Zokinvy

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Zokinvy: ultimo aggiornamento pagina: 21/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Zokinvy 50 mg capsule rigide Zokinvy 75 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Zokinvy 50 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 50 mg di lonafarnib. Zokinvy 75 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 75 mg di lonafarnib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Capsula rigida (capsula) Zokinvy 50 mg capsule rigide Capsula rigida di misura 4 (5 mm x 14 mm), di colore giallo opaco con le diciture “LNF” e “50” stampate in nero.

Zokinvy 75 mg capsule rigide Capsula rigida di misura 3 (6 mm x 16 mm), di colore arancione chiaro opaco con le diciture “LNF” e “75” stampate in nero.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Zokinvy è indicato per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 12 mesi con diagnosi geneticamente confermata di sindrome progeroide di Hutchinson-Gilford o laminopatia progeroide carente di elaborazione associata a una mutazione eterozigote di LMNA con accumulo di proteine progerin-simile o a una mutazione omozigote o eterozigote composta di ZMPSTE24.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La terapia deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con sindromi progeroidi confermate o pazienti con rare sindromi metaboliche di origine genetica.

Posologia

Dose iniziale

Per tutte le indicazioni, la dose iniziale raccomandata è di 115 mg/m² due volte al giorno. Per calcolare la superficie corporea e stabilire il dosaggio, deve essere utilizzata la formula di Du Bois, impiegata nelle sperimentazioni cliniche. Tutte le dosi giornaliere totali devono essere arrotondate all’incremento di 25 mg più prossimo e suddivise in due dosi uguali o quasi uguali (vedere tabella 1). Le dosi devono essere assunte a circa 12 ore di distanza l’una dall’altra (mattina e sera).

Tabella 1: dose iniziale raccomandata e schema di somministrazione per una dose di 115 mg/m² in base alla superficie corporea

Superficie corporea (m²)	Dose giornaliera totale arrotondata all’incremento di 25 mg più prossimo	Dose mattutina numero di capsule		Dose serale numero di capsule
Superficie corporea (m²)		lonafarnib 50 mg	lonafarnib 75 mg	lonafarnib 50 mg	lonafarnib 75 mg
0,30 – 0,38	⁷⁵		1*		1*
0,39 – 0,48	100	¹		¹
0,49 – 0,59	125		¹	¹
0,6 – 0,7	150		¹		¹
0,71 – 0,81	175	²			¹
0,82 – 0,92	200	²		²
0,93 – 1	225	¹	¹	²

* Nei pazienti con una superficie corporea compresa tra 0,30 m² e 0,38 m², il contenuto di una capsula da 75 mg deve essere miscelato con 10 mL di succo d’arancia. La metà della miscela ottenuta (5 mL) equivale a una dose di 37,5 mg di lonafarnib. Questa dose sarà preparata e assunta due volte al giorno (vedere paragrafo 6.6).

Dose di mantenimento

Dopo 4 mesi di trattamento con la dose iniziale di 115 mg/m² due volte al giorno, la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento di 150 mg/m² due volte al giorno (mattina e sera). Tutte le dosi giornaliere totali devono essere arrotondate all’incremento di 25 mg più prossimo e suddivise in due dosi uguali o quasi uguali (vedere tabella 2).

Tabella 2: dose di mantenimento raccomandata e schema di somministrazione per una dose di 150 mg/m² in base alla superficie corporea

Superficie corporea (m²)	Dose giornaliera totale arrotondata all’incremento di 25 mg più prossimo	Dose mattutina numero di capsule		Dose serale numero di capsule
Superficie corporea (m²)		lonafarnib 50 mg	lonafarnib 75 mg	lonafarnib 50 mg	lonafarnib 75 mg
0,30 – 0,37	100	¹		¹
0,38 – 0,45	125		¹	¹
0,46 – 0,54	150		¹		¹
0,55 – 0,62	175	²			¹
0,63 – 0,7	200	²		²
0,71 – 0,79	225	¹	¹	²
0,8 – 0,87	250	¹	¹	¹	¹
0,88 – 0,95	275		²	¹	¹
0,96 – 1	300		²		²

Dose dimenticata

Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta prima possibile, fino a 8 ore prima della dose successiva prevista, con il cibo. Se mancano meno di 8 ore alla dose successiva prevista, la dose dimenticata non deve essere assunta e il regime posologico deve essere ripreso alla dose successiva programmata.

Pazienti che assumono la dose iniziale di 115 mg/m² con una superficie corporea compresa tra 0,30 m² e 0,38 m²

I pazienti devono ricevere una dose giornaliera di 75 mg (37,5 mg due volte al giorno). Il contenuto di una capsula da 75 mg di lonafarnib deve essere miscelato con 10 mL di succo d’arancia. Sarà assunta solo metà della miscela da 10 mL (vedere paragrafo 6.6).

Modifica della dose in pazienti con vomito e/o diarrea persistenti e conseguente disidratazione o perdita di peso Per i pazienti che hanno aumentato la dose a 150 mg/m² due volte al giorno e manifestano episodi ripetuti di vomito e/o diarrea con conseguente disidratazione o perdita di peso (vedere paragrafo 4.4), la dose può essere ridotta alla dose iniziale di 115 mg/m² due volte al giorno. Tutte le dosi giornaliere totali devono essere arrotondate all’incremento di 25 mg più prossimo e suddivise in due dosi uguali o quasi uguali (vedere tabella 1).

Prevenzione o trattamento del vomito e/o della diarrea con conseguente disidratazione o perdita di peso Si può prendere in considerazione la prevenzione o il trattamento del vomito e/o della diarrea con un medicinale antiemetico e/o antidiarroico (vedere paragrafo 4.4).

Modifica della dose in pazienti che stanno già assumendo un inibitore moderato del CYP3A (vedere paragrafo 4.5) Quando si aggiunge lonafarnib a un regime di trattamento esistente a base di un inibitore moderato del CYP3A, potrebbe essere ragionevole una dose iniziale di lonafarnib inferiore. Se l’inibitore moderato del CYP3A assunto in concomitanza viene sospeso, la dose di lonafarnib può essere aumentata (dosaggio stabilito in base alla superficie corporea).

Modifica della dose in pazienti con polimorfismi disfunzionali noti del CYP3A4

La dose giornaliera di lonafarnib del paziente deve essere ridotta del 50 % e la dose giornaliera ridotta deve essere suddivisa in due dosi uguali. Ogni dose deve essere arrotondata all’incremento di 25 mg più prossimo. Il regime posologico è di 25 mg due volte al giorno, 50 mg due volte al giorno o 75 mg due volte al giorno. I pazienti che assumono una dose giornaliera ridotta di 50 mg (25 mg due volte al giorno) devono miscelare il contenuto di una capsula da 50 mg di lonafarnib con 10 mL di succo d’arancia per ottenere la dose corretta. Deve essere assunta solo metà (5 mL) della miscela da 10 mL (vedere paragrafo 6.6). Si raccomanda il monitoraggio del QTc.

Modifica della dose in pazienti che devono ricevere midazolam per via parenterale per una procedura chirurgica L’uso concomitante di midazolam è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti che devono ricevere midazolam per via parenterale per una procedura chirurgica devono sospendere il trattamento con lonafarnib da 14 giorni prima a 2 giorni dopo la somministrazione di midazolam.

04.3 Controindicazioni

Indice

Lonafarnib non deve essere assunto con alimenti o succhi contenenti pompelmo, mirtillo rosso americano, melagrana o arancia amara (ad es. marmellata di arance, vedere paragrafo 4.5).

L’assunzione di lonafarnib con alimenti o bevande contenenti questi frutti o succhi di frutta può aumentare le reazioni avverse associate a lonafarnib.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica

Non sono necessarie modifiche della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B di Child-Pugh, rispettivamente). Lonafarnib è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Pazienti con compromissione renale

Lonafarnib non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Poiché lonafarnib e il metabolita HM21 sono escreti solo in misura limitata attraverso le urine, non sono necessarie modifiche della dose in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La posologia è la stessa negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 mesi.

La sicurezza e l’efficacia di lonafarnib nei bambini di età inferiore a 12 mesi non sono state stabilite. Non sono disponibili dati (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione

Lonafarnib è destinato all’uso orale. La capsula deve essere deglutita intera, senza essere masticata. Ogni dose deve essere assunta con il cibo.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire la capsula intera, devono essere seguite le istruzioni riportate al paragrafo 6.6 sulla miscelazione del contenuto della capsula con succo d’arancia.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi altro membro della classe delle farnesiltransferasi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso concomitante di forti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

Uso concomitante di medicinali che sono principalmente metabolizzati dal CYP3A4, quali midazolam, atorvastatina, lovastatina e simvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Età all’inizio del trattamento

Il trattamento con lonafarnib deve essere iniziato non appena viene effettuata la diagnosi. I dati clinici indicano che il beneficio atteso del trattamento con lonafarnib in termini di sopravvivenza in pazienti con sindrome progeroide di Hutchinson-Gilford (HGPS) che hanno iniziato la terapia all’età di 10 anni o più è inferiore rispetto a quelli che l’hanno iniziata a un’età più precoce (vedere paragrafo 5.1).

L’inizio del trattamento con lonafarnib in pazienti di età superiore deve essere valutato in rapporto agli effetti indesiderati (vomito, nausea e diarrea) nei primi mesi di trattamento.

Reazioni avverse gastrointestinali e disidratazione

Sono state segnalate anomalie elettrolitiche (ipermagnesiemia, ipokaliemia, iponatriemia) (vedere paragrafo 4.8). La severità delle reazioni avverse gastrointestinali, soprattutto durante i primi 4 mesi di trattamento, deve essere attentamente monitorata. Quando si verificano reazioni avverse gastrointestinali, è necessario monitorare periodicamente il peso del paziente, l’apporto calorico e l’assunzione di liquidi. In alcuni casi, la diarrea persistente può causare ipovolemia, che deve essere trattata per infusione o per via orale.

I pazienti con diarrea che vengono trattati con l’antidiarroico loperamide devono essere monitorati per rilevare eventuali reazioni avverse associate a una maggiore esposizione a loperamide (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti che devono ricevere midazolam per via parenterale per una procedura chirurgica

La somministrazione concomitante di lonafarnib e midazolam è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5) a causa di un aumento del rischio di sedazione estrema e depressione respiratoria. Per i pazienti che devono ricevere midazolam come componente dell’anestesia per una procedura chirurgica, il trattamento con lonafarnib deve essere sospeso da 14 giorni prima a 2 giorni dopo la somministrazione parenterale di midazolam.

Anomalie della funzione epatica

È stato segnalato un aumento degli enzimi epatici, come aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi (vedere paragrafo 4.8). I segni e i sintomi di una ridotta funzione epatica devono essere valutati regolarmente. La funzione epatica deve essere misurata annualmente o all’insorgenza o al peggioramento dei segni o sintomi di disfunzione epatica.

Nefrotossicità

Lonafarnib ha causato nefrotossicità nei ratti, con alterazioni dei valori di chimica clinica e dell’analisi delle urine, a esposizioni plasmatiche approssimativamente pari alla dose umana (vedere paragrafo 5.3). I segni e i sintomi di una ridotta funzione renale devono essere valutati regolarmente. La funzione renale deve essere misurata annualmente o all’insorgenza o peggioramento dei segni o sintomi di disfunzione renale.

Tossicità retinica

Lonafarnib ha causato un declino della visione crepuscolare dipendente dai bastoncelli nelle scimmie a esposizioni plasmatiche simili alla dose umana (vedere paragrafo 5.3). Durante la terapia deve essere eseguito un esame oculistico con cadenza annuale e all’eventuale insorgere di nuovi disturbi visivi.

Uso concomitante di induttori moderati e forti del CYP3A

L’uso concomitante di induttori moderati e forti del CYP3A può ridurre l’efficacia di lonafarnib e deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Uso concomitante di inibitori del CYP3A

L’uso concomitante di lonafarnib e forti inibitori del CYP3A è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Uso concomitante di induttori deboli del CYP3A

L’uso concomitante di induttori deboli del CYP3A può ridurre l’efficacia di lonafarnib e deve essere evitato. Se è inevitabile, non è necessaria alcuna modifica della dose di lonafarnib (vedere paragrafo 4.5).

Soggetti con polimorfismi disfunzionali noti nel CYP3A4

I soggetti con un polimorfismo disfunzionale noto nel CYP3A4 devono iniziare la terapia al 50 % della dose indicata. È necessario il monitoraggio del QTc (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Altre sindromi progeroidi

Non si prevede che lonafarnib risulti efficace nel trattamento di sindromi progeroidi causate da mutazioni in geni diversi da LMNA o ZMPSTE24 e di laminopatie non associate ad accumulo di proteine progerin-simili. Non si prevede che lonafarnib risulti efficace nel trattamento delle seguenti sindromi progeroidi: sindrome di Werner, sindrome di Bloom, sindrome di Rothmund-Thomson, sindrome di Cockayne, xeroderma pigmentoso, tricotiodistrofia e atassia-telangiectasia.

Eccipienti con effetti noti

Zokinvy contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Lonafarnib è metabolizzato dal CYP3A4 e 3A5, ed è anche noto che sia un inibitore moderato del CYP3A4, perciò autoinibisce il proprio metabolismo. In seguito a dosi multiple di lonafarnib (75 mg due volte al giorno per 6 giorni) si verifica un aumento della Cmax pari a circa 4 volte rispetto a una dose singola di lonafarnib (75 mg). Sulla base dei valori di Cmax e AUC, è risultato evidente un accumulo del principio attivo allo stato stazionario. Lo stesso avviene anche per il principale metabolita di lonafarnib, ma con un’entità ridotta.

Lonafarnib come farmaco vittima di interazione (victim) Forti inibitori del CYP3A

Quando lonafarnib è stato somministrato in concomitanza con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A, a soggetti adulti sani, ketoconazolo (200 mg per 5 dosi) ha aumentato la Cmax di lonafarnib (dose singola di 50 mg) di 3,7 volte e l’AUC di 5,3 volte. Ciò può comportare un incremento del rischio di reazioni avverse. Pertanto, l’uso concomitante di lonafarnib e inibitori potenti del CYP3A è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori moderati del CYP3A

Quando fluconazolo (200 mg una volta al giorno per 4 giorni), un inibitore moderato del CYP3A4, viene aggiunto a un regime a dose multipla di lonafarnib (75 mg due volte al giorno per 6 giorni, e successivamente somministrato in concomitanza con fluconazolo per 4 giorni), le differenze in termini ^{di esposizione a lonafarnib non sono considerate clinicamente rilevanti (nessuna variazione della C}max e una riduzione dell’AUC pari a 1,2 volte). Non si osserva alcuna ulteriore inibizione, oltre all’effetto di autoinibizione in seguito a dosi multiple di lonafarnib, quando l’inibitore moderato del CYP3A4 fluconazolo viene aggiunto al regime. Tuttavia, l’aggiunta di lonafarnib a un regime esistente a base di un inibitore moderato del CYP3A richiede cautela, e potrebbe essere ragionevole una dose iniziale inferiore (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Inibitori deboli del CYP3A

Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco con un inibitore debole del CYP3A. Non si ritiene necessaria alcuna modifica della dose; tuttavia, se l’uso concomitante di un inibitore debole del CYP3A dovesse indurre una tossicità persistente, la dose di lonafarnib deve essere ridotta del 50 % e si raccomanda il monitoraggio del QTc (vedere paragrafi 4.2 e 6.6).

Forti induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di una singola dose orale da 50 mg di lonafarnib (associata a una singola dose orale da 100 mg di ritonavir) dopo 600 mg di rifampicina una volta al giorno per 8 giorni ha determinato una riduzione della Cmax di lonafarnib di 12,5 volte e una riduzione dell’AUC di 50 volte, rispetto a rifampicina in monoterapia in soggetti adulti sani. Non sono disponibili dati sull’efficacia che dimostrino che lonafarnib continua a essere efficace se somministrato in concomitanza con un forte induttore del CYP3A. Pertanto, l’uso concomitante di lonafarnib e di un forte induttore del CYP3A deve essere evitato ed è necessario cercare alternative terapeutiche (vedere paragrafo 4.4).

Induttori moderati del CYP3A

Non sono stati condotti studi di interazione con un induttore moderato del CYP3A. Non sono disponibili dati di efficacia che dimostrino che lonafarnib continua a essere efficace se somministrato in concomitanza con un induttore moderato del CYP3A. Pertanto, l’uso concomitante di lonafarnib e di un induttore moderato del CYP3A deve essere evitato ed è necessario cercare alternative terapeutiche (vedere paragrafo 4.4).

Induttori deboli del CYP3A

Non sono stati condotti studi di interazione con un induttore debole del CYP3A. Non sono disponibili dati di efficacia che dimostrino che lonafarnib continua a essere efficace se somministrato in concomitanza con un induttore debole del CYP3A. Pertanto, l’uso concomitante di lonafarnib e di un induttore debole del CYP3A deve essere evitato ed è necessario cercare alternative terapeutiche (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Se la somministrazione concomitante di un induttore debole del CYP3A è inevitabile, deve essere mantenuta la dose attuale di lonafarnib. Se il paziente non è già stato portato alla dose di mantenimento di 150 mg/m² due volte al giorno, la tempistica dell’aumento programmato della dose deve essere mantenuta.

Alimenti e succhi specifici che influiscono sul metabolismo di lonafarnib

Pompelmo, mirtillo rosso americano, melagrana e arancia amara (ad es. marmellata di arance) inibiscono il sistema CYP3A. Il consumo di alimenti o succhi contenenti questi frutti deve essere evitato durante l’assunzione di lonafarnib (vedere paragrafo 4.2).

Lonafarnib come farmaco responsabile di interazione (perpetrator) Substrati del CYP3A4

Lonafarnib è un inibitore del CYP3A4. Quando lonafarnib è stato somministrato in concomitanza con il substrato del CYP3A4 midazolam a soggetti adulti sani, una dose multipla di lonafarnib (100 mg due volte al giorno per 5 giorni consecutivi) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam (dose orale singola da 3 mg) di 2,8 volte e 7,4 volte, rispettivamente. Questa interazione aumenta quindi il rischio di sedazione estrema e depressione respiratoria. Pertanto, l’uso concomitante di lonafarnib e midazolam è controindicato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Non sono stati condotti studi di interazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi atorvastatina, lovastatina e simvastatina dipendono tutti dal CYP3A per il metabolismo. Lonafarnib è un forte inibitore in vivo del CYP3A e, se somministrato in concomitanza con atorvastatina, lovastatina o simvastatina, è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste statine. Ciò comporta un incremento del rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, l’uso concomitante di lonafarnib e atorvastatina, lovastatina e simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Loperamide

Quando lonafarnib è stato somministrato in concomitanza con loperamide a soggetti adulti sani, una ^{dose multipla di lonafarnib (100 mg due volte al giorno per 5 giorni consecutivi) ha aumentato la C}max e l’AUC di loperamide (dose orale singola da 2 mg) di 3,1 volte e di 4,0 volte, rispettivamente. La dose di loperamide non deve superare 1 mg al giorno (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui si debba somministrare più di 1 mg di loperamide al giorno, la dose deve essere aumentata lentamente e con cautela, al bisogno, per trattare la diarrea.

Substrati del CYP2C19

Quando lonafarnib è stato somministrato in concomitanza con il substrato del CYP2C19 omeprazolo in soggetti adulti sani, una dose multipla di lonafarnib (75 mg due volte al giorno per 5 giorni consecutivi) ha aumentato la Cmax e l’AUC di omeprazolo (singola dose orale da 40 mg) del 28 % e del 60 %, rispettivamente. I pazienti che assumono medicinali che sono substrati del CYP2C19 devono essere monitorati durante questo periodo per rilevare potenziali reazioni avverse e, al bisogno, la dose deve essere modificata.

MATE1 e MATE2-K

Sulla base di dati in vitro, lonafarnib è un inibitore di MATE1/MATE2-K a concentrazioni sistemiche massime clinicamente rilevanti e potrebbe dare luogo a un’interazione clinicamente rilevante.

Attualmente, l’unico substrato clinicamente rilevante identificato di MATE1/MATE2-K è metformina. L’uso concomitante di metformina e lonafarnib deve essere evitato. Se è necessario somministrare metformina, il paziente deve essere sottoposto ad attento monitoraggio medico per verificare eventuali interazioni con lonafarnib.

Substrati della glicoproteina P

Quando lonafarnib è stato somministrato in concomitanza con il substrato della glicoproteina P fexofenadina a soggetti adulti sani, una dose multipla di lonafarnib (100 mg due volte al giorno per 5 giorni consecutivi) ha aumentato la Cmax e l’AUC di fexofenadina (dose orale singola di 180 mg) del 21 % e del 24 %, rispettivamente. Quando lonafarnib è somministrato in concomitanza con substrati della glicoproteina P (ad es

digossina, dabigatran), nei casi in cui variazioni minime di concentrazione possono comportare tossicità gravi o pericolose per la vita, l’eventuale insorgere di reazioni avverse deve essere monitorato e la dose del substrato della glicoproteina P deve essere ridotta in conformità con le informazioni del prodotto approvate.

Substrati di OCT1

Studi in vitro indicano che lonafarnib è un inibitore di OCT1 a concentrazioni sistemiche clinicamente rilevanti. Tuttavia, la rilevanza clinica di questo dato è attualmente sconosciuta.

Contraccettivi orali

Non sono stati condotti studi di valutazione dell’interazione tra lonafarnib e un contraccettivo orale assunti in concomitanza. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zokinvy e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile/contraccezione per uomini e donne

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zokinvy e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose. Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Zokinvy e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.

Gli effetti di Zokinvy sui contraccettivi ormonali steroidei non sono stati studiati. Se per la contraccezione vengono utilizzati steroidi per via sistemica, è necessario aggiungere un metodo di barriera.

Gravidanza

Non sono disponibili o sono disponibili in numero limitato dati relativi all’uso di lonafarnib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Lonafarnib non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se lonafarnib sia escreto nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno mostrato che lonafarnib è escreto nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con lonafarnib tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di lonafarnib sulla fertilità negli esseri umani. Negli studi sugli animali lonafarnib ha determinato alterazioni del tratto riproduttivo maschile e femminile e riassorbimenti (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale effetto di lonafarnib sulla fertilità negli esseri umani è attualmente sconosciuto.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Lonafarnib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In seguito alla somministrazione di lonafarnib può verificarsi stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse che si verificano con maggiore frequenza sono: vomito (86 %), diarrea (78 %), aspartato aminotransferasi aumentata (64 %), alanina aminotransferasi aumentata (50 %), appetito ridotto (41 %), nausea (38 %), dolore addominale (35 %), stanchezza (29 %), peso diminuito (27 %), stipsi (18 %) e infezione delle vie respiratorie superiori (11 %). La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata entro le prime 4 settimane dall’inizio del trattamento e, in generale, è diminuita costantemente con l’aumentare della durata del trattamento.

Le reazioni avverse più gravi sono alanina aminotransferasi aumentata (3,6 %), aspartato aminotransferasi aumentata (3,6 %), ischemia cerebrale (3,2 %), piressia (1,6 %) e disidratazione (1,6 %).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse che si sono verificate nel corso delle sperimentazioni cliniche sono presentate nella tabella 3 secondo la classificazione per sistemi e organi e il termine preferito. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza, nell’ambito di ogni classificazione per sistemi e organi.

Tabella 3: reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune
Infezioni ed infestazioni	Infezione delle vie respiratorie superiori	Infezione Rinite Gastroenterite Influenza Pustola orale Ascesso perirettale Infezione polmonare Sinusite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Emoglobina diminuita	Conta leucocitaria diminuita
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto Peso diminuito	Disidratazione Ipermagnesiemia Ipokaliemia Ipoalbuminemia Iponatriemia
Disturbi psichiatrici		Umore depresso
Patologie del sistema nervoso		Ischemia cerebrale Cefalea Capogiro Parestesia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse Epistassi Dolore laringeo/orofaringeo Congestione nasale
Patologie gastrointestinali	Vomito Diarrea Nausea Dolore addominale^a Stipsi	Flatulenza Colite Dispepsia Gastrite Emorragia del tratto gastrointestinale inferiore
Patologie epatobiliari	Aspartato aminotransferasi aumentata Alanina aminotransferasi aumentata Bicarbonato ematico diminuito	Creatinina ematica diminuita
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea Prurito Cute secca Iperpigmentazione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore muscoloscheletrico Dolore dorsale Dolore agli arti
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza	Febbre Dolore toracico Brividi
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura		Frattura dentale

a Per dolore addominale si intende dolore addominale e dolore addominale superiore. Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni avverse gastrointestinali

Le reazioni avverse gastrointestinali (vomito [85,7 %], diarrea [77,8 %], nausea [38,1 %]) sono state le reazioni avverse segnalate più frequentemente. Tra i pazienti con vomito correlato al trattamento, 29 (53,7 %) hanno manifestato vomito di grado 1 (definito come nessun intervento necessario) e 25 (46,3 %) hanno manifestato vomito di grado 2 (definito come idratazione endovenosa ambulatoriale; intervento medico necessario). Dei pazienti con nausea correlata al trattamento, 23 (95,8 %) hanno manifestato nausea di grado 1 (definita come perdita di appetito senza alterazione delle abitudini alimentari) e 1 (4,2 %) ha manifestato nausea di grado 2 (definita come assunzione orale diminuita senza calo ponderale, disidratazione o malnutrizione significativi). Durante i primi 4 mesi di trattamento nello studio ProLon1, 19 pazienti (67,9%) hanno manifestato vomito e 10 (35,7%) hanno manifestato nausea. Prima del termine della terapia, 4 pazienti (14,3 %) avevano bisogno di agenti antiemetici o antinausea (vedere paragrafo 4.4). In totale, 4 pazienti hanno interrotto il trattamento, principalmente a causa di nausea o vomito.

La maggior parte dei pazienti con diarrea correlata al trattamento (circa il 94 %) ha manifestato diarrea lieve o moderata; 38 pazienti (77,6 %) hanno riferito diarrea di grado 1 (definita come un aumento di meno di 4 evacuazioni al giorno rispetto al basale) e 8 (16,3 %) hanno riferito diarrea correlata al trattamento di grado 2 (definita come un aumento di 4-6 evacuazioni al giorno rispetto al basale; limitazione delle attività strumentali della vita quotidiana). Tre pazienti (6,1 %) hanno riferito diarrea di grado 3 (definita come un aumento di 7 o più evacuazioni al giorno rispetto al basale; ricovero ospedaliero indicato; aumento severo dell’escrezione dalla stomia rispetto al basale; limitazione delle attività di cura personale della vita quotidiana). Durante i primi 4 mesi di trattamento nello studio ProLon1, 23 pazienti (82,1 %) hanno manifestato diarrea; alla fine della terapia, 3 pazienti (10,7 %) manifestavano diarrea. Dodici pazienti (42,9 %) sono stati trattati con loperamide.

Anomalie elettrolitiche

Sono state riscontrate anomalie elettrolitiche (ipermagnesiemia, ipokaliemia, iponatriemia) in 4 pazienti (6,3 %). Dei 2 pazienti che hanno manifestato ipermagnesiemia, 2 (100 %) hanno manifestato ipermagnesiemia di grado 1 (definita come da > limite superiore della norma [ULN] a 3,0 mg/dL; da >ULN a 1,23 mmol/L). Dei 2 pazienti con ipokaliemia, 1 (50 %) ha manifestato ipokaliemia di grado 1 (definita come da < limite inferiore di normalità [LLN] a 3,0 mmol/L) e 1 (50 %) ha manifestato ipokaliemia di grado 3 (definita come da < 3,0 a 2,5 mmol/L; ricovero ospedaliero indicato). Su 1 paziente che ha manifestato iponatriemia, 1 (100 %) aveva iponatriemia di grado 1 (definita come da < LLN a 130 mmol/L). In 3 pazienti (4,8 %) è stata osservata disidratazione.

Dei 3 pazienti che hanno manifestato disidratazione, 1 (33,3 %) ha manifestato disidratazione di grado 1 (definita come aumento dei fluidi orali indicato; secchezza delle mucose; diminuzione del turgore cutaneo) e 2 (66,7 %) hanno manifestato disidratazione di grado 2 (definita come fluidi per via endovenosa indicati).

Aminotransferasi aumentata

È stato registrato un aumento dell’alanina aminotransferasi per 14 pazienti (50,0 %) dello studio ProLon1. Dei pazienti con alanina aminotransferasi aumentata, 11 (78,6 %) hanno manifestato un aumento di grado 1 (definito come superiore all’ULN fino a 3,0 volte l’ULN se il basale era normale; da 1,5 a 3,0 volte il basale se il basale era anormale), 1 paziente (7,1 %) ha manifestato un aumento di grado 2 (definito come da >3,0 a 5,0 volte l’ULN se il basale era normale; da >3,0 a 5,0 volte il basale se il basale era anormale) e 2 pazienti (14,3 %) hanno manifestato un aumento di grado 3 (definito come da >5,0 a 20,0 volte l’ULN se il basale era normale; da >5,0 a 20,0 volte il basale se il basale era anormale).

È stato registrato un aumento dell’aspartato aminotransferasi per 18 pazienti (64,3 %) dello studio ProLon1. Di questi pazienti, 17 (94,4 %) hanno manifestato un aumento di grado 1 (definito come superiore all’ULN fino a 3,0 volte l’ULN se il basale era normale; da 1,5 a 3,0 volte il basale se il basale era anormale) e 1 paziente (5,6 %) ha manifestato un aumento di grado 3 (definito come >5,0 a 20,0 volte l’ULN se il basale era normale; >5,0 a 20,0 volte il basale se il basale era anormale).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

In caso di sovradosaggio acuto, deve essere assicurata un’assistenza medica di supporto come clinicamente indicato, comprendente la somministrazione di fluidi per evitare squilibri elettrolitici e un attento monitoraggio dei segni vitali. Non esiste un antidoto a lonafarnib in grado di invertire il sovradosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per l’apparato digerente e il metabolismo, prodotti vari per l’apparato digerente e il metabolismo, codice ATC: A16AX20 Meccanismo d’azione

Lonafarnib è un agente modificante la malattia che previene la farnesilazione, riducendo in tal modo l’accumulo di proteine aberranti progerina e progerin-simili nella membrana nucleare interna della cellula. Ciò ha come effetto il mantenimento dell’integrità della cellula e della sua normale funzione. L’accumulo della progerina e delle proteine progerin-simili nelle cellule all’interno delle pareti dei grandi vasi sanguigni provoca infiammazione e fibrosi.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza clinica di lonafarnib sono state valutate in due studi di fase 2 (ProLonl e ProLon2). Entrambi gli studi erano sperimentazioni monocentriche, in aperto e a braccio singolo e hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di lonafarnib in pazienti affetti da HGPS o da una laminopatia progeroide carente di elaborazione geneticamente confermata. L’analisi è stata effettuata combinando gli studi in un’analisi aggregata per valutare le differenze in termini di sopravvivenza tra i pazienti con HGPS trattati con lonafarnib e quelli mai trattati con lonafarnib. Sono state condotte analisi della sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni in base al periodo di monoterapia con lonafarnib in ProLonl o ProLon2 e secondo lo stato vitale al 1º agosto 2021, altrimenti denominato ultimo follow-up.

Lo studio ProLonl comprendeva 28 pazienti (26 pazienti con HGPS classica, 1 paziente con HGPS non classica e 1 paziente con una laminopatia progeroide con mutazione eterozigote di LMNA con accumulo di proteine progerin-simili). I pazienti hanno ricevuto lonafarnib per un periodo compreso tra 24 e 30 mesi. I pazienti hanno iniziato il trattamento con lonafarnib 115 mg/m² due volte al giorno. Dopo 4 mesi di trattamento, i pazienti che lo tolleravano hanno avuto un aumento della dose a 150 mg/m² due volte al giorno. Dei 28 pazienti trattati, sono stati inclusi nella valutazione della sopravvivenza 27 pazienti con HGPS (16 femmine, 11 maschi). L’età mediana all’inizio del trattamento per i 27 pazienti era di 7,5 anni (intervallo: da 3 a 16 anni). All’inizio dello studio tutti i pazienti avevano meno di 18 anni.

Lo studio ProLon2 comprendeva 35 pazienti (34 pazienti con HGPS classica e 1 paziente con HGPS non classica). I pazienti hanno ricevuto lonafarnib per un periodo compreso tra 12 e 36 mesi. I pazienti sono stati trattati con lonafarnib 150 mg/m² due volte al giorno. Tutti i 35 pazienti trattati sono stati inclusi nella valutazione della sopravvivenza. L’età mediana all’inizio del trattamento era di 6,0 anni (intervallo: da 2 a 17 anni). All’inizio dello studio tutti i pazienti avevano meno di 18 anni.

Dei 63 pazienti trattati in ProLonl e ProLon2, 15 (24 %) hanno richiesto una qualche forma di modifica posologica. Un paziente (2 %) ha interrotto la terapia, 11 pazienti (17 %) hanno sospeso la somministrazione della dose e 3 pazienti (5 %) hanno ridotto la dose. Per 10 pazienti (10/63, 16 %), l’azione intrapresa è stata associata a disturbi gastrointestinali, un effetto indesiderato noto e comune di lonafarnib.

L’analisi retrospettiva della sopravvivenza a 3 anni si è basata sui dati relativi alla mortalità di 62 pazienti con HGPS (27 pazienti mai trattati prima in ProLonl e 35 pazienti mai trattati prima in ProLon2) trattati con lonafarnib in monoterapia e sui dati di pazienti paragonabili non trattati in una coorte separata di storia naturale.

La durata media della vita dei pazienti affetti da HGPS trattati con lonafarnib ha mostrato in media un aumento di 0,44 – 0,47 anni (senza e con adeguamento in base all’età all’inizio del trattamento, rispettivamente) nei primi 3 anni di follow-up. Tuttavia, a causa di incertezze relative ai dati disponibili, tale periodo potrebbe ridursi a 2,4 mesi.

All’ultimo follow-up (1º agosto 2021), la durata media della vita dei pazienti affetti da HGPS trattati con lonafarnib era aumentata in media di 4,3 anni. Date le informazioni limitate contenute nelle serie di dati, tale periodo potrebbe ridursi a 2,6 anni. I risultati dell’ultimo follow-up devono essere interpretati con una certa cautela, poiché i pazienti sono stati sottoposti a trattamenti aggiuntivi (potenzialmente benefici).

La sintesi dell’analisi della sopravvivenza è riportata nella tabella 4.

Tabella 4: sintesi dell’analisi della sopravvivenza per i pazienti affetti da sindrome progeroide di Hutchinson-Gilford trattati con lonafarnib rispetto a una coorte esterna di storia naturale

	Differenza nell’RMST* negli anni (IC al 95 %)	Rapporto di rischio* (IC al 95 %)
Follow-up a 3 anni	0,466 (0,204, 0,728) P¹+P² 0,414 (0,042, 0,785) P¹ 0,172 (-0,101, 0,445) P²	0,28 (0,107, 0,756) P¹+P² 0,15 (0,017, 1,263) P¹ 0,71 (0,199, 2,556) P²
Ultimo follow-up (1º agosto 2021)	4,338 (2,551, 6,126) P¹+P²	0,28 (0,154, 0,521) P¹+P²
Follow-up a 2 anni	0,237 (0,074, 0,401) P¹+P²	0,29 (0,097, 0,838) P¹+P²
Follow-up a 1 anno	0,094 (0,034, 0,154) P¹+P²	0,20 (0,054, 0,732) P¹+P²

IC = intervallo di confidenza; P1 = ProLon1; P2 = ProLon2; RMST = tempo medio di sopravvivenza limitato I pazienti trattati in ProLonl erano 27 e quelli trattati in ProLon2 erano 35.

* Le stime si basano sull’abbinamento seguente: per ogni paziente trattato con lonafarnib è stato selezionato casualmente un paziente non trattato dello stesso sesso e dello stesso continente. I pazienti trattati con lonafarnib sono stati confrontati sequenzialmente a partire dal paziente trattato con lonafarnib di età maggiore all’inizio dello studio fino a quello più giovane. L’età all’inizio del trattamento del paziente non trattato all’interno di una coppia compatibile è stata fissata in base a quella del paziente trattato con lonafarnib. Se un paziente non trattato è stato sottoposto a un follow-up più lungo di quello del paziente trattato con lonafarnib in una coppia compatibile, la durata del follow- up è stata stabilita in base alla lunghezza del follow-up del paziente trattato con lonafarnib. L’analisi di regressione per l’RMST e la regressione di Cox dei rischi proporzionali per il rapporto di rischio comprendevano il sesso e il continente come fattori di stratificazione e l’età all’inizio del trattamento come covariata.

A questo medicinale è stata rilasciata un’autorizzazione in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta non è stata valutata. Lonafarnib è assorbito per via orale. Il tempo mediano al picco massimo di concentrazione (tmax) è stato di 2 – 4 ore. In seguito alla somministrazione di dosi multiple di lonafarnib (100 mg due volte al giorno per 5 giorni) a volontari sani, il picco massimo di concentrazione medio è stato di 964 ng/mL osservato a un tempo mediano di 4 ore (intervallo da 2 a 5 ore).

Nei volontari sani, l’esposizione a seguito di una singola dose orale di 75 mg di lonafarnib assunto come capsula intatta è stata confrontata con l’esposizione a seguito di una singola dose orale di 75 mg con una capsula di lonafarnib miscelata con succo d’arancia (per le istruzioni sulla miscelazione del contenuto della capsula con succo d’arancia, vedere paragrafo 6.6). Quando il contenuto della capsula è stato miscelato con succo d’arancia, la Cmax di lonafarnib si è ridotta del 9 % e l’AUC dell’8 % rispetto alla dose somministrata come capsula intatta.

Nei volontari sani, a seguito di una singola dose orale di 100 mg di lonafarnib, il cibo ha ridotto l’assorbimento di lonafarnib e la biodisponibilità orale relativa in condizioni di stomaco pieno rispetto al digiuno è stata del 48 % e del 77 % in base a Cmax e AUC, rispettivamente. La somministrazione di dosi multiple di lonafarnib con il cibo a soggetti adulti sani non ha avuto un effetto significativo sulla biodisponibilità e ha portato a una minore variabilità interindividuale (~16 %).

Nei volontari sani, il rapporto di accumulo è stimato a 4,46 per AUCTAU/AUC0-12 e 3,36 per Cmax.

La variabilità intraindividuale è del 20,79 % per la Cmax e del 21,13 % per l’AUCTAU e la variabilità interindividuale è del 36,92 % per la Cmax e del 50,75 % per l’AUCTAU.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche di lonafarnib in vitro è stato ≥99 % nell’intervallo di concentrazione compreso tra 0,5 e 40,0 microgrammi/mL. Il rapporto sangue/plasma è stato di 0,992 – 1,56.

Lonafarnib mostra una farmacocinetica tempo-dipendente. Confrontando gli studi su volontari adulti sani con una dose singola di 75 mg di lonafarnib rispetto a 75 mg di lonafarnib due volte al giorno per 5 giorni, si evidenzia una riduzione del volume apparente di distribuzione di lonafarnib del 60 % (242 L e 97,4 L, rispettivamente) dopo una dose multipla di lonafarnib per 5 giorni. Biotrasformazione Lonafarnib è ampiamente metabolizzato da vie epatiche. Lonafarnib rappresentava tra il 50 % e il 57 % della radioattività plasmatica profilata. Recupero plasmatico totale per i due metaboliti di interesse: HM17 (15,1 %) e HM21 (13,9 %); pertanto, è stato recuperato un totale compreso tra il 79 % e l’86 % della radioattività plasmatica. I percorsi metabolici comuni comprendevano ossidazione, deidrogenazione e combinazioni di questi due processi. La maggior parte dei metaboliti derivava da alterazioni strutturali nella regione dell’anello “pendente” di piperidina di lonafarnib.

HM21 è un metabolita farmacologicamente attivo. In seguito alla somministrazione orale di 100 mg di lonafarnib due volte al giorno per 5 giorni, HM21 ha un picco di concentrazione plasmatica di 94,8 ng/mL che si verifica dopo circa 4 ore (intervallo: da 3 a 6), con un’AUCTAU di 864 ng·h/mL. In seguito alla somministrazione orale di 75 mg di lonafarnib due volte al giorno per 5 giorni, HM21 ha un picco di concentrazione plasmatica di 82,1 ng/mL dopo circa 3 ore (intervallo: da 3 a 5), con una AUCTAU di 767 ng·h/mL.

Gli studi sul metabolismo in vitro indicano che CYP3A4 e CYP3A5 sono i principali responsabili del metabolismo ossidativo di lonafarnib e che quest’ultimo è un substrato di CYP3A4 sensibile in vivo.

Nelle urine e nelle feci sono stati caratterizzati/identificati 21 metaboliti. Nessun singolo metabolita non caratterizzato rappresentava più del 5 % della dose.

Trasportatori

Sulla base dei dati in vitro, lonafarnib è molto probabilmente un substrato della glicoproteina P e non è un substrato di BCRP, OCT1, OATP1B1 e OATP1B3.

Eliminazione

Uno studio sull’assorbimento, il metabolismo e l’escrezione di ¹⁴C condotto su volontari sani a seguito della somministrazione di una dose singola di lonafarnib ha mostrato che la radioattività derivata dal farmaco è stata escreta principalmente attraverso le feci. L’escrezione cumulativa media di radioattività è stata del 61 % nelle feci e meno dell’1 % nelle urine fino a 24 ore dopo la dose (il recupero totale è stato di ~62 % nello studio sul bilancio di massa).

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Lonafarnib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di 50 mg di lonafarnib (in associazione a una singola dose orale di 100 mg di ritonavir) a soggetti con compromissione epatica lieve e moderata ha mostrato esposizioni a lonafarnib simili rispetto al gruppo di controllo normale equivalente (funzione epatica normale). Questi risultati indicano che non sono giustificate modifiche della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 4.2). Lonafarnib è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3) a causa del problema di sicurezza atteso relativo allo scompenso dovuto al rischio di diarrea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Lonafarnib (e molto probabilmente HM21) è ampiamente metabolizzato nel fegato. Pertanto, la diminuzione della funzione epatica porterà molto probabilmente a un aumento dell’esposizione a lonafarnib (l’effetto su HM21 non è noto) (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

Lonafarnib non è stato studiato in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). Lonafarnib e HM21 vengono escreti solo in misura limitata attraverso le urine. Pertanto, non si prevede che la compromissione renale influisca sull’esposizione a lonafarnib e HM21.

Sesso

Nei volontari sani, a seguito di una singola dose orale di 100 mg di lonafarnib, i dati farmacocinetici suggeriscono che le esposizioni a lonafarnib (AUC _0-inf

) sono più elevate nei soggetti di sesso femminile (superiori del 44 %) rispetto ai soggetti di sesso maschile. Il sesso ha avuto un effetto minore (26 %) sulla Cmax rispetto all’AUC0-inf.

Età Nei volontari sani, a seguito di una singola dose orale di 100 mg di lonafarnib, i dati farmacocinetici mostrano che le esposizioni a lonafarnib (AUC0-inf) sono più elevate nei soggetti anziani (superiori del 59 % nei soggetti di età pari o superiore a 65 anni) rispetto a soggetti più giovani di età compresa tra 18 e 45 anni. L’età ha avuto un effetto minore (27 %) sulla Cmax rispetto all’AUC0-inf.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Lonafarnib non ha avuto effetti sull’intervallo QT o QTc nelle cavie e non sono state osservate alterazioni dell’elettrocardiogramma (ECG) nelle scimmie. Lonafarnib ha prodotto effetti modesti e isolati sull’intervallo QT dell’ECG nei ratti a esposizioni stimate simili a quelle osservate nell’uomo.

Non è stato possibile stabilire un livello al quale non si osservano effetti avversi (NOAEL) negli studi di durata fino a 1 anno nelle scimmie. È stata osservata tossicità sistemica in studi di tossicità di 3 mesi e 1 anno su ratti e scimmie in seguito alla somministrazione orale ripetuta di lonafarnib a dosi ≥30 e ≥10 mg/kg/giorno, rispettivamente, corrispondenti a esposizioni inferiori a quelle osservate nei pazienti. I risultati relativi alla tossicità comprendevano mielosoppressione, tossicità testicolare e tossicità linfoide nei ratti e nelle scimmie, alterazioni renali nei ratti (vacuolizzazione, mineralizzazione e necrosi della midollare renale interna) e diarrea e alterazioni elettroretinografiche nelle scimmie. In uno studio di tossicità a 3 mesi nelle scimmie, è stata osservata morbilità acuta dovuta a emorragia multiorgano in un piccolo numero di scimmie cui erano stati somministrati 60 mg/kg/giorno, corrispondenti a esposizioni simili a quelle osservate nell’uomo (a 150 mg/m² due volte al giorno). In studi di tossicità nelle scimmie, sono stati osservati reperti oculari di necrosi di singole cellule dei fotorecettori retinici a una concentrazione ≥40 mg/kg/giorno. In uno studio di follow-up della durata di 3 mesi sono state osservate alterazioni all’elettroretinografia a dosi ≥15 mg/kg/giorno, incluse alterazioni sostanziali delle ampiezze scotopiche a 60 mg/kg/giorno, che indicano una disfunzione dei bastoncelli e un deterioramento della visione notturna. Il NOAEL per la tossicità oculare per lonafarnib è stato fissato a 20 mg/kg/giorno, corrispondente a esposizioni simili a quelle osservate nell’uomo (a 150 mg/m² due volte al giorno).

Lonafarnib ha aumentato la perdita pre- e post-impianto e ha ridotto il numero di feti vivi nei ratti femmina a dosi ≥30 mg/kg/giorno. A questo livello di dosaggio sono stati osservati anche un calo ponderale materno e un peso corporeo fetale inferiore. Il NOAEL per la tossicità materna e la prole F1 è stato fissato a 10 mg/kg/giorno, con un livello di esposizione stimato inferiore a quello osservato nell’uomo a 150 mg/m² due volte al giorno.

È stata osservata tossicità per gli organi riproduttivi nei ratti e nelle scimmie di sesso maschile, tra cui peso inferiore dei testicoli e dell’epididimo, aspermia, alterazione della spermatogenesi e detriti spermatogoniali nei ratti maschi a ≥90 mg/kg/giorno e peso inferiore dei testicoli nelle scimmie di sesso maschile alla dose minima testata di 10 mg/kg/giorno. Il NOAEL o la dose minima testata rispetto a questi effetti corrisponde a livelli di esposizione inferiori a quelli osservati nell’uomo a 150 mg/m² due volte al giorno.

Lonafarnib ha mostrato un potenziale teratogeno a esposizioni clinicamente rilevanti nei conigli in assenza di tossicità materna, con una maggiore incidenza di malformazioni e alterazioni dello sviluppo scheletrico fetale osservate alla dose minima testata di 10 mg/kg/die, corrispondente a un livello di esposizione inferiore a quello osservato nell’uomo a 150 mg/m² due volte al giorno. È stata osservata tossicità materna a ≥40 mg/kg/giorno ed è stata osservata tossicità materna ed embriofetale, comprendente aborto, alterazioni del colore delle urine, perdita di peso corporeo, aumento della perdita post-impianto e diminuzione del peso corporeo fetale, alla dose di 120 mg/kg/giorno, corrispondente a esposizioni superiori a quelle osservate nell’uomo (~2 e 25 volte l’esposizione umana a 150 mg/m² due volte al giorno, rispettivamente). Nei ratti, lonafarnib non ha avuto effetti avversi sulle generazioni F1 e F2 in uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale. Lonafarnib viene escreto nel latte dopo la somministrazione orale nei ratti in allattamento, con un rapporto medio tra la concentrazione nel latte e quella plasmatica pari a 1,5 a 12 ore.

Nel complesso, lonafarnib non presenta problemi di genotossicità sulla base dei risultati dei test in vitro, comprendenti test di retromutazione batterica e un test di aberrazione cromosomica su linfociti del sangue periferico umano. Nel test del micronucleo su tessuto osseo di topo in vivo, lonafarnib non è risultato genotossico a dosi fino a 50 e 60 mg/kg/giorno (iniezione intraperitoneale) nei topi maschi e femmine, rispettivamente. Tuttavia, questi livelli di dosaggio sono inferiori alla dose clinicamente rilevante.

Il potenziale cancerogeno di lonafarnib non è stato studiato.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Contenuto della capsula Povidone Polossamero Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Magnesio stearato Involucro della capsula Gelatina (E 171) Biossido di titanio Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E 172) (solo capsule da 75 mg) Lecitina di girasole (E 322) Inchiostro nero Gommalacca Ossido di ferro nero (E 172) Glicole propilenico Soluzione di ammoniaca Idrossido di potassio

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso, per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione a particolari temperature.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE), contenente essiccante in un contenitore e capsule, con sigillo a induzione e tappo in polipropilene. Confezione da 30 capsule rigide.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule intere

Se il paziente non è in grado di deglutire le capsule intere, è possibile aprirle e miscelarne il contenuto con succo d’arancia.

Fase 1: misurare 5 mL o 10 mL di succo d’arancia in un misurino per medicinali pulito. È possibile usare 5 mL o 10 mL di succo d’arancia.

Fase 2: versare il succo d’arancia misurato nella fase 1 in un bicchiere pulito.

Fase 3: posizionare una capsula al di sopra del bicchiere contenente il succo d’arancia. Tenere la capsula su due lati, tra il pollice e l’indice. Ruotare delicatamente la capsula e aprirla.

Fase 4: svuotare il contenuto della capsula direttamente nel bicchiere contenente il succo d’arancia.

Fase 5: miscelare accuratamente il contenuto della capsula e il succo d’arancia con un cucchiaio pulito. Se deve essere assunta solo 1 capsula, passare alla fase 7. Se devono essere assunte 2 capsule, passare alla fase 6.

Fase 6: se devono essere assunte 2 capsule, ripetere le fasi da 1 a 5 per la seconda capsula. Al termine passare alle fasi 7, 8 e 9.

Fase 7: assumere tutta la miscela con cibo entro circa 10 minuti dalla preparazione. Ciascuna dose deve essere miscelata e assunta nell’arco di 10 minuti. La miscela deve essere preparata solo al momento dell’assunzione.

Fase 8: sciacquare il misurino per medicinali usato per misurare il succo d’arancia e riempirlo con 5 mL d’acqua per ogni capsula miscelata con succo d’arancia.

Fase 9: versare l’acqua misurata nella fase 8 nel bicchiere usato per miscelare Zokinvy e succo d’arancia. Agitare delicatamente l’acqua nel bicchiere. Bere l’acqua.

Pazienti che richiedono una dose giornaliera ridotta di Zokinvy

Fase 1: versare 10 mL di succo d’arancia in un misurino per medicinali pulito.

Fase 2: versare il succo d’arancia misurato nella fase 1 in un bicchiere pulito per la miscelazione.

Fase 3: a seconda delle indicazioni del medico, posizionare una capsula di Zokinvy da 75 mg o 50 mg al di sopra del bicchiere contenente il succo d’arancia. Tenere la capsula su due lati, tra il pollice e l’indice. Ruotare delicatamente la capsula e aprirla.

Fase 4: svuotare il contenuto della capsula direttamente nel bicchiere contenente il succo d’arancia.

Fase 5: miscelare accuratamente il contenuto della capsula e il succo d’arancia con un cucchiaio pulito.

Fase 6: versare 5 mL di miscela di succo d’arancia dal bicchiere di miscelazione in un misurino per medicinali pulito.

Fase 7: assumere la miscela da 5 mL con cibo entro circa 10 minuti dalla preparazione. Ciascuna dose deve essere miscelata e assunta nell’arco di 10 minuti. La miscela deve essere preparata solo al momento dell’assunzione.

Fase 8: versare 5 mL d’acqua nel misurino per medicinali usato per assumere la miscela.

Fase 9: agitare delicatamente l’acqua nel misurino per medicinali. Bere l’acqua.