Nordimet: effetti collaterali e controindicazioni
Nordimet (Metotrexato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Nordimet è indicato per il trattamento di
artrite reumatoide in fase attiva in pazienti adulti,
forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile (AIG) grave in fase attiva, quando la risposta ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) risulti inadeguata,
psoriasi grave, ricalcitrante, invalidante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia quali fototerapia, psoraleni e ultravioletti A (PUVA) e retinoidi, e artrite psoriasica grave, in pazienti adulti.
Come tutti i farmaci, però, anche Nordimet ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Nordimet, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Nordimet: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Grave compromissione epatica, con livello della bilirubina > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (vedere paragrafo 4.2).
Abuso di alcol.
Grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Discrasia ematica preesistente, quale ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o significativa anemia.
Immunodeficienza.
Gravi infezioni acute o croniche, quali tubercolosi e HIV.
Stomatite, ulcerazioni del cavo orale e accertata ulcera gastrointestinale in fase attiva.
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Contemporanea vaccinazione con vaccini vivi.
Nordimet: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più gravi osservate con metotrexato includono soppressione midollare, tossicità polmonare, epatotossicità, tossicità renale. neurotossicità, eventi tromboembolici, shock anafilattico e sindrome di Steven-Johnson.
Le reazioni avverse più frequenti (molto comuni) del metotrexato, osservate con maggiore frequenza, includono disturbi gastrointestinali (ad es., stomatite, dispepsia, dolore addominale, nausea, perdita dell’appetito) e prove di funzionalità epatica anormali (ad es., aumento dei valori di alanina aminotransferasi (ALAT), aspartato aminotransferasi (ASAT), bilirubina, fosfatasi alcalina). Altre reazioni avverse frequenti (comuni) sono leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefalea, stanchezza, sonnolenza, polmonite, alveolite/polmonite interstiziale, frequentemente associate a eosinofilia, ulcere orali, diarrea, esantema, eritema e prurito.
Le reazioni avverse più rilevanti sono la soppressione del sistema ematopoietico e patologie gastrointestinali.
Elenco delle reazioni avverse
La frequenza degli eventi avversi è determinata utilizzando le seguenti definizioni convenzionali: molto comune (?1/10), comune (?1/100, <1/10), non comune (?1/1.000, <1/100), raro (?1/10.000,
<1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Infezioni ed infestazioni
Non comune: faringite.
Raro: infezioni (incl. riattivazione di infezioni croniche inattive), sepsi, congiuntivite.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi).
Molto raro: linfoma (vedere “descrìzìone” quì sotto)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: leucopenia, anemia, piastrinopenia. Non comune: pancitopenia.
Molto raro: agranulocitosi, gravi casi di depressione midollare, disturbi linfoproliferativi (vedere la descrìzìone dì seguìto)
Non nota: eosinofilia.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni allergiche, shock anafilattico, ipogammaglobulinemia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: diabete mellito precipitato.
Disturbi psichiatrici
Non comune: depressione, confusione. Raro: Sbalzi di umore.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, stanchezza, sonnolenza. Non comune: capogiri.
Molto raro: dolore, astenia muscolare o parestesie degli arti, gusto modificato (sapore metallico), convulsioni, meningismo, meningite asettica acuta, paralisi.
Non nota: encefalopatia/leucoencefalopatia.
Patologie dell’occhio
Raro: disturbi visivi.
Molto raro: compromissione della visione, retinopatia.
Patologie cardiache
Raro: pericardite, versamento pericardico, tamponamento pericardico.
Patologie vascolari
Raro: ipotensione, eventi tromboembolici.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: polmonite, alveolite/infezione polmonare interstiziale, frequentemente associate a eosinofilia. I sintomi che possono indicare una patologia polmonare potenzialmente grave (polmonite interstiziale) sono: tosse secca, non produttiva, dispnea e febbre.
Raro: fibrosi polmonare, polmonite da Pneumocystis jiroveci, dispnea e asma bronchiale, versamento pleurico.
Non nota: epistassi, emorragia alveolare polmonare.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: stomatite, dispnea, nausea, perdita dell’appetito, dolore addominale. Comune: ulcere orali, diarrea.
Non comune: ulcerazioni ed emorragie del tratto gastrointestinale, enterite, vomito, pancreatite. Raro: gengivite.
Molto raro: ematemesi, ematorrea, megacolon tossico.
Patologie epatobiliari (vedere paragrafo 4.4)
Molto comune: prove di funzionalità epatica anormali (aumento di ALAT, ASAT, fosfatasi alcalina e bilirubina).
Non comune: cirrosi, fibrosi e degenerazione grassa del fegato, riduzione dell’albumina sierica. Raro: epatite acuta.
Molto raro: insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: esantema, eritema, prurito.
Non comune: fotosensibilizzazione, caduta dei capelli, aumento dei noduli reumatoidi, ulcere cutanee, herpes zoster, vasculite, eruzioni cutanee erpetiformi, orticaria.
Raro: aumento della pigmentazione, acne, petecchie, ecchimosi, vasculite allergica.
Molto raro: sindrome di Steven-Johnson, necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell), aumento delle modificazioni pigmentarie delle unghie, paronichia acuta, foruncolosi, telangiectasia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: artralgia, mialgia, osteoporosi. Raro: fratture da sforzo.
Non nota: osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria alle malattie linfoproliferative)
Patologie renali e urinarie
Non comune: infiammazione e ulcerazione della vescica, danno renale, disturbi della minzione. Raro: insufficienza renale, oliguria, anuria, alterazioni elettrolitiche.
Non nota: proteinuria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: infiammazione e ulcere vaginali.
Molto raro: perdita della libido, impotenza, ginecomastia, oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale, secrezione vaginale.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Raro: febbre, alterazione della guarigione delle ferite. Non nota: astenia, necrosi in sede di iniezione
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Linfoma/disturbi linfoproliferativi: sono stati segnalati singoli casi di linfoma e altri disturbi linfoproliferativi, che in diversi casi sono rientrati nella norma, una volta sospeso il trattamento con metotrexato.
La comparsa di effetti indesiderati e la loro gravità dipendono dalla dose e dalla frequenza di somministrazione. Tuttavia, poiché effetti indesiderati gravi possono insorgere anche a basse dosi, è indispensabile sottoporre i pazienti a controlli medici periodici ad intervalli ravvicinati.
Nella somministrazione di metotrexato per via sottocutanea sono state osservate solo reazioni cutanee locali lievi (quali sensazione di bruciore, eritema, gonfiore, alterazione del colore, prurito, grave prurito, dolore), che vanno riducendosi nel corso del trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Nordimet: avvertenze per l’uso
Ai pazienti deve essere spiegato chiaramente che la terapia deve essere somministrata una volta a settimana e non tutti i giorni. Una somministrazione non corretta di metotrexato può causare gravi reazioni avverse, potenzialmente fatali. Gli operatori sanitari e i pazienti devono ricevere istruzioni chiare.
I pazienti in terapia devono essere adeguatamente monitorati in modo che possano essere individuati e valutati con la massima tempestività gli eventuali segni di effetti tossici o di reazioni avverse. Pertanto, il metotrexato deve essere somministrato solamente da o sotto la supervisione di medici con conoscenze ed esperienza adeguate nell’uso della terapia con antimetaboliti.
A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi o potenzialmente fatali, il medico deve informare accuratamente i pazienti circa i rischi (inclusi segni e sintomi precoci di tossicità) connessi alla terapia e delle misure di sicurezza raccomandate. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente il medico se dovessero manifestarsi sintomi di intossicazione e della necessità di un successivo monitoraggio dei sintomi di intossicazione (incluse regolari analisi di laboratorio).
Le dosi superiori a 20 mg/settimana possono essere associate ad un significativo aumento della tossicità e in particolare a soppressione midollare.
Evitare il contatto di metotrexato con le mucose. In caso di contaminazione, le parti interessate devono essere lavate con abbondante acqua.
Fertilità e riproduzione Fertilità
Nell’uomo, è stato documentato che, il metotrexato è causa di oligospermia, alterazioni del ciclo
mestruale e amenorrea, sia durante la terapia che per un breve periodo dopo la sua conclusione e che può avere effetti negativi sulla fertilità, modificando, durante il periodo di somministrazione, la spermatogenesi e l’ovogenesi, questi effetti sembrano essere reversibili con l’interruzione della terapia.
Teratogenicità: rischio per la riproduzione
Nell’uomo il metotrexato può avere effetti embriotossici e indurre aborti e malformazioni fetali. Pertanto, è necessario che con le pazienti in età fertile vengano discussi i possibili rischi di effetti sulla riproduzione, di aborto e di malformazioni congenite (vedere paragrafo 4.6). L’assenza di gravidanza deve essere confermata prima di usare Nordimet. Se si trattano donne in età fertile, durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento deve essere adottato un metodo contraccettivo efficace.
Per la contraccezione maschile, vedere paragrafo 4.6.
Controlli e misure di sicurezza raccomandati
Prima dell’inizio o alla ripresa della terapia, dopo un periodo di interruzione
È necessario eseguire le seguenti analisi: esame emocromocitometrico completo, con conta ematica differenziale e conta piastrinica, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace e test della funzionalità renale. Se clinicamente indicato, escludere tubercolosi ed epatite.
Durante la terapia
Le seguenti analisi devono essere eseguite ogni settimana, nelle prime due settimane, ogni due settimane nel mese seguente; successivamente, in base alla conta leucocitaria e alla stabilità del paziente, almeno una volta al mese nei sei mesi seguenti e almeno ogni tre mesi successivamente.
Se il medicinale viene somministrato ad una dose più alta, valutare la possibilità di intensificare la frequenza del monitoraggio. In particolare i pazienti anziani devono essere sottoposti ad analisi per la determinazione di segni precoci di tossicità a intervalli regolari frequenti.
Ispezione della cavità orale e della gola per identificare eventuali alterazioni mucosali.
Esame emocromocitometrico completo con conta ematica differenziale e conta piastrinica.
La soppressione ematopoietica indotta da metotrexato può manifestarsi in modo improvviso e a dosaggi apparentemente sicuri. Nell’eventualità di qualsiasi diminuzione significativa della conta leucocitaria o piastrinica, è necessario interrompere immediatamente il trattamento e instaurare una adeguata terapia di supporto. Ai pazienti deve essere spiegato di riferire la comparsa di tutti gli eventuali segni e sintomi associabili alla presenza di un’infezione. I pazienti sottoposti a contemporanea terapia ematotossica (ad es., con leflunomide) devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio della conta ematica e piastrinica.
Esami della funzionalità epatica.
E’ necessario prestare particolare attenzione all’instaurarsi di un’eventuale tossicità epatica. Non iniziare o interrompere il trattamento in caso di presenza, o di sviluppo durante la terapia, di alterazioni degli esami della funzionalità epatica o della biopsia epatica. In genere tali alterazioni rientrano nei parametri di normalità entro due settimane, dopodiché il trattamento può essere ripreso a discrezione del medico curante.
Aumenti transitori delle transaminasi fino a due o tre volte il limite normale superiore sono stati segnalati nei pazienti con una frequenza del 13-20%. Anomalie persistenti degli enzimi epatici e/o una riduzione dell’albumina sierica possono essere indice di grave epatotossicità.
L’analisi degli enzimi non consente di ottenere una previsione affidabile dello sviluppo di epatotossicità morfologicamente rilevabile, ossia, anche in caso di livelli normali delle transaminasi, può essere presente fibrosi epatica identificabile solo istologicamente o più raramente anche cirrosi epatica.
Le indicazioni per il trattamento delle patologie reumatiche non presentano evidenze a supporto dell’impiego della biopsia epatica ai fini del monitoraggio dell’epatotossicità. Nei pazienti con psoriasi, la necessità di una biopsia epatica prima o durante la terapia è controversa. Sono necessari ulteriori ricerche volte a stabilire se i tests ematochimici epatici ripetuti, o il propeptide del collagene di tipo III, siano sufficientemente in grado di individuare l’epatotossicità. Questa valutazione deve distinguere tra pazienti senza fattori di rischio e pazienti con fattori di rischio, quali anamnesi clinica di abuso di alcol, incremento persistente degli enzimi epatici, anamnesi di malattia epatica, anamnesi familiare di malattia epatica ereditaria, diabete mellito, obesità e pregressa esposizione a medicinali epatotossici o a sostanze chimiche epatotossiche e trattamento prolungato con metotrexato o assunzione di dosi cumulative pari o superiori a 1,5 g.
Nell’eventualità di un incremento costante degli enzimi epatici, è necessario considerare la possibilità di una riduzione del dosaggio o di un’interruzione della terapia.
A causa dei potenziali effetti tossici del metotrexato a carico del fegato, durante la terapia non devono essere somministrati altri medicinali che possano compromettere la funzionalità epatica, a meno che non sia assolutamente necessario, e deve essere evitato o fortemente ridotto il consumo di alcol (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali epatotossici (ad es., leflunomide), è necessario effettuare un monitoraggio più rigoroso degli enzimi epatici.
In generale, nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, è necessaria una maggiore cautela, in quanto durante il trattamento con metotrexato sono stati segnalati casi isolati di cirrosi epatica, senza aumento intermittente delle transaminasi.
È necessario monitorare la funzionalità renale attraverso test della funzionalità renale e analisi delle urine (vedere paragrafì 4.2 e 4.3). In caso di aumento dei livelli di creatinina sierica, la dose deve essere ridotta. Poiché il metotrexato è eliminato principalmente attraverso i reni, in presenza di danno renale, è prevedibile un aumento delle concentrazioni che può causare gravi
reazioni avverse. Nei casi suscettibili di danno renale (ad es., nei pazienti anziani), è necessario un monitoraggio più frequente. Ciò si applica in particolare in caso di contemporanea somministrazione di medicinali che influiscono sull’eliminazione del metotrexato, che possono causare un danno renale (ad es., FANS), o indurre, potenzialmente, alterazioni ematopoietiche. Nei pazienti con danno della funzionalità renale, la somministrazione di FANS non è raccomandata. Anche la disidratazione può intensificare la tossicità del metotrexato.
Valutazione del sistema respiratorio.
Interrogare i pazienti su possibili disfunzioni polmonari e, se necessario, sottoporli a test della funzionalità polmonare. Può manifestarsi polmonite interstiziale acuta o cronica, sovente associata a eosinofilia ematica. Sono stati segnalati casi di decesso. Dispnea, tosse (soprattutto secca e non produttiva), dolore toracico e febbre, costituiscono la sintomatologia tipica della patologia, per la quale i pazienti devono essere controllati ad ogni visita di follow-up. I pazienti devono essere informati del rischio di polmonite e deve essere loro spiegata la necessità di contattare immediatamente il medico, in caso di comparsa di tosse persistente o dispnea.
Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all’uso di metotrexato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento può essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi.
Nei pazienti con sintomi a carico dei polmoni, il metotrexato deve essere interrotto e devono essere effettuate indagini accurate (tra cui la radiografia del torace) per escludere la presenza di infezioni e tumori. Se si sospetta l’insorgenza di una malattia polmonare indotta dal metotrexato, iniziare la terapia con cortisonici e interrompere definitivamente la somministrazione del metotrexato.
Le malattie polmonari indotte dal metotrexato non sono sempre completamente reversibili.
La sintomatologia polmonare richiede una diagnosi rapida e l’interruzione del trattamento con metotrexato. Le malattie polmonari indotte dal metotrexato, come la polmonite, possono manifestarsi in modo acuto in qualsiasi momento della terapia e i casi segnalati non sono sempre stati completamente reversibili e la loro insorgenza è stata segnalata con tutti i dosaggi (incluse le dosi basse di 7,5 mg/settimana).
Durante la terapia con metotrexato possono manifestarsi infezioni opportunistiche, inclusa polmonite da Pneumocystis jiroveci, che può avere un decorso fatale. Nei pazienti che presentano sintomi polmonari, è necessario prendere in considerazione la possibilità di una polmonite da Pneumocystis jiroveci.
Particolare precauzione è richiesta nei pazienti con funzionalità polmonare compromessa.
A causa dell’effetto sul sistema immunitario, il metotrexato può compromettere la risposta ai vaccini e alterare i risultati dei test immunologici. Pertanto, non devono essere effettuate contemporaneamente vaccinazioni con vaccini vivi.
Precauzioni particolari sono necessarie in presenza di infezioni inattive, croniche (ad es., herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C), a causa di una possibile attivazione.
Nei pazienti che ricevono bassi dosaggi di metotrexato, possono manifestarsi linfomi maligni; in tal caso la terapia deve essere interrotta. Se il linfoma non regredisce in maniera spontanea, è necessario iniziare una terapia citotossica.
Nei pazienti con accumulo di liquidi nelle cavità corporee (“nel terzo spazio”), come asciti o versamenti pleurici, l’emivita di eliminazione plasmatica del metotrexato è prolungata. I versamenti pleurici e le asciti devono essere drenati prima dell’inizio della terapia con metotrexato.
Condizioni che causano disidratazione, quali vomito, diarrea o stomatite, possono aumentare la tossicità del metotrexato a causa di un aumento dei livelli del principio attivo. In questi casi, l’uso del metotrexato deve essere interrotto fino alla scomparsa dei sintomi.
I preparati vitaminici e altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico, o derivati di questi, possono ridurre l’efficacia del metotrexato.
Durante la terapia con metotrexato, possono ricomparire dermatite da radioterapia e lesioni simili a ustioni solari (recall reaction). Le lesioni psoriasiche possono essere esacerbate dalle radiazioni UV in caso di contemporanea somministrazione di metotrexato.
È stato segnalato che, in rari casi, la contemporanea somministrazione di antagonisti dei folati, come trimetoprim/sulfametoxazolo, può causare pancitopenia megaloblastica acuta.
Nei pazienti oncologici trattati con metotrexato, sono stati segnalati casi di encefalopatia / leucoencefalopatia e non è possibile escluderne la comparsa nella terapia con metotrexato per indicazioni non oncologiche.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, ovvero è praticamente “senza sodio”.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco