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Zytiga: effetti collaterali e controindicazioni

Zytiga 250 mg compresse (Abiraterone Acetato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

ZYTIGA è indicato insieme a prednisone o prednisolone per:

il trattamento del carcinoma metastatico della prostata ormono-sensibile (metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) ad alto rischio e di nuova diagnosi in combinazione con la terapia di deprivazione androgenica (androgen deprivation therapy, ADT) in uomini adulti (vedere paragrafo 5.1).

il trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione (metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) in uomini adulti asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica e per i quali la chemioterapia non è ancora indicata clinicamente (vedere paragrafo 5.1).

il trattamento dell’mCRPC in uomini adulti la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel.

Zytiga 250 mg compresse: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Zytiga 250 mg compresse ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Zytiga 250 mg compresse, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Zytiga 250 mg compresse: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Donne in gravidanza o in età fertile (vedere paragrafo 4.6).

Severa compromissione epatica [Scala Child-Plugh classe C (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.2)].

ZYTIGA con prednisone o prednisolone è controindicato in associazione a Ra-223.

Zytiga 250 mg compresse: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

In un’analisi delle reazioni avverse rilevate negli studi compositi di Fase 3 con ZYTIGA, le reazioni avverse osservate in ? 10% dei pazienti sono state edema periferico, ipokaliemia, ipertensione, infezioni delle vie urinarie e aumento di alanina aminotransferasi e/o aumento di aspartato aminotransferasi.

Altre importanti reazioni avverse includono patologie cardiache, epatotossicità, fratture ed alveolite allergica.

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ZYTIGA può causare ipertensione, ipokaliemia e ritenzione di liquidi come conseguenza farmacodinamica del meccanismo d’azione. Negli studi di Fase 3, le reazioni avverse previste dei mineralcorticoidi sono state osservate più comunemente nei pazienti trattati con abiraterone acetato rispetto ai pazienti trattati con placebo: rispettivamente, ipokaliemia 18% vs 8%, ipertensione 22% vs 16% e ritenzione di liquidi (edema periferico) 23% vs 17%. Nei pazienti trattati con abiraterone acetato, sono state osservate, rispettivamente, ipokaliemia di Grado 3 e 4 (CTCAE, versione 4.0) nel 6% e nel 2% dei pazienti, ipertensione di Grado 3 e 4 (CTCAE, versione 4.0) rispettivamente nell’ 8% e nel 5% dei pazienti e ritenzione di liquidi (edema periferico) di Grado 3 e 4 nell’1% e nell’1% dei pazienti. Le reazioni dei mineralcorticoidi sono state gestite farmacologicamente con esito positivo. L’uso concomitante di corticosteroidi riduce l’incidenza e la severità di queste reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Studi condotti in pazienti con carcinoma prostatico metastatico avanzato, in terapia con un analogo dell’LHRH, o precedentemente sottoposti a orchiectomia, prevedevano la somministrazione di una dose di ZYTIGA da 1.000 mg al giorno, in associazione a una dose bassa di prednisone o di prednisolone (5 o 10 mg al giorno, a seconda delle indicazioni).

Di seguito sono elencate per categoria di frequenza le reazioni avverse al medicinale osservate durante gli studi clinici e esperienza post-marketing. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (? 1/10); comune (? 1/100, < 1/10); non comune ( ?1/1.000, < 1/100); raro (? 1/10.000,

< 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse individuate negli studi clinici e post-marketing

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse e frequenza
Infezioni ed infestazioni molto comune: infezione delle vie urinarie comune: sepsi
Patologie endocrine non comune: insufficienza surrenale
Disturbi del metabolismo e della nutrizione molto comune: ipokaliemia comune: ipertrigliceridemia
Patologie cardiache comune: insufficienza cardiaca*, angina pectoris, fibrillazione atriale, tachicardia non comune: altre aritmie
non noto: infarto del miocardio, prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafì 4.4 e 4.5)
Patologie vascolari molto comune: ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche raro: alveolite allergicaa
Patologie gastrointestinali molto comune: diarrea comune: dispepsia
Patologie epatobiliari molto comune: aumento di alanina aminotransferasi e/o aumento di aspartato aminotransferasib
raro: epatite fulminante, insufficienza epatica acuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo comune: eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo non comune: miopatia, rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie comune: ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione molto comune: edema periferico

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

comune: fratture**

* L’insufficienza cardiaca comprende anche insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza ventricolare sinistra e riduzione della frazione d’eiezione.

** Fratture include osteoporosi e tutte le fratture ad eccezione di fratture patologiche

Segnalazioni spontanee dall’esperienza post-marketing

Aumento di alanina aminotransferasi e/o di aspartato aminotransferasi include aumento di ALT e AST e funzionalità epatica anomala.

Nei pazienti trattati con abiraterone acetato, in base ai nuovi criteri CTCAE versione 4.0 si sono manifestate le seguenti reazioni avverse di Grado 3: ipokaliemia 5%; infezione delle vie urinarie 2%, aumento di alanina aminostransferasi e/o di aspartato aminotransferasi 4%, ipertensione 6%, fratture 2%; edema periferico, insufficienza cardiaca e fibrillazione atriale 1% ciascuno. Ipertrigliceridemia e angina Pectoris di Grado 3 (CTCAE versione 4.0) si sono manifestate in < 1% dei pazienti. Infezione delle vie urinarie, aumento di alanina aminostransferasi e/o di aspartato aminotransferasi, ipokaliemia, insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale e fratture (CTCAE versione 4.0) si sono manifestate in

< 1% dei pazienti.

Una maggiore incidenza di ipertensione e ipokaliemia è stata osservata nella popolazione ormono- sensibile (studio 3011). L’ipertensione è stata osservata nel 36,7% di pazienti popolazioneormono- sensibile (studio 3011) rispetto al 11,8% e al 20,2% negli studi 301 e 302, rispettivamente.

L’ipokaliemia è stata osservata nel 20,4% di pazienti nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011) rispetto al 19,2% e al 14,9% negli studi 301 e 302, rispettivamente.

L’incidenza e la severità degli eventi avversi sono state più elevate nei sottogruppi di pazienti con punteggio pari a 2 al basale secondo la scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e anche nei pazienti anziani (? 75 anni).

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Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni cardiovascolari

I tre studi clinici di Fase 3, hanno escluso pazienti con ipertensione incontrollata, cardiopatia clinicamente significativa, evidenziata da infarto miocardico, o eventi aterotrombotici negli ultimi

6 mesi, angina severa o instabile, o scompenso cardiaco di classe III o IV della NYHA (studio 301) o scompenso cardiaco di classe II – IV (studi 3011 e302) o misurazione della frazione d’eiezione cardiaca < 50%. Tutti i pazienti arruolati (sia quelli trattati con il principio attivo sia quelli trattati con placebo) sono stati trattati in modo concomitante con terapia di deprivazione androgenica, principalmente con l’uso di analoghi dell’LHRH, che è stata associata a diabete, infarto miocardico, apoplessia e morte cardiaca improvvisa. Negli studi clinici di Fase 3, le incidenze delle reazioni avverse di tipo vascolare nei pazienti che assumevano abiraterone acetato contro i pazienti che prendevano placebo erano: fibrillazione atriale 2,6% versus 2,0%, tachicardia 1,9% versus 1,0%,

angina pectoris 1,7% versus 0,8%, insufficienza cardiaca 0,7% versus 0,2%, ed aritmia 0,7% versus

0,5%.

Epatotossicità

È stata segnalata epatotossicità con aumento di ALT, AST e bilirubina totale nei pazienti trattati con abiraterone acetato. Negli studi clinici di Fase 3, è stata segnalata epatotossicità di grado 3 e 4 (ad es., incrementi di ALT o AST > 5 x ULN [limite superiore alla norma] o di bilirubina > 1,5 x ULN) in circa il 6% dei pazienti che hanno ricevuto abiraterone acetato, di solito durante i primi 3 mesi dall’inizio del trattamento. Nello studio 3011, l’epatotossicità di Grado 3 o 4 è stata osservata nell’8,4% dei pazienti trattati con ZYTIGA. Dieci pazienti, che avevano ricevuto ZYTIGA, hanno interrotto a causa di epatotossicità; due hanno presentato epatotossicità di Grado 2, sei epatotossicità di Grado 3 e due epatotossicità di Grado 4. Nello studio 3011 nessun paziente è deceduto a causa di epatotossicità, Negli studi clinici di Fase 3, i pazienti con ALT o AST basali elevati avevano maggiori probabilità di presentare aumenti dei valori nei test di funzionalità epatica, rispetto ai pazienti che iniziavano con valori normali. Quando sono stati osservati valori elevati di ALT o AST > 5 x ULN, o incrementi di bilirubina > 3 x ULN, abiraterone acetato è stato interrotto o sospeso. In due casi si sono verificati aumenti marcati nei test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). Due pazienti con funzionalità epatica normale al basale, hanno mostrato aumenti di ALT o AST da 15 a 40 x ULN e di

bilirubina da 2 a 6 x ULN. Con la sospensione di abiraterone acetato, i valori nei test di funzionalità epatica di entrambi i pazienti sono tornati normali e un paziente è stato sottoposto ad un ri-trattamento, senza che si ripresentassero incrementi dei valori. Nello studio 302, sono stati osservati in 35 pazienti (6,5%) trattati con abiraterone acetato aumenti di grado 3 o 4 di ALT o AST. Gli aumenti di aminotransferasi si sono risolti in tutti i pazienti eccetto 3 (2 con nuove metastasi multiple epatiche e 1 con aumento di AST circa 3 settimane dopo l’ultima dose di abiraterone acetato). Negli studi clinici di Fase 3, le interruzioni del trattamento a causa degli aumenti di ALT e AST o della funzionalità epatica anomala sono state riportate nell’1,1% dei pazienti trattati con abiraterone acetato e nello 0,6% dei pazienti in trattamento con placebo; non sono stati segnalati decessi a causa di eventi epatotossici.

Negli studi clinici, il rischio di epatotossicità è stato mitigato dall’esclusione dei pazienti con epatite al basale o con significative anormalità dei test di funzionalità epatica. Nello studio 3011, sono stati esclusi sia i pazienti con ALT e AST > 2,5 X ULN, bilirubina > 1,5 X ULN al basale o quelli con epatite virale attiva o sintomatica o epatopatie croniche sia quelli conascite o disturbi emorragici secondari alla disfunzione epatica. Nello studio clinico 301, i pazienti con ALT e AST basali

? 2,5 x ULN, in assenza di metastasi epatiche e > 5 x ULN, in presenza di metastasi epatiche sono stati esclusi. Nello studio clinico 302 i pazienti con metastasi epatiche non erano eleggibili e i pazienti con ALT e AST ? 2,5 x ULN basali sono stati esclusi. Le anomalie dei test di funzionalità epatica, osservate nei pazienti che hanno preso parte agli studi clinici, sono state gestite dinamicamente ricorrendo all’interruzione della terapia e permettendo una ripetizione del trattamento solo dopo che i valori nei test di funzionalità epatica erano tornati ai livelli basali del paziente (vedere ìl

paragrafo 4.2). I pazienti con aumenti di ALT o AST > 20 x ULN, non sono stati sottoposti a ri- trattamento. In tali pazienti non è nota la sicurezza della ripetizione del trattamento. Il meccanismo dell’epatotossicità associata a ZYTIGA non è noto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Zytiga 250 mg compresse: avvertenze per l’uso

Ipertensione, ipokaliemia, ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca causati da un eccesso di mineralcorticoidi

ZYTIGA deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per patologia cardiovascolare. Gli studi clinici di Fase 3 condotti con ZYTIGA hanno escluso pazienti con ipertensione incontrollata, cardiopatia clinicamente significativa evidenziata da infarto miocardico, o eventi aterotrombotici negli ultimi 6 mesi, angina severa o instabile, o scompenso cardiaco di

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classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) (studio 301) o scompenso cardiaco di classe II – IV (studi 3011 e 302) o misurazione della frazione d’eiezione cardiaca < 50%. Negli studi 3011 e 302, sono stati esclusi i pazienti con fibrillazione atriale o altre aritmie cardiache che richiedevano una terapia medica. La sicurezza nei pazienti con frazione d’eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% o con scompenso cardiaco di classe NYHA III o IV (nello studio 301) o scompenso cardiaco di classe NYHA II – IV (negli studi 3011 e 302) non è stata stabilita (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Prima di trattare i pazienti con un rischio significativo di insufficienza cardiaca congestizia (es. storia di scompenso cardiaco, ipertensione incontrollata o eventi cardiaci come cardiopatia ischemica) considerare l’ottenimento di una valutazione della funzionalità cardiaca (es. ecocardiogramma). Prima del trattamento con ZYTIGA deve essere trattato lo scompenso cardiaco e ottimizzata la funzionalità cardiaca. Devono essere corretti e controllati l’ipertensione, l’ipokaliemia e la ritenzione di liquidi.

Durante il trattamento la pressione arteriosa, il potassio sierico e la ritenzione di liquidi (aumento del peso, edema periferico) e ogni altro segno e sintomo dell’insufficienza cardiaca congestizia devono essere monitorati ogni 2 settimane per 3 mesi e successivamente mensilmente e corrette le anomalie. Il prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato nei pazienti con ipokaliemia in associazione al trattamento con ZYTIGA. Valutare la funzione cardiaca come indicato clinicamente, istituire una appropriata gestione e considerare l’interruzione di questo trattamento in caso di una riduzione significativa della funzionalità cardiaca (vedere paragrafo 4.2).

Epatotossicità e compromissione epatica

In studi clinici controllati sono stati osservati aumenti marcati di enzimi epatici, che hanno comportato l’interruzione del trattamento o la modifica della dose (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento, i livelli sierici di transaminasi devono essere misurati, ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento e successivamente ogni mese. Se si sviluppano segni e sintomi clinici indicativi di epatotossicità, le transaminasi sieriche devono essere immediatamente misurate. Se, in un qualunque momento, l’ALT o l’AST dovessero aumentare di 5 volte l’ULN, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata. Il trattamento può essere ripreso con una dose ridotta, solo dopo che i valori nei test di funzionalità epatica del paziente sono tornati al livello basale (vedere paragrafo 4.2).

Se i pazienti sviluppano un’epatotossicità severa (aumento di ALT o AST di 20 volte l’ULN) in qualsiasi momento durante la terapia, il trattamento deve essere interrotto e tali pazienti non devono essere ritrattati.

Pazienti con epatite virale attiva o sintomatica sono stati esclusi dagli studi clinici; pertanto, non ci sono dati a supporto dell’uso di ZYTIGA in questa popolazione.

Non ci sono dati sulla sicurezza clinica e sull’efficacia di dosi multiple di abiraterone acetato quando somministrato a pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Classe B o C della scala Child-Plugh). L’uso di ZYTIGA deve essere valutato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata nei quali il beneficio deve essere chiaramente superiore al possibile rischio (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). ZYTIGA non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 5.2).

Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica acuta e epatite fulminante, alcune con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).

Interruzione della somministrazione di corticosteroidi e trattamento delle situazioni di stress Si raccomanda cautela e un monitoraggio dell’insufficienza corticosurrenalica, se i pazienti

interrompono il trattamento con prednisone o prednisolone. Se la somministrazione di ZYTIGA continua dopo l’interruzione dei corticosteroidi, i pazienti devono essere monitorati per individuare eventuali sintomi da eccesso di mineralcorticoidi (vedere ìnformazìonì sopra).

Nei pazienti in terapia con prednisone o prednisolone soggetti a uno stress inusuale, può essere consigliato un aumento della dose di corticosteroidi prima, durante e dopo la situazione di stress.

Densità ossea

Può verificarsi una diminuzione della densità ossea in uomini con carcinoma prostatico avanzato metastatico. L’uso di ZYTIGA in associazione con un glucocorticoide può aumentare questo effetto.

Precedente uso di ketoconazolo

Pazienti con carcinoma prostatico precedentemente trattati con ketoconazolo potrebbero ottenere tassi di risposta inferiori.

Iperglicemia

L’uso di glucocorticoidi può aumentare l’iperglicemia, pertanto il livello di glucosio nel sangue deve essere misurato frequentemente nei pazienti con diabete.

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Uso in chemioterapia

La sicurezza e l’efficacia di ZYTIGA usato in concomitanza con chemioterapia citotossica non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1).

Intolleranza agli eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Inoltre questo medicinale contiene più di 1 mmol (o 27,2 mg) di sodio per una dose di quattro compresse. Questo aspetto deve essere preso in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a ridotto apporto di sodio.

Rischi potenziali

Possono verificarsi anemia e disfunzione sessuale in uomini con carcinoma metastatico della prostata compresi quelli in trattamento con ZYTIGA.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nei pazienti trattati con ZYTIGA. La maggior parte dei casi si è sviluppata entro i primi 6 mesi di trattamento e si è risolta dopo la sospensione di

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ZYTIGA. Si raccomanda cautela nei pazienti in trattamento concomitante con medicinali per cui sia nota l’associazione a miopatia/rabdomiolisi.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/articoli/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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