC, vedere paragrafo 4.2.

Emoglobina

Il trattamento con tofacitinib è stato associato a riduzione dei livelli di emoglobina. E’ raccomandato di non iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti adulti con un valore di emoglobina inferiore a 9 g/dL e nei pazienti pediatrici con un valore di emoglobina inferiore a 10 g/dL. L’emoglobina deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base al livello di emoglobina, vedere paragrafo 4.2.

Monitoraggio dei lipidi

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici, quali colesterolo totale, colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) e colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità). Effetti massimi sono stati osservati generalmente entro 6 settimane. La valutazione dei parametri lipidici deve essere eseguita dopo 8 settimane dall’inizio della terapia con tofacitinib. I pazienti devono essere trattati secondo le linee guida cliniche per la gestione dell’iperlipidemia. Gli aumenti del colesterolo totale e LDL associati a tofacitinib possono essere ridotti ai livelli pre-trattamento con statine.

Vaccinazioni

Prima di iniziare il trattamento con tofacitinib, si raccomanda che tutti i pazienti, in particolare quelli con pJIA e jPsA, abbiano completato tutte le vaccinazioni, in accordo con le linee guida vigenti sull’immunizzazione. Si raccomanda di non somministrare vaccini vivi in concomitanza con tofacitinib. La decisione di utilizzare vaccini vivi prima del trattamento con tofacitinib deve tener conto dell’immunosoppressione preesistente di un dato paziente.

In base alle linee guida sulla vaccinazione, deve essere presa in considerazione la vaccinazione profilattica per zoster. Va prestata particolare attenzione ai pazienti con AR di lunga durata che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici. Se viene somministrato vaccino vivo per lo zoster, deve essere somministrato solo a pazienti con una storia nota di varicella o a pazienti sieropositivi per il virus della varicella zoster (VZV). Se l’anamnesi di varicella è incerta o inattendibile si raccomanda di testare gli anticorpi contro VZV.

La vaccinazione con vaccini vivi deve essere eseguita almeno 2 settimane prima, ma preferibilmente 4 settimane prima di iniziare tofacitinib o in conformità con le linee guida attuali sulla vaccinazione in merito ai medicinali immunomodulanti. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi a pazienti che ricevono tofacitinib.

Eccipienti contenuti

Glicole propilenico

Questo medicinale contiene 2,39 mg di glicole propilenico in ciascun mL.

Esempi di esposizioni al glicole propilenico basate su dosi giornaliere (vedere paragrafo 4.2) sono i seguenti: Una dose di 3,2 mg due volte al giorno di XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale somministrata a un bambino di peso compreso tra 10 kg e < 20 kg comporterebbe un’esposizione al glicole propilenico di 1,53 mg/kg/die.

Una dose di 4 mg due volte al giorno di XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale somministrata a un bambino di peso compreso tra 20 kg e < 40 kg comporterebbe un’esposizione al glicole propilenico di 0,96 mg/kg/die.

Una dose di 5 mg due volte al giorno di XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale somministrata a un bambino di peso ≥ 40 kg comporterebbe un’esposizione al glicole propilenico di 0,60 mg/kg/die.

Sodio benzoato

Questo medicinale contiene 0,9 mg di sodio benzoato in ciascun mL.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per mL, cioè si può definire essenzialmente “privo di sodio”.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Possibilità da parte di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica (PK) di tofacitinib Poiché tofacitinib è metabolizzato da CYP3A4, è probabile che si verifichi l’interazione con medicinali che inibiscono o inducono CYP3A4. L’esposizione a tofacitinib è aumentata quando co- somministrato con potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo) o quando la co- somministrazione di uno o più medicinali determina sia l’inibizione moderata di CYP3A4, sia l’inibizione potente di CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo) (vedere paragrafo 4.2)

L’esposizione a tofacitinib è ridotta quando co-somministrato con potenti induttori del CYP (ad esempio, rifampicina). È improbabile che gli inibitori del solo CYP2C19 o della glicoproteina-P alterino significativamente la PK di tofacitinib.

La co-somministrazione con ketoconazolo (forte inibitore di CYP3A4), fluconazolo (inibitore moderato di CYP3A4 e potente di CYP2C19), tacrolimus (inibitore lieve di CYP3A4) e ciclosporina (inibitore moderato di CYP3A4) ha aumentato l’AUC di tofacitinib, mentre la rifampicina (potente induttore di CYP) ha diminuito l’AUC di tofacitinib. La co-somministrazione di tofacitinib con potenti induttori di CYP (ad esempio, rifampicina) può comportare una riduzione o la perdita della risposta clinica (vedere Figura 1). Si raccomanda di non co-somministrare tofacitinib con potenti induttori di CYP3A4. La co-somministrazione con ketoconazolo e fluconazolo ha aumentato la Cmax di tofacitinib, mentre tacrolimus, ciclosporina e rifampicina hanno ridotto la Cmax di tofacitinib. La co- somministrazione di MTX 15-25 mg una volta alla settimana non ha avuto alcun effetto sulla PK di tofacitinib in pazienti affetti da AR (vedere Figura 1).

Figura 1. Impatto di altri medicinali sulla PK di tofacitinib Medicinale

PK Rapporto e IC al 90% Raccomandazione co-somministrato

Inibitore di CYP3A

Ketoconazol

Inibitore di CYP3A e

Fluconazolo

CYP2C19

Induttore di CYP

Rifampicina

Metotrexato

Tacrolimus

Ciclosporina

AUC Cmax

AUC Cmax

AUC Cmax

AUC Cmax

Pubblicità

AUC Cmax

AUC Cmax

Ridurre il dosaggio di tofacitiniba

Ridurre il dosaggio di tofacitiniba

Può ridurre l’efficacia

Nessun aggiustamento del dosaggio

L’uso di tofacitinib combinato a tacrolimus deve essere evitato

L’uso di tofacitinib combinato a ciclosporina deve essere evitato

0 0,5 1 1,5 2 2,5

Rapporto relativo al riferimento

Nota: il gruppo di riferimento è la somministrazione di tofacitinib in monoterapia.

a La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg compressa rivestita con film una volta al giorno o soluzione orale equivalente in base al peso nei pazienti che assumono 5 mg o equivalente in base al peso due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Possibilità di tofacitinib di influenzare la PK di altri medicinali

La co-somministrazione di tofacitinib in volontarie sane non ha avuto effetti sulla PK di contraccettivi orali, levonorgestrel ed etinilestradiolo.

In pazienti con AR, la co-somministrazione di tofacitinib con MTX 15-25 mg una volta alla settimana ha diminuito l’AUC e la Cmax di MTX del 10% e 13%, rispettivamente. L’entità della riduzione dell’esposizione a MTX non giustifica modifiche al dosaggio personalizzato di MTX.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull’uso di tofacitinib in donne in gravidanza. È stato dimostrato che tofacitinib è teratogeno in ratti e conigli e incide sul parto e sullo sviluppo peri/postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib in gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Donne in età fertile/contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con tofacitinib e per almeno 4 settimane dopo l’ultima dose.

Allattamento

Non è noto se tofacitinib sia secreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante. Tofacitinib è stato secreto nel latte di ratti in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib durante l’allattamento al seno è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto sulla fertilità umana. Nei ratti tofacitinib ha ridotto la fertilità femminile, ma non la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Tofacitinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riepilogo del profilo di sicurezza

Artrite reumatoide

Le reazioni indesiderate gravi più comuni sono state infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4). Nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine, le infezioni gravi più comuni riportate con tofacitinib sono state polmonite (1,7%), herpes zoster (0,6%), infezione delle vie urinarie (0,4%), cellulite (0,4%), diverticolite (0,3%) e appendicite (0,2%). Tra le infezioni opportunistiche, sono state segnalate con tofacitinib infezioni TB e altre infezioni da micobatteri, criptococco, istoplasmosi, candidosi esofagea, herpes zoster multidermatomerico, citomegalovirus, infezioni da virus BK e listeriosi. Alcuni pazienti hanno manifestato una malattia disseminata piuttosto che localizzata.

Possono inoltre verificarsi altre infezioni gravi che non sono state riportate negli studi clinici (ad esempio, coccidioidomicosi).

Le reazioni indesiderate più comunemente riportate durante i primi 3 mesi in studi clinici in doppio cieco controllati con placebo o MTX sono state cefalea (3,9%), infezioni delle vie aeree superiori (3,8%), infezione virale delle vie aeree superiori (3,3%), diarrea (2,9%), nausea (2,7%) e ipertensione (2,2%).

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni indesiderate durante i primi 3 mesi degli studi in doppio cieco, controllati con placebo o con MTX, è stata del 3,8% per i pazienti che assumevano tofacitinib. Le infezioni più comuni che hanno determinato l’interruzione della terapia durante i primi 3 mesi negli studi clinici controllati sono state herpes zoster (0,19%) e polmonite (0,15%).

Tabella delle reazioni indesiderate

Le ADR elencate nella tabella sottostante provengono da studi clinici su pazienti adulti affetti da AR, PsA e CU e vengono presentate in base alla Classificazione per sistemi e organi (SOC – System Organ Class) e le categorie di frequenza, definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 7: Reazioni indesiderate

Classificazion e per sistemi e organi Comune
≥ 1/100,
< 1/10
Non comune
≥ 1/1.000,
< 1/100
Raro
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Molto raro
< 1/10.000
Non nota (non può essere definita sulla base
dei dati disponibili)
Infezioni ed Polmonite Tubercolosi Sepsi Tubercolosi
infestazioni Influenza Diverticolite Urosepsi del sistema
Herpes Pielonefrite Tubercolosi nervoso
zoster Cellulite disseminata centrale
Infezione Herpes simplex Fascite Meningite
delle vie Gastroenterite necrotizzante criptococcic
urinarie virale Batteriemia a
Sinusite Infezione virale Batteriemia Infezione da
Bronchite stafilococcica Mycobacter
Nasofaringi Polmonite da ium avium
te Pneumocystis complex
Faringite jirovecii
Polmonite
pneumococcic
a
Polmonite
batterica
Encefalite
Infezione da
micobatteri
atipici
Infezione da
citomegalovir
us
Artrite
batterica
Classificazion Comune Non comune Raro Molto raro Non nota
e per sistemi e ≥ 1/100, ≥ 1/1.000, ≥ 1/10.000, < 1/10.000 (non può
organi < 1/10 < 1/100 < 1/1.000 essere
definita
sulla base
dei dati
disponibili)
Tumori Cancro del Linfoma
benigni, polmone
maligni e non Tumori cutanei
specificati non-melanoma
(cisti e polipi
compresi)
Patologie del Anemia Leucopenia
sistema Linfopenia
emolinfopoiet Neutropenia
ico
Disturbi del Ipersensibil
sistema ità *
immunitario Angioedem
a *
Orticaria *
Disturbi del Dislipidemia
metabolismo Iperlipidemia
e della Disidratazione
nutrizione
Disturbi Insonnia
psichiatrici
Patologie del Cefalea Parestesia
sistema
nervoso
Patologie cardiache Infarto del miocardio
Patologie Ipertensione Tromboembolismo
vascolari venoso**
Patologie Tosse Dispnea
respiratorie, Congestione
toraciche e sinusale
mediastiniche
Patologie Dolore
gastrointestin addominale
ali Vomito
Diarrea
Nausea
Gastrite
Dispepsia
Patologie Steatosi epatica
epatobiliari Aumento degli
enzimi epatici
Aumento delle
transaminasi
Alterazione dei test
di funzionalità
epatica
Aumento della
gamma glutamil-
transferasi
Classificazion e per sistemi e organi Comune
≥ 1/100,
< 1/10
Non comune
≥ 1/1.000,
< 1/100
Raro
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Molto raro
< 1/10.000
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati
disponibili)
Patologie della cute e
del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea Eritema Prurito
Patologie del sistema muscoloschel etrico e del
tessuto connettivo
Artralgia Dolore muscoloscheletrico
Tumefazione articolare
Tendinite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazi one
Piressia Edema periferico
Stanchezza
Esami diagnostici Aumento della creatinfosfo chinasi ematica Aumento della creatinina ematica Aumento della colesterolemia Aumento delle lipoproteine a
bassa densità Aumento di peso
Traumatismo, avvelenament o e complicazioni
da procedura
Distorsione di legamento
Strappo muscolare

* Segnalazioni spontanee

** Il tromboembolismo venoso comprende EP e TVP Descrizione di reazioni indesiderate specifiche Tromboembolismo venoso

Artrite reumatoide

In un ampio studio randomizzato di monitoraggio della sicurezza post-autorizzazione su pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (CV) aggiuntivo, è stata osservata TEV con un’incidenza aumentata e dose-dipendente nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto a quelli trattati con inibitori del TNF. La maggior parte di questi eventi è risultata grave e alcuni eventi hanno causato la morte. In un’analisi ad interimad interim della sicurezza, i tassi di incidenza (IC al 95%) di EP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, tofacitinib 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) e 0,09 (0,02-0,26) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio (HR) per l’EP è risultato rispettivamente pari a 5,96 (1,75-20,33) e 2,99 (0,81-11,06) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e tofacitinib 5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Nell’analisi di un sottogruppo di pazienti con fattori di rischio di TEV nell’analisi ad interimad interim dello studio summenzionato, il rischio di EP era ancora maggiore. Rispetto agli inibitori del TNF, l’HR dell’EP è risultato pari a 9,14 (2,11-39,56) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e 3,92 (0,83-18,48) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno.

Infezioni generali

Artrite reumatoide

In studi clinici di fase 3 controllati, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nei gruppi di tofacitinib in monoterapia 5 mg due volte al giorno (616 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (642 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 16,2% (100 pazienti) e del 17,9% (115 pazienti), paragonati al 18,9% (23 pazienti) nel gruppo placebo (122 pazienti totali). In studi clinici di fase 3 controllati con DMARD di fondo, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nel gruppo tofacitinib più DMARD 5 mg due volte al giorno (973 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (969 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 21,3% (207 pazienti) e del 21,8% (211 pazienti), in confronto al 18,4% (103 pazienti) nel gruppo placebo più DMARD (559 pazienti totali).

Le infezioni più comunemente riportate sono state infezioni delle vie aeree superiori e nasofaringite (3,7% e 3,2%, rispettivamente).

Il tasso di incidenza globale delle infezioni con tofacitinib nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine (4.867 pazienti totali) è stata di 46,1 pazienti con eventi per 100 pazienti- anno (43,8 e 47,2 pazienti con eventi per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente). Per i pazienti (1.750 totali) in monoterapia, i tassi sono stati 48,9 e 41,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Per i pazienti (3.117 totali) con DMARD di base, i tassi sono stati 41,0 e 50,3 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente.

Infezioni gravi

Artrite reumatoide

Negli studi clinici controllati della durata di 6 mesi e 24 mesi, il tasso di infezioni gravi nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 5 mg due volte al giorno è stato di 1,7 pazienti con eventi per 100 pazienti- anno. Nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 10 mg due volte al giorno, il tasso è stato di 1,6 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, di 0 eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo placebo e di 1,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo MTX.

Negli studi della durata di 6, 12 o 24 mesi, i tassi di infezioni gravi nei gruppi di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno, associato a DMARD, sono stati rispettivamente di 3,6 e 3,4 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, rispetto a 1,7 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno nel gruppo placebo più DMARD.

Nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine, i tassi globali di infezioni gravi sono stati di 2,4 e 3,0 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per i gruppi di tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Le infezioni gravi più comuni comprendono polmonite, herpes zoster, infezione delle vie urinarie, cellulite, gastroenterite e diverticolite. Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).

Riattivazione virale

I pazienti trattati con tofacitinib giapponesi o coreani o i pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici o i pazienti con ALC inferiore a 1.000 cellule/mm3 o i pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno possono presentare un rischio aumentato di herpes zoster (vedere paragrafo 4.4).

Test di laboratorio

Linfociti

Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate della ALC al di sotto di 500 cellule/mm3 nello 0,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm3 nell’1,9% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno.

Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, si sono verificate diminuzioni confermate della ALC al di sotto di 500 cellule/mm3 nell’1,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm3 nell’8,4% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno.

ALC confermate inferiori a 750 cellule/mm3 sono state associate ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4).

Neutrofili

Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate nell’ANC al di sotto di 1.000 cellule/mm3 nello 0,08% dei pazienti per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Non sono state osservate diminuzioni confermate di ANC al di sotto di 500 cellule/mm3 in nessun gruppo di trattamento. Non è stata individuata una relazione chiara tra la neutropenia e la comparsa di infezioni gravi.

Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, l’andamento e l’incidenza delle diminuzioni confermate di ANC sono rimasti in linea con quanto è stato osservato negli studi clinici controllati (vedere paragrafo 4.4).

Test degli enzimi epatici

Nei pazienti con AR sono stati osservati raramente aumenti confermati degli enzimi epatici maggiori di 3 volte il limite superiore del valore normale (3x ULN). In tali pazienti che hanno presentato un aumento degli enzimi epatici, una modifica del regime di trattamento, come la riduzione della dose di DMARD concomitante, l’interruzione di tofacitinib o la riduzione della dose di tofacitinib, ha portato alla diminuzione o alla normalizzazione degli enzimi epatici.

Nella parte controllata dello studio di fase 3 in monoterapia (0-3 mesi) sull’AR, (studio I, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Nello studio di fase 3 in monoterapia (0-24 mesi) sull’AR, (studio VI, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nel 7,1%, 3,0% e 3,0% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nel 3,3%, 1,6% e 1,5% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Nella parte controllata degli studi di fase 3 sull’AR con DMARD di base (0-3 mesi) (Studio II-V, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nello 0,9%, 1,24% e 1,14% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questi studi, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nello 0,72%, 0,5% e 0,31% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR, in monoterapia, sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,1% e 1,4% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in < 1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR con DMARD di fondo sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,8% e 1,6% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in < 1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Lipidi

Gli innalzamenti dei parametri lipidici (colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi) sono stati valutati inizialmente 1 mese dopo l’inizio di tofacitinib negli studi clinici controllati in doppio cieco di AR. In questo punto temporale sono stati osservati aumenti, successivamente stabilizzati.

Di seguito sono riepilogate le variazioni dei parametri lipidici rispetto al basale fino alla fine dello studio (6-24 mesi) negli studi clinici controllati sull’AR: Il colesterolo LDL medio è aumentato del 15% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 16% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 19% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 24.

Il colesterolo HDL medio è aumentato del 17% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 18% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 19% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib10 mg due volte al giorno al mese 24.

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Al momento dell’interruzione del trattamento con tofacitinib, i livelli di lipidi sono tornati ai valori basali.

I rapporti di colesterolo LDL/colesterolo HDL medi e i rapporti di apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 sono rimasti sostanzialmente invariati nei pazienti trattati con tofacitinib.

In uno studio clinico controllato sull’AR, l’innalzamento di colesterolo LDL e ApoB è sceso ai livelli pretrattamento in risposta alla terapia con statine.

Nelle popolazioni con AR di sicurezza a lungo termine, l’innalzamento dei parametri lipidici è rimasto in linea con ciò che è stato osservato negli studi clinici controllati.

Infarto del miocardio Artrite reumatoide

In un ampio studio (N=4.362) randomizzato di sicurezza, post-autorizzazione, condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, i tassi di incidenza (IC al 95%) di infarto del miocardio non fatale per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,37 (0,22-0,57), 0,33 (0,19-0,53) e 0,16 (0,07-0,31) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Sono stati segnalati pochi casi di infarto miocardico fatale con tassi simili nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Lo studio richiedeva almeno 1.500 pazienti da seguire per 3 anni.

Tumori maligni, escluso NMSC Artrite reumatoide

In un ampio studio (N=4.362) randomizzato di sicurezza, post-autorizzazione, condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, i tassi di incidenza (IC al 95%) di cancro del polmone per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,23 (0,12-0,40), 0,32 (0,18-0,51) e 0,13 (0,05-0,26) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Lo studio richiedeva almeno 1.500 pazienti da seguire per 3 anni.

I tassi di incidenza (IC al 95%) di linfoma per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,07 (0,02-0,18), 0,11 (0,04-0,24) e 0,02 (0,00-0,10) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare e PsA giovanile

Le reazioni avverse nei pazienti con JIA nel programma di sviluppo clinico erano coerenti per tipo e frequenza con quelle osservate in pazienti adulti con AR, ad eccezione di alcune infezioni (influenza, faringite, sinusite, infezione virale) e disordini gastrointestinali o generici (dolore addominale, nausea, vomito, piressia, cefalea, tosse), che sono state più comuni nella popolazione pediatrica con JIA. MTX è stato il csDMARD utilizzato in concomitanza con maggiore frequenza (al Giorno 1, 156 su 157 pazienti in trattamento con csDMARD hanno assunto MTX). Non esistono dati sufficienti riguardo al profilo di sicurezza di tofacitinib usato in concomitanza con qualsiasi altro csDMARD.

Infezioni

Nella fase in doppio cieco dello studio registrativo di Fase 3 (Studio JIA-I), l’infezione è stata la reazione avversa più comunemente riportata (44,3%). Le infezioni erano generalmente di garvità da lieve a moderata.

Nella popolazione

dell’analisi integrata di sicurezza , 7 pazienti hanno avuto infezioni gravi durante il trattamento con tofacitinib nel periodo di riferimento (fino a 28 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio), con un tasso di incidenza di 1,92 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno: polmonite, empiema epidurale (con sinusite e ascesso subperiosteo), cisti pilonidale, appendicite, pielonefrite da escherichia, ascesso di un arto e IVU.

Nella popolazione dell’analisi integrata di sicurezza , 3 pazienti hanno avuto eventi non gravi di herpes zoster all’interno della finestra di segnalazione che rappresenta un tasso di incidenza di 0,82 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Un (1) altro paziente ha avuto un evento di HZ grave al di fuori della finestra di segnalazione.

Eventi epatici

Per essere idonei all’arruolamento, i pazienti nello studio registrativo sulla JIA dovevano presentare livelli di AST e ALT inferiori a 1,5 volte il limite superiore della norma . Nella popolazione dell’analisi integrata di sicurezza, 2 pazienti presentavano aumenti di ALT ≥ 3 volte l’ULN in occasione di 2 visite consecutive. Nessuno dei due eventi ha soddisfatto i criteri della legge di Hy. Entrambi i pazienti erano in terapia di base con MTX e ciascun evento si è risolto dopo la sospensione di MTX e la sospensione permanente di tofacitinib.

Test di laboratorio

Le variazioni nei test di laboratorio dei pazienti con JIA nel programma di sviluppo clinico erano coerenti con quelli osservati nei pazienti adulti con AR. I pazienti nello studio registrativo sulla JIA dovevano presentare una conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/mm3 per essere idonei all’arruolamento, pertanto non sono disponibili informazioni per i pazienti con JIA con conta piastrinica < 100.000 cellule/mm3 prima di iniziare il trattamento con tofacitinib.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V .

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per segni e sintomi di reazioni avverse. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con tofacitinib. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

I dati farmacocinetici, fino ad una singola dose di 100 mg, in volontari sani indicano che oltre il 95% della dose somministrata dovrebbe essere eliminata entro 24 ore.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categorie farmacoterapeutiche: Immunosoppressori, Immunosoppressori selettivi; codice ATC: L04AA29 Meccanismo d’azione

Tofacitinib è un potente e selettivo inibitore della famiglia delle JAK. In saggi enzimatici, tofacitinib inibisce JAK1, JAK2, JAK3 e in misura minore Tyk2. Al contrario, tofacitinib ha un alto grado di selettività verso altre chinasi nel genoma umano. Nelle cellule umane, tofacitinib inibisce preferenzialmente la trasduzione del segnale mediata da recettori eterodimerici delle citochine che si associano con JAK3 e/o JAK1 con una selettività funzionale su recettori delle citochine che trasducono attraverso coppie di JAK2. L’inibizione di JAK1 e JAK3 ad opera di tofacitinib riduce il segnale di interleuchine (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) e di interferoni di tipo I e tipo II, che determinerà la modulazione della risposta immunitaria ed infiammatoria.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti con AR, il trattamento fino a 6 mesi con tofacitinib è stato associato a riduzioni dose- dipendenti delle cellule natural killer (NK) circolanti CD16/56+, con riduzioni massime stimate che si verificano circa 8-10 settimane dopo l’inizio della terapia. Queste variazioni generalmente si sono risolte entro 2-6 settimane dopo la sospensione del trattamento. Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dose-dipendente della conta dei linfociti B. Le variazioni della conta dei linfociti T circolanti e delle sottopopolazioni di linfociti T (CD3+, CD4+ e CD8+) sono risultate minime e non costanti.

Dopo il trattamento a lungo termine (durata mediana del trattamento con tofacitinib di circa 5 anni), le conte di CD4+ e CD8+ hanno mostrato una riduzione mediana rispettivamente del 28% e 27%, rispetto al basale. A differenza della riduzione osservata dopo la somministrazione a breve termine, la conta delle cellule natural killer CD16/56+ ha mostrato un aumento mediano del 73% rispetto al basale. La conta dei linfociti B CD19+ non ha mostrato ulteriori incrementi dopo il trattamento con tofacitinib a lungo termine. Tutte queste variazioni nelle sottopopolazioni linfocitarie sono tornate al valore basale dopo l’interruzione temporanea del trattamento. Non c’è stata alcuna evidenza di una relazione tra infezioni gravi o opportunistiche o herpes zoster e conta delle sottopopolazioni linfocitarie (vedere paragrafo 4.2 per il monitoraggio della conta assoluta linfocitaria).

Le variazioni nei livelli sierici totali di IgG, IgM e IgA nel corso di una somministrazione di 6 mesi di tofacitinib in pazienti con AR sono risultate minime, non dose-dipendenti e simili a quelle osservate con il placebo, e ciò indica una mancanza di soppressione umorale sistemica.

Dopo il trattamento con tofacitinib in pazienti affetti da AR, sono state osservate rapide diminuzioni della proteina C-reattiva (CRP – C-reactive protein) sierica, mantenute durante tutto il periodo di somministrazione. Le variazioni della CRP osservate con il trattamento con tofacitinib non si annullano completamente entro 2 settimane dopo la sospensione, indicando una maggiore durata dell’attività farmacodinamica rispetto all’emivita.

Studi sui vaccini

In uno studio clinico controllato di pazienti con AR che hanno iniziato il trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno o con placebo, il numero di soggetti che rispondono al vaccino anti- influenzale è stato simile in entrambi i gruppi: tofacitinib (57%) e placebo (62%). Per il vaccino pneumococcico polisaccaridico, il numero di responder è stato il seguente: 32% nei pazienti trattati sia con tofacitinib che con MTX; 62% per tofacitinib in monoterapia; 62% per MTX in monoterapia; e 77% per il placebo. Il significato clinico di ciò è sconosciuto; tuttavia, risultati simili sono stati ottenuti in uno studio separato sui vaccini anti-influenzale e anti-pneumococcico polisaccaridico in pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 10 mg due volte al giorno a lungo termine.

Uno studio controllato è stato condotto in pazienti con AR con MTX di fondo immunizzati con un vaccino a herpes virus attenuato 2 o 3 settimane prima di iniziare un trattamento di 12 settimane con tofacitinib 5 mg due volte al giorno o con placebo. È stata riscontrata evidenza di risposte umorali e cellulo-mediate contro il virus VZV nei pazienti trattati sia con tofacitinib sia con placebo a 6 settimane. Queste risposte sono risultate simili a quelle osservate in volontari sani di età pari e superiore a 50 anni. Un paziente senza una precedente anamnesi di infezione da varicella e assenza di anticorpi anti-varicella al basale ha presentato la diffusione del ceppo del vaccino della varicella 16 giorni dopo la vaccinazione. Tofacitinib è stato interrotto e il paziente è guarito dopo il trattamento con dosi standard di medicinali antivirali. Questo paziente ha successivamente manifestato una risposta forte, sebbene ritardata, umorale e cellulare al vaccino (vedere paragrafo 4.4).

Efficacia e sicurezza clinica

Risposta clinica

Il programma di Fase 3 di tofacitinib per JIA consisteva in uno studio di Fase 3 completato(Studio JIA-I [A3921104]) e uno studio di estensione a lungo termine (LTE) (A3921145) in corso. In questi studi erano inclusi i seguenti sottogruppi JIA: pazienti con poliartrite RF+ o RF-, oligoartrite estesa, JIA sistemica con artrite in fase attiva e nessun sintomo sistemico in atto (indicato come set di dati su pJIA) e due sottogruppi distinti di pazienti con PsA giovanile e artrite correlata a entesite (ERA).

Tuttavia, la popolazione per la valutazione dell’efficacia della pJIA include solo i sottogruppi con poliartrite RF+ o RF- o oligoartrite estesa; sono stati osservati risultati inconcludenti nel sottogruppo di pazienti con JIA sistemica con artrite in fase attiva e nessun sintomo sistemico in atto. I pazienti con PsA giovanile sono inclusi per la valutazione dell’efficacia come sottogruppo separato. I pazienti ERA non sono inclusi nell’analisi per la valutazione dell’efficacia.

Tutti i pazienti idonei nello studio JIA-I hanno ricevuto tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film in aperto due volte al giorno o tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno per 18 settimane (fase di run-in); i pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta JIA ACR30 alla fine della fase in aperto sono stati randomizzati (1:1) a ricevere tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film o tofacitinib soluzione orale, oppure placebo, nella fase di 26 settimane in doppio cieco, controllata con placebo. I pazienti che non hanno ottenuto una risposta JIA ACR30 alla fine della fase di run-in in aperto o che hanno manifestato un singolo episodio di riacutizzazione della malattia in qualsiasi momento hanno interrotto lo studio. Un totale di 225 pazienti sono stati arruolati nella fase di run-in in aperto. Di questi, 173 (76,9%) pazienti erano idonei per essere randomizzati nella fase in doppio cieco a tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film o tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno (n=88) o placebo (n= 85). 58 (65,9%) pazienti nel gruppo tofacitinib e 58 (68,2%) pazienti nel gruppo placebo hanno assunto MTX nella fase in doppio cieco. Ciò era consentito ma non richiesto dal protocollo.

133 pazienti con pJIA [poliartrite RF+ o RF- e oligoartrite estesa] e 15 con PsA giovanile sono stati randomizzati nella fase in doppio cieco dello studio e inclusi nelle analisi di efficacia presentate di seguito.

Segni e sintomi

Una percentuale significativamente inferiore di pazienti con pJIA nello Studio JIA-I trattati con tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno o tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno ha manifestato una riacutizzazione alla Settimana 44 rispetto ai pazienti trattati con placebo. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti con pJIA trattati con tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film o tofacitinib soluzione orale ha ottenuto risposte JIA ACR30, 50 e 70 rispetto ai pazienti trattati con placebo alla Settimana 44 (Tabella 8).

L’insorgenza di riacutizzazione della malattia e i risultati JIA ACR30/50/70 erano favorevoli a tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo nei sottotipi di JIA di poliartrite RF+, poliartrite RF-, oligoartrite estesa e jPsA ed erano coerenti con quelli relativi alla popolazione complessiva.

L’insorgenza di riacutizzazione della malattia e i risultati JIA ACR30/50/70 erano favorevoli a tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo per i pazienti con pJIA che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno con l’uso concomitante di MTX il Giorno 1 [n=101 (76%)] e quelli che erano in monoterapia con tofacitinib [n=32 (24%)]. Inoltre, l’insorgenza di riacutizzazione della malattia e i risultati JIA ACR30/50/70 erano favorevoli anche a tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo per i pazienti con pJIA che avevano già avuto una precedente esperienza con bDMARD [n=39 (29%)] e quelli che erano naïve a bDMARD [n=94 (71%)].

Nello Studio JIA-I alla Settimana 2 della fase di run-in in aperto, la risposta JIA ACR30 nei pazienti con pJIA è risultata del 45,03%.

Tabella 8: Endpoint primari e secondari di efficacia nei pazienti con pJIA alla Settimana 44* nello Studio JIA-I (tutti i valori p < 0,5)

Endpoint primario (errore tipo I
controllato)
Gruppo di trattamento Frequenza Differenza (%) rispetto al placebo
(IC al 95%)
Insorgenza di riacutizzazione della malattia Tofacitinib 5 mg due
volte al giorno (N=67)
28% -24,7 (-40,8; -8,5)
Placebo (N=66) 53%
Endpoint secondari (errore tipo I controllato) Gruppo di trattamento Percentuale di risposta Differenza (%) rispetto al placebo (IC al 95%)
JIA ACR30 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno
(N=67)
72% 24,7 (8,50; 40,8)
Placebo (N=66) 47%
JIA ACR50 Tofacitinib 5 mg due
volte al giorno (N=67)
67% 20,2 (3,72; 36,7)
Placebo (N=66) 47%
JIA ACR70 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno
(N=67)
55% 17,4 (0,65; 34,0)
Placebo (N=66) 38%
Endpoint secondario (errore tipo I controllato) Gruppo di trattamento Media LS (SEM) Differenza rispetto al
placebo (IC al 95%)
Variazione rispetto al Tofacitinib 5 mg due -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22; -0,01)
basale in doppio cieco volte al giorno
nell’indice di disabilità (N=67; n=46)
CHAQ Placebo 0,00 (0,04)
(N=66; n=31)

ACR = American College of Rheumatology; CHAQ = questionario di valutazione sullo stato di salute infantile; IC = intervallo di confidenza; LS = minimi quadrati; n = numero di pazienti con osservazioni in occasione della visita; N = numero totale di pazienti; JIA = artrite idiopatica giovanile; SEM = errore standard della media * La fase in doppio cieco di 26 settimane va dalla Settimana 18 alla Settimana 44 e dopo il giorno della randomizzazione.

Gli endpoint con controllo dell’errore di tipo I vengono testati in questo ordine: riacutizzazione della malattia, JIA ACR50, ACR30, ACR70, indice di disabilità CHAQ.

Nella fase in doppio cieco, ciascuno dei componenti della risposta JIA ACR mostrava un miglioramento maggiore rispetto al basale in aperto (Giorno 1) alla Settimana 24 e alla Settimana 44 per i pazienti con pJIA trattati con tofacitinib soluzione orale alla dose di 5 mg due volte al giorno o equivalente in base al peso due volte al giorno rispetto a quelli che ricevevano placebo nello Studio JIA-I.

Funzione fisica e qualità della vita correlata alla salute

Le variazioni della funzione fisica nello Studio JIA-I sono state misurate con l’indice di disabilità CHAQ. La variazione media dal basale in doppio cieco nell’indice di disabilità CHAQ nei pazienti con pJIA era significativamente inferiore in tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno o in tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno rispetto al placebo alla Settimana 44 (Tabella 8). La variazione media dal basale in doppio cieco nei risultati dell’indice di disabilità CHAQ era favorevole a tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo nei sottotipi di JIA di poliartrite RF+, poliartrite RF-, oligoartrite estesa e jPsA ed era coerente con quelli relativi alla popolazione complessiva.

Dati controllati sulla sicurezza a lungo termine nell’artrite reumatoide

Lo studio ORAL Surveillance (A3921133) era uno studio ampio (N=4.362) di monitoraggio della sicurezza post-autorizzazione, randomizzato, con controllo attivo, su pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo (i fattori di rischio CV sono: status di fumatore, diagnosi di ipertensione, diabete mellito, anamnesi familiare di cardiopatia coronarica prematura, anamnesi di malattia coronarica tra cui anamnesi di procedura di rivascolarizzazione, innesto di bypass dell’arteria coronarica, infarto miocardico, arresto cardiaco, angina instabile, sindrome coronarica acuta e presenza di malattia extra-articolare associata con AR, ad es. noduli, sindrome di Sjögren, anemia da malattie croniche, manifestazioni polmonari). I pazienti dovevano assumere una dose stabile di metotrexato all’inizio dello studio; durante lo studio era consentito l’aggiustamento della dose.

I pazienti sono stati randomizzati ad assumere in aperto tofacitinib 10 mg due volte al giorno, tofacitinib 5 mg due volte al giorno o un inibitore del TNF (l’inibitore del TNF era etanercept 50 mg una volta a settimana o adalimumab 40 mg a settimane alterne) in un rapporto 1:1:1. Gli endpoint coprimari erano diagnosi di neoplasia (escluso NMSC) e diagnosi di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE); l’incidenza cumulativa e la valutazione statistica degli endpoint avvenivano in cieco. Lo studio era basato sugli eventi e richiedeva inoltre che fossero seguiti almeno 1.500 pazienti per 3 anni. Il trattamento in studio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno era stato interrotto e i pazienti sono stati passati a 5 mg due volte al giorno a causa di un segnale dose-dipendente di eventi tromboembolici venosi (TEV). Per i pazienti nel braccio di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno, i dati raccolti prima e dopo il cambio della dose sono stati analizzati nel rispettivo gruppo di trattamento della randomizzazione iniziale.

Lo studio non ha soddisfatto il criterio di non-inferiorità per il confronto primario delle dosi combinate di tofacitinib con l’inibitore del TNF, poiché il limite superiore dell’IC al 95% di HR ha superato il criterio di non-inferiorità predefinito di 1,8 per diagnosi di MACE e tumori maligni, escluso NMSC.

Si riportano di seguito i risultati finali relativi a MACE, infarto del miocardio, tumori maligni escluso NMSC, cancro del polmone e linfoma per ciascun braccio di trattamento randomizzato. Si riportano i risultati dell’analisi ad interimad interim della sicurezza (2019) relativi a TEV, infezioni gravi e mortalità.

MACE (compreso infarto miocardico)

È stato osservato un aumento dell’infarto miocardico non fatale nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto all’inibitore del TNF.

Tabella 9: Tasso di incidenza e hazard ratio per MACE e infarto miocardico

Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Tofacitinib 10 mg due volte al
giornoa
Tutte le dosi di tofacitinibb Inibitore del TNF (TNFi)
MACEc
IR (IC 95%) per 100
pazienti-anno
0,91 (0,67-1,21) 1,05 (0,78-1,38) 0,98 (0,79-1,19) 0,73 (0,52-1,01)
HR (IC 95%) vs TNFi 1,24 (0,81-1,91) 1,43 (0,94-2,18) 1,33 (0,91-1,94)
IM fatalec
IR (IC 95%) per 100
pazienti-anno
0,00 (0,00-0,07) 0,06 (0,01-0,18) 0,03 (0,01-0,09) 0,06 (0,01-0,17)
HR (IC 95%) vs TNFi 0,00 (0,00-Inf) 1,03 (0,21-5,11) 0,50 (0,10-2,49)
IM non fatalec
IR (IC 95%) per 100
pazienti-anno
0,37 (0,22-0,57) 0,33 (0,19-0,53) 0,35 (0,24-0,48) 0,16 (0,07-0,31)
HR (IC 95%) vs TNFi 2,32 (1,02-5,30) 2,08 (0,89-4,86) 2,20 (1,02-4,75)

a Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno comprende i dati dei pazienti che sono passati da tofacitinib 10 mg due volte al giorno a tofacitinib 5 mg due volte al giorno a seguito di una modifica dello studio.

b Dati combinati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno.

c Sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o entro 60 giorni dalla sua interruzione.

Abbreviazioni: MACE = eventi avversi cardiovascolari maggiori, IM = infarto miocardico, TNF = fattore di necrosi tumorale, IR = tasso di incidenza, HR = hazard ratio, IC = intervallo di confidenza, Inf = infinito I seguenti fattori predittivi dello sviluppo di infarto del miocardio (fatale e non fatale) sono stati individuati mediante un modello multivariato di Cox con selezione a ritroso: età ≥ 65 anni, sesso maschile, stato di fumatore presente o pregresso, anamnesi di diabete e anamnesi di coronaropatia (comprendente infarto miocardico, cardiopatia coronarica, angina pectoris stabile o procedure di coronaropatia) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Tumori maligni

Nei pazienti trattati con tofacitinib è stato osservato un aumento dei tumori maligni, escluso NMSC, in particolare cancro del polmone e linfoma, rispetto all’inibitore del TNF.

Tabella 10: Tasso di incidenza e hazard ratio per i tumori maligni, escluso NMSCa

Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Tofacitinib 10 mg due volte al
giornob
Tutte le dosi di tofacitinibc Inibitore del TNF (TNFi)
Tumori maligni, escluso NMSC
IR (IC 95%) per 100
pazienti-anno
1,13 (0,87-1,45) 1,13 (0,86-1,45) 1,13 (0,94-1,35) 0,77 (0,55-1,04)
HR (IC 95%) vs TNFi 1,47 (1,00-2,18) 1,48 (1,00-2,19) 1,48 (1,04-2,09)
Cancro del polmone
IR (IC 95%) per 100
pazienti-anno
0,23 (0,12-0,40) 0,32 (0,18-0,51) 0,28 (0,19-0,39) 0,13 (0,05-0,26)
HR (IC 95%) vs TNFi 1,84 (0,74-4,62) 2,50 (1,04-6,02) 2,17 (0,95-4,93)
Linfoma
IR (IC 95%) per 100
pazienti-anno
0,07 (0,02-0,18) 0,11 (0,04-0,24) 0,09 (0,04-0,17) 0,02 (0,00-0,10)
HR (IC 95%) vs TNFi 3,99 (0,45-35,70) 6,24 (0,75-51,86) 5,09 (0,65-39,78)

a Sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o dopo la sua interruzione fino al termine dello studio.

b Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno comprende i dati dei pazienti che sono passati da tofacitinib 10 mg due volte al giorno a tofacitinib 5 mg due volte al giorno a seguito di una modifica dello studio.

c Dati combinati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno.

Abbreviazioni: NMSC = cancro della cute non melanoma, TNF = fattore di necrosi tumorale, IR = tasso di incidenza, HR = hazard ratio, IC = intervallo di confidenza, PY = pazienti-anno I seguenti fattori predittivi per lo sviluppo di tumori maligni, escluso NMSC, sono stati identificati mediante un modello multivariato di Cox con selezione a ritroso: età ≥ 65 anni e stato di fumatore presente o passato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8), Tromboembolismo venoso (TEV)

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In un’analisi ad interimad interim dello studio A3921133, è stata osservata un’incidenza aumentata e dose-dipendente di TEV in pazienti trattati con tofacitinib rispetto a quelli trattati con inibitori del TNF (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi eventi è risultata grave e alcuni casi di EP sono stati letali. I tassi di incidenza (IC al 95%) di EP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) e 0,09 (0,02-0,26) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’HR dell’EP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno è risultato pari a 5,96 (1,75-20,33) e per 5 mg due volte al giorno l’HR è risultato pari a 2,99 (0,81-11,06). I tassi di incidenza (IC al 95%) di TVP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) e 0,18 (0,07-0,39) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’HR di TVP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno è risultato pari a 2,13 (0,80-5,69) e per 5 mg due volte al giorno è risultato pari a 1,66 (0,60-4,57).

Mortalità

In un’analisi ad interimad interim dello studio A3921133, nei pazienti trattati con tofacitinib è stata osservata un’aumentata mortalità entro 28 giorni dall’ultimo trattamento rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. I tassi di incidenza (IC al 95%) sono stati di 0,89 (0,59-1,29) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 0,57 (0,34-0,89) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e 0,27 (0,12-0,51) per gli inibitori del TNF, con un HR (IC al 95%) di 3,28 (1,55-6,95) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e di 2,11 (0,96-4,67) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, rispetto agli inibitori del TNF. La mortalità è stata dovuta principalmente a eventi cardiovascolari, infezioni e tumori maligni.

Per la mortalità cardiovascolare entro 28 giorni dall’ultimo trattamento, i tassi di incidenza (IC al 95%) per 100 pazienti-anno sono stati di 0,45 (0,24-0,75) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 0,24 (0,10-0,47) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e 0,21 (0,08-0,43) per gli inibitori del TNF, con un incident rate ratio (IRR) (IC al 95%) di 2,12 (0,80-6,20) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e di 1,14 (0,36-3,70) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, rispetto agli inibitori del TNF.

Per le infezioni fatali entro 28 giorni dall’ultimo trattamento, i tassi di incidenza per 100 pazienti-anno (IC al 95%) sono stati rispettivamente di 0,22 (0,09-0,46), 0,18 (0,07-0,39) e 0,06 (0,01-0,22) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF, con un IRR (IC al 95%) di 3,70 (0,71-36,5) per 10 mg due volte al giorno e di 3,00 (0,54-30,4) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, rispetto agli inibitori del TNF.

Infezioni gravi

Per le infezioni gravi non fatali, in un’analisi ad interimad interim i tassi di incidenza (IC al 95%) per 100 pazienti-anno sono stati rispettivamente di 3,51 (2,93-4,16), 3,35 (2,78-4,01) e 2,79 (2,28-3,39) per tofacitinib 10 mg e 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF. Nello studio A3921133, il rischio di infezioni gravi (fatali e non fatali) è risultato ancora maggiore nei pazienti di età superiore ai 65 anni rispetto ai pazienti più giovani.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Il profilo PK di tofacitinib è caratterizzato da un rapido assorbimento (le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte entro 0,5-1 ora), una rapida eliminazione (emivita di ~3 ore) e aumenti proporzionali alla dose nell’esposizione sistemica. Le concentrazioni allo steady state sono raggiunte in 24-48 ore con accumulo trascurabile dopo la somministrazione due volte al giorno.

Assorbimento e distribuzione

Tofacitinib è ben assorbito con una biodisponibilità orale del 74%. La co-somministrazione di tofacitinib con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha provocato variazioni dell’AUC, mentre la Cmax è stata ridotta del 32%. Negli studi clinici, tofacitinib è stato somministrato senza tener conto dei pasti.

Dopo la somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione è di 87 litri. Circa il 40% di tofacitinib in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Tofacitinib si lega prevalentemente all’albumina e non sembra legarsi all’a1-glicoproteina acida. Tofacitinib si distribuisce equamente tra globuli rossi e plasma.

Biotrasformazione ed eliminazione

I meccanismi di clearance di tofacitinib sono circa il 70% metabolismo epatico e il 30% escrezione renale del farmaco originario. Il metabolismo di tofacitinib è mediato principalmente da CYP3A4 e, in misura minore, da CYP2C19. In uno studio umano con farmaco radiomarcato, oltre il 65% della radioattività circolante totale è stato rappresentato dal principio attivo immodificato, con il restante 35% attribuito a 8 metaboliti, ciascuno pari a meno dell’8% della radioattività totale. Tutti i metaboliti sono stati osservati in specie animali e si prevede possano indurre un’inibizione di JAK1/3 minore di 10 volte rispetto a tofacitinib. Non è stata rilevata alcuna evidenza di conversione stereochimica nei campioni umani. L’attività farmacologica di tofacitinib è attribuita alla molecola di partenza. In vitro, tofacitinib è un substrato per MDR1 ma non per la proteina di resistenza al cancro del seno (BCRP), OATP1B1/1B3 o OCT1/2.

Compromissione renale

I soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) e severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) hanno un’AUC superiore rispettivamente del 37%, 43% e 123% , in confronto ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2)Nei soggetti con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD), il contributo della dialisi sulla clearance totale di tofacitinib è stato relativamente basso. A seguito di una singola dose di 10 mg, l’AUC media in soggetti con ESRD sulla base delle concentrazioni misurate in un giorno di non dialisi è stata di circa il 40% (intervallo di confidenza al 90%: 1,5-95%) superiore rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato in pazienti con valori di clearance della creatinina al basale (stimati dall’equazione di Cockroft-Gault) inferiori a 40 mL/min (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

I soggetti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) e moderata (Child Pugh B) hanno mostrato un’AUC più elevata rispettivamente del 3% e del 65%, paragonata ai soggetti con funzionalità epatica normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato nei soggetti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4), o in pazienti positivi allo screening per l’epatite B o C.

Interazioni

Tofacitinib non è un inibitore né un induttore dei CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) e non è un inibitore delle UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Inoltre, tofacitinib non è un inibitore di MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 o MRP a concentrazioni clinicamente significative.

Farmacocinetica nei pazienti pediatrici con artrite idiopatica giovanile

L’analisi farmacocinetica della popolazione sulla base dei risultati sia di tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno sia di tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno indicava che la clearance e il volume di distribuzione di tofacitinib diminuivano entrambi con la riduzione del peso corporeo nei pazienti con JIA. I dati disponibili indicavano che non vi erano differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a tofacitinib (AUC), in base a età, etnia, sesso, tipo di paziente o severità della malattia al basale. La variabilità tra soggetti (coefficiente di variazione %) in (AUC) era stimata in circa il 24%.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

In studi non clinici sono stati osservati effetti sul sistema immunitario ed ematopoietico che sono stati attribuiti alle proprietà farmacologiche (inibizione JAK) di tofacitinib. Gli effetti secondari dovuti all’immunosoppressione, come infezioni batteriche, virali e linfoma, sono stati osservati a dosi clinicamente rilevanti. È stato osservato linfoma in 3 scimmie adulte su 8, a 6 o 3 volte il livello di esposizione clinica a tofacitinib (AUC non legata nell’uomo a una dose di 5 mg o 10 mg due volte al giorno), e in 0 scimmie giovani su 14, a 5 o 2,5 volte il livello di esposizione clinica di 5 mg o 10 mg due volte al giorno. L’esposizione nelle scimmie al livello in cui non sono stati osservati effetti avversi (NOAEL) per i linfomi è stato circa 1 o 0,5 volte il livello di esposizione clinica di 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Altri risultati a dosi superiori alle esposizioni nell’uomo includevano effetti sui sistemi epatici e gastrointestinali.

Tofacitinib non è mutageno o genotossico, in base ai risultati di una serie di test in vitro e in vivo per mutazioni genetiche e aberrazioni cromosomiche.

Il potenziale cancerogeno di tofacitinib è stato valutato in studi della durata di 6 mesi sulla cancerogenicità di topi transgenici rasH2, e di 2 anni sulla cancerogenicità dei ratti. Tofacitinib non è risultato cancerogeno nei topi ad esposizioni fino a 38 o 19 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Nei ratti sono stati osservati tumori benigni a cellule interstiziali del testicolo (Leydig); i tumori benigni a cellule di Leydig nei ratti non sono associati a un rischio di tumori a cellule di Leydig negli esseri umani. Sono stati osservati ibernomi (tumore maligno del tessuto adiposo bruno) nei ratti femmine ad esposizioni maggiori o uguali a 83 o 41 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Timomi benigni sono stati osservati nei ratti femmine a 187 o 94 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno.

Tofacitinib ha dimostrato di essere teratogeno in ratti e conigli e di avere effetti nei ratti su fertilità femminile (diminuzione delle percentuali di gravidanza, diminuzione del numero di corpi lutei, siti di impianto e feti vitali, e aumento del riassorbimento precoce), parto e sviluppo peri/post-natale.

Tofacitinib non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, sulla motilità degli spermatozoi o sulla concentrazione degli spermatozoi. Tofacitinib è stato escreto nel latte materno dei ratti in allattamento a concentrazioni circa 2 volte superiori a quelle nel siero, da 1 a 8 ore dopo la dose. In studi condotti su ratti e scimmie giovani, non sono stati rilevati effetti correlati a tofacitinib sullo sviluppo osseo nei maschi o nelle femmine, a esposizioni simili a quelle raggiunte nell’uomo alle dosi approvate.

Non sono stati osservati risultati correlati a tofacitinib negli studi su animali giovani che indichino una maggiore sensibilità delle popolazioni pediatriche rispetto agli adulti. Nello studio sulla fertilità del ratto giovane, non è stata osservata alcuna evidenza di tossicità per lo sviluppo, nessun effetto sulla maturazione sessuale e nessuna evidenza di tossicità riproduttiva (accoppiamento e fertilità) dopo la maturità sessuale. In studi di 1 mese su ratti giovani e di 39 settimane su scimmie giovani sono stati osservati effetti correlati a tofacitinib sui parametri immunitari ed ematologici coerenti con l’inibizione di JAK1/3 e JAK2. Questi effetti erano reversibili e coerenti con quelli osservati anche negli animali adulti a esposizioni simili.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Aroma d’uva [contenente glicole propilenico (E1520), glicerina (E422) e aromi naturali] Acido cloridrico Acido lattico (E270) Acqua purificata Sodio benzoato (E211) Sucralosio (E955) Xilitolo (E967)

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

Periodo di validità dopo la prima apertura Eliminare dopo 60 giorni dalla prima apertura.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nel flacone e nella confezione originali per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi in HDPE di colore bianco da 250 mL contenenti 240 mL di soluzione orale con chiusura in polipropilene a prova di bambino con rivestimento in PP con sigillo a induzione di calore in foglio di alluminio e una siringa dosatrice per somministrazione orale da 5 mL con graduazioni da 3,2 mL, 4 mL e 5 mL.

Il sistema di chiusura del contenitore è inoltre dotato di un adattatore per flacone a pressione (PIBA) in polietilene a bassa densità (LDPE).

Dimensione della confezione: ciascuna confezione contiene un flacone, un adattatore per flacone a pressione e una siringa dosatrice per somministrazione orale.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgio

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/17/1178/015

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 22 marzo 2017 Data dell’ultimo rinnovo: 4 marzo 2022

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 09/07/2022

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