Tacrolimus: effetti collaterali e controindicazioni

Tacrolimus mylan generics capsule rigide (Tacrolimus) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti riceventi trapianto allogenico di fegato, rene o cuore. Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressivi.

Tacrolimus mylan generics capsule rigide: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Tacrolimus mylan generics capsule rigide ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Tacrolimus mylan generics capsule rigide, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Tacrolimus mylan generics capsule rigide: controindicazioni

Le dosi iniziali raccomandate, presentate qui di seguito, devono servire soltanto come indicazione generale. La dose di tacrolimus deve essere stabilita innanzitutto in base alle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilità del singolo paziente, con l’ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere dì seguìto "Monìtoraggìo terapeutìco del farmaco"). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione.

Il tacrolimus può essere somministrato per endovena o per via orale. Generalmente, l’assunzione di tacrolimus può essere iniziata per via orale, se necessario, somministrando il contenuto della capsula sospeso in acqua, tramite intubazione naso-gastrica. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio, tacrolimus viene normalmente somministrato in associazione ad altri farmaci immunosoppressori. La dose di TACROLIMUS MYLAN GENERICS può variare in base al regime immunosoppressore prescelto.

Modo di somministrazione

La dose giornaliera deve essere somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister. Le capsule devono essere deglutite con un liquido (preferibilmente acqua).

Per raggiungere un assorbimento ottimale, generalmente le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2- 3 ore dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti devono essere informati di non ingerire il dessicante.

Durata del trattamento

Per impedire il rigetto dell’organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.

Dosi raccomandate – Trapianto di fegato

Profilassi del rigetto del trapianto – adulti

La terapia per via orale con tacrolimus deve cominciare con 0,10 – 0,20 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare circa 12 ore dopo il termine dell’intervento chirurgico.

Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa delle condizioni cliniche del paziente, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con una dose di 0,01 – 0,05 mg/kg/die.

Profilassi del rigetto del trapianto – pazienti pediatrici

Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con una dose di 0,05 mg/kg/die.

Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in pazienti adulti e pediatrici

Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con tacrolimus. I miglioramenti

clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Terapia del rigetto – pazienti adulti e pediatrici

Per controllare episodi di rigetto, si è ricorso all’aumento della dose di tacrolimus, all’associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Se vengono notati segni di tossicità (come gravi reazioni avverseedere paragrafo 4.8), potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose di tacrolimus.

Per la conversione a tacrolimus, il trattamento deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per l’immunosoppressione primaria.

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a TACROLIMUS MYLAN GENERICS, vedere di seguito "Aggiustamenti posologici in popolazioni specifiche di pazienti".

Dosi raccomandate – Trapianto di rene

Profilassi del rigetto del trapianto – adulti

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La terapia per via orale con tacrolimus deve cominciare con 0,20 – 0,30 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dopo il termine dell’intervento chirurgico.

Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa delle condizioni cliniche del paziente, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un una dose di 0,05-0,10 mg/kg/die.

Profilassi del rigetto del trapianto – pazienti pediatrici

Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un una dose di 0,075- 0,100 mg/kg/die.

Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in pazienti adulti e pediatrici

Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla duplice terapia a base di tacrolimus. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Terapia del rigetto – pazienti adulti e pediatrici

Per controllare episodi di rigetto, si è ricorso all’aumento della dose di tacrolimus, all’associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Se vengono notati segni di tossicità (come gravi reazioni avverseedere paragrafo 4.8), potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose di TACROLIMUS MYLAN GENERICS.

Per la conversione a tacrolimus, il trattamento deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per l’immunosoppressione primaria.

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a TACROLIMUS MYLAN GENERICS, vedere di seguito "Aggiustamenti posologici in popolazioni specifiche di pazienti".

Dosi raccomandate – Trapianto di cuore

Profilassi del rigetto del trapianto – adulti

Il tacrolimus può essere utilizzato contemporaneamente con l’induzione con anticorpi (permettendo un’introduzione ritardata della terapia con tacrolimus) o, in alternativa, in pazienti clinicamente stabili senza induzione con anticorpi.

In seguito all’induzione con anticorpi, la terapia per via orale con tacrolimus deve cominciare con 0,075 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare entro 5 giorni dal completamento dell’intervento chirurgico, appena le condizioni cliniche del

paziente sono stabilizzate. Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa delle condizioni cliniche del paziente, deve essere iniziata una terapia di tacrolimus per via endovenosa alla dose di 0,01-0,02 mg/kg/die come infusione continua per 24 ore.

È stata pubblicata una strategia alternativa in cui il tacrolimus era stato somministrato per via orale entro 12 ore dal trapianto. Questo approccio era stato riservato a pazienti senza disfunzione di organo (ad es. disfunzione renale). In questo caso, è stata utilizzata una dose orale iniziale di tacrolimus da 2 a 4 mg al giorno in associazione con micofenolato mofetil e corticosteroidi o in associazione con sirolimus e corticosteroidi.

Profilassi del rigetto del trapianto – pazienti pediatrici

Il tacrolimus è stato utilizzato con o senza induzione con anticorpi nei trapianti di cuore pediatrici. Nei pazienti senza induzione con anticorpi, se la terapia con tacrolimus viene iniziata per via endovenosa, la dose raccomandata d’inizio è 0,03 – 0,05 mg/kg/die come infusione continua di 24 ore finalizzata al raggiungimento della concentrazione ematica complessiva di tacrolimus di 15 – 25 ng/ml. I pazienti devono essere convertiti alla terapia orale non appena clinicamente possibile. La prima dose di terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die iniziando dalle 8 alle 12 ore dopo l’interruzione della terapia endovenosa.

In seguito all’induzione con anticorpi, se la terapia con tacrolimus è iniziata per via orale, la dose d’inizio raccomandata è 0,10 – 0,30 mg/kg/die somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera).

Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in pazienti adulti e pediatrici

Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Terapia del rigetto – pazienti adulti e pediatrici

Per controllare episodi di rigetto, si è ricorso all’aumento della dose di tacrolimus, all’associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. nei pazienti adulti convertiti al tacrolimus, deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,15 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera).

Nei pazienti pediatrici convertiti al tacrolimus, deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,20 – 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera).

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a TACROLIMUS MYLAN GENERICS, vedere di seguito "Aggiustamenti posologici in popolazioni specifiche di pazienti".

Dosi raccomandate – Terapia del rigetto, altri allotrapianti

Le dosi raccomandate per il trapianto di polmone, pancreas e intestino sono basate su limitati dati di studi clinici prospettici. In pazienti sottoposti a trapianto di polmone, il tacrolimus è stato utilizzato alla dose iniziale di 0,10

– 0,15 mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas il tacrolimus è stato utilizzato alla dose iniziale di 0,2 mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino il tacrolimus è stato utilizzato alla dose iniziale di 0,3 mg/kg/die.

Aggiustamenti posologici in popolazioni specifiche di pazienti

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose per mantenere i livelli ematici minimi di tacrolimus nei limiti raccomandati.

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Pazienti con compromissione renale

Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale, non è necessario un aggiustamento posologico. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse valutazioni periodiche delle concentrazioni di creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi).

Pazienti in età pediatrica

In generale, i pazienti pediatrici richiedono dosi ½ – 2 volte più elevate delle dosi per pazienti adulti per raggiungere livelli ematici simili.

Pazienti anziani

I dati attualmente disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.

Conversione da ciclosporina

Occorre prestare attenzione prima di passare dalla terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus (vedere paragrafì 4.4 e 4.5). La terapia a base di tacrolimus deve essere iniziata soltanto dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. In pratica, la terapia con tacrolimus viene iniziata 12 – 24 ore dopo l’interruzione della ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina può esserne influenzata.

Target nel sangue intero attraverso raccomandazioni di concentrazione

La dose deve essere basata principalmente sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente con l’ausilio del monitoraggio dei livelli di valle di tacrolimus nel sangue intero.

Quale aiuto per ottimizzare il dosaggio, sono disponibili vari test immunologici per determinare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero, incluso un test immunoenzimatico microparticellare (MEIA) semi-automatizzato. Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e con conoscenza del metodo d’analisi impiegato. Nella pratica clinica attuale, i livelli ematici di tacrolimus sono determinati con dosaggio immunologico su sangue intero.

I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto. Quando viene somministrato per via orale, i livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere rilevati dopo 12 ore circa dall’ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva. La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche. Poiché TACROLIMUS MYLAN GENERICS è un prodotto medicinale a bassa clearance, dopo gli aggiustamenti al regime posologico possono essere necessari diversi giorni prima che le variazioni nei livelli del ematici siano visibili. I livelli ematici di valle devono essere monitorati circa due volte alla settimana nel primo periodo successivo al trapianto e periodicamente durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati anche in seguito ad aggiustamenti della dose, a cambiamenti del regime immunosoppressivo, o a co-somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedere paragrafo 4.5).

L’analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ml. È necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni ematiche.

Nella pratica clinica, nel periodo immediatamente successivo al trapianto, i livelli ematici di valle sono generalmente compresi nell’intervallo 5 – 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato e nell’intervallo 10 – 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e cuore. Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le

concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell’intervallo 5 – 15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.

Tacrolimus mylan generics capsule rigide: effetti collaterali

Il profilo delle reazioni avverse al farmaco associate all’impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell’uso concomitante di più farmaci.

Molte delle reazioni avverse al farmaco di seguito riportate sono reversibili e/o rispondono a una riduzione della dose. La somministrazione orale sembra essere associata con una più bassa incidenza di reazioni avverse rispetto all’uso endovenoso. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate sotto in ordine decrescente di frequenza dell’incidenza: molto comune (? 1/10); comune (? 1/100, < 1/10); non comune (? 1/1000, < 1/100); raro

(? 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie cardiache

Comune: ischemia delle coronarie, tachicardia

Non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati

Raro: versamento pericardico

Molto raro: ecocardiogramma alterato Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie dei parametri eritrocitari

Non comune: coagulopatie, anomalie delle prove di coagulazione e di sanguinamento, pancitopenia, neutropenia

Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia Non noto: aplasia pura dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia emolitica Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea, tremore

Comune: convulsioni, alterazioni della coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, capogiro, incapacità di scrivere, disturbi del sistema nervoso

Non comune: coma, emorragie del sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, amnesia

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Raro: ipertonia Molto raro: miastenia Patologie dell’occhio

Comune: visione sfocata, fotofobia, disturbi dell’occhio Non comune: cataratta

Raro: cecità

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: tinnito Non comune: ipoacusia

Raro: sordità neurosensoriale Molto raro: compromissione dell’udito

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite tosse, congestione nasale e infiammazioni

Non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell’apparato respiratorio, asma

Raro: sindrome da distress respiratorio acuto Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea, nausea

Comune: condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatiti e ulcera, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali segni e sintomi di dispepsia, costipazione, flatulenza, gonfiore e distensione, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali

Non comune: ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, aumento dell’amilasi nel sangue, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico

Raro: ileo subocclusivo, pseudocisti pancreatica Patologie renali e delle vie urinarie

Molto comune: insufficienza renale

Comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali

Non comune: anuria, sindrome emolitica uremica Molto raro: nefropatia, cistite emorragica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, eruzione cutanea, alopecia, acne, aumentata sudorazione Non comune: dermatite, fotosensibilità

Raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: atralgia, crampi muscolari, dolori agli arti, dolore alla schiena, Non comune: artropatie

Patologie endocrine

Raro: irsutismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia

Comune: ipomagnesiemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, diminuzione dell’appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti,

Non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia Infezioni ed infestazioni

Come già noto nel caso di altri potenti immunosoppressori, la predisposizione a infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) è spesso maggiore in pazienti trattati con tacrolimus. Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata sia in forma localizzata. In pazienti trattati con immunosoppressori, tacrolimus compreso, sono stati segnalati casi di nefropatia associata al virus BK, come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: disfunzione da trapianto primario

Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. È stato segnalato un certo numero di casi di rigetto dell’organo a essi associati (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili).

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Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)

I pazienti trattati con terapia immunosoppressiva sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, inclusi disturbi linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei maligni.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione

Comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari

Non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell’arto, shock Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stati di astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di disagio, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento di peso, alterazione della percezione della temperatura corporea

Non comune: compromissione della funzionalità di più organi, malattia simil-influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità, aumento della lattato deidrogenasi ematica, perdita di peso

Raro: sete, lipotimia, ulcera, costrizione toracica, diminuzione della mobilità

Molto raro: aumento del tessuto adiposo Disturbi del sistema immunitario

In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).

Patologie epatobiliari

Comune: anomalie della funzionalità e degli enzimi epatici, colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite

Raro: trombosi dell’arteria epatica, malattia veno-occlusiva epatica Molto raro: insufficienza epatica, stenosi del dotto biliare

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

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Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia

Comune: sintomatologia ansiosa, stato confusionale e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e turbe dell’umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali

Non comune: disturbi psicotici

Tacrolimus mylan generics capsule rigide: avvertenze per l’uso

Ipersensibilità al tacrolimus o ad altri macrolidi.

Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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