Totalip 10 mg compresse (Atorvastatina Calcio Triidrato): sicurezza e modo d’azione
Totalip 10 mg compresse (Atorvastatina Calcio Triidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipercolesterolemia
TOTALIP è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.
TOTALIP è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
Totalip 10 mg compresse: come funziona?
Ma come funziona Totalip 10 mg compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Totalip 10 mg compresse
Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificanti dei lipidi, Inibitori della HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10AA05.
L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo del fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).
L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori epatici LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.
L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a medicinali ipolipemizzanti.
In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% – 46%), colesterolo LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14%
33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino- dipendente.
Riduzioni nel colesterolo totale, LDL-C e apolipoproteine B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
In uno studio in aperto per uso compassionevole multicentrico di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti di cui 89 con ipercolesterolemia familiare omozigote. Di questi 89 pazienti, la riduzione media in percentuale nel colesterolo LDL è stato di circa il 20%. L’atorvastatina era stata somministrata a dosi fino a 80 mg/giorno.
Aterosclerosi
Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante intensivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi.
Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.
Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche
ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).
I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.
I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.
L’effetto della riduzione lipidica sugli endpoints primari cardiovascolari non è stata investigata in questo studio. Quindi, la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non è nota.
Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%)
Il profilo di sicurezza dell’atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo, l’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOTT-LLA). I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT)
? 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ? 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:HDL-C > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.
I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).
L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente:
| Evento | Riduzione Rischio Relativo (%) |
N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo) |
Riduzione Rischio Assoluto1 (%) |
p-value |
|---|---|---|---|---|
| CHD fatale e IM non fatale | 36% |
100 vs. 154 |
1,1% | 0,0005 |
|
Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione |
20% |
389 vs. 483 |
1,9% | 0,0008 |
| Eventi coronarici totali | 29% |
178 vs. 247 |
1,4% | 0,0006 |
1Basata sulla differenza delle frequenze grezze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.
CDH= malattia coronarica; IM= infarto del miocardio
La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).
L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 – 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C ? 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.
I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente:
| Evento | Riduzione Rischio relativo (%) |
N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo) |
Riduzione Rischio Assoluto1 (%) |
p-value |
|---|---|---|---|---|
|
Eventi cardiovascolari maggiori [IMA fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus] |
37% |
83 vs. 127 |
3,2% | 0,0010 |
| IM (IMA fatale e non-fatale, IM silente) | 42% |
38 vs.
64 |
1,9% | 0,0070 |
| Ictus (fatale e non-fatale) | 48% |
21 vs.
39 |
1,3% | 0,0163 |
1Basata sulla differenza delle frequenze grezze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
IMA = infarto acuto del miocardio, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, CHD = coronaropatia, IM= infarto miocardico, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea
Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C . È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).
Ictus ricorrente
Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di coronaropatia (CHD). Il 60% dei pazienti era di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63 anni) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dl (1,9 mmol/l) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dl (3,3 mmol/l) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.
Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71-0,99; p=0,03 dopo aggiustamento dei
fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all’8,9% (211/2366) del placebo.
Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9,2% versus 274/2366, 11,6%, p=0.01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.
Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 – 19,57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 – 9,82).
Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71-14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57-1,02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg una volta al giorno.
La mortalità da tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.
Popolazione pediatrica
Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età 6-17 anni
È stato condotto uno studio in aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza e tollerabilità di atorvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente e con colesterolo LDL al basale ? 4 mmol/l. In totale sono stati arruolati 39 bambini e adolescenti, di età 6-17 anni. Il gruppo A ha incluso 15 bambini di età 6-12 anni e Stadio di Tanner 1. Il gruppo B ha incluso 24 bambini di età 10-17 anni e Stadio di Tanner ? 2.
La dose iniziale di atorvastatina è stata di una compressa masticabile da 5 mg al giorno nel gruppo A e di una compressa da 10 mg al giorno nel gruppo B. Se un soggetto non raggiungeva il livello target di colesterolo LDL <3,35 mmol/l alla 4a settimana e se l’atorvastatina era ben tollerata è stato possibile raddoppiare il dosaggio.
I valori medi di colesterolo LDL, colesterolo totale, colesterolo VLDL e apolipoproteina B si sono ridotti alla 2a settimana in tutti i soggetti. Nei soggetti nei quali la dose è stata raddoppiata sono state osservate ulteriori riduzioni già all’inizio della 2a settimana, prima valutazione dopo l’aumento della dose. La riduzione percentuale media dei parametri lipidici è stata simile per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti in trattamento con la dose iniziale oppure abbiano raddoppiato la dose iniziale. Alla 8a settimana, la variazione percentuale rispetto al basale per il colesterolo LDL e per il colesterolo totale è stata in media rispettivamente del 40% e del 30% per tutto l’intervallo di esposizione al farmaco.
In un secondo studio a braccio singolo in aperto, 271 pazienti pediatrici HeFH di sesso maschile e femminile di 6-15 anni sono stati arruolati e trattati con atorvastatina per un massimo di tre anni. L’inclusione nello studio prevedeva HeFH confermata e un livello di LDL-C al basale ? 4 mmol/l (circa 152 mg/dl). Lo studio comprendeva 139 pazienti pediatrici allo stadio di sviluppo Tanner 1 (generalmente di età compresa tra 6 e 10 anni). Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato iniziato a 5 mg (compressa masticabile) in pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni. I pazienti
pediatrici di età pari e superiore a 10 anni hanno cominciato con 10 mg di atorvastatina (una volta al giorno). Tutti i pazienti pediatrici potevano passare a dosi superiori per raggiungere una dose bersaglio
<3,35 mmol/l LDL-C. La dose media pesata per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 9 anni era di 19,6 mg e la dose media pesata per i pazienti pediatrici di età pari e superiori a 10 anni era di 23,9 mg.
Il valore medio LDL-C al basale (+/- SD) era di 6,12 (1,26) mmol/l, ovvero all’incirca 233 (48) mg/dl. Per i risultati finali, consultare la tabella 3.
I dati sono risultati coerenti con l’assenza di effetti farmacologici su tutti i parametri di crescita e sviluppo (per es., altezza, peso, BMI, stadio di Tanner, valutazione dello sperimentatore sulla maturazione e lo sviluppo complessivi) in soggetti pediatrici e adolescenti con HeFH che hanno ricevuto trattamento con atorvastatina nel corso dello studio di 3 anni. Nessun effetto farmacologico valutato dallo sperimentatore è stato notato sull’altezza, peso, BMI per età, o per genere nella visita.
Tabella 3: Effetti ipolipemizzante di atorvastatina in ragazzi e ragazze adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (mmol/L)
| Punto temporale | N | TC (S.D.) | LDL-C (S.D.) | HDL-C (S.D.) | TG (S.D.) | Apo B (S.D.)# |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Basale | 271 | 7,86(1,30) | 6,12(1,26) | 1,314(0,2663) | 0,93(0,47) | 1,42(0,28)** |
| Mese 30 | 206 | 4,95(0,77)* | 3,25(0,67) | 1,327(0,2796) | 0,79(0,38)* | 0,90(0,17)* |
| Mese 36/ET | 240 | 5,12(0,86) | 3,45(0,81) | 1,308(0,2739) | 0,78(0,41) | 0,93(0,20)*** |
| TC= colesterolo totale; LDL-C = colesterolo lipoproteina a bassa densità-C; HDL-C = colesterolo lipoproteina ad alta densità-C; TG = trigliceridi; Apo B = apolipoproteina B; “Mese 36/ET” comprendeva i dati della visita finale per soggetti che hanno terminato la partecipazione prima del punto temporale pianificato di 36 mesi, nonché dati di 36 mesi completi per i soggetti che hanno completato la partecipazione per 36 mesi; “*”= Il mese 30 N per questo parametro è stato 207; “**”= Il basale N per questo parametro è stato 270; “***” = Il mese 36/ET N per questo parametro è stato 243; “#”=g/L per Apo B. | ||||||
Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età 10-17 anni
In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze (fase post-menarca), di età 10-17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane e poi aumentato gradualmente fino a 20 mg se il livello di colesterolo LDL era >3,36 mmol/l. L’atorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi ed apolipoproteina B nella fase di 26 settimane in doppio cieco. Il valore medio raggiunto di colesterolo LDL è stato di 3,38 mmol/l (range: 1,81-6,26 mmol/l) nel gruppo in trattamento con atorvastatina rispetto al valore di 5,91 mmol/l (range: 3,93-9,96 mmol/l) ottenuto nel gruppo placebo nelle 26 settimane della fase in doppio cieco.
Un altro studio pediatrico con atorvastatina verso colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età 10-18 anni ha dimostrato che l’atorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa del colesterolo LDL alla 26a settimana (p<0,05) rispetto al colestipolo (N=31).
Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa l’ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti trattati con atorvastatina titolata in base alla risposta al trattamento (alcuni soggetti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL si è ridotto del 36%.
L’efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e mortalità nell’adulto non è stata stabilita.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e < 6 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia omozigote, ipercolesterolemia mista, ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Totalip 10 mg compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Totalip 10 mg compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Totalip 10 mg compresse
Assorbimento
L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 – 2 ore. L’entità dell’assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% – 99% rispetto alla soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, l’emivita media di eliminazione plasmatica di atorvastatina è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 – 30 ore per contributo dei metaboliti attivi.
Popolazioni particolari
Anziani
Le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.
Popolazione pediatrica
In uno studio in aperto di 8 settimane, i pazienti pediatrici di età 6-17 anni, Stadio di Tanner 1 (n=15) e Stadio di Tanner ? 2 (n=24), con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo LDL al basale
? 4 mmol/l sono stati trattati con una monosomministrazione giornaliera rispettivamente di atorvastatina 5 mg o 10 mg in compresse masticabili o di atorvastatina 10 mg o 20 mg in compresse rivestite con film. Il peso corporeo è stato la sola covariante significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è stata simile a quella degli adulti, con l’utilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni importanti del colesterolo LDL e del colesterolo totale nell’ambito del range posologico di esposizione all’atorvastatina e alla o-idrossiatorvastatina.
Sesso di appartenenza
Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.
Compromissione renale
L’insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Compromissione epatica
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).
Polimorfismo SLOC1B1
Totalip 10 mg compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Totalip 10 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Totalip 10 mg compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Totalip 10 mg compresse: dati sulla sicurezza
L’atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutagenico e clastogenico in una batteria di 4 tests in vitro ed in un saggio in vivo. L’atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma alte dosi nei topi (risultanti in 6-11 volte la AUC 0-24h raggiunta nell’uomo alle dosi raccomandate più alte) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.
Da studi sperimentali negli animali è emerso che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, conigli e cani, l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non si è dimostrata teratogenica, tuttavia con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo di progenie del ratto è stata ritardata e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti c’è evidenza di trasmissione placentale. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Totalip 10 mg compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Totalip 10 mg compresse
Totalip 10 mg compresse: interazioni
Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’atorvastatina
Inibitori del trasporto
Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina, letermovir) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la
somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere Tabella 1).
L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir co-somministrato con ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).
Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico
L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).
L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato.
Colestipolo
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (rapporto della concentrazione di atorvastatina: 0,74) quando è stato somministrato colestipolo insieme a TOTALIP. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando TOTALIP e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.
Acido fusidico
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (sia esso farmacodinamico o farmacocinetico, oppure entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di radbomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che hanno ricevuto questa combinazione.
Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4).
Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina. Occorre prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina.
Effetti di atorvastatina su altri medicinali
La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha leggermente aumentato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.
La somministrazione contemporanea di TOTALIP e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.
In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione, che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significativi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia, per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atorvastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o a variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti.
Popolazione pediatrica
Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4. devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.
Interazioni tra farmaci
Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina
| Co-somministrazione di medicinali e dosaggio | Atorvastatina | ||
|---|---|---|---|
| Dose (mg) | Rapporto di AUC& | Raccomandazioni cliniche# | |
|
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (14 – 21 giorni) |
40 mg giorno 1,
10 mg giorno 20 |
9,4 |
Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
|
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni |
20 mg, SD | 7,9 | |
|
Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile |
10 mg OD per 28 giorni |
8,7 | |
|
Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni |
10 mg OD per 7 giorni | 8,3 |
La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni |
20 mg OD per 4 giorni |
5,9 |
Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | 4,5 | |
|
(Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID da 5-7 giorni, aumenti fino a 400 mg BID all’8 giorno), 4-18 giorni,
30 min dopo la dose di atorvastatina |
40 mg OD per 4 giorni | 3,9 |
Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio |
|
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni |
10 mg OD per 4 giorni |
3,4 | |
|
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni |
40 mg SD | 3,3 | clinico di questi pazienti. |
|---|---|---|---|
|
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni |
10 mg OD per 4 giorni |
2,5 | |
|
Fosamprenavir 1400 mg BID,
14 giorni |
10 mg OD per 4 giorni |
2,3 | |
| Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni | 10 mg SD | 1,95 |
La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir. |
| Letermovir 480 mg OD, 10 giorni | 20 mg SD | 3,29 |
Durante la co-somministrazione di prodotti contenenti letermovir, la dose di atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 20 mg. |
|
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni |
10 mg OD per 28 giorni |
1,74 |
Nessuna raccomandazione specifica |
|
Succo di pompelmo, 240 ml OD * |
40 mg, SD | 1,37 |
L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata. |
| Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg, SD | 1,51 |
Dopo aver iniziato o a seguito di un aggiustamento della dose di diltiazem, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg, SD | 1,33 |
Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti. |
| Amlodipina 10 mg, dose singola | 80 mg, SD | 1,18 | Nessuna raccomandazione specifica |
|
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane |
10 mg OD per 2 settimane |
1,00 |
Nessuna raccomandazione specifica |
| Colestipolo 10 g BID, 24 settimane | 40 mg OD per 8 settimane | 0,74** | Nessuna raccomandazione specifica |
|
Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio, 30 ml QID, 17 giorni |
10 mg OD per 15 giorni | 0,66 | Nessuna raccomandazione specifica |
| Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | 0,59 |
Nessuna raccomandazione specifica |
|
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione) |
40 mg SD | 1,12 |
Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina e il monitoraggio clinico. |
| Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | 0,20 | |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | 1,35 |
Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | 1,03 | Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il |
|
monitoraggio clinico di questi pazienti. |
|||
|---|---|---|---|
| Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni | 40 mg SD | 2,3 |
Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la somministrazione concomitante con boceprevir. |
& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (farmaco somministrato in concomitanza più atorvastatina, rispetto ad atorvastatina da sola).
# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per significatività clinica.
** Rapporto in base a un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo la dose.
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno
Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza
| Atorvastatina e posologia | Medicinali co-somministrati | ||
|---|---|---|---|
| Medicinale/Dose (mg) |
Rapporto di AUC& |
Raccomandazioni cliniche | |
| 80 mg OD per 10 giorni | Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni | 1,15 |
I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. |
| 40 mg OD per 22 giorni | Contraccettivi orali OD, 2 mesi |
1,28 1,19 |
Nessuna raccomandazione specifica |
|
80 mg OD per
15 giorni |
* Fenazone, 600 mg SD | 1,03 |
Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg, SD |
Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni |
1,08 |
Nessuna raccomandazione specifica |
|
10 mg, OD per 4 giorni |
Fosamprenavir 1400 mg BID,
14 giorni |
0,73 |
Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg OD per 4 giorni |
Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni |
0,99 | Nessuna raccomandazione specifica |
noretindrone 1 mg
etinilestradiolo 35 µg
& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (farmaco somministrato in concomitanza più atorvastatina rispetto ad atorvastatina da sola).
Co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazone
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno.
Totalip 10 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Totalip 10 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
TOTALIP altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco