Ranolazina Accord 750
Ranolazina Accord 750
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ranolazina Accord 750: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Ranolazina Accord 750 mg compresse a rilascio prolungato
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 750 mg di ranolazina.
Eccipienti: Ogni compressa contiene 0,07 mg di colorante azoico E102 e 9,8 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa a rilascio prolungato.
Compresse di colore verde chiaro, di forma ovale, circa 19,1 × 9,3 mm rivestite con film con inciso “HI4” su un lato e liscia sull’altro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ranolazina Accord è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente controllati alle terapie antianginose di prima linea (come i beta-bloccanti e/o i calcio antagonisti) o che non le tollerano.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Ranolazina Accord è disponibile in compresse a rilascio prolungato da 375 mg, 500 mg e 750 mg.
Adulti: La dose iniziale raccomandata di Ranolazina Accord è di 375 mg due volte al giorno. Dopo 2-4 settimane, la dose deve essere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del paziente, ulteriormente titolata fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1).
Se un paziente manifesta eventi avversi correlati al trattamento (ad esempio vertigini, nausea o vomito), può essere necessario ridurre la titolazione di Ranolazina Accord a 500 mg o 375 mg due volte al giorno. Se i sintomi non si risolvono dopo la riduzione della dose, il trattamento deve essere interrotto.
Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 e della P-glicoproteina (P-gp): Si raccomanda un’attenta titolazione della dose nei pazienti trattati con inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio diltiazem, fluconazolo, eritromicina) o inibitori della P-gp (ad esempio verapamil, ciclosporina) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Compromissione renale: Si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 mL/min) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Ranolazina è controindicata nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Compromissione epatica: Si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con lieve compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ranolazina è controindicata nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Anziani: è necessario procedere con cautela nell’aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Gli anziani possono avere una maggiore esposizione alla ranolazina a causa della diminuzione della funzionalità renale legata all’età (vedere paragrafo 5.2). L’incidenza di eventi avversi è stata più elevata negli anziani (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti sottopeso: l’incidenza di eventi avversi è stata più elevata nei pazienti di sottopeso (≤ 60 kg). È necessario procedere con cautela nell’aggiustamento posologico nei pazienti sottopeso (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Insufficienza cardiaca congestizia (Congestive heart failure, CHF): è necessario procedere con cautela nell’aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a severa (classe NYHA III-IV) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di ranolazina nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.
Modo di somministrazione
Le compresse di Ranolazina Accord devono essere deglutite intere e non frantumate, spezzate o masticate. Possono essere assunte con o senza cibo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia (es. chinidina) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo) diversi dall’amiodarone.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Procedere con cautela nel prescrivere o incrementare il dosaggio della ranolazina nei pazienti nei qualisi prevede un’esposizione più elevata: somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30-80 mL/min) (vedereparagrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
pazienti anziani (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2) pazienti sottopeso (≤ 60 kg) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
pazienti con SCC moderato o severo (classe III–IV della NYHA) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Nei pazienti con più di uno dei suddetti fattori si prevedono ulteriori incrementi dell’esposizione. È probabile che si verifichino effetti indesiderati dose dipendenti. Se si utilizza ranolazina in pazienti chepresentano una combinazione di diversi dei suddetti fattori è necessario effettuare un monitoraggio frequente degli eventi avversi, ridurre il dosaggio e, se necessario, interrompere il trattamento.
Il rischio di una maggiore esposizione che comporti l’insorgenza di eventi avversi in questi vari sottogruppi è più elevata nei pazienti con scarsa attività del CYP2D6 (metabolizzatori lenti, ML) che nei soggetti con buona capacità di metabolizzazione del CYP2D6 (metabolizzatori rapidi, MR) (vedere paragrafo 5.2). Le precauzioni sopra indicate si basano sul rischio riferito a un paziente CYP2D6 ML, e sono necessarie quando non si conosca lo stato relativo al CYP2D6.Nei pazienti in condizioni CYP2D6 MR tali precauzioni sono meno necessarie. Ove lo stato del paziente relativo al CYP2D6 sia stato determinato, per esempio con la genotipizzazione, o sia già conosciuto come MR, ranolazina può essere utilizzata con cautela nei pazienti che presentino una combinazione di diversi dei suddetti fattoridi rischio.
Prolungamento del tratto QT: ranolazina blocca Ikr e prolunga l’intervallo QTc in modo dose- dipendente. Un’analisi di popolazione sui dati combinati ottenuti da pazienti e da volontari sani ha dimostrato che la stima della curva del rapporto tra concentrazione plasmatica e QTc era di 2,4 msec per 1 000 ng/mL, pari all’incirca a un incremento di 2–7 msec per l’intervallo della concentrazione plasmatica corrispondente a 500–1 000 mg di ranolazina due volte al giorno. È necessario quindi procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con un’anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita, dei pazienti con prolungamento acquisito dell’intervallo QT e dei pazienti trattati con farmaci che influiscono sull’intervallo QTc (vedere anche il paragrafo 4.5).
Interazioni tra farmaci: Interazioni farmaco-farmaco: La co-somministrazione con induttori del CYP3A4 dovrebbe portare a una mancanza di efficacia. La ranolazina non deve essere usata in pazienti trattati con induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione renale: la funzionalità renale si riduce con l’età ed è quindi importante controllarla aintervalli regolari durante il trattamento con ranolazina (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.2).
Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali sulla ranolazina
Inibitori del CYP3A4 o della P-gp: la ranolazina è un substrato del citocromo CYP3A4.Gli inibitori del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche della ranolazina. All’aumentare delle concentrazioni plasmatiche potrebbe aumentare anche il rischio di eventi avversi correlati alla dose (es. nausea, capogiri). Il trattamento concomitante con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno ha fatto aumentare l’AUC della ranolazina di 3,0–3,9 volte durante il trattamento. L’associazione della ranolazina con inibitori forti del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo,inibitori della proteasi dell’HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Anche il succo di pompelmo è un forte inibitore del CYP3A4.
Il diltiazem, un inibitore del CYP3A4 di media potenza, a dosi comprese tra 180 e 360 mg una volta al giorno provoca incrementi dose dipendenti delle concentrazioni medie della ranolazina allo stato stazionario compresi tra 1,5 e 2,4 volte. Nei pazienti trattati con diltiazem e con altri inibitori del CYP3A4 di media potenza, come l’eritromicina o il fluconazolo, si raccomanda un accurato aggiustamento posologico di ranolazina. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di ranolazina (vedereparagrafi 4.2 e 4.4).
La ranolazina è un substrato per la P-gp.Gli inibitori della P-gp come la ciclosporina, o il verapamil fanno aumentare i livelli plasmatici della ranolazina. Il verapamil, alla dose di 120 mg tre volte al giorno, fa aumentare di 2,2 volte le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario. Nei pazienti trattati con inibitori della P-gp si raccomanda un accurato aggiustamento posologico di ranolazina. Può essere necessario ridurre il dosaggio di ranolazina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Induttori del CYP3A4:la rifampicina, alla dose di 600 mg una volta al giorno, riduce le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario del 95% circa. Si deve evitare di iniziare il trattamento con ranolazina durante la somministrazione di induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital,carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori del CYP2D6:la ranolazina viene in parte metabolizzata dal CYP2D6 per cui gli inibitori di questo enzima possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del farmaco. La paroxetina, un forte inibitore del CYP2D6, alla dose di 20 mg una volta al giorno ha aumentato mediamente di 1,2 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della ranolazina alla dose di 1 000 mg due volte al giorno. Non sono necessari aggiustamenti posologici. Alla dose di 500 mg due volte al giorno, la somministrazione concomitante di un forte inibitore del CYP2D6 potrebbe dare luogo a un aumento dell’AUC della ranolazina del 62% circa.
Effetti della ranolazina su altri medicinali
La ranolazina è un inibitore moderato/forte della P-gp e un inibitore lieve del CYP3A4 e potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp o del CYP3A4.La distribuzione tissutale dei farmaci trasportati dalla P-gp potrebbe subire un incremento.
Può essere necessario un aggiustamento della dose dei substrati sensibili al CYP3A4 (ad esempio, simvasstatina, lovastatina) e dei substrati sensibili al CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), dal momento che ranolazina può aumentare la concentrazione plasmatica di questi farmaci.
Sulla base dei dati disponibili la ranolazina risulta essere un inibitore lieve del CYP2D6 ranolazina 750 mg due volte al giorno aumenta le concentrazioni plasmatiche di metoprololo di 1,8 volte. Quindi l’esposizione al metoprololo o ad altri substrati del CYP2D6 (es. propafenone e flecainide o, in misura minore, antidepressivi triciclici e antipsicotici) potrebbe subire un aumento durante la somministrazione concomitante con ranolazina e potrebbero essere richiesti dosi inferiori di questi medicinali.
La capacità di inibizione del CYP2B6 non è stata valutata. Si consiglia di procedere con cautela durante la somministrazione concomitante con substrati del CYP2B6 (es. bupropione, efavirenz, ciclofosfamide).
Digossina: un aumento medio delle concentrazioni plasmatiche della digossina di 1,5 volte è stato riportato in seguito alla somministrazione concomitante di ranolazina e digossina. Di conseguenza è necessario effettuare il monitoraggio dei livelli della digossina dopo l’inizio e alla cessazione della terapia con ranolazina.
Simvastatina: il metabolismo e la clearance della simvastatina dipendono fortemente dal CYP3A4. ranolazina 1 000 mg due volte al giorno ha aumentato di circa 2 volte le concentrazioni plasmatiche della simvastatina come lattone e come acido. Rabdomiolisi è stata associata con alte dosi di simvastatina e casi di rabdomiolisi sono stati osservati in pazienti in trattamento con ranolazina e simvastatina, in esperienze post-marketing. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg una volta al giorno in pazienti che assumono ranolazina a qualsiasi dose.
Atorvastatina: ranolazina 1 000 mg due volte al giorno ha aumentato Cmax e AUC di atorvastatina 80 mg una volta al giorno rispettivamente di 1,4 e 1,3 volte, e ha modificato Cmax e AUC dei metaboliti della atorvastatina di meno del 35%. In caso di somministrazione concomitante di ranolazina si raccomanda di limitare la dose di atorvastatina e di eseguire un appropriato monitoraggio clinico.
In caso di somministrazione concomitante di ranolazina si raccomanda di limitare la dose di altre statine, metabolizzate da CYP3A4 (per es. lovastatina).
Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: Concentrazioni plasmatiche aumentate di tacrolimus, un substrato del CYP3A4, sono state osservate in pazienti a seguito di somministrazione di ranolazina. Si raccomanda che i livelli di tacrolimus nel sangue siano monitorati durante la co-somministrazionedi ranolazina e tacrolimus e che la dose di tacrolimus venga aggiustata di conseguenza. Ciò è anche raccomandato nel caso di altri substrati del CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (ad esempio, ciclosporina, sirolimus, everolimus).
Farmaci trasportati dall’OCT2 (trasportatore catione organico-2): l’esposizione plasmatica della metformina (1 000 mg due volte al giorno) è aumentata di 1,4 volte e 1,8 volte in soggetti con diabete mellito di tipo 2 in caso di somministrazione concomitante di ranolazina rispettivamente 500 mg e 1 000 mg due volte al giorno. L’esposizione di altri substrati OCT2 – ad esempio pindololo e vareniclina – può essere influenzata in misura simile.
Esiste il rischio teorico che il trattamento concomitante con la ranolazina e altri farmaci che prolungano l’intervallo QTc induca un’interazione farmacodinamica, facendo aumentare il rischio di possibili aritmie ventricolari.Tra questi farmaci figurano alcuni antistaminici, come la terfenadina, l’astemizolo o la mizolastina, alcuni antiaritmici, come la chinidina, la disopiramide o la procainamide,l’eritromicina e gli antidepressivi triciclici, come l’imipramina, la doxepina o l’amitriptilina.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza: Ci sono dati limitati sull’uso di ranolazina nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrionale (vedi Sezione 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. La ranolazina non deve essere usata durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Allattamento: non è noto se la ranolazina venga escreta nel latte materno umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili nei ratti hanno mostrato l’escrezione di ranolazina nel latte (per dettagli vedere il paragrafo 5.3). Il rischio per il lattante non può essere escluso. La ranolazina non deve essere usata durante l’allattamento.
Fertilità: Negli animali, gli studi sulla riproduzione non hanno indicato effetti avversi sulla fertilità (vedi sezione 5.3). L’effetto della ranolazina sulla fertilità umana è sconosciuto.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti della ranolazina sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari. La ranolazina può causare capogiro, visione offuscata, diplopia, stato confusionale, coordinazione anormale, allucinazioni (vedi sezione 4.8), che possono influire sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati nei pazienti in trattamento con ranolazina sono solitamente di severità lieve o moderata e spesso si sviluppano nelle prime due settimane di trattamento. Questi sono stati riportati nel corso del programma di sviluppo clinico di fase III, che ha coinvolto complessivamente 1 030 pazienti con angina cronica trattati con ranolazina.
Segue un elenco degli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento, classificati per sistema, organo e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) e moltoraro (< 1/10 000).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: anoressia, riduzione dell’appetito, disidratazione.
Raro: iponatriemia
Disturbi psichiatrici
Non comune: ansia, insonnia, stato confusionale, allucinazioni.
Raro: disorientamento.
Patologie del sistema nervoso
Comune: capogiro, cefalea.
Non comune: letargia, sincope, ipoestesia, sonnolenza, tremore, capogiro posturale, parestesia.
Raro: amnesia, abbassamento del livello di coscienza, perdita di coscienza, coordinazione anomala, alterazione dell’andatura, parosmia.
Non nota: mioclono.
Patologie dell’occhio
Non comune: visione offuscata, disturbo visivo, diplopia.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: vertigine, tinnito.
Raro: udito compromesso.
Patologie vascolari
Non comune: vampata di calore, ipotensione.
Raro: sensazione di freddo alle estremità, ipotensione ortostatica.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: dispnea, tosse, epistassi.
Raro: tensione della gola.
Patologie gastrointestinali
Comune: stipsi, vomito, nausea.
Non comune: dolore addominale, bocca secca, dispepsia, flatulenza, fastidio allo stomaco.
Raro: pancreatite, duodenite erosiva, ipoestesia orale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: prurito, iperidrosi.
Raro: angioedema, dermatite allergica, orticaria, sudorazione fredda, eruzione cutanea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: dolore a un arto, crampo muscolare, gonfiore articolare, debolezza muscolare.
Patologie renali e urinarie
Non comune: disuria, ematuria, cromaturia.
Rari: compromissione renale acuta, ritenzione urinaria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Raro: disfunzione erettile.
Patologie generali sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: astenia.
Non comune: affaticamento, edema periferico.
Esami diagnostici
Non comune: aumento della creatininemia, aumento dell’azotemia, intervallo QT corretto prolungato, innalzamento della conta piastrinica o dei globuli bianchi, perdita di peso.
Raro: livelli di enzimi epatici elevati.
Il profilo degli eventi avversi in genere è risultato simile nello studio MERLIN-TIMI 36. In questo studio a lungo termine è stata riportata anche compromissione renale acuta, con una incidenza inferiore dell’1% sia nei pazienti trattati con ranolazina che in quelli trattati con placebo. Le valutazioni dei pazienti che potrebbero essere considerati più a rischio di eventi avversi durante il trattamento con altrimedicinali antianginosi, come i pazienti diabetici, quelli con scompenso cardiaco di classe I e II, o conpatologia ostruttiva delle vie aeree hanno confermato che queste condizioni non sono associate a incrementi clinicamente significativi dell’incidenza degli eventi avversi.
Un’aumentata incidenza di eventi avversi è stata osservata nei pazienti trattati con ranolazina nello studio RIVER-PCI (vedere paragrafo 5.1), nel quale ai pazienti con rivascolarizzazione incompleta dopo PCI (percutaneous coronary intervention) sono stati somministrati fino a 1 000 mg di ranolazina due volte al giorno o placebo per circa70 settimane. In questo studio, vi è stato un più elevato tasso di segnalazioni per compromissione cardiacacongestizia nel gruppo trattato con ranolazina (2,2% vs 1,0% con placebo). Inoltre, l’attacco ischemicotransitorio si è verificato più frequentemente nei pazienti trattati con 1000 mg di ranolazina due volte al giorno rispetto al placebo (1,0% vs 0,2% rispettivamente); tuttavia, l’incidenza di ictus è risultata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (ranolazina 1,7% vs placebo 1,5%).
Anziani, compromissione renale o pazienti sottopeso: in generale, gli eventi avversi si sono verificati più di frequente tra i pazienti anziani e tra i pazienti con compromissione renale; tuttavia la tipologia degli eventi in questi sottogruppi è risultata simile a quanto osservato nella popolazione generale. Tra gli eventi più comunemente riportati, quelli che seguono si sono verificati, con ranolazina (frequenze corretterispetto al placebo), più spesso nei pazienti anziani (≥75 anni) che in quelli più giovani (< 75 anni):stipsi (8% vs 5%), nausea (6% vs 3%), ipotensione (5% vs 1%) e vomito (4% vs 1%).
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30-80 mL/min) rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 80 mL/min), gli eventi più comunemente riportati, frequenze corrette rispetto al placebo, includono: stipsi (8% vs 4%), capogiri (7% vs 5%) e nausea (4% vs 2%).
In generale, la tipologia e la frequenza degli eventi avversi riferiti dai pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg) sono risultati simili a quelli dei pazienti con peso superiore (> 60 kg); tuttavia, le frequenze corrette rispetto al placebo degli eventi avversi comuni che seguono, sono risultate più elevate nei pazienti di basso peso rispetto a quelli di peso più elevato: nausea (14% vs 2%), vomito (6% vs 1%) e ipotensione (4% vs 2%).
Risultati di laboratorio: piccoli innalzamenti reversibili nei livelli di creatinina sierica, privi di rilevanzaclinica, sono stati osservati in soggetti sani e in pazienti trattati con ranolazina, senza che vi fosse associata alcuna tossicità renale. Uno studio sulla funzionalità renale in volontari sani ha dimostrato una riduzione della clearance della creatinina senza alterazione della velocità di filtrazione glomerulare,compatibile con l’inibizione della secrezione di creatinina a livello dei tubuli renali.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo :https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
In uno studio sulla tollerabilità con dosaggio elevato per os in pazienti affetti da angina, l’incidenza di capogiri, nausea e vomito è aumentata in modo dose dipendente. Oltre a questi eventi avversi, in uno studio con un sovradosaggio per via endovenosa su volontari sani sono stati osservati diplopia, letargia e sincope. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo e sottoposto a trattamento sintomatico e di supporto.
Il 62% circa della ranolazina è legato alle proteine plasmatiche ed è quindi improbabile la clearance completa per mezzo dell’emodialisi.
Nell’esperienza post-marketing, vi sono state segnalazioni di sovradosaggio intenzionale di ranolazina da sola o in combinazione con altri farmaci con esito fatale.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri preparati cardiaci, codice ATC:C01EB18
Meccanismo d’azione: il meccanismo d’azione della ranolazina è in gran parte sconosciuto. Alcuni degli effetti antianginosi della ranolazina potrebbero derivare dall’inibizione della corrente tardiva del sodio nelle cellule cardiache, che ridurrebbe l’accumulo intracellulare di sodio e di conseguenza farebbe diminuire il sovraccarico intracellulare di calcio. Riducendo la corrente tardiva del sodio, si ritiene che la ranolazina riduca tali squilibri ionici intracellulari durante l’ischemia. È presumibile che tale riduzione del sovraccarico intracellulare di calcio migliori il rilassamento miocardico e quindi comporti una minore rigidità del ventricolo sinistro in diastole. L’evidenza clinica dell’inibizione dellacorrente tardiva del sodio da parte della ranolazina è fornita da uno studio in aperto su 5 pazienti con sindrome del QT lungo (LQT3 con mutazione genica SCN5A ∆KPQ) che mostra un significativo accorciamento dell’intervallo QTc e un miglioramento del rilassamento diastolico.
Questi effetti non dipendono da variazioni della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa, o dalla vasodilatazione.
Effetti farmacodinamici
Effetti emodinamici: riduzioni minime della frequenza cardiaca media (< 2 battiti al minuto) e della pressione arteriosa sistolica media (< 3 mm Hg) sono state osservate in pazienti trattati con ranolazinada sola o in associazione con altri medicinali antianginosi in studi controllati.
Effetti elettrocardiografici: nei pazienti trattati con ranolazina sono stati osservati prolungamenti dell’intervallo QTc correlati alla dose e alla concentrazione plasmatica (circa 6 msec con 1 000 mg due volte al giorno), riduzioni dell’ampiezza dell’onda T e in alcuni casi onde T dentellate. Si ritiene che questi effetti della ranolazina sull’elettrocardiogramma di superficie siano conseguenti all’inibizione della corrente di rettifica rapida del potassio, che prolunga il potenziale d’azione ventricolare, e all’inibizione della corrente tardiva del sodio, che accorcia il potenziale d’azione ventricolare.
Un’analisi della popolazione su dati congiunti derivati da 1 308 pazienti e volontari sani hamostrato un incremento medio del QTc rispetto ai valori basali di 2,4 msec per una concentrazione plasmatica di ranolazina pari a 1 000 ng/mL. Questo valore è in linea con i dati degli studi clinici pivotalnei quali le variazioni medie rispetto ai valori basali del QTcF (correzione di Fridericia) dopo dosi comprese tra 500 e 750 mg due volte al giorno sono state rispettivamente di 1,9 e 4,9 msec. La pendenza è maggiore nei pazienti con compromissione epatica clinicamente significativa.
In un ampio studio sugli esiti (MERLIN-TIMI 36) su 6 560 pazienti con SCA UA/NSTEMI non sonostate rilevate differenze tra ranolazina e placebo nel rischio di mortalità per qualsiasi causa (rischio relativo ranolazina: placebo 0,99), di morte cardiaca improvvisa (rischio relativo ranolazina:placebo 0,87) o nella frequenza di aritmie sintomatiche documentate (3,0% vs 3,1%).
Nello studio MERLIN-TIMI 36, in 3 162 pazienti trattati con ranolazina non sono stati osservati effetti proaritmici in base al monitoraggio Holter effettuato per 7 giorni. L’incidenza delle aritmie è stata significativamente inferiore nei pazienti trattati con ranolazina (80%) rispetto a quelli trattati con placebo(87%), compresa la tachicardia ventricolare ≥ 8 battiti (5% vs 8%).
Efficacia e sicurezza clinica: studi clinici hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di ranolazina nel trattamento di pazienti con angina cronica, da sola o quando il beneficio ottenuto con altri medicinali antianginosi non era ottimale.
Nello studio pivotal CARISA, anolazina è stato aggiunto al trattamento con 50 mg al giorno di atenololo,5 mg al giorno di amlodipina o 180 mg al giorno di diltiazem. Ottocentroventitré pazienti (23% donne) sono stati randomizzati al trattamento con 750 mg due volte al giorno o 1000 mg due volte al giorno diranolazina o con placebo, per 12 settimane. Ad entrambi i dosaggi ranolazina utilizzata come terapia aggiuntiva, si è dimostrata più efficace del placebo nel prolungare la durata dell’esercizio fisico al punto di valle a 12 settimane, ma non vi sono state differenze nella durata dell’esercizio fisico tra i due dosaggi (24 secondi rispetto al placebo; p ≤ 0,03).
Ranolazina ha comportato riduzioni significative del numero degli attacchi di angina per settimana e del consumo di nitroglicerina ad azione rapida rispetto al placebo. Durante il trattamento non si è sviluppata tolleranza alla ranolazina e non è stato osservato un incremento di rimbalzo degli attacchi di angina in seguito a interruzione improvvisa. Con la dose di 1 000 mg due volte al giorno il miglioramento della durata dell’esercizio fisico nelle donne è stato all’incirca pari al 33% del miglioramento negli uomini. Tuttavia uomini e donne hanno ottenuto riduzioni simili della frequenza degli attacchi di angina e del consumo di nitroglicerina. Tenendo conto degli effetti indesiderati dose dipendenti e dell’efficacia simile con 750 e 1 000 mg due volte al giorno, si raccomanda una dose massima di 750 mg due volte al giorno In un secondo studio, ERICA, ranolazina Accord è stata aggiunta al trattamento con 10 mg al giorno di amlodipina (la dose massima indicata).Cinquecentosessantacinque pazienti sono stati randomizzati aun trattamento iniziale con ranolazina alla dose di 500 mg due volte al giorno o con placebo per 1 settimana, seguito da 6 settimane di trattamento con ranolazina alla dose di 1 000 mg due volte al giorno ocon placebo, in aggiunta al trattamento concomitante con 10 mg al giorno di amlodipina.
Inoltre il 45% della popolazione dello studio assumeva anche nitrati ad azione prolungata ranolazina ha determinato riduzioni significative del numero degli attacchi di angina per settimana (p = 0,028) e del consumo di nitroglicerina ad azione rapida (p = 0,014) rispetto a placebo. Il numero medio degli attacchi di angina e quello delle compresse di nitroglicerina consumate si sono ridotti entrambi all’incirca di uno per settimana.
Nel principale studio per la determinazione della dose, MARISA, la ranolazina è stata usata in monoterapia. Centonovantuno pazienti sono stati randomizzati al trattamento con ranolazina alla dose di 500 mg due volte al giorno, 1 000 mg due volte al giorno, 1 500 mg due volte al giorno e al placebo corrispondente, per 1 settimana ciascuno, in crossover. Ranolazina è risultata significativamente superiore al placebo nel prolungare la durata dell’esercizio fisico, il tempo alla comparsa dell’angina e il tempo alla depressione di 1 mm del segmento ST, a tutti i dosaggi studiati; è stata osservata una correlazione tra dose e risposta. Il miglioramento della durata dell’esercizio fisico è risultato statisticamente significativo rispetto al placebo per tutti e tre i dosaggi di ranolazina, da 24 secondi con 500 mg due volte al giorno a 46 secondi con 1 500 mg due volte al giorno, evidenziando una risposta correlata alla dose. In questo studio la durata massima dell’esercizio è stata raggiunta nel gruppo dei 1 500 mg; questo però ha comportato un incremento eccessivo degli effetti indesiderati, per cui il dosaggio dei 1 500 mg non è stato esaminato ulteriormente.
In un ampio studio (MERLIN-TIMI 36) di esiti, su 6 560 pazienti con SCA UA/NSTEMI non sono state rilevate differenze nel rischio di mortalità per qualsiasi causa (rischio relativo ranolazina:placebo 0,99), di morte cardiaca improvvisa (rischio relativo ranolazina:placebo 0,87) o nella frequenza di aritmie sintomatiche documentate (3,0% vs 3,1%) tra ranolazina e placebo, quando sono stati aggiunti alla terapia medica standard (betabloccanti, calcioantagonisti, nitrati, antiaggreganti piastrinici, ipolipemizzanti e ACE inibitori).Nello studio MERLIN-TIMI 36 circa la metà dei pazienti aveva una positività anamnestica per l’angina. I risultati hanno dimostrato che la durata dell’esercizio è stata superiore di 31 secondi nei pazienti che assumevano la ranolazina rispetto ai pazienti che assumevano placebo (p = 0,002). Il Seattle Angina Questionnaire ha dimostrato effetti significativi su diversi aspetti, tra i quali la frequenza dell’angina (p < 0,001), rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Negli studi clinici controllati i non caucasici erano rappresentati in percentuale limitata, per cui non si possono trarre conclusioni relativamente all’efficacia e alla sicurezza in questa categoria di pazienti.
In uno studio di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, guidato dagli eventi (RIVER-PCI), condotto su 2 604 pazienti di età ≥ 18 anni con storia di angina cronica e rivascolarizzazione incompleta dopo intervento di angioplastica percutanea (PCI), la dose è stata aumentata fino a 1000mg due volte al giorno (dosaggio non approvato nell’attuale RCP). Non sono state evidenziate differenze significative nell’endpoint primario composito (tempo di comparsa di rivascolarizzazione guidata da ischemia o di ospedalizzazione guidata da ischemia senza rivascolarizzazione) nel gruppo ranolazina (26,2%) rispetto al gruppo placebo (28,3%), rapporto di rischio 0,95; 95% CI 0,82-1,10 p=0,48. Il rischio di mortalità per tutte le cause, morte per cause cardiovascolari o eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e ospedalizzazione per compromissione cardiaca è risultato sovrapponibile tra i gruppi Di trattamento nella popolazione generale; tuttavia, sono stati riportati più frequentemente MACE in pazienti di età≥ 75 anni trattati con ranolazina rispetto ai pazienti che assumevano placebo (17,0% vs 11,3%, rispettivamente); inoltre si è verificato un aumento numerico della mortalità per qualsiasi causa in pazienti di età ≥ 75 anni (9,2% vs 5,1%, p= 0,074).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione orale, le concentrazioni di picco di arnolazina (Cmax) si osservano di solito adistanza di 2–6 ore.Lo stato stazionario si raggiunge in genere entro 3 giorni con la doppia somministrazione giornaliera.
Assorbimento
:dopo la somministrazione orale di compresse di ranolazina a rilascio immediato la biodisponibilità assoluta media è risultata compresa tra il 35 e il 50%, con un’ampia variabilità interindividuale. L’esposizione a ranolazina aumenta in misura più che proporzionale rispetto alla dose.Aumentando la dose da 500 mg a 1000 mg due volte al giorno, l’AUC allo stato stazionario è aumentato di 2,5–3 volte. In uno studio di farmacocinetica su volontari sani, dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno la Cmax allo stato stazionario è risultata in media pari a 1770 (DS 1040) ng/mL e l’AUC0-12 allo stato stazionario è risultata in media pari a 13.700 (DS 8290) ng x h/mL. Il cibo non influisce sulla velocità e sull’entità dell’assorbimento della ranolazina.
Distribuzione
: il 62% circa della ranolazina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’alfa-1 glicoproteina acida, e debolmente all’albumina. Il volume di distribuzione medio allo statostazionario (Vss) è di circa 180 litri.
Eliminazione: la ranolazina viene eliminata prevalentemente per metabolizzazione. Meno del 5% delladose viene escreta immodificata nelle urine e nelle feci. Dopo somministrazione orale di una singola dose da 500 mg di [14C]- ranolazina in volontari sani, il 73% della radioattività è stata recuperata nelleurine e il 25% nelle feci.
La clearance della ranolazina è dose-dipendente e si riduce all’aumentare di quest’ultima. L’emivita di eliminazione dopo somministrazione endovenosa è di circa 2−3 ore. L’emivita terminale allo stato stazionario dopo somministrazione orale di ranolazina è di circa 7 ore, poiché l’eliminazione è limitata dalla velocità di assorbimento.
Biotrasformazione: la ranolazina viene rapidamente e ampiamente metabolizzata. Nei giovani adulti sani la ranolazina rappresenta il 13% circa della radioattività nel plasma dopo una singola somministrazione orale di 500 mg di [14C]-ranolazina. Nell’uomo sono stati identificati parecchi metaboliti nel plasma (47), nelle urine (più di 100) e nelle feci (25). Sono state indentificate 14 vie principali, tra le quali le più importanti sono la O-demetilazione e la N-dealchilazione. Studi in vitro condotti sui microsomi epatici umani indicano che la ranolazina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4, ma anche dal CYP2D6.Alla dose di 500 mg due volte al giorno, i soggetti con scarsa attività del CYP2D6 (metabolizzatori lenti, ML) hanno riportato un’AUC più elevata del 62% rispetto ai soggetti con buona capacità metabolizzante del CYP2D6 (metabolizzatori rapidi, MR). La differenzacorrispondente alla dose di 1000 mg due volte al giorno è stata del 25%.
Popolazioni speciali
L’influenza di diversi fattori sulla farmacocinetica della ranolazina è stata studiata in una valutazione farmacocinetica sulla popolazione in 928 pazienti con angina e soggetti sani .
Genere: il genere non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui parametri di farmacocinetica.
Pazienti anziani: l’età di per sé non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui parametri di farmacocinetica. Tuttavia negli anziani l’esposizione alla ranolazina può aumentare a causa dellariduzione della funzionalità renale legata all’età.
Peso corporeo: rispetto ai soggetti con un peso corporeo di 70 kg, è stata stimata un’esposizione piùelevata di 1,4 volte circa nei soggetti con un peso corporeo di 40 kg.
CHF:nella CHF di classe III e IV secondo la NYHA le concentrazioni plasmatiche sono state stimate più elevate all’incirca di 1,3 volte.
Compromissione renale: in uno studio che ha valutato l’influenza della funzione renale sulla farmacocinetica della ranolazina, l’AUC della ranolazina è risultata più elevata in media di 1,7–2 volte nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e severa rispetto ai soggetti con funzione renale normale. È stata osservata un’ampia variabilità interindividuale dell’AUC nei soggetti con compromissione renale. L’AUC dei metaboliti aumentava al ridursi della funzione renale. L’AUC di un metabolita farmacologicamente attivo della ranolazina è risultata aumentata di 5 volte nei pazienti con compromissione renale severa.
Nell’analisi farmacocinetica sulla popolazione è stato stimato un incremento dell’esposizione alla ranolazina di 1,2 volte nei soggetti con compromissione moderata (clearance della creatinina di 40 mL/min). Nei soggetti con compromissione renale severa (clearance della creatinina di 10–30 mL/min) èstato stimato un incremento dell’esposizione alla ranolazina compreso tra 1,3 e 1,8 volte. Non è stata valutata l’influenza della dialisi sulla farmacocinetica della ranolazina.
Compromissione epatica: è stata valutata la farmacocinetica della ranolazina in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica severa. L’AUC della ranolazina è rimasta invariata nei pazienti con compromissione epatica lieve ma è aumentata di 1,8 volte nei pazienti con compromissione moderata. In questi pazienti il prolungamento delQT è stato più pronunciato.
Popolazione pediatrica: i parametri di farmacocinetica della ranolazina non sono stati studiati nellapopolazione pediatrica (< 18 anni).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici ma riscontrate negli animali a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica sono le seguenti: nel ratto e nel cane, alla ranolazina sono risultati associati convulsioni e un incremento della mortalità a concentrazioni plasmatiche all’incirca 3 voltepiù elevate rispetto alla massima dose clinica proposta.
Gli studi di tossicità cronica nei ratti hanno indicato che il trattamento si associa ad alterazioni surrenaliche, per esposizioni di poco superiori a quelle osservate nei pazienti. A questo effetto siassocia un aumento delle concentrazioni plasmatiche di colesterolo. Nell’uomo non sono state individuate alterazioni simili, né effetti sull’asse corticosurrenale.
Negli studi a lungo termine sulla cancerogenesi con dosi di ranolazina fino a 50 mg/kg/die
(150 mg/m2/die) nel topo e fino a 150 mg/kg/die (900 mg/m2/die) nel ratto non sono stati osservati incrementi di rilievo nell’incidenza di tumori di qualunque tipo. In termini di mg/m2 queste dosi equivalgono rispettivamente a 0,1 e 0,8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo di 2 grammi erappresentano le dosi massime tollerate in queste specie.
In ratti maschi e femmine, la somministrazione orale di ranolazina, che ha determinato un’esposizione (AUC) rispettivamente di 3.6 volte o 6.6 volte più alta di quanto atteso nell’uomo, non ha evidenziato effetti sulla fertilità.
Gli studi di tossicità embrio-fetale sono stati condotti nei ratti e nei conigli: non è stato evidenziato alcun effetto in feti di coniglio quando le madri erano esposte a livelli (AUC) di ranolazina plasmatica simili a quelli attesi nell’uomo.
Nei ratti, non sono stati evidenziati effetti sui feti quando le madri erano esposte a livelli (AUC) 2- volte superiori a quelli attesi nell’uomo, mentre sono state osservate diminuzione del peso fetale e ridotta ossificazione quando l’esposizione delle madri era pari a 7.5-volte quella osservata nell’uomo. La mortalità post-natale dei cuccioli non è stata rilevata quando l’esposizione delle madri inallattamento era 1,3 volte maggiore rispetto a quella attesa nell’uomo, mentre è stata rilevata a livelli di esposizione maggiore di 3 volte, in concomitanza con l’evidenza di escrezione della ranolazina nel latte dei ratti. Non sono stati osservati effetti indesiderati nei ratti neonati a livelli di esposizione simili a quelli osservati nell’uomo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Eccipienti: Cellulosa microcristallina Copolimero acido metacrilico-etilacrilato (1:1) Ipromellosa E5 idrossido di sodio Magnesio stearato Rivestimento del film: Ipromellosa 2910 (E464) Lattosio monoidrato Titanio diossido (E171) Triacetina FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF lacca di alluminio (E133) FD&C Yellow #5/Tartrazina e lacca di alluminio (E102)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PVDC/Alluminio contenenti 30, 60 o 100 compresse inscatola. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051340077 – "750 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051340089 – "750 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051340091 – "750 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-