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Docetaxel Hos: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Docetaxel Hos

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Docetaxel Hos: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Docetaxel Hos: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Docetaxel Hospira 10 mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione Endovenosa

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 ml di concentrato per soluzione per infusione endovenosa contiene 10 mg di docetaxel. Un flaconcino da 2 ml contiene 20 mg di docetaxel.

Un flaconcino da 8 ml contiene 80 mg di docetaxel. Un flaconcino da 16 ml contiene 160 mg di docetaxel.

Ogni flaconcino monodose contiene etanolo anidro 182 mg/ml (23% v/v). Per l’elenco completo degli eccipienti consultare il paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per Soluzione per Infusione Endovenosa Una soluzione limpida da incolore a giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Tumore della mammella

Docetaxel Hospira in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con:

tumore della mammella operabile linfonodo positivo

Tumore della mammella operabile linfonodo negativo

Nei pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo negativo, il trattamento adiuvante deve essere limitato ai pazienti candidati alla chemioterapia secondo i criteri internazionali per il trattamento primario del tumore della mammella nelle fasi iniziali (vedere paragrafo 5.1).

Docetaxel Hospira in combinazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di

pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica per questa patologia.

Docetaxel Hospira in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della

mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento della terapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver compreso un’antraciclina o un agente alchilante.

Docetaxel Hospira in combinazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di

pazienti con tumore della mammella metastatico, con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza una terapia chemioterapica per malattia metastatica.

Docetaxel Hospira in combinazione con capecitabina è indicato per il trattamento di

pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una chemioterapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver compreso un’antraciclina.

Tumore non a piccole cellule del polmone

Docetaxel Hospira è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento chemioterapico.

Docetaxel Hospira in combinazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti

con tumore non a piccole cellule del polmone inoperabile, localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto precedenti chemioterapie per questa malattia.

Carcinoma prostatico

Docetaxel Hospira in combinazione con prednisone o prednisolone è indicato nella terapia dei pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormone-refrattario.

Adenocarcinoma gastrico

Docetaxel Hospira in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma metastatico gastrico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno ricevuto precedenti chemioterapie per la patologia metastatica.

Carcinoma della testa e del collo

Docetaxel Hospira in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato nel trattamento dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Docetaxel Hospira deve essere impiegato solo per via endovenosa.

L’utilizzo di docetaxel deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di terapie citotossiche e la sua somministrazione deve essere effettuata sotto il controllo di un medico specializzato nell’utilizzo di chemioterapia antitumorale (consultare il paragrafo 6.6).

Dosaggio raccomandato:

Per il tumore della mammella, per il tumore del polmone non a piccole cellule, per il tumore gastrico e per il tumore della testa e del collo può essere utilizzata, se non controindicata, una premedicazione con un corticosteroide orale, quale desametasone 16 mg/die (ad es. 8 mg BID) per 3 giorni iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel (vedere il paragrafo 4.4). La profilassi con G-CCSF può essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica.

Per il carcinoma della prostata, dato l’utilizzo contemporaneo di prednisone o prednisolone, la premedicazione raccomandata è desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere il paragrafo 4.4).

Docetaxel viene somministrato in infusione della durata di un’ora ogni tre settimane.

Tumore della mammella

Per la terapia adiuvante del tumore della mammella operabile linfonodo positivo e linfonodo negativo la dose di docetaxel raccomandata è di 75 mg/m² somministrata 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli (vedere anche “Adattamento della posologia durante il trattamento”).

Per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico la dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è 100 mg/m². Nel trattamento di prima linea, docetaxel 75 mg/m² è somministrato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²).

In combinazione con trastuzumab la dose raccomandata di docetaxel è 100 mg/m² ogni 3 settimane, con trastuzumab somministrato settimanalmente. In uno studio cardine l’infusione iniziale di docetaxel è stata iniziata il giorno dopo la prima somministrazione di trastuzumab. Le successive dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo l’infusione di trastuzumab se la precedente dose di trastuzumab era stata ben tollerata. Per la dose e la somministrazione di trastuzumab vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab.

In combinazione con capecitabina la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² ogni tre settimane, in combinazione con capecitabina a 1250 mg/m² due volte al giorno (entro 30 minuti dopo il pasto) per 2 settimane seguite da un intervallo di riposo di 1 settimana. Per il calcolo della dose di capecitabina secondo la superficie corporea, si veda il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina.

Tumore del polmone non a piccole cellule

In pazienti che non hanno mai ricevuto chemioterapia per il carcinoma del polmone non a piccole cellule, la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² in 30-60 minuti. Per il trattamento dopo fallimento di precedente chemioterapia contenente platino la dose raccomandata è di 75 mg/m² in monoterapia.

Carcinoma prostatico

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m². Prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno viene somministrato per tutta la durata del trattamento (vedere il paragrafo 5.1).

Adenocarcinoma gastrico

La dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² per infusione in un’ora seguita da cisplatino 75 mg/m², per infusione della durata di 1 a 3 ore (entrambi solo al giorno 1), seguito da 5-fluorouracile 750 mg/m² al giorno somministrato per infusione continua in 24 ore per 5 giorni inziando al termine dell’infusione di cisplatino. Il trattamento viene ripetuto ogni tre settimane. I pazienti devono essere premedicati con antiemetici e idratati in maniera appropriata per la somministrazione del cisplatino. La profilassi con G-CSF deve essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica (vedere anche “Adattamento della posologia durante il trattamento”).

Tumore della testa e del collo

I pazienti devono essere premedicati con antiemetici e opportunamente idratati (prima e dopo trattamento con cisplatino). La profilassi con G-CSF può essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica. Tutti i pazienti nel braccio trattato con docetaxel degli studi TAX 323 e TAX 324 sono stati trattati in profilassi con antibiotici.

• Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato e non operabile della testa e del collo (SCCHN), la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² come infusione di 1 ora seguita dal cisplatino 75 mg/m² per oltre 1 ora, il giorno 1, seguito da 5-fluorouracile 750 mg/m² al giorno somministrato in infusione continua di 24 ore per 5 giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli. A seguito della chemioterapia, i pazienti devono ricevere la radioterapia.

• Chemioterapia di induzione seguita da chemio-radioterapia (TAX 324)

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo (SCCHN) (tecnicamente inoperabile, con una bassa probabilità di riuscita chirurgica, e nell’ottica di una conservazione dell’organo) la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² in infusione della durata di 1 ora, il giorno 1, seguito dal cisplatino 100 mg/m² somministrato in infusione della durata di 30 minuti fino a tre ore, seguito da 5-fluorouracile 1000 mg/m²/die, somministrato in infusione continua dal giorno 1 al giorno 4. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per tre cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere la chemio-radioterapia.

Per le modifiche della dose di cisplatino e di 5-fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Adattamento della posologia durante il trattamento:

Generale

Docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ≥1.500 cellule/mm³. In pazienti che abbiano manifestato, durante la terapia con docetaxel, neutropenia febbrile, neutrofili <500 cellule/mm³ per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, o neuropatia periferica grave, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 mg/m² a 75 mg/m² e/o 75 mg/m² a 60 mg/m². Se a 60 mg/m², il paziente continua a manifestare queste reazioni, il trattamento deve essere interrotto.

Terapia adiuvante per il tumore della mammella

In uno studio cardine in pazienti che hanno ricevuto una terapia adiuvante per il tumore della mamella e che hanno manifestato neutropenia complicata (che comprendeva neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) è stato raccomandato di utilizzare G-CSF per garantire una copertura profilattica (es. dal giorno 4 al giorno 11) in tutti i cicli sucessivi. Le pazienti che hanno continuato a presentare tali reazioni devono continuare il trattamento con G-CSF e devono ridurre la dose di docetaxel a 60 mg/m².

Tuttavia, nella pratica clinica la neutropenia potrebbe manifestarsi molto prima, pertanto l’utilizzo di G-CSF deve essere considerato una funzione del rischio neutropenico del paziente insieme alle raccomandazioni correnti. I pazienti con stomatite di Grado 3 o 4 devono ridurre la dose a 60 mg/m².

In combinazione con cisplatino

Per i pazienti trattati inizialmente con docetaxel 75 mg/m² in combinazione con cisplatino e il cui nadir della conta piastrinica nel precedente ciclo di terapia è stato <25000 cellule/mm³, o in pazienti che manifestano neutropenia febbrile, o in pazienti con grave tossicità non ematologica, la dose di docetaxel nei cicli successivi deve essere ridotta a 65 mg/m². Per gli aggiustamenti della dose di cisplatino, vedere il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

In combinazione con capecitabina

• Per l’adattamento della dose di capecitabina, si veda il Riassunto delle Caratterische del Prodotto di capecitabina.

• Nei pazienti che sviluppano la prima comparsa di una tossicità di Grado 2 che permane al momento della somministrazione successiva di docetaxel / capecitabina, il trattamento deve essere rimandato fino a risoluzione al Grado 0- 1, e successivamente ripreso con il 100% della dose iniziale.

• Nei pazienti che sviluppano la seconda comparsa di una tossicità di Grado 2, oppure la prima comparsa di una tossicità di Grado 3 in qualsiasi momento del ciclo di terapia, il trattamento deve essere rimandato fino a risoluzione al Grado 0- 1, e successivamente ripreso con docetaxel 55 mg/m².

• Per una qualsiasi comparsa successiva di tossicità o per una qualsiasi tossicità di Grado 4, sospendere la terapia con docetaxel.

Per le modifiche della dose di trastuzumab vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab.

In combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile:

Se si verifica un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica malgrado l’uso di G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata la dose di docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m². Nel caso di trombocitopenia di Grado 4 la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². I pazienti non devono essere ritrattati con altri cicli di docetaxel fino a che i neutrofili non ritomino ad un livello > 1.500 cells/mm³ e le piastrine non ritomino ad un livello > 100.000 cellule/mm³. Interrompere il trattamento se queste tossicità persistono (vedere la sezione 4.4).

Modifiche della dose raccomandata a causa della tossicità in pazienti trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU):

Tossicità Aggiustamento della dose
Diarrea di grado 3Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%. Secondo episodio: quindi ridurre la dose di docetaxel del 20%.
Diarrea di grado 4Primo episodio: ridurre le dosi del docetaxel e del 5-FU del 20%. Secondo episodio: interrompere il trattamento.
Stomatite/mucosite di grado 3Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%. Secondo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi. Terzo episodio: ridurre la dose del docetaxel del 20%.
Stomatite/mucosite di grado 4Primo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi. Secondo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%.

Per le modifiche della dose del cisplatino e del 5-fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche dei Prodotti.

Nello studio cardine in pazienti che hanno ricevuto un trattamento induttivo con docetaxel per tumore squamoso inoperabile localmente avanzato SCCHN che hanno manifestato neutropenia complicata (comprendente neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) è stato raccomandato l’uso di G-CSF per fornire una copertura profilattica (es. giorni 6-15) in tutti i cicli successivi.

Popolazioni particolari:

Pazienti con compromissione epatica: Sulla base dei dati di farmacocinetica con docetaxel a 100 mg/m² somministrato come unico trattamento, nei pazienti con aumento delle transaminasi (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale (ULN) e fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore normale, la dose di docetaxel raccomandata è 75 mg/m² (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti con bilirubina sierica oltre il limite superiore normale e/o ALT e AST >3,5 volte il limite superiore normale associati con fosfatasi alcalina > 6 volte il limite superiore normale, non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose e docetaxel non deve essere somministrato se non nei casi in cui sia strettamente indicato.

In combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico cardine ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina > 1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere raccomandata e il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica trattati con docetaxel in combinazione nelle altre indicazioni.

Bambini e adolescenti: L’esperienza sull’uso di docetaxel nei bambini è limitata.

Anziani: Con riferimento alla farmacocinetica di popolazione, non vi sono speciali istruzioni per l’uso negli anziani.

In combinazione con capecitabina per i pazienti di età di 60 anni e oltre, si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina al 75% (vedere il Riassunto delle Caratterisitche del Prodotto di capecitabina).

04.3 Controindicazioni

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Docetaxel è controindicato nei pazienti con:

Ipersensibilità nota al docetaxel o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Con una conta iniziale di neutrofili <1.500 cellule/mm3.

Con compromissione epatica grave, in mancanza di dati disponibili (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.4).

Le controindicazioni per gli altri medicinali valgono anche quando utilizzati in combinazione

con docetaxel.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Salvo controindicazioni, per i tumori della mammella e del polmone non a piccole cellule la premedicazione con corticosteroidi orali, come desametasone 16 mg al giorno (es. 8 mg BID) per 3 giorni, iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre l’incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così come la gravità delle reazioni di ipersensibilità. Per il carcinoma della prostata, la premedicazione è costituita da desametasone orale 8 mg, 12 ore, 3 ore e 1ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere ìl paragrafo 4.2).

Ematologia

La neutropenia è la più frequente delle reazioni avverse osservate con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo una media di 7 giorni, ma nei pazienti pesantemente pretrattati questo intervallo può essere abbreviato. In tutti i pazienti in trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un controllo dell’emocromo completo. I pazienti devono essere trattati di nuovo con docetaxel quando il valore dei neutrofili ritorna a ≥ 1.500 cellule/mm3 (vedere il paragrafo 4.2).

Nel caso di neutropenia grave (<500 cellule/mm3 per 7 o più giorni) durante un ciclo di trattamento con docetaxel si raccomanda un riduzione della dose nei cicli successivi di terapia o l’uso di appropriate misure sintomatiche (vedere ìl paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate con un’incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G-CSF in profilassi. I pazienti trattati con TCF devono ricevere il G-CSF come profilassi per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TCF devono essere monitorati molto attentamente (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.8).

Reazioni di ipersensibilità

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilità specialmente durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni di ipersensibilità perciò devono essere tenuti a disposizione mezzi per il trattamento della ipotensione e del broncospasmo. Se si verificano reazioni di ipersensibilità con sintomi minori come vampate o reazioni cutanee localizzate non è necessario interrompere la terapia. Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione grave, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l’immediata sospensione dell’infusione di docetaxel ed un trattamento appropriato. I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di ipersensibilità non devono più assumere docetaxel.

Reazioni cutanee

Sono stati osservati eritema cutaneo localizzato alle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema seguito da desquamazione. Sono stati riportati sintomi gravi quali eruzioni cutanee seguite da desquamazione che hanno condotto alla interruzione o sospensione del trattamento di docetaxel (vedere ìl paragrafo 4.2).

Ritenzione di liquidi

I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente.

Pazienti con compromissione epatica

In pazienti trattati con docetaxel a100 mg/m2 somministrato in monoterapia che hanno livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale in concomitanza con livelli di fosfatasi alcalina sierica maggiori di 2,5 volte il limite superiore normale, c’è un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse gravi come morte tossica comprendente sepsi ed emorragia gastrointestinale che possono essere fatali, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite ed astenia. Perciò, in pazienti con test di funzionalità epatica elevati, la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 e i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e prima di ogni ciclo (vedere ìl paragrafo 4.2).

Nei pazienti che abbiano valori sierici di bilirubina maggiori del limite superiore normale e/o valori di ALT e AST superiori di 3,5 volte il limite superiore normale con livelli di fosfatasi alcalina superiore di 6 volte il limite superiore normale non si può raccomandare una riduzione della dose e il docetaxel non deve essere usato se non strettamente indicato.

In combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico cardine ha escluso i pazienti con un valore di ALT e AST >1,5 volte il limite superiore normale associate a un valore di fosfatasi alcalina

>2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina >1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, non può essere raccomandata una riduzione della dose ed il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica trattati con docetaxel in combinazione nelle altre indicazioni.

Pazienti con compromissione renale

Non vi sono dati disponibili nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale sottoposti a terapia con docetaxel.

Docetaxel Hospira 10 mg/ml soluzione per infusione contiene PEG300 che potrebbe aumentare il rischio di nefrotossicità nei pazienti con compromissione renale.

Sistema nervoso

La comparsa di neurotossicità periferica grave richiede riduzione della dose (vedere ìl paragrafo 4.2).

Siccome docetaxel contiene etanolo (182 mg/ml), è opportuno considerare i probabili effetti sul sistema nervoso centrale e altri effetti. La quantità di alcool in questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali.

Tossicità cardiaca

Insufficienza cardiaca è stata osservata in pazienti trattati con docetaxel in combinazione con trastuzumab, in particolare dopo chemioterapia contenente antracicline (doxorubicina o epirubicina). Questa è risultata essere da moderata a grave ed è stata associata a decessi (vedere ìl paragrafo 4.8).

Quando i pazienti sono candidati al trattamento di docetaxel in combinazione con trastuzumab, devono essere sottoposti ad una valutazione cardiaca di base. La funzione cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (es. ogni tre mesi) per identificare i pazienti che potrebbero sviluppare alterazioni cardiache. Per maggiori dettagli vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab.

Altro

Devono essere adottate misure contraccettive sia negli uomini che nelle donne (vedere ìl paragrafo 4.6).

Ulteriori precauzioni per il trattamento adiuvante del tumore della mammella

Neutropenia complicata

Per i pazienti che presentano una neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) si deve considerare la terapia con G-CSF e la riduzione della dose (vedere ìl paragrafo 4.2).

Reazioni gastrointestinali

Sintomi precoci come dolore addominale e malessere, febbre, diarrea con o senza neutropenia, potrebbero essere manifestazioni precoci di tossicità gastrointestinale grave e devono essere valutati e trattati immediatamente.

Insufficienza cardiaca congestizia

I pazienti, durante la terapia ed il periodo di follow-up, devono essere seguiti per sintomi che possono ricondurre a insufficienza cardiaca congestizia.

Leucemia

In pazienti trattati con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) il rischio di mielodisplasia ritardata o leucemia mieloide richiede un follow-up ematologico.

Pazienti con 4 o più linfonodi positivi

Il rapporto rischio beneficio della terapia con TAC in pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato completamente stabilito con l’analisi ad interim (vedere ìl paragrafo 5.1).

Anziani

Non sono disponibili dati in pazienti di età > 70 anni trattati con docetaxel in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide.

In uno studio sul carcinoma della prostata dei 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, 209 avevano un’età uguale o superiore a 65 anni e 68 pazienti avevano un’età superiore ai 75 anni. Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, l’incidenza di alterazioni ungueali correlate al farmaco, nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, risultava ≥10% rispetto ai pazienti più giovani. L’incidenza di febbre, diarrea, anoressia ed edema periferico correlabili al farmaco nei pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni risultava ≥10% rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni.

Fra i 300 pazienti (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile nello studio del carcinoma gastrico, 74 avevano 65 o più anni e 4 avevano 75 o più anni. L’incidenza degli eventi avversi gravi è stata più elevata nei pazienti anziani in confronto a quelli più giovani.

L’incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi): letargia, stomatite ed infezione neutropenica si è verificata con una frequenza ≥10% nei pazienti con 65 o più anni rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti anziani trattati con TCF devono essere monitorati attentamente.

Eccipienti

Questo medicinale contiene il 23% in volume di etanolo (alcool). Pericoloso per coloro che soffrono di alcolismo.

Da prendere in considerazione nelle donne gravide o che allattano, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come nei pazienti con malattia epatica o con epilessia.

La quantità di alcool in questo medicinale può modificare gli effetti di altri medicinali.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti inducenti o inibenti il citocromo P450-3A o che vengano da questo metabolizzati (e possano perciò inibire competitivemente l’enzima) quale ciclosporina, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e troleandomicina. Di conseguenza usare cautela nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con tali medicinali per il rischio potenziale di interazioni importanti.

Il docetaxel è altamente legato alle proteine (>95%). Anche se non è stata studiata specificatamente la possibile interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le interazioni, in vitro tra farmaci strettamente legati alle proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul legame di docetaxel alle proteine. Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non influenza il legame alla digitossina.

La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non ha manifestato interferenze durante la loro co-somministrazione. Dati limitati da un singolo studio non controllato sembrano indicare un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando utilizzato in combinazione con docetaxel, la clearance del carboplatino è stata superiore di circa il 50% rispetto ai valori precedentemente riportati per l’utilizzo in monoterapia.

La farmacocinetica di docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Il docetaxel è metabolizzato da CYP3A4 e il prednisone causa induzione del CYP3A4. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Il docetaxel deve essere somministrato con cautela nei pazienti che stanno assumendo contemporaneamente un potente inbitore del CYP3A4 (ad es. inbitori della proteasi come il ritonavir, antifungini azolici come ketoconazolo o itraconazolo). Uno studio di interazione farmacologica condotto in pazienti che assumevano ketoconazolo e docetaxel ha evidenziato che la clearance di docetaxel si riduce della metà a causa del ketoconazolo, probabilmente

perchè il metabolismo di docetaxel coinvolge il CYP3A4 come prevalente (unica) via metabolica. Può verificarsi una tolleranza ridotta al docetaxel, anche a basse dosi.

04.6 Gravidanza e allattamento

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danza

Non ci sono informazioni sull’uso di docetaxel nella donna in gravidanza. In studi in vivo effettuati sul ratto e sul coniglio, il docetaxel risulta embriotossico e fetotossico (vedere ìl paragrafo 5.3). Come per altri medicinali citotossici, il docetaxel può provocare danno fetale se somministato a donne in gravidanza. Per questo motivo, salvo se la condizione clinica della donna richiede il trattamento con docetaxel, il docetaxel non deve essere somministrato a donne gravide.

Donne in età fertile/contraccezione:

Le donne in età fertile in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare il rischio di una gravidanza e di avvisare immediatamente il medico curante nel caso in cui ciò avvenga. Deve essere impiegato un efficace metodo anticoncezionale durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo il termine dello stesso.

Il docetaxel può avere effetti genotossici. Quindi, si consiglia agli uomini trattati con docetaxel di non generare un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il termine dello stesso e di chiedere consulenza sulla modalità di crioconservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento a causa del rischio di infertilità irreversibile secondaria alla terapia con docetaxel.

Allattamento:

Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se sia escreto nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni averse nel lattante, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel.

Fertilità:

Gli effetti avversi sui testicoli osservati negli studi di tossicità sui roditori suggeriscono che il docetaxel può compromettere la fertilità maschile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

La quantità di alcool nel medicinale può compromettere la capacità del paziente di guidare o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni averse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di docetaxel sono state ottenute in:

• 1312 e 121 pazienti che hanno ricevuto rispettivamente 100 mg/m² e 75 mg/m² di docetaxel come monoterapia.

• 258 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con doxorubicina.

• 406 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino.

• 92 pazienti trattati con docetaxel in combinazione con trastuzumab.

• 255 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con capecitabina.

• 332 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti).

• 744 pazienti che hanno rivevuto docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosamide (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti).

• 300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 pazienti nello studio di fase III e 79 pazienti nello studio di fase II) trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti).

• 174 e 251 pazienti con tumore della testa e del collo trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti).

Tali reazioni sono state descritte con i criteri NCI Common Toxicity Criteria (grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4) e i termini COSTART. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥1/100 a <1/10); non comuni (≥1/1.000 a <1/100); rari (≥1/10.000 a <1/1.000); molto rari (<1/10.000); non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse comunemente riportate durante l’uso del solo docetaxel sono: neutropenia (reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir era il giorno 7 e la durata media della neutropenia grave (<500 cellule/mm³) era di 7 giorni), anaemia, alopecia, nausea, vomito, stomatiti, diarrea e astenia. La gravità degli eventi avversi di docetaxel può essere aumentata quando docetaxel è somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici.

Per l’associazione con trastuzumab sono stati riportati gli eventi avversi (tutti i gradi) in percentuale ≥10%. Vi è stato un aumento dell’incidenza di eventi avversi gravi (40% vs 31%) e di eventi avversi di grado 4 (34% vs. 23%) nel braccio trattato in combinazione con trastuzumab rispetto alla monoterapia con docetaxel.

Per la combinazione con capecitabina, vengono riportati gli effetti indesiderati correlate al trattamento più frequenti (≥5%) osservati in uno studio clinico di fase III in pazienti con tumore della mammella dopo fallimento di una terapia con antracicline (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina).

Con docetaxel sono state osservate frequentemente le seguenti reazioni avverse:

Patologie del sistema nervoso:

Lo sviluppo di neurotossicità periferica grave richiede la riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Segni neurosensoriali di grado da lieve a moderato sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore incluso bruciore. Eventi neuromotori sono caratterizzati principalmente da debolezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili considerate in genere di grado da lieve a moderato. Le reazioni sono state caratterizzate da rash, incluse le eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle mani (compresa la sindrome mano-piede grave), ma anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente associate a prurito. Le eruzioni si sono manifestate generalmente entro una settimana dall’infusione di docetaxel. Meno frequentemente sono stati riportati sintomi gravi come eruzioni seguite da desquamazione che raramente hanno richiesto la interruzione o la sospensione del trattamento (vedere le sezioni 4.2 e 4.4). Sono state riportate gravi alterazioni a carico dell’unghia caratterizzate da ipopigmentazione o iperpigmentazione, talvolta dolore e onicolisi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi ed erano caratterizzate da iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento e secchezza della pelle, flebite o stravaso, e rigonfiamento della vena.

Ritenzione di liquidi che comprende casi di edema periferico e meno frequentemente casi di versamento pleurico, pericardico, ascite e aumento di peso. L’edema periferico di solito si manifesta iniziando alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento di peso di 3 o più kg. La ritenzione idrica è cumulativa per incidenza e gravità (vedere il paragrafo 4.4).

Disturbi del sistema immunitario:

Reazioni da ipersensibilizzazione si sono manifestate di solito entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel ed erano generalmente di grado da lieve a moderato. I sintomi più frequentemente riportati sono stati vampate di calore, rash con o senza prurito, oppressione toracica, dorsalgia, dispnea e febbre da farmaco o brividi. Le reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o rash/eritema generalizzato (vedere il paragrafo 4.4).

Docetaxel 100mg/m² in monoterapia :

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti Reazioni avverse comuni≥1 a < 10 % dei pazienti Reazioni avverse non comuni≥0,1 a < 1% dei pazienti
Esami diagnosticiAumento di bilirubina ematica G3/4 (<5%), aumento della fosfatasi alcalina ematica G3/4 (<4%), aumento di AST G3/4 (<3%), aumento di ALT G3/4 (<2%)
Patologie cardiacheAritmia (G3/4: 0,7%)Insufficienza cardiaca (0,5%)
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G4: 76,4%), anemia (G3/4: 8,9%), neutropenia febbrileTrombocitopenia (G4: 0,2%)
Patologie del sistema nervosoNeuropatia sensoriale periferica (G3: 4,1%), neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%), disgeusia (grave: 0,07%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheDispnea (grave: 2,7%)
Patologie gastrointestinaliStomatiti (G3/4: 5,3%), diarrea (G3/4: 4%), nausea (G3/4: 4%), vomito (G3/4: 3%)Stipsi (grave 0,2%), dolore addominale (grave 1%), emorragia gastrointestinale (grave 0,3%)Esofagite (grave 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia, reazioni cutanee (G3/4: 5,9%), alterazioni ungueali (gravi 2,6%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMialgia (grave: 1,4%)Artralgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia
Infezioni e infestazioniInfezioni (G3/4: 5,7%; comprese sepsi e polmonite, letali nel 1,7%)Infezioni associate a neutropenia G4 (G3/4: 4,6%)
Patologie vascolariIpotensione, ipertensione, emorragie
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneRitenzione di liquidi (grave: 6,5%), astenia (grave: 11,2%); doloreReazioni al sito di infusione, dolore al petto di tipo non cardiaco (grave 0,4%)
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (G3/4: 5,3%)

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4

Patologie del sistema nervoso:

Dati di reversibilità sono disponibili nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità dopo trattamento con docetaxel 100 mg/m² in monoterapia. Gli eventi sono stati reversibili in maniera spontanea entro i 3 mesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto raro: un caso di alopecia non reversibile alla fine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee sono state reversibili entro 21 giorni.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

La dose cumulativa media alla sospensione del trattamento è stata maggiore di 1.000 mg/m² e il tempo mediano di reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (intervallo da 0 a 42 settimane). La comparsa di ritenzione di grado da moderato a grave (dose cumulativa media: 818,9 mg/m²) è ritardata nei pazienti che hanno ricevuto la premedicazione rispetto ai pazienti senza premedicazione (dose media cumulativa: 489,7 mg/m²); tuttavia, in alcuni pazienti, è stata riportata durante i primi cicli di terapia.

Docetaxel 75mg/m² in monoterapia :

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti
Esami diagnosticiAumento della bilirubina ematica G3/4 (<2%)
Patologie cardiacheAritmia (non grave)
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G4: 54,2%), anemia (G3/4: 10,8%), trombocitopenia (G4: 1,7%)Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervosoNeuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,8%)Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%)
Patologie gastrointestinaliNausea (G3/4: 3,3%), stomatiti (G3/4: 1,7%), vomito (G3/4: 0,8%), diarrea (G3/4: 1,7%)Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia, reazioni cutanee (G3/4: 0,8%)Alterazioni ungueali (grave 0,8%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connetivoMialgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia
Infezioni ed infestazioniInfezioni (G3/4: 5%)
Patologie vascolariIpotensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia (severe 12,4%), ritenzione di liquidi (grave 0,8%), dolore
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (non grave)

Docetaxel 75mg/m² in associazione a doxorubicina :

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti Reazioni avverse non comuni da ≥0,1 a < 1% dei pazienti
Esami diagnosticiAumento di bilirubina ematica G3/4 (<2,5%), aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (<2,5%)Aumento di AST G3/4 (<1%), aumento di ALT G3/4 (<1%)
Patologie cardiacheInsufficienza cardiaca, aritmia (non grave)
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G4: 91,7%), anemia (G3/4: 9,4%), neutropenia febbrile, trombocitopenia (G4: 0,8%)
Patolige del sistema nervosoNeuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4%)Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie gastrointestinaliNausea (G3/4: 5%), stomatite (G3/4: 7,8%), diarrea (G3/4: 6,2%), vomito (G3/4: 5%), stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia, alterazioni ungueali (grave 0,4%), reazioni cutanee (non grave)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMialgia
Disturbi del metaboolismo e della nutrizioneAnoressia
Infezioni e infestazioniInfezioni (G3/4: 7,8%)
Patologie vascolariIpotensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia (grave 8,1%), ritenzione di liquidi (grave 1,2%), doloreReazioni al sito di infusione
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (G3/4: 1,2%)

Docetaxel 75mg/m² in associazione a cisplatino :

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti Reazioni averse non comuni da ≥0,1 a < 1 % dei pazienti
Esami diagnosticiAumento di bilirubina ematica G3/4 (2,1%) Aumento di ALT G3/4 (1,3%)Aumento di AST G3/4 (0,5%) Aumento della fosfatasi alcalina ematica G3/4 (0,3%)
Patologie cardiacheAritmia (G3/4: 0,7%)Insufficienza cardiaca
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G4: 51,5%) Anemia (G3/4: 6,9%) Trombocitopenia (G4:0,5%)Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervosoNeuropatia sensoriale periferica (G3: 3,7%) Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%)
Patologie gastrointestinaliNausea (G3/4: 9,6%) Vomito (G3/4: 7,6%) Diarrea (G3/4: 6,4%) Stomatite (G3/4: 2%)Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia Alterazioni ungueali (grave 0,7%) Reazioni cutanee (G3/4: 0,2%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connetivoMialgia (grave 0,5%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia
Infezioni ed infestazioniInfezioni (G3/4: 5,7%)
Patologie vascolariIpotensione (G3/4: 0,7%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia (grave 9,9%); Ritenzione di liquidi (grave 0,7%); Febbre (G3/4: 1,2%)Reazioni al sito di infusione Dolore
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (G3/4: 2,5%)

Docetaxel 100mg/m² in associazione a trastuzumab :

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni≥10 % dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10% dei pazienti
Esami diagnosticiAumento di peso corporeo
Patologie cardiacheInsufficienza cardiaca
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G3/4: 32%) Neutropenia febbrile (che include neutropenia associata a febbre e uso di antibiotico) o sepsi neutropenica
Patologie del sistema nervosoParaestesia, cefalea, disgeusia, ipoestesia
Patologie dell’occhioAumento della lacrimazione, congiuntivite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheEpistassi, Dolore faringolaringeo, Rinofaringite, Dispnea, tosse, rinorrea
Patologie gastrointestinaliNausea, diarrea, vomito, stipsi, stomatite, dispepsia, dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia, eritema, rash, alterazioni ungueali
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMialgia, artralgia, dolore alle estremità corporee, dolore alle ossa, Dolore alla schiena
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia
Patologie vascolariLinfedema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia, Edema periferico, Piressia, Stanchezza, Infiammazione delle mucose, Dolore, Malattia simil-influenzale, Dolore al petto, BrividiLetargia
Disturbi psichiatriciInsonnia

Patologie cardiache:

L’insufficienza cardiaca sintomatica è stata riportata nel 2,2% dei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con trastuzumab rispetto allo 0% dei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia. Nel braccio docetaxel e trastuzumab, il 64% dei pazienti era stato trattato precedentemente con un’antraciclina come terapia adiuvante rispetto al 55% del braccio trattato con docetaxel in monoterapia.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Molto comune: la tossicità ematologica aumentava nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel, rispetto al docetaxel in monoterapia (neutropenia di grado 3/4 32% verso 22%, secondo i creteri NCI-CTC). Si noti che questo è probabilmente una sottostima poichè è risaputo che docetaxel, da solo, ad una dose di 100mg/m² porta a neutropenia nel 97% dei pazienti, di grado 4 nel 76%, basato sul nadir della conta ematica. L’incidenza della neutropenia febbrile/sepsi neutropenica aumentava nei pazienti trattati con trastuzumab in associazione a docetaxel (23% vs 17% dei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia).

Docetaxel 75mg/m² in associazione a capecitabina :

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti
Esami diagnosticiCalo del peso corporeo, aumento della bilirubinemia G3/4 (9%)
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G3/4: 63%), anemia (G3/4: 10%)Trombocitopenia (G3/4: 3%)
Patologie del sistema nervosoDisgeusia (G3/4: <1%), parestesia (G3/4: <1%)Capogiri, cefalea (G3/4: <1%), neuropatia periferica
Patologie dell’occhioAumento della lacrimazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheDolore faringolaringeo (G3/4: 2%)Dispnea (G3/4: 1%), tosse (G3/4: <1%), epistassi (G3/4: <1%)
Patologie gastrointestinaliStomatite (G3/4: 18%), diarrea (G3/4: 14%), nausea (G3/4: 6%), vomito (G3/4: 4%), stipsi (G3/4: 1%), dolore addominale (G3/4: 2%), dispepsiaDolore all’addome superiore, secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoSindrome mano-piede (G3/4: 24%), alopecia (G3/4: 6%), alterazioni ungueali (G3/4: 2%)Dermatite, rash eritematoso (G3/4: <1%), scolorimento delle unghie, onicolisi (G3/4: 1%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMialgia (G3/4: 2%), artralgia (G3/4: 1%)Dolore alle estremità corporee (G3/4: <1%); dolore alla schiena (G3/4: 1%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia (G3/4: 1%), calo dell’appetitoDisidratazione (G3/4: 2%)
Infezioni e infestazioniCandidosi orale (G3/4: <1%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia (G3/4: 3%), piressia (G3/4: 1%), fatica/ debolezza (G3/4: 5%), edema periferico (G3/4: 1%)Letargia, dolore

Docetaxel 75mg/m² in associazione a prednisone o prednisolone :

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti Reazioni avverse comunida 1 a < 10 % dei pazienti
Patologie cardiacheDisfunzione della funzionalità cardiaca ventricolare sinistra (G3/4: 0,3%)
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G3/4: 32%), anemia (G3/4: 4,9%)Trombocitopenia; (G3/4: 0,6%), neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervosoNeuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%); disgeusia (G3/4: 0%)Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%)
Patologie dell’occhioAumento della lacrimazione (G3/4: 0,6%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheEpistassi (G3/4: 0%), dispnea (G3/4: 0,6%), tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinaliNausea (G3/4: 2,4%), diarrea (G3/4: 1,2%), stomatite/Faringite (G3/4: 0,9%), vomito (G3/4: 1,2%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia, alterazioni ungueali (non grave)Rash esfoliativo (G3/4: 0,3%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoArtralgia (G3/4: 0,3%), mialgia (G3/4: 0,3%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia (G3/4: 0,6%)
Infezioni e infestazioniInfezioni (G3/4: 3,3%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneFatica (G3/4: 3,9%), ritenzione di liquidi (grave 0,6%)
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (G3/4: 0,6%)

Docetaxel 75mg/m² in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide :

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avversee molto comuni ≥10 % dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti Reazioni avverse non comuni da ≥0,1 a < 1 % dei pazienti
Esami diagnosticiAumento o calo del peso corporeo (G3/4: 0,3%)
Patologie cardiacheAritmia (G3/4: 0,1%); Insufficienza cardiaco congestizio
Patologie del sistema emolinfopoieticoAnemia (G3/4: 4,3%) Neutropenia (G3/4: 65,5%) Trombocitopenia (G3/4: 2,0%) Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervosoDisgeusia (G3/4: 0,7%); Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0%)Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%); Neuropatia corticale (G3/4: 0,3%) Neuropatia cerbellare (G3/4: 0,1%)Sincope (G3/4: 0%)
Patologie dell’occhioAlterazione della lacrimazione (G3/4: 0,1%) Congiuntivite (G3/4: 0,3%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheTosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinaliNausea (G3/4: 5,1%) Stomatite (G3/4: 7,1%) Vomito (G3/4: 4,3%) Diarrea (G3/4: 3,2%) Stipsi (G3/4: 0,4%)Dolore addominale (G3/4: 0,5%)Colite/enterite/ perforazione del grosso intestino
Patologie della cute e del tessuto connettivoAlopecia Tossicità cutanea (G3/4: 0,7%) Alterazioni ungueali (G3/4: 0,4%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMialgia (G3/4: 0,8%) Artralgia (G3/4: 0,4%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia (G3/4: 2,2%)
Infezioni e infestazioniInfezioni (G3/4: 3,2%) Infezione neutropenica Non ci sono stati decessi da setticemia
Patologie vascolariVasodilatazione (G3/4: 0,9%)Ipotensione (G3/4: 0%)Flebite (G3/4: 0%) Linfoedema (G3/4: 0%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia (G3/4: 11%) Febbre (G3/4: 1,2%) Edema periferico (G3/4: 0,4%)
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (G3/4: 1,1%)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaAmenorrea

Patologie cardiache:

E’ stata riportata anche insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (2.3% a 70 mesi di follow-up mediano). Un paziente per ciascun gruppo di trattamento è deceduto per insufficienza cardiaca.

Patologie del sistema nervoso:

Ad un follow-up medio di 55 mesi, 9 dei 73 pazienti che avevano manifestato neuropatia sensoriale periferica alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di neuropatia sensoriale periferica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Ad un follow-up medio di 55 mesi, 22 dei 687 pazienti che avevano manifestato alopecia alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di alopecia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Ad un follow-up medio di 55 mesi, 18 dei 112 pazienti che avevano manifestato edema periferico alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di edema periferico.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Ad un follow-up medio di 55 mesi, 133 dei 233 pazienti che avevano manifestato amenorrea alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di amenorrea.

Docetaxel 75mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile per l’adenocarcinoma gastrico :

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti Reazioni avverse comuni da≥1 a < 10 % dei pazienti
Patologie cardiacheAritmia (G3/4: 1,0%)
Patologie del sistema emolinfopoieticoAnemia (G3/4: 20,9%), neutropenia (G3/4: 83,2%), trombocitopenia (G3/4: 8,8%), neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervosoNeuropatia sensoriale periferica (G3/4: 8,7%)Capogiri (G3/4: 2,3%), neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3%)
Patologie dell’occhioAumento della lacrimazione (G3/4: 0%)
Patologie dell’orecchio e del labirintoAlterazioni dell’udito (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinaliDiarrea (G3/4: 19,7%), nausea (G3/4: 16%), stomatite(G3/4: 23,7%), vomito(G3/4: 14,3%)Stipsi (G3/4: 1,0 %), dolore gastrointestinale (G3/4: 1,0%), esofagiti/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia (G3/4: 4,0%)Rash prurito (G3/4: 0,7%), alterazioni ungueali (G3/4: 0,7%), esfoliazione cutanea (G3/4: 0%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia (G3/4: 11,7%)
Infezioni e infestazioniInfezioni da neutropenia; infezioni (G3/4: 11,7%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneLetargia (G3/4: 19,0%), febbre (G3/4: 2.3%), ritenzione di liquidi (grave/pericolo di vita: 1%)
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (G3/4: 1,7)

Patologie del sistema emolinfopoietico:

La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 17,2% e 13,5% dei pazienti, a prescindere dall’uso del G-CSF. G-CSF è stato usato per la profilassi secondaria nel 19,3% dei pazienti (10,7% dei cicli). La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei pazienti che hanno ricevuto G-CSF come profilassi, nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti senza la profilassi con G-CSF (vedere il paragrafo 4.2).

Docetaxel 75mg/m² in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile per tumori della testa e del collo :

• Chemioterapia da induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti Reazioni avverse non comuni da ≥0,1 a < 1 % dei pazienti
Esami diagnosticiAumento di peso
Patologie cardiacheIschemia del miocardio (G3/4:1,7%)Aritmia (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G3/4:76,3%), anemia (G3/4:9,2), trombocitopenia (G3/4:5,2%)Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervosoDisgeusia/Parosmia, neuropatia sensoriale periferica (G3/4:0,6%)Capogiri
Patologie dell’occhioAumento della lacrimazione, congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirintoAlterazioni dell’udito
Patologie gastrointestinaliNausea (G3/4:0,6%), stomatite(G3/4;4,0%), diarrea (G3/4:2,9%), vomito (G3/4:0,6%)Stipsi, esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4:0.6%), dolore addominale, dispesia, emorragia gastrointestinale (G3/4:0,6%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia (G3/4:10,9%)Rash pruriginoso, pelle secca, esfoliazione della pelle (G3/4:0,6%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossaMialgia (G3/4:0,6%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia (G3/4:0,6%)
Infezioni e infestazioniInfezioni (G3/4:6,3%), infezione neutropenica
Tumori benigni e maligni (cisti e polipi compresi)Dolore dovuto al tumore (G3/4: 0,6%)
Patologie vascolariAlterazioni alle vene (G3/4:0,6%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneLetargia (G3/4: 3,4%), febbre (G3/4:0,6%), ritenzione di fluidi, edema
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (non grave)

• Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

Classificazione per sistemi e oragni secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti Reazioni avverse non comuni da ≥0,1 a < 1 % dei pazienti
Esami diagnosticiDiminuzione del peso corporeoAumento del peso corporeo
Patologie cardiacheAritmia (G3/4: 2,0%)Ischemia del miocardio
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G3/4:83,5%), anemia (G3/4:12,4%), trombocitopenia (G3/4: 4,0%), neutropenia febbrileNeutropenia febbrile
Patologie del sistema nervosoDisgeusia/parosmia (G3/4: 0,4%), neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%)Capogiri (G3/4: 2,0%), neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie dell’occhioAumento della lacrimazioneCongiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirintoCalo dell’udito (G3/4: 1,2%)
Patologie gastrointestinaliNausea (G3/4: 13,9%), stomatite (G3/4; 20,7%), vomito (G3/4: 8,4%), diarrea (G3/4: 6,8%), esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 12,0%), stipsi (G3/4: 0,4%)Dispepsia (G3/4: 0,8%), dolore gastrointestinale (G3/4: 1,2%), emorragia gastrointestinale (G3/4:0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia (G3/4: 4.0%), rash pruriginosoPelle secca, desquamazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossaMialgia (G3/4: 0,4%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia (G3/4: 12,0%)
Infezioni e infestazioniInfezioni (G3/4: 3,6%)Infezione neutropenica
Tumori benigni e maligni (cisti e polipi compresi)Dolore dovuto al tumore (G3/4: 1,2%)
Patologie vascolariAlterazioni alle vene
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneLetargia (G3/4: 4,0%), febbre (G3/4: 3,6%), ritenzione di fluidi (G3/4: 1,2%), edema (G3/4: 1,2%)
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità

Esperienza post-marketing:

Patologie cardiache:

Sono stati riportati rari casi di infarto del miocardio.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Sono state riportate soppressione midollare e altre reazioni avverse di tipo ematologico. E’ stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

Patologie del sistema nervoso:

Con la somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita temporanea di coscienza. Tali reazioni talvota compaiono durante l’infusione del farmaco.

Patologie dell’occhio:

Si sono manifestati tipicamente durante l’infusione del medicinale casi molto rari di alterazioni visive transitorie (bagliori, lampi di luce, scotomi) e in associazione con reazioni di ipersensibilità. Queste sono risultate reversibili dopo l’interruzione dell’infusione. Raramente sono stati riportati casi di lacrimazione con o senza congiuntivite, come casi di ostruzione del dotto lacrimale come conseguenza di una eccessiva lacrimazione.

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Sono stati segnalati casi rari di ototossicità, insufficienza dell’udito e/o perdita dell’udito.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Raramente sono stati riportati sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale e fibrosi polmonare. Sono stati riportati rari casi di polmoniti causate da radiazioni in pazienti sottoposti anche a radioterapia.

Patologie gastrointestinali:

Sono stati riportati rari episodi di disidratazione in conseguenza di distrubi gastrointestinali, perforazione gastrointestinale, colite ischemica, colite ed enterocolite neutropenica. Sono stati riportati casi rari di occlusione ileale ed intestinale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:Sono stati riportati con docetaxel casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo e di eruzioni bollose come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. In alcuni casi altri fattori concomitanti potrebbero aver contribuito allo sviluppo di tali effetti. Durante il trattamento con docetaxel, sono state segnalate manifestazioni simili alla sclerodermia di solito precedute da un linfedema periferico.

Tumori benigni e maligni (cisti e polipi compresi):

Sono stati riportati casi molto rari di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica quando il docetaxel è utilizzato in combinazione con altri agenti chemioterapici e/o radioterapici.

Patologie vascolari:

Sono stati segnalati raramente eventi tromboembolici venosi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Raramente sono stati riportati fenomeni di “recall” da radiazione.

La ritenzione di liquidi non era associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione. Raramente sono stati riportati disidratazione ed edema polmonare.

Disturbi del sistema immunitario:

Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, alcuni fatali.

Patologie epatobiliari:

Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatali prevalentemente nei pazienti con patologie epatiche pre-esistenti.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio. Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio di docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in un’unità specializzata e le funzioni vitali strettamente monitorate. In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare un’esacerbazione degli eventi avversi. Le complicazioni principali che si aspettano in caso di sovradosaggio consistono in soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite. I pazienti devono ricevere G-CSF teraepeutico al più presto dopo evidenza di sovradosaggio. Devono essere intraprese altre misure sintomatiche appropriate, secondo necessità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: taxani

Codice ATC: L01CD 02

Dati preclinici

Il docetaxel è un farmaco antineoplastico che agisce favorendo l’aggregazione di tubulina in microtubili stabili e inibisce la loro disaggregazione, portando così ad una notevole diminuzione di tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero di protofilamenti.

Il docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare cellulare che è essenziale per le funzioni vitali della cellula quali la mitosi e l’interfase.

Il docetaxel in vitro è citotossico nei confronti di varie linee di cellule tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati recentemente nelle prove clonogeniche effettuate. Il docetaxel raggiunge concentrazioni intracellulari elevate e durature. Inoltre il docetaxel è attivo su alcune delle linee cellulari, ma non tutte, che esprimono un eccesso di glicoproteina-p, codificata dal gene di resistenza a molti farmaci. In vivo, il docetaxel è indipendente dallo schema posologico e ha sperimentalmente un ampio spettro di azione nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori umani innestati.

Dati clinici

Tumore della mammella

Docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide: trattamento adiuvante

Pazienti con tumore alla mammella operabile linfonodo positivo (TAX 316)

I dati di uno studio multicentrico randomizzato in aperto sostengono l’impiego di docetaxel come trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella linfonodo positivo operabile e KPS ≥80%, in età compresa tra 18 e 70 anni. In seguito alla stratificazione in base al numero di linfonodi positivi (1-3, 4+), 1491 pazienti sono state randomizzate a ricevere docetaxel 75 mg/m² somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (braccio TAC), o doxorubicina 50 mg/m² seguita da fluorouracile 500 mg/m² e ciclosfosfamide 500 mg/m² (braccio FAC). Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Il docetaxel veniva somministrato mediante infusione di 1 ora, tutti gli altri medicinali venivano somministrati in bolo endovenoso al giorno 1. G-CSF veniva somministrato come profilassi secondaria alle pazienti che presentavano neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione). Le pazienti del braccio TAC ricevevano una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per via orale o antibiotici equivalenti due volte al giorno per 10 giorni partendo dal giorno 5 di ciascun ciclo. In entrambi i gruppi, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia le pazienti positive per i recettori estrogenici e/o progestinici ricevevano tamoxifene 20 mg/die per 5 anni. Terapia radiante adiuvante veniva prescritta in accordo alle linee guida valide in ciascun centro partecipante ed è stata somministrata al 69% delle pazienti che hanno ricevuto TAC e al 72% delle pazienti che hanno ricevuto FAC.

&EGRAVE; stata condotta un’analisi ad interim ad un follow-up mediano di 55 mesi. La sopravvievenza libera da malattia è risultata significativamente aumentata nel gruppo TAC rispetto al gruppo FAC. L’incidenza di recidiva a 5 anni è risultata ridotta nelle pazienti che avevano ricevuto TAC rispetto a quelle che avevano ricevuto FAC (25% vs 32%, rispettivamente) cioè con un riduzione del rischio assoluto del 7% (p=0,001). La sopravvivenza globale a 5 anni è risultata anch’essa significativamente aumentata con TAC rispetto a FAC (87% vs 81%, rispettivamente) cioè, con una riduzione del rischio di morte assoluto del 6% (p=0,008). I sottogruppi di pazienti trattati con TAC in accordo con i principali fattori prognostici definiti a priori sono stati analizzati:

Sopravvivenza libera da malattia Sopravvivenza globale
Sottogruppi di pazienti Numero di pazienti Rapporto di rischio* 95% IC p= Rapporto di rischio* 95% IC p=
n. di linfonodi positivi
globali7450,720,59-0,880,0010,700,53-0,910,008
1-34670,610,46-0,820,00090,450,29-0,700,0002
4+2780,830,63-1,080,170,940,66-1,330,72

* un rapporto di rischio inferiore a 1 indica che TAC è associato ad una sopravvivenza libera da malattia e ad una sopravvivenza globale superiori rispetto a FAC

All’analisi ad interim il vantaggio terapeutico di TAC nelle pazienti con 4 o più linfonodi (37% della popolazione) non è stato dimostrato. Il vantaggio terapeutico di TAC sembra essere meno evidente rispetto a quello osservato nelle pazienti con 1-3 linfonodi positivi. Il rapporto rischio/beneficio, dunque, nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato completamente definito a questo stadio di analisi.

Pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo negativo condidate alla chemioterapia (GEICAM 9805)

I dati di uno studio multicentrico, aperto, randomizzato supportano l’utilizzo di docetaxel per la terapia adiuvante in pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo negativo candidati alla chemioterapia. Sono stati randomizzati 1060 pazienti a ricevere docetaxel 75 mg/m² somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (539 pazienti nel braccio TAC), oppure doxorubicina 50 mg/m² seguita da fluorouracile 500 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (521 pazienti nel braccio FAC) come terapia adiuvante nel tumore della mammella operabile linfonodo negativo ad elevato rischio di ricaduta secondo i criteri 1998 St. Gallen (dimensione tumorale > 2 cm e/o ER e PR negativo e/o elevato grado istologico/nucleare (grado 2 a 3) e/o età < 35 anni). Entrambi i trattamenti sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Docetaxel è stato somministrato come infusione di 1 ora, tutti gli altri farmaci sono stati somministrati per via e.v. al giorno 1 ogni tre settimane. Una profilassi primaria con G-CSF è stata resa obbligatoria nel braccio TAC dopo la randomizzazione di 230 pazienti. L’incidenza di neutropenia, neutropenia febbrile ed infezione neutropenica di Grado 4 è risutata ridotta nei pazienti che hanno ricevuto una profilassi primaria con G-CSF (vedere paragrafo 4.8). In entrambi i gruppi di trattamento, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, i pazienti con tumori ER+e/o PgR+ hanno ricevuto tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. La terapia radiante adiuvante è stata somministrata come previsto dalle linee guida in vigore nei centri partecipanti ed è stata somministrata al 57,3% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento TAC e al 51,2% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento FAC.

La durata mediana del follow-up è stata di 77 mesi. E’ stato dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia per il braccio TAC rispetto al braccio FAC. I pazienti trattati con TAC hanno avuto una riduzione del 32% nel rischio di ricaduta rispetto a quelli trattati con FAC (hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49 -0,93), p = 0,01). Anche la sopravvivenza globale (IS) è risultata più lunga nel braccio TAC con una riduzione del 24% del rischio di morte per i pazienti trattati con TAC rispetto a FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p=0,29). Tuttavia, la distribuzione della sopravvivenza globale non si è rilevata signficativemnte diversa tra i due gruppi.

Sono stati analizzati sottogruppi di pazienti trattati con TAC suddivisi secondo fattori prognostici maggiori definiti in modo prospettico (vedere tabella sottostante):

Analisi di sottogruppi – Studio della terapia adiuvante nei pazienti con tumore della mammella linfonodo negati (Analisi Intent -to- Treat)

Sottogruppo di pazienti Numero di pazienti nel gruppo TAC Sopravvivenza libera da malattia
Hazard ratio2 95% CI
Globale5390,680,49-0,93
Età categoria 1
<50 anni2600,670,43-1,05
≥50 anni2790,670,43-1,05
Età categoria 2
<35 anni420,310,11-0,89
≥35 anni4970,730,52-1,01
Stato dei recettori ormonali
Negativo1950,70,45-1,1
Positivo3440,620,4-0,97
Dimensioni tumorali
≤ 2 cm2850,690.43-1.1
>2 cm2540,680.45-1.04
Grado istologico
Gradol (compreso il grado non valutato)640,790,24-2,6
Grado 22160,770,46-1,3
Grado 32590,590,39-0,9
Stato menopausale
Pre-Menopausa2850,640,40-1
Post-Menopausa2540,720,47-1,12

2un hazard ratio (TAC/FAC) inferiore a 1 indica che TAC è associate ad una sopravvivenza libera da malattia più lunga rispetto a FAC.

Le analisi esplorative dei sottogruppi per la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti rispondenti ai criteri 2009 St. Gallen per la chemioterapia – (popolazione ITT) sono state effettuate e sono presentate nella tabella sottostante

TAC FAC Hazard ratio(TAC/FAC)
Sottogruppi(n=539)(n=521)(95% CI) Valore p
Rispondenti alle indicazioni per la chemioterapiaa
No18/214 (8,4%)26/227 (11,5%)0,796 (0,434 – 1,459)0,4593
Si48/325 (14,8%)69/294 (23,5%)0,606 (0,42 – 0,877)0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide

CI = intervallo di confidenza; ER = recettore degli estrogeni

PR = recettore del progesterone

aER/PR-negativo o Grado 3 o dimensione tumorale >5 cm

L’hazard ratio è stato stimato con il Cox proportional hazard model utilizzado il gruppo di terapia come fattore.

Docetaxel in monoterapia

Sono stati condotti due studi compartivi randomizzati di fase III con docetaxel alle dosi raccomandate e con un regime di 100 mg/m² ogni 3 settimane, su pazienti con tumore metastatico della mammella, di cui 326 dopo fallimento di un trattamento con alchilanti e 392 dopo fallimento di un trattamento con antracicline.

Nelle pazienti nelle quali il trattamento con agenti alchilanti era risultato inefficace, il docetaxel è stato confrontato con doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane). Il docetaxel ha aumentato la percentuale di risposte (52% versi 37%, p=0,01) e diminuito il tempo di risposta (12 settimane verso 23 settimane, p = 0,007), senza variare il tempo di sopravvivenza globale (15 mesi per docetaxel verso 14 mesi per doxorubicina, p = 0,38) o il tempo di progressione (27 settimane per docetaxel verso 23 settimane per doxorubicina, p = 0,54). Tre pazienti trattate con docetaxel (2%) hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di ritenzione di fluidi, mentre 15 pazienti in trattamento con doxorubicina (9%) hanno dovuto sospendere a causa di tossicità a livello cardiaco (tre decessi per insufficienza cardiaco congestizia).

Nelle pazienti nelle quali il trattamento con antracicline era risultato inefficace, il docetaxel è stato confrontato con la combinazione di mitomicina C e vimblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Il docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% vs. 12%, p<0,0001), ha aumentato il tempo di progressione della malattia (19 settimane vs. 11 settimane, p=0,0004) ed ha aumentato il tempo di sopravvivenza globale (11 mesi vs. 9 mesi, p=0,01).

Il profilo di sicurezza di docetaxel nel corso di questi due studi di fase III era in linea con il profilo di sicurezza riscontrato negli studi di fase II (vedere paragrafo 4.8).

E’ stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase III di confronto tra docetaxel in monoterapia e paclitaxel nel trattamento del carcinoma della mammella avanzato in pazienti nelle quali la terapia precedente aveva già compreso un’antraciclina. Sono state randomizzate complessivamente 449 pazienti a ricevere o docetaxel in monoterapia

100 mg/m² in infusione di 1 ora oppure paclitaxel 175 mg/m² in infusione di 3 ore. I due trattamenti sono stati somministrati ogni 3 settimane.

Docetaxel ha prolungato il tempo alla progressione mediano (24,6 settimane vs 15,6 settimane; p < 0,01) e la sopravvivenza mediana (15.3 mesi vs 12.7 mesi; p=0,03) senza aver dimostrato un effetto sul tasso di risposta globale, endpoint primario dello studio

(32% vs 25%, p=0,10).

Sono stati osservati più eventi avversi di grado 3/4 con docetaxel in monoterapia (55,4%) rispetto a paclitaxel (23,0%).

Docetaxel in combinazione con doxorubicina

E’ stato condotto un ampio studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con tumore metastatico, non pretrattate, che confrontava doxorubicina (50 mg/m²) in combinazione con docetaxel (75 mg/m²) (braccio AT) a doxorubicina (60 mg/m²) in combinazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (braccio AC). Entrambi i regimi sono stati somministrati il giorno 1 ogni tre settimane.

• il tempo alla progressione (TTP) è risultato significativamente aumentato nel braccio AT rispetto a quello del braccio AC, p=0,0138. Il TTP mediano è stato di 37,3 settimane (95%IC:33,4 – 42,1) nel braccio AT e di 31,9 settimane (95%IC: 27,4 – 36,0) nel braccio AC.

• la percentuale di risposta globale (ORR) osservata è risultata signficativamente più elevata nel braccio AT rispetto al braccio AC, p=0,009. La ORR è risultata del 59,3% (95%IC: 52,8 – 65,9) nel braccio AT rispetto al 46,5% (95%IC: 39,8 – 53,2) nel braccio AC.

In questo studio, il braccio AT ha evidenziato una maggiore incidenza, rispetto al braccio AC, di neutropenia grave (90% contro 68,6%), di neutropenia febbrile (33,3% contro 10%), di infezioni (8% contro 2,4%), di diarrea (7,5% contro 1,4%), di astenia (8,5% contro 2,4%), e di dolore (2,8% contro 0%). D’altra parte, il braccio AC ha mostrato una maggiore incidenza di anemia grave rispetto al braccio AT (15,8% contro 8,5%) e, in aggiunta, una maggiore incidenza di grave tossicità cardiaca; insufficienza cardiaca congestizia (3,8% contro 2,8%), diminuzione assoluta del LVEF ≥20% (13,1 % contro 6,1%), diminuzione assoluta del LVEF ≥30% (6,2% contro 1,1%). La morte tossica si è verificata in 1 paziente del braccio AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti del braccio AC (1 dovuta a shock settico e 3 dovute a insufficienza cardiaca congestizia).

In entrambi i bracci la qualità della vita, misurata con il questionario dell’EORTC è risultata paragonabile e stabile durante il trattamento e il follow-up.

Docetaxel in combinaztione con trastuzumab

Docetaxel in combinazione con trastuzumab è stato valutato nel trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico con iperspressione di HER2 e che non hanno ricevuto precedenti trattamenti chemioterapici per malattia metastatica. Sono state randomizzate 186 pazienti a docetaxel (100 mg/m²) con o senza trastuzumab; il 60% delle pazienti hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante con antracicline. Il docetaxel con trastuzumab era efficace nelle pazienti che avevano o non avevano ricevuto precedentemente terapia diuvante con antracicline. Il test maggiormente utilizzato per determinare la positività di HER2 in questo studio cardine è stato la immunoistochimica (IHC). Per un numero minore di pazienti è stato utilizzato il test della ibridazione in situ in fluorescenza (FISH). In questo studio l’87% delle pazienti presentava una malattia che era IHC 3+, e il 95% delle pazienti arruolate aveva una malattia IHC 3+ e/o FISH positivo. I risultati di efficacia sono riepilogati nella seguente tabella:

ParametriDocetaxel più trastuzumab¹ n=92Docetaxel¹ n=94
Percentuale di risposta (95% IC)61% (50-71)34% (25-45)
Durata della risposta mediana (in mesi) (95% IC)11,4 (9,2-15,0)5,1 (4,4-6,2)
TTP mediano (in mesi) (95% IC)10,6 (7,6-12,9)5,7 (5,0-6,5)
Sopravvivenza mediana (in mesi) (95% IC)30,5² (26,8-ne)22,1² (17,6-28,9)

TTP=tempo alla progressione; “ne” indica che non può essere stimato o che non è stato ancora raggiunto.

¹Popolazione intent-to-treat

² sopravvivenza mediana stimata

Docetaxel in combinazione con capecitabina

I dati di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, supportano l’utilizzo di docetaxel in combinazione con capecitabina per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una chemioterapia citotossica che ha incluso un’antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel (75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) e capecitabina (1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). 256 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel braccio di combinazione docetaxel + capecitabina (p=0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). La percentuale di risposta obiettiva globale riscontrabile nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata di 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto a 29,7% (docetaxel da solo); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel braccio di combinazione docetaxel + capecitabina (p<0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo).

Tumore del polmone non a piccole cellule

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapici con o senza radioterapia

In uno studio clinico di fase III, in pazienti pre-trattati, il tempo di progressione (12,3 settimane contro 7 settimane) e la sopravvivenza globale sono significativamente aumentati con docetaxel a 75 mg/m² rispetto al Migliore Trattamento di Supporto (Best Supportive Care – BSC). La percentuale di sopravvivenza ad un anno è risultata significativamente superiore con docetaxel (40%) rispetto a BSC (16%).

I pazienti trattati con docetaxel a 75 mg/m² è stato fatto minore uso di analgesici a base di morfina (p<0,01), di analgesici non a base di morfina (p<0,01), di altri trattamenti correlati alla malattia (p=0,06) e radioterapia (p<0,01) rispetto a quelli trattati con BSC.

Nei pazienti valutabili, la percentuale di risposta globale è stata del 6,8% e la durata media della risposta è stata di 26,1 settimane.

Docetaxel in combinazione con derivati del platino in pazienti mai trattati con chemioterapia

In uno studio di fase III, 1218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule inoperabile di stadio IIIB o IV con Karnofski Performance Statuse (KPS) di 70% e oltre, che non avevano rivevuto precedente chemioterapia per questa condizione, sono stati randomizzati a docetaxel (T) 75 mg/m² in infusione di un’ora seguita immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m² in 30-60 minuti ogni tre settimane, docetaxel 75 mg/m² in infusione di un’ora in combinazione con carboplatino (AUC 6 mg/mlâE.¢min) in 30-60 minuti ogni tre settimane, oppure di vinorelbina (V) 25 mg/m² somministrata in 6-10 minuti ai giorni 1, 8, 15, 22 seguita da cisplatino 100 mg/ m² somministrato il primo giorno del ciclo ripetuto ogni 4 settimane.

Nella tabella sotto riportata sono illustrati i dati di sopravvivenza, tempo medio alla progressione e tasso di risposta per due bracci dello studio:

TCis n=408VCis N=404Analisi statistica
Sopravvivenza globale (endpoint primario):
Sopravvivenza mediana (mesi)11,310,1Rapporto di rischio: 1,122 [97,2% IC: 0,937; 1,342]*
Sopravvivenza a un anno (%)4641Differenza tra i trattamenti: 5,4% [95% IC: -1,1; 12,0]
Sopravvivenza a due anni (%)2114Differenza tra i trattamenti: 6,2% [95% IC: 0.2; 12,3]
Tempo mediano alla progressione (settimane):22,023,0Rapporto di rischio: 1,032 [95% IC: 0,876; 1,216]
Percentuale globale di risposta (%):31,624,5Differenza tra i trattamenti: 7,1% [95% IC: 0,7; 13,5]

*: Corretto per confronti multipli e aggiustato per fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione di trattamento) sulla base della popolazione dei pazienti valutabili.

Gli end-point secondari comprendevano variazione nel dolore, valutazione globale della qualità della vita tramite EuroQoL-5D, scala dei sintomi del tumore polmonare (LCSS: Lung Cancer Symptom Scale) e cambiamento nel Karnofsky performance status. I risultati di questi endpoint hanno confermato i risultati degli endpoint primari.

Per la combinazione docetaxel/carboplatino, non è stato possibile dimostrare nè equivalenza nè non-inferiorità di efficacia nei confronti del trattamento di riferimento: la combinazione VCis.

Carcinoma della prostata

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone nei pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario sono state valutate in uno studio randomizzato multicentrico di fase III. Sono stati randomizzati complessivamente 1006 pazienti con KPS≥60 nei seguenti gruppi terapeutici:

• docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane per 10 cicli.

• docetaxel 30 mg/m² somministrato ogni settimana per le prime 5 settimane di un ciclo di 6 settimane per un totale di 5 cicli.

• Mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane per 10 cicli.

Tutti i tre regimi terapeutici sono stati somministrati in combinazione con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno, di continuo.

I pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane hanno dimostrato una sopravvivenza globale significativamente più prolungata rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L’aumento della sopravvivenza osservato nel gruppo trattato con docetaxel ogni settimana non è risultato statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo trattato con mitoxantrone. I parametri di efficacia ottenuti nei gruppi trattati con docetaxel

rispetto al gruppo di controllo sono riassunti nella seguente tabella:

EndpointDocetaxel ogni 3 settimaneDocetaxel ogni settimaneMitoxantrone ogni 3 settimane
Numero dei pazienti335334337
Sopravvivenza mediana (mesi) 95% IC18,9 (17,0-21,2)17,4 (15,7-19,0)16.5 (14,4-18,6)
Rapporto di rischio 95% IC0,761 (0,619-0,936)0,912 (0,747-1,113)
p-value*0,00940,3624
Numero dei pazienti291282300
Tasso di risposta del PSA** (%) 95% IC45,4 (39,5-51,3)47,9 (41,9-53,9)31,7 (26,4-37,3)
Valore di p*0,0005< 0.0001
Numero dei pazienti153154157
Tasso di risposta del dolore (%) 95% IC34,6 (27,1-42,7)31,2 (24,0-39,1)21,7 (15,5-28,9)
Valore di p*0,01070,0798
Numero di pazienti141134137
Tasso di risposta del tumore (%) 95% IC12,1 (7,2-18,6)8.2 (4.2-14.2)6,6 (3,0-12,1)
Valore di p*0,11120,5853

† log rank test stratificato

*Limite per la significatività statistica = 0,0175

**PSA: Prostata-Specific Antigen (Antigene specifico prostatico)

Dato che docetaxel ogni settimana ha presentato un profilo di sicurezza leggermente migliore rispetto a docetaxel ogni 3 settimane, è possible che alcuni pazienti possano beneficiare della terapia settimanale con docetaxel.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per la Qualità della Vita Globale tra i gruppi di trattamento.

Adenocarcinoma gastrico

Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto è stato condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che in precedenza non avevano ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. Un totale di 445 pazienti con KPS>70 sono stati trattati con docetaxel (T) (75 mg/m² il giorno 1) in combinazione con cisplatino (C) (75 mg/m² il giorno 1) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m² al giorno per 5 giorni) oppure con cisplatino (100 mg/m² al giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m² al giorno per 5 giorni). La durata di un ciclo di trattamento è stata di 3 settimane per il braccio TCF e 4 settimane per il braccio CF. Il numero mediano di cicli somministrati per paziente è stato di 6 (con un intervallo di 1-16) per il braccio TCF rispetto a 4 (con un intervallo di 1-12) per il braccio CF. Il tempo alla progressione (TTP) era l’endpoint primario. La riduzione di rischio di progressione è stata del 32,1% ed è stata associata con un TTP (p=0,0004) significativamente più lungo per il braccio TCF. La sopravvivenza globale è stata inoltre significativamente più lunga (p=0,0201) per il braccio TCF con una riduzione di rischio di mortalità del 22,7%. I risultati di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico

Endpoint TCF n=221 CF N=224
TTP mediano (mesi) (95% IC)5.6 (4,86-5,91)3.7 (3,45-4,47)
Rapporto di rischio (95% IC)1,473 (1,189-1,825)
Valore di *p0,0004
Sopravvivenza mediana (mesi) (95% IC)9,2 (8,38-10,58)8,6 (7,16-9,46)
Valutazione a 2 anni (%)18,48,8
Rapporto di rischio (95% IC)1,293 (1,041-1,606)
Valore di *p0,0201
Percentuale di risposta globale (CR+PR) (%)36,725,4
Valore di p0,0106
Progressione come migliore risposta globale (%)16,725,9

* log rank test non stratificato

Le analisi dei sottogruppi per età, sesso e razza hanno favorito in maniera consistente il braccio TCF rispetto al braccio CF.

Un’analisi aggiornata della sopravvivenza condotta con un tempo mediano di follow-up di 41,6 mesi non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa, anche se sempre in favore del regime TCF ed ha evidenziato che il beneficio di TCF rispetto a CF è evidente fra i 18 e i 30 mesi di follow up.

In generale, la qualità della vita (QoL) ed i risultati clinici sui benefici hanno costantemente indicato un miglioramento in favore del braccio TCF. I pazienti trattati con TCF hanno avuto un tempo più lungo al peggioramento dello stato della salute del 5% sul questionario QLQ-C30 (p=0,0121) ed un tempo più lungo al peggiormamento definitivo del Karnofsky performance status (p=0,0088) a confronto con i pazienti trattati con CF.

Tumore della testa e del collo

• Chemioterapia da induzione seguita da radioterapia (TAX323)

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato in aperto, multicentrico di fase III (TAX323). In questo studio, 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile con WHO performance status 0 – 1, sono stati trattati o con docetaxel 75 mg/m² seguito da cisplatino 75 mg/m² seguito da 5-fluorouracile 750 mg/m² al giorno come infusione continua per 5 giorni (TPF) oppure con cisplatino 100 mg/m² seguito da 5-fluorouracile 1000 mg/m² (PF) al giorno per 5 giorni. Questi schemi posologici venivano somministrati ogni tre settimane per 4 cicli nel caso in cui si osservava anche una minima risposta (≥25 % riduzione nella dimensione del tumore misurata bidimensionalmente) osservata dopo 2 cicli di terapia. Alla fine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e massimo di sette settimane, i pazienti per i quali la patologia non progrediva ricevevano la radioterapia (RT) in accordo con le linee guida istituzionali per 7 settimane. La terapia locoregionale con radiazioni è stata applicata ad una frazione convenzionale (1,8 Gy-2,0 Gy una volta al giorno, 5 giorni alla settimana per un totale da 66 a 70 Gy), o a regimi accelerati/iperfrazionati della radioterapia (due volte al giorno, con un intervallo minimo di frazioni di 6 ore, 5 giorni per settimana). Un totale di 70 Gy è stato raccomandato per i regimi accelerati e 74 Gy per gli schemi iperfrazionati. La resezione chirurgica è permessa dopo la chemioterapia, prima o dopo la radioterapia. I pazienti del braccio TPF hanno ricevuto per via orale come profilassi antibiotica ciprofloxacina 500 mg due volte al giorno per 10 giorni iniziando il giorno 5 di ogni ciclo, o equivalente. L’endpoint primario in questo studio, la sopravvivenza libera alla progressione (progression-free survival -PFS), è risultata significativamente più lunga nel braccio TPF rispetto al braccio PF, p=0,0042 (PFS mediano: rispettivamente, 11,4 vs. 8,3 mesi) con un tempo mediano di 33,7 mesi. La sopravvivenza mediana era inoltre signficativamente più lunga per il braccio TPF rispetto al PF (OS mediano: rispettivamente, 18,6 vs. 14,5 mesi) con una riduzione del rischio di mortalità del 28%, p=0,0128. I risultati di efficacia sono presentati nella tabella che segue:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti SCCHN localmente avanzato inoperabile (Intent-to-Treat Analysis)

Endpoint Docetaxel+Cis+5-FUn=177 Cis+5-FUn=181
Sopravvivenza libera alla progressione mediana (mesi) (95% IC)11,4 (10,1-14,0)8,3 (7,4-9,1)
Rapporto di rischio modificato (95% IC)0,70 (0,55-0,89)
Valore di *p0,0042
Sopravvivenza mediana (mesi) (95% IC)18,6 (15,7-24,0)14,5 (11,6-18,7)
Rapporto di rischio (95% IC)0,72 (0,56-0,93)
Valore di **p0,0128
Migliore risposta globale alla chemioterapia (%) (95% IC)67,8 (60,4-74,6)53,6 (46,0-61,0)
Valore di ***p0,006
Migliore risposta globale al trattamento di studio [chemioterapia +/- radioterapia] (%) (95% IC)72,3 (65,1-78,8)58,6 (51,0-65,8)
Valore di ***p0,006
Durata mediana della risposta alla chemioterapia ± radioterapia (mesi) (95% IC)n=128 15,7 (13,4-24,6)n=106 11,7 (10,2-17,4)
Rapporto di rischio (95% IC)0,72 (0,52-0,99)
Valore di **p0,0457

Un rapporto di rischio inferiore a 1 a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + 5 -FU

* Modello Cox (aggiustamento per sito del tumore primario, stadiazione su T e N e PS- WHO)

** Logrank test

*** Chi-square test

Parametri per definire la qualità della vita

I pazienti trattati con TPF manifestavano significativamente una diminuzione del deterioramento della loro salute globale in confronto a quelli trattati con PF (p=0,01, impiegando la scala EORTC QLQ-C30).

Parametri per definire i benefici clinici

La scala dello stato di performance, per testa e collo (PSS-HN) che ha inteso misurare la comprensione della parola, la possibilità di mangiare in pubblico e la normalità della dieta, è risultata signficativamente a favore del braccio TPF rispetto al braccio PF.

Il tempo mediano al primo deterioramento della condizione dello stato di performance del WHO era signficativamente più lungo nel braccio TPF in confronto al braccio PF. La scala di intensità del dolore segna un miglioramento durante il trattamento in entrambi i gruppi, questo sta ad indicare che la gestione del dolore è adeguata.

• Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX324)

La sicurezza e l’efficacia del docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN) localmente avanzato sono state valutate in uno studio clinico multicentrico randomizzato in aperto, di fase III (TAX324). In questo studio, 501 pazienti, con SCCHN localmente avanzato con stato di performance della WHO 0 – 1, sono stati randomizzati ad uno dei due bracci. La popolazione in studio ha compreso anche pazienti tecnicamente inoperabili, pazienti con una bassa probabilità di riuscita della resezione chirurgica, e pazienti che ambivano ad una conservazione dell’organo. La valutazione del profilo di sicurezza e di efficacia ha considerato solamente gli endpoints di sopravvivenza e la riuscita nella conservazione dell’organo non è stata formalmente considerata. I pazienti trattati con docetaxel hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m² in infusione endovenosa il giorno 1 seguito dal cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione endovenosa di durata da 30 minuti a tre ore, seguita da infusione endovenosa continua di 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/die dal giorno 1 al giorno 4. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere la chemioradioterapia (CRT) come da protocollo (TPF/CRT). I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione di durata da 30 minuti a tre ore il giorno 1, seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/day dal giorno 1 al giorno 5. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere CRT come da protocollo (PF/CRT).

I pazienti in entrambi i bracci di trattamento, hanno ricevuto 7 settimane di CRT dopo chemioterapia di induzione con un intervallo minimo di 3 settimane e non più lungo di 8 settimane dopo l’inizio dell’ultimo ciclo (dal giorno 22 al giorno 56 dell’ultimo ciclo). Durante la radioterapia, il carboplatino (AUC 1,5) è stato somministrato settimanalmente in infusione endovenosa di un’ora per un massimo di 7 dosi. La radiazione è stata somministrata con uno strumento ad alto voltaggio utilizzando il frazionamento giornaliero (2 Gy per giorno, 5 giorni per settimana per 7 settimane, per una dose cumulativa di 70-72 Gy). La chirurgia nel sito primario del tumore e/o del collo poteva essere presa in considerazione in qualsiasi momento dopo il completamento della CRT. Tutti i pazienti in studio nel braccio con docetaxel hanno ricevuto una profilassi antibiotica. L’endopoint primario di efficacia di questo studio, la sopravvivenza globale (OS) è stata significativamente più lunga (log-rank test, p = 0,0058) con il regime contenente docetaxel rispetto al PF (mediana OS: 70,6 rispetto a 30,1 mesi rispettivamente) con un 30% di riduzione del rischio di morte rispetto a PF (rapporto di rischio (HR) = 0,70, 95% intervallo di confidenza (IC) = 0,54-0,90) ad un follow-up mediano di 41,9 mesi. L’endopoint secondario, PFS, ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione o morte del 29% ed un miglioramento del PFS mediano di 22 mesi (35,5 mesi per TPF e 13,1 per PF). Questo è stato anche statisticamente significativo con un HR di 0,71, 95% IC 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. I risultati sull’efficacia sono presentati nella tabella seguente:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato (Analisi Intent-to-Treat)

Endpoint Docetaxel + Cis + 5-FUn = 255 Cis + 5-FUn = 246
Sopravvivenza globale mediana (mesi) (95% IC)70,6 (49,0-NA)30,1 (20,9-51,5)
Rapporto di rischio: (95% IC)0,70 (0,54-0,90)
Valore di *p0,0058
PFS mediana (mesi) (95% IC)35,5 (19,3-NA)13,1 (10,6 – 20,2)
Rapporto di rischio: (95% IC)0,71 (0,56 – 0,90)
Valore di **p0,004
Migliore risposta globale alla chemioterapia (CR + PR) (%) (95% IC)71,8 (65,8-77,2)64,2 (57,9-70,2)
Valore di ***p0,070
Migliore risposta globale al trattamento (CR + PR) [chemioterapia +/- chemioradioterapia] (%) (95%IC)76,5 (70,8-81,5)71,5 (65,5-77,1)
Valore di ***p0,209

Un rapporto di rischio inferiore a 1 è a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + fluorouracile

*aggiustamento del log-rank test

**aggiustamento del log-rank test, nessun aggiustamento per comparazioni multiple

***Chi square test, nessun aggiustamento per comparazioni multiple

NA-non applicabile

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in pazienti con tumore dopo somministrazione di 20-115 mg/m2 in studi di fase I. Il profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente ed è consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite per le fasi α, β, e γ rispettivamente di 4 min, 36 min e 11,1 ore. La fase tardiva è in parte dovuta ad un efflusso relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico. Dopo la somministrazione di 100 mg/m2 per infusione di un’ora è stato ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 μg/ml con una corrispondente AUC di 4,6 h.μg/ml. Valori medi di clearance totale e volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21 l/h/m2 e 113 l. Le variazioni interindividuali della clearance totale sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Uno studio con 14C-docetaxel è stato condotto in tre pazienti con tumore. Il docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle feci tramite metabolismo ossidativo del gruppo estere ter- butilico mediato dal citocromo P450; entro sette giorni, circa il 6% e il 75% della radioattività somministrata viene escreta rispettivamente attraverso le urine e le feci. L’80% circa della radioattività riscontrata nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma del pricipale metabolita inattivo e tre metaboliti minori inattivi e quantità molto piccole medicina ledi farmaco immodificato.

Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato eseguito con docetaxel su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello erano molto vicini a quelli osservati negli studi di fase I. La farmacocinetica del docetaxel non è stata modificata dall’età o dal sesso del paziente. In un piccolo numero di pazienti (n= 23) con risultati biochimici che suggerivano una compromissione epatica da lieve a moderata (ALT, AST 1,5 volte il limite

superiore normale, associate a fosfatasi alcalina 2,5 volte il limite superiore normale), la clearance totale è diminuita in media del 27% (vedere ìl paragrafo 4.2). La clearance del docetaxel non era modificata nei pazienti con ritenzione di fluidi lieve o moderata. Non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione di fluidi grave.

Quando usato in combinazione, il docetaxel non influenza la clearance della doxorubina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina). La farmacocinetica del docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non era influenzata dalla loro co- somministrazione.

Uno studio di fase I sulla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e viceversa ha dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel sulla farmacocinetica di un metabolita rilevante di capecitabina il 5′-DFUR.

La clearance di docetaxel nella terapia di combinazione con cisplatino è stata simile a quella osservata durante la monoterapia. Il profilo farmacocinetico di cisplatino somministrato poco dopo l’infusione di docetaxel è simile a quello osservato con cisplatino da solo.

La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha avuto influenza sulla farmacocinetica di ogni signolo farmaco.

L’effetto del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato con una premedicazione standard con desametasone è stato studiato in 42 pazienti. Non è stato osservato alcun effetto del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Il potenziale cancerogeno di docetaxel non è stata studiato.

Nei conigli e nei ratti, il docetaxel è risultato essere embriotossico e fetotossico e di ridurre la fertilità nei ratti.

Il docetaxel si è dimostrato mutageno in vitro nel test di aberrazioni cromosomiche e nel test del micronucleo in cellule

CHO-K1 e in vivo nel test del micronucleo nel topo. Tuttavia, il docetaxel non è mutageno nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono consistenti con l’attività farmacologica di docetaxel.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Acido citrico (anidro) Etanolo anidro Macrogol 300

Polisorbato 80

06.2 Incompatibilità

Indice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli elencati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino integro: 36 mesi

Dopo diluizione:

Dopo diluzione in sodio cloruro 0,9% oppure in glucosio al 5% la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 4 ore quando conservato a temperatura inferiore a 25°C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere impiegata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, le condizioni e i tempi di conservazione in uso prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore tra 2°C e 8°C tranne nei casi in cui la diluzione avviene in condizioni di aspesi controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare a un temperatura inferiore a 25ºC.

Per proteggere il medicinale dalla luce conservare il flaconcino nella sua confezione originale. Per le modalità di conservazione del medicinale diluito, vedere il paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcini (vetro trasparente tipo I con o senza rivestimento ONCO-TAIN®) da 2 ml, 8 ml o 16 ml con chiusure elastomeriche clorobutiliche e sigillo in alluminio e cappuccio flip-off.

Confezioni: 1 x 2 ml, 1 x 8 ml or 1x 16 ml.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Docetaxel Hospira è un farmaco antineoplastico e, come con altri prodotti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiarlo e nel preparare la soluzione di Docetaxel Hospira.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Line guida per la manipolazione e lo smaltimento in sicurezza dei farmaci antineoplastici

Preparazione

Devono essere consultate le linee guida locali sulla preparazione e manipolazione sicura dei farmaci.

I farmaci citotossici devono essere preparati e manipolati solo da personale adeguatamente addestrato sulla gestione sicura di tali preparati. Il personale in stato di gravidanza non deve manipolare farmaci citotossici.

Il personale tutto che manipola agenti citotossici deve essere protetto in maniera adeguata con adatti dispositivi personali di protezione compreso i guanti protettivi monouso, occhiali protettivi, maschere e camici con maniche lunghe. La preparazione e la manipolazione delle soluzioni deve avvenire in zone stabilite.

Contaminazione

In caso di contatto con la cute, lavare accuratamente la zona affetta con acqua e sapone, avendo cura di non causare abrasione alla cute. Può essere utilizzata una crema blanda per trattare il dolore urente transitorio cutaneo. In caso di contatto con gli occhi, irrigare con abbondante acqua o con soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Chiedere la consulenza medica.

In caso di fuoriuscita accidentale, il personale addestrato che indossa adatti indumenti protettivi deve rimuovere la maggior parte possible del materiale impiegando adatti kit per la raccolta di farmaci citotossici o adatto materiale assorbente. L’area deve essere sciacquata con abbondante acqua. Tutti i materiali per la pulizia contaminati devono essere eliminati come dettagliato di seguito.

Smaltimento

Tutti i materiali contaminati (compresi gli oggetti taglienti, contenitori, materiali assorbenti, soluzioni residue, ecc.) devono essere riposti in buste o in contenitori rigidi sigillati per lo smaltimento e inceneriti secondo le procedure locali per la distruzione dei materiali pericolosi.

Istruzioni per la preparazione

Consultare il paragrafo 6.3; Periodo di Validità.

Ispezionare visivamente prima dell’uso. Devono essere impiegate solo soluzioni limpide senza particelle visibili. Deve essere diluito prima dell’uso.

Non è raccomandato il contatto tra Docetaxel Hospira e apparecchiature o dispositivi medici plasticizzati in PVC impiegati per la preparazione delle soluzioni per infusione. Al fine di ridurre il rischio di esposizione del paziente al plasticizzante DEHP (di-2-etilesil ftalato), che potrebbe essere rilasciato dalle sacche o dai set di infusione in PVC, Docetaxel Hospira deve essere conservato in flaconi (di vetro, di polipropilene) o in sacche di plastiche (polipropilene, poliolefine) e somministrato tramite set di somministrazione rivestiti internamente di polietilene.

Iniettare il volume richiesto in una sacca per infusione o in un flacone da 250 ml contenente una delle seguenti soluzioni:

Sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)

Glucosio 50 mg/ml (5%)

Nel caso in cui fosse richiesta una dose di docetaxel maggiore di 200 mg, impiegare un veicolo infusionale di volume maggiore così da ottenere una concentrazione di docetaxel non superiore a 0,74 mg/ml.

Compatibilità: non si raccomanda di miscelare docetaxel con altri farmaci.

Somministrazione: per le istruzioni sulla somministrazione consultare il paragrafo 4.2.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Hospira Italia Srl

Via Orazio, 20/22 – 80122 Napoli

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 039627017/M – “10 mg/ml CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO DA 2 ml

AIC n. 039627029/M – “10 mg/ml CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO DA 8 ml

AIC n. 039627031/M – “10 mg/ml CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO DA 16 ml

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

11/2010

10.0 Data di revisione del testo

Indice

09/2010

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Docetaxel pfi – Inf 160 mg 16 ml (Docetaxel)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01CD02 AIC: 039627031 Prezzo: 585,9 Ditta: Pfizer Italia Srl


Docetaxel pfi – Inf 80 mg 8 ml (Docetaxel)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01CD02 AIC: 039627029 Prezzo: 315,01 Ditta: Pfizer Italia Srl


Docetaxel pfi – Inf 20 mg 2 ml (Docetaxel)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01CD02 AIC: 039627017 Prezzo: 84,37 Ditta: Pfizer Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983