Sandimmun: effetti collaterali e controindicazioni
Sandimmun capsule molli (Ciclosporina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
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Trapianto d’organo
Prevenzione del rigetto del trapianto d’organo solido.
Trattamento del rigetto cellulare di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre terapie immunosoppressive.
Trapianto di midollo osseo
Prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e e di cellule staminali.
Profilassi o trattamento della malattia da trapianto verso ospite ("graft versus host-disease", GVHD). Indicazioni diverse dal trapianto
Uveite endogena
Trattamento dell’uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva a rischio di grave perdita della funzione visiva, in pazienti nei quali le terapie convenzionali non sono risultate efficaci o provocano effetti collaterali inaccettabili.
Trattamento dell’uveite di Behçet con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina nei pazienti senza manifestazioni neurologiche.
Sindrome nefrosica
Sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente dovuta a glomerulopatie primarie quali nefropatia a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria o glomerulonefrite membranosa.
Sandimmun può essere usato per indurre e mantenere la remissione della malattia. Può essere anche usato per mantenere la remissione indotta da corticosteroidi, consentendone la sospensione.
Artrite reumatoide
Trattamento dell’artrite reumatoide severa in fase attiva.
Trattamento della psoriasi grave in pazienti in cui la terapia convenzionale è inappropriata o inefficace.
Dermatite atopica
Sandimmun è indicato nei pazienti con dermatite atopica grave quando è richiesta una terapia sistemica.
Come tutti i farmaci, però, anche Sandimmun capsule molli ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Sandimmun capsule molli, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Sandimmun capsule molli: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Associazione con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5).
Associazione con medicinali che sono substrati per la pompa di efflusso multifarmaco, glicoproteina-P o per i peptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate ad eventi avversi gravi e/o minacciosi per la vita, ad es. bosentan, dabigatran etexilato e aliskiren (vedere paragrafo 4.5).
Sandimmun capsule molli: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le principali reazioni avverse osservate in studi clinici e associate alla somministrazione di ciclosporina comprendono disfunzione renale, tremore, irsutismo, ipertensione, diarrea, anoressia, nausea e vomito.
Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono dose-dipendenti e rispondono alla riduzione della dose. Nelle diverse indicazioni il profilo complessivo degli effetti collaterali è essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravità. A causa delle dosi iniziali più elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento necessaria dopo trapianto, gli effetti indesiderati sono più frequenti e comunemente più gravi in soggetti trapiantatio che in pazienti trattati per altre indicazioni.
Reazioni anafilattoidi sono state osservate dopo somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni e infestazioni
I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche, parassitarie) (vedere paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Le infezioni preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da poliomavirus può condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, in particolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con l’intensità e la durata della terapia (vedere paragrafo 4.4) Alcuni tumori possono avere un esito fatale.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici
Le reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici (Tabella 1) sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono elencate sulla base della frequenza , riportando la più frequente per prima. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre la corrispondente categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (?1/10); comune (?1/100, <1/10); non comune (?1/1.000, <1/100); raro (?1/10.000,
<1/1.000) molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune Leucopenia
Non comune Trombocitopenia, anemia
Raro Sindrome uremica emolitica, anemia emolitica microangiopatica Non nota* Microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Iperlipidemia
Comune Iperglicemia, anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesemia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Tremore, cefalea Comune Convulsioni, parestesia
Non comune Encefalopatia inclusa Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES), segni e sintomi quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattività agli stimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecità corticale, coma, paresi e atassia cerebellare
Raro Polineuropatia motoria
Molto raro Edema del disco ottico, incluso papilloedema, con possibile disturbo visivo secondario ad ipertensione intracranica benigna
Non nota* Emicrania
Patologie vascolari
Molto comune Ipertensione Comune Vampate Patologie gastrointestinali
Comune Nausea, vomito, disagio/dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale, ulcera peptica
Raro Pancreatite
Patologie epatobiliari
Comune Funzionalità epatica anormale (vedere paragrafo 4.4)
Non nota* Epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite e infarto epatico con alcuni esiti fatali (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Irsutismo Comune Acne, ipertricosi
Non comune Eruzioni cutanee allergiche
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune Mialgia, crampi muscolari
Raro
Non nota*
Debolezza muscolare, miopatia Dolore agli arti inferiori
Patologie renali e urinarie
Molto comune Disfunzione renale (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro Disturbi mestruali, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Piressia, stanchezza Non comune Edema, aumento di peso
* Reazioni avverse riportate sulla base dell’esperienza post-marketing per le quali la frequenza è non nota a causa della mancanza di un reale denominatore.
Altre reazioni avverse sulla base dell’esperienza post-marketing
Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico inclusi colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti comprese complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8).
Nefrotossicità acuta e cronica
I pazienti in trattamento con terapie a base di inibitori della calcineurina (CNI), inclusi ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di nefrotossicità acuta o cronica. Ci sono state segnalazioni da studi clinici e dopo la commercializzazione associate all’uso di Sandimmun. Casi di nefrotossicità acuta hanno riportato disturbi dell’omeostasi ionica, come iperkaliemia, ipomagnesemia e iperuricemia. I casi che segnalano modifiche morfologiche croniche comprendono ialinosi arteriolare, atrofia tubolare e fibrosi interstiziale (vedere paragrafo 4.4).
Dolore agli arti inferiori
Sono stati riportati casi isolati di dolore agli arti inferiori associati all’uso della ciclosporina. Il dolore agli arti inferiori è stato anche osservato come parte della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS).
Popolazione pediatrica
Studi clinici hanno incluso bambini da un 1 anno di età in poi che hanno ricevuto ciclosporina a dose standard con un profilo di sicurezza paragonabile a quello degli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Sandimmun capsule molli: avvertenze per l’uso
Supervisione del medico
Sandimmun deve essere prescritto solo da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di laboratorio. I pazienti sottoposti a trapianto che ricevono questo medicinale devono essere seguiti da centri attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente.
Linfomi e altre neoplasie
Come altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare quelle della cute. L’aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione piuttosto che all’uso di agenti specifici.
Per questo motivo un regime di trattamento comprendente diversi immunosoppressori (ciclosporina inclusa) deve essere usato con attenzione in quanto può portare a patologie linfoproliferative e neoplasie d’organo, alcune delle quali con esito mortale.
A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con Sandimmun, in particolare quelli in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvertiti di evitare l’esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essere esposti contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA.
Come altri immunosoppressori, la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. In pazienti trattati con ciclosporina è stata osservata l’attivazione di infezioni latenti da poliomavirus che possono condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virus BK (BKVN) o a leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata a virus JC. Queste condizioni sono spesso correlate ad una elevata carica immunosoppressiva totale e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale in deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in modo particolare in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine.
Tossicità renale
Una complicazione frequente e potenzialmente grave, un aumento della creatinina sierica e dell’urea, può insorgere durante la terapia con Sandimmun. Queste alterazioni funzionali sono dose-dipendenti e sono inizialmente reversibili, rispondendo di solito a una riduzione della dose. Durante il trattamento a lungo termine, alcuni pazienti possono sviluppare alterazioni strutturali del rene (es. fibrosi interstiziale), per le quali, nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, deve essere formulata una diagnosi differenziale con il rigetto nel trapianto di rene. Pertanto è richiesto un controllo frequente della funzionalità renale secondo le linee guida locali per l’indicazione in questione (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
Epatotossicità
Sandimmun può determinare anche aumenti dose-dipendenti, reversibili della bilirubinemia e degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). E’ necessario un controllo accurato dei parametri di valutazione della funzionalità epatica e i valori anormali possono richiedere la riduzione del dosaggio (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Anziani (65 anni e oltre)
Nei pazienti anziani la funzionalità renale deve essere monitorata con particolare attenzione.
Monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina (vedere paragrafo 4.2)
Quando Sandimmun è utilizzato nei pazienti trapiantati, il monitoraggio routinario dei livelli ematici di ciclosporina è una importante misura di sicurezza. Per il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina su sangue intero è preferibile l’impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici (determinazione del farmaco immodificato); può essere anche usato un metodo HPLC, , in grado anch’esso di determinare il farmaco immodificato. Se viene utilizzato il plasma o il siero, deve essere seguito un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Per il monitoraggio iniziale dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, per assicurare un dosaggio che fornisca una adeguata immunosoppressione, si deve usare l’anticorpo monoclonale specifico, o effettuare determinazioni contemporanee impiegando sia l’anticorpo monoclonale specifico che quello non specifico.
Nei pazienti non trapiantati si raccomanda il monitoraggio occasionale dei livelli ematici di ciclosporina, ad es. quando Sandimmun è somministrato in associazione a sostanze che possono interferire con la farmacocinetica della ciclosporina o in caso di risposta clinica insolita (ad es. mancanza di efficacia o aumento dell’intolleranza al farmaco che si manifesta anche come disfunzione renale).
E’ necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero è soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente. I risultati devono quindi essere impiegati solo come guida alla determinazione del dosaggio, insieme agli altri parametri clinici e di laboratorio.
Durante la terapia con Sandimmun è necessario controllare regolarmente la pressiore arteriosa. In caso si manifesti ipertensione, deve essere adottata un’adeguata terapia antiipertensiva. Si deve preferire un medicinale antipertensivo che non interferisca con la farmacocinetica della ciclosporina , es. isradipina(vedere paragrafo 4.5).
Aumento dei lipidi ematici
Poiché è stato riportato che Sandimmun induce un lieve aumento reversibile dei lipidi ematici, è consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia. In caso di aumento, si deve considerare l’assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del dosaggio di ciclosporina.
Iperkaliemia
La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale. Si raccomanda una particolare attenzione anche quando la ciclosporina viene somministrata contemporaneamente a medicinali risparmiatori di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell’angiotensina II) o medicinali contenenti potassio, nonché in caso di pazienti sottoposti a una dieta ricca di potassio. In questi casi si raccomanda un controllo dei livelli di potassio.
Ipomagnesiemia
La ciclosporina incrementa la clearance del magnesio. Ciò può determinare ipomagnesiemia sintomatica soprattutto nel periodo immediatamente successivo al trapianto. E’ pertanto raccomandato un controllo dei livelli di magnesio sierico nel periodo immediatamente successivo al trapianto, soprattutto in presenza di sintomi/segni neurologici. Se necessario, devono essere somministrati degli integratori di magnesio.
Iperuricemia
Attenzione deve essere posta nel trattamento di pazienti con iperuricemia.
Vaccini vivi attenuati
Durante il trattamento con ciclosporina, le vaccinazioni possono essere meno efficaci e l’impiego di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco