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Docetaxel Sand: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Docetaxel Sand

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Docetaxel Sand: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Docetaxel Sand: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di docetaxel.

Ogni flaconcino da 2 ml contiene 20 mg di docetaxel in forma anidra (10 mg/ml). Ogni flaconcino da 8 ml contiene 80 mg di docetaxel in forma anidra (10 mg/ml). Ogni flaconcino da 16 ml contiene 160 mg di docetaxel in forma anidra (10 mg/ml).

Eccipienti: Ogni flaconcino da una dose singola di concentrato per soluzione contiene il 27% (w/w) di etanolo al 96%.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida da incolore a giallo chiaro, pH 3,0 – 4,5.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Cancro della mammella

Docetaxel Sandoz in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per il trattamento adiuvante delle pazienti con :

tumore della mammella operabile, linfonodo-positivo.

tumore della mammella operabile linfonodo negativo.

Nelle pazienti con tumore della mammella linfonodo negativo operabile, il trattamento adiuvante deve essere limitato alle pazienti adatte alla chemioterapia secondo i criteri internazionali per il trattamento primario del tumore della mammella nelle sue fasi iniziali (vedere ìl paragrafo 5.1).

Docetaxel Sandoz in associazione con doxorubicina è indicato nel trattamento delle pazienti con cancro della mammella metastatico o localmente avanzato, non sottoposte a precedenti terapie citotossiche per il trattamento di questa patologia.

La monoterapia con Docetaxel Sandoz è indicata per il trattamento delle pazienti con cancro della mammella metastatico o localmente avanzato dopo il fallimento della terapia citotossica. La chemioterapia precedente deve aver incluso un’antraciclina o un agente alchilante.

Docetaxel Sandoz in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento delle pazienti con cancro della mammella metastatico caratterizzato dalla sovraespressione di HER2 e non sottoposte a precedenti chemioterapie per il trattamento della malattia metastatica.

Docetaxel Sandoz in combinazione con capecitabina è indicato per il trattamento delle pazienti con cancro della mammella metastatico o localmente avanzato dopo il fallimento della terapia citotossica. La precedente terapia deve aver incluso un’antraciclina.

Cancro del polmone non a piccole cellule

Docetaxel Sandoz è indicato per il trattamento dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, metastatico o localmente avanzato dopo il fallimento della precedente chemioterapia.

Docetaxel Sandoz in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, metastatico o localmente avanzato, non operabile, non sottoposti a precedenti terapie citotossiche per il trattamento di questa patologia.

Cancro della prostata

Docetaxel Sandoz in combinazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento dei pazienti con cancro della prostata metastatico, refrattario alla terapia ormonale.

Adenocarcinoma gastrico

Docetaxel Sandoz in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, tra cui l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, non sottoposti a precedenti chemioterapie per il trattamento della malattia metastatica.

Cancro della testa e del collo

Docetaxel Sandoz in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per la terapia d’induzione dei pazienti con cancro della testa e del collo a cellule squamose localmente avanzato.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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L’impiego del docetaxel deve essere ristretto alle unità specializzate nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e deve essere somministrato solamente sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso della chemioterapia antineoplastica (vedere paragrafo 6.6).

Dose raccomandata

Per il cancro della mammella, cancro del polmone non a piccole cellule, cancro dello stomaco e del collo e della testa può essere impiegata, a meno di controindicazioni, la premedicazione a base di un corticosteroide orale quale il desametasone 16 mg/die (ad es. 8 mg BID) per 3 giorni iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4). La profilassi con G-CSF può essere impiegata per ridurre il rischio di tossicità ematologiche.

Per il cancro della prostata, in considerazione dell’uso concomitante di prednisone o prednisolone, il regime di premedicazione raccomandato consiste nella somministrazione di desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

Docetaxel è somministrato tramite infusione della durata di un’ora ogni 3 settimane.

Cancro della mammella

Nella terapia adiuvante del cancro della mammella operabile con linfonodo-positivo e negativo, la dose raccomandata di docetaxel è pari a 75 mg/m2 somministrati 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2, ogni 3 settimane per 6 cicli (regime TAC) (vedere anche Correzìone della dose ìn corso dì trattamento).

Per il trattamento di pazienti con cancro della mammella metastatico o localmente avanzato, la dose raccomandata di docetaxel è di 100 mg/m2 in monoterapia. Nel trattamento di prima linea, docetaxel 75 mg/m2 è somministrato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m2).

Nell’associazione con trastuzumab, la dose raccomandata di docetaxel è di 100 mg/m2 ogni 3 settimane, con la somministrazione settimanale del trastuzumab. Nello studio clinico cardine l’infusione iniziale di docetaxel è stata effettuata il giorno dopo la somministrazione della prima dose di trastuzumab. Le somministrazioni successive di docetaxel sono state effettuate immediatamente dopo il completamento dell’infusione del trastuzumab, se la dose precedente di trastuzumab si era dimostrata ben tollerata. Per la dose e la somministrazione del trastuzumab, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto del trastuzumab.

Nell’associazione con capecitabina, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2 ogni 3 settimane, in combinazione con capecitabina 1250 mg/m2 2 volte/die (entro 30 minuti dal pasto) per 2 settimane, seguita da un periodo di pausa di 1 settimana. Per il calcolo della dose di capecitabina in rapporto alla superficie corporea, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.

Cancro del polmone non a piccole cellule

Nei pazienti naïve alla chemioterapia trattati per il cancro del polmone non a piccole cellule, il regime posologico raccomandato per il docetaxel prevede la somministrazione di 75 mg/m2 immediatamente seguiti da cisplatino 75 mg/m2 somministrato nell’arco di 30-60 minuti. Per il trattamento dopo il fallimento di una precedente chemioterapia a base di composti contenenti platino, la dose raccomandata è di 75 mg/m² come agente singolo.

Cancro della prostata

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2. Il prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte/die è somministrato in maniera continua (vedere paragrafo 5.1).

Adenocarcinoma gastrico

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2 somministrata tramite infusione della durata di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m2 in infusione di 1-3 ore (entrambe solamente il giorno 1), seguito da 5- fluorouracile 750 mg/m2/die somministrato in infusione continua di 24 ore per 5 giorni, con inizio al termine dell’infusione di cisplatino. Il trattamento è ripetuto ogni 3 settimane. Per la somministrazione del cisplatino, i pazienti devono essere sottoposti ad una premedicazione con antiemetici e ad adeguata idratazione. La profilassi con G-CSF deve essere impiegata per ridurre il rischio di tossicità ematologiche (vedere anche Correzìone della dose ìn corso dì trattamento).

Cancro della testa e del collo

I pazienti devono essere sottoposti ad una premedicazione con antiemetici e ad adeguata idratazione (prima e dopo la somministrazione del cisplatino). La profilassi con G-CSF può essere impiegato per ridurre il rischio di tossicità ematologiche. Tutti i pazienti inclusi nel braccio di trattamento con docetaxel degli studi TAX 323 e TAX 324 sono stati sottoposti a profilassi antibiotica.

Chemioterapia d’induzione seguita da radioterapia (TAX 323).

Per la terapia d’induzione del carcinoma della testa e del collo a cellule squamose, localmente avanzato, non operabile (SCCHN), la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2 tramite infusione della durata di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m2 somministrato in 1 ora, il giorno 1, seguito da 5-fluorouracile in infusione continua al dosaggio di 750 mg/m2/die per 5 giorni. Il regime è somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono essere sottoposti a radioterapia.

Chemioterapia d’induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324).

Per la terapia d’induzione nei pazienti con carcinoma della testa e del collo a cellule squamose, localmente avanzato (SCCHN) (tecnicamente non operabile, con una bassa probabilità di trattamento chirurgico e allo scopo di una conservazione dell’organo) la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2 tramite infusione endovenosa della durata di 1 ora il giorno 1, seguita da cisplatino 100 mg/m2 in infusione della durata compresa tra 30 minuti e 3 ore, seguita da 5-fluorouracile 1000 mg/m2/die in

infusione continua dal giorno 1 al giorno 4. Questo regime è somministrato ogni 3 settimane per 3 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono essere sottoposti a chemioradioterapia.

Per la correzione dei dosaggi di cisplatino e 5-fluorouracile, vedere i relativi Riassunti delle caratteristiche del prodotto.

Correzione della dose in corso di trattamento

Generale

Docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ≥1.500 cellule/mm3. Nei pazienti che hanno manifestato neutropenia febbrile, con una conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3 per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative o neuropatia periferica grave durante la terapia con docetaxel, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 mg/m2 a 75 mg/m2 e/o da 75 a 60 mg/m². Se il paziente continua ad accusare le reazioni descritte al dosaggio di 60 mg/m² il trattamento deve essere interrotto.

Terapia adiuvante del cancro della mammella

Una profilassi primaria con G-CSF deve essere considerata per i pazienti che ricevono una terapia adiuvante con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) per il tumore della mammella. Nei pazienti che presentano neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m2 in tutti i cicli successivi (vedere sezìonì 4.4 e 4.8). Nei pazienti che manifestano una stomatite di Grado 3 o 4 la dose deve essere ridotta a 60 mg/m2

Associazione con cisplatino

Nei soggetti che hanno ricevuto una dose iniziale di docetaxel pari a 75 mg/m2 in associazione con cisplatino e il cui nadir della conta delle piastrine durante il precedente ciclo di terapia era < 25.000 cellule/mm3, o nei soggetti che hanno manifestato neutropenia febbrile o gravi tossicità non-ematologiche, la dose di docetaxel dei cicli successivi deve essere ridotta a 65 mg/m2. Per la correzione dei dosaggi di cisplatino, vedere il relativo Riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Associazione con capecitabina

Per la correzione dei dosaggi della capecitabina, vedere il relativo Riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Nei pazienti che sviluppano per la prima volta una tossicità di Grado 2 che permane al momento del

successivo trattamento con docetaxel/capecitabina, è necessario ritardare la terapia fino a risoluzione al Grado 0-1 per poi riprendere la somministrazione del 100% della dose originaria.

Nei pazienti che sviluppano per la seconda volta una tossicità di Grado 2 o che sviluppano una tossicità

di Grado 3 per la prima volta, in qualsiasi momento del ciclo di trattamento, è necessario ritardare la terapia fino a risoluzione al Grado 0-1 per poi riprendere la somministrazione di docetaxel 55 mg/m².

In caso di qualsiasi manifestazione successiva di tossicità, o di qualsiasi tossicità di Grado 4,

interrompere la somministrazione di docetaxel.

Per la correzione dei dosaggi del trastuzumab, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di trastuzumab

Associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Qualora si manifesti un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica nonostante la somministrazione del G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m2. Se successivamente compaiono altri episodi di neutropenia complicata, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m2. In caso di trombocitopenia di Grado 4, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m2. I pazienti non devono essere sottoposti a nuovi cicli di trattamento con docetaxel fino a quando la conta dei neutrofili non abbia raggiunto un livello > 1.500 cellule/mm3 e le piastrine non abbiano raggiunto un livello > 100.000 cellule/mm3. Se queste tossicità persistono, interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Correzioni della dose raccomandate per le tossicità manifestatesi nei pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU):

Tossicità Aggiustamento della dose
Diarrea di grado 3 Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%.
Secondo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%.
Diarrea di grado 4 Primo episodio: ridurre le dosi del docetaxel e del 5- FU del 20%.
Secondo episodio: interrompere il trattamento.
Stomatiti/mucositi di grado 3 Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%.
Secondo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi.
Terzo episodio: ridurre la dose del docetaxel del 20%.
Stomatiti/mucositi di grado 4 Primo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi.
Secondo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%.

Per le modifiche della dose del cisplatino e del 5-fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche dei Prodotti.

Nello studio registrativo SCCHN in pazienti che hanno manifestato neutropenia complicata (comprendente neutropenia prolungata, neutropenia febbrile, o infezione), e stato suggerito l’uso di G-CSF per fornire una copertura profilattica (es. giorni 6-15) in tutti i cicli successivi.

Popolazioni speciali:

Pazienti con compromissione epatica

Sulla base dei dati farmacocinetici sulla monoterapia con docetaxel 100 mg/m², i pazienti con innalzamento dei valori delle transaminasi (ALT e/o AST) superiore a 1,5 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) e della fosfatasi alcalina oltre 2,5 volte l’ULN, la dose raccomandata di docetaxel è pari a 75 mg/m2 (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per quei pazienti con livelli di bilirubina sierica > ULN e/o ALT and AST > 3,5 volte l’ULN associati a livelli di fosfatasi alcalina > 6 volte l’ULN, non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose e il docetaxel non deve essere utilizzato se non in casi d’assoluta necessità.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico cardine ha escluso i soggetti con ALT e/o AST superiori a 1,5 l’ULN associati a livelli di fosfatasi alcalina superiori a 2,5 l’ ULN e di bilirubina superiori a 1 volta l’ULN. Per questi pazienti non può essere raccomandata alcuna correzione della dose e il docetaxel non deve essere utilizzato se non in caso d’assoluta necessità. Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione epatica trattati con terapie d’associazione con docetaxel per le altre indicazioni.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel carcinoma nasofaringeo nei bambini di età da 1 mese a

meno di 18 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati sull’uso di docetaxel nella popolazione pediatrica nelle indicazioni del tumore della mammella, tumore del polmone non a piccole cellule, carcinoma prostatico, carcinoma gastrico e tumore della testa e del collo, escludendo il carcinoma nasofaringeo tipo II e III meno differenziato.

Persone anziane

Sulla base di un’analisi farmacocinetica della popolazione, non vi sono particolari indicazioni per l’uso negli anziani.

In associazione con capecitabina nei pazienti di 60 anni di età ed oltre, si raccomanda una riduzione della dose iniziale della capecitabina al 75% (vedere ìl Rìassunto delle caratterìstìche del prodotto della capecìtabìna).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Docetaxel non deve essere utilizzato nei pazienti con una conta dei neutrofili al basale < 1.500 cellule/mm3.

Docetaxel non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica in quanto non vi sono dati al riguardo (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Nelle terapie d’associazione con docetaxel si applicano altresì le controindicazioni dei medicinali associati.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Per il cancro della mammella e il cancro del polmone non a piccole cellule, la premedicazione a base di un corticosteroide orale quale il desametasone 16 mg/die (ad es. 8 mg BID) per 3 giorni con inizio 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel, se non controindicata, può ridurre l’incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così come la gravità delle reazioni d’ipersensibilità. Per il cancro della prostata, il regime di premedicazione consiste nella somministrazione di desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

Ematologia

La neutropenia è la reazione avversa più frequente del docetaxel. I nadir dei neutrofili si sono manifestati ad una mediana di 7 giorni, ma questo intervallo può essere più breve nei pazienti pesantemente pre-trattati.

Deve essere effettuato un frequente monitoraggio delle conte ematiche totali su tutti i pazienti in trattamento con docetaxel. I pazienti devono essere ri-trattati con docetaxel quando le conte dei neutrofili raggiungono un valore ≥ 1.500 cellule/mm3 (vedere paragrafo 4.2).

In caso di grave neutropenia (< 500 cellule/mm3 per 7 giorni o più) durante un ciclo di terapia con docetaxel, si raccomanda una riduzione della dose dei cicli successivi o l’utilizzo di adeguate misure sintomatiche (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e le infezioni neutropeniche si sono manifestate a tassi inferiori quando i soggetti sono stati sottoposti a terapia profilattica con G-CSF. I pazienti trattati con TCF devono assumere il G-CSF a scopo profilattico per ridurre il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti sottoposti a terapia TCF devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (regime TAC), neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica si sono verificate con un’incidenza piu bassa quando i pazienti hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF. La profilassi primaria con G-CSF deve essere considerata nei pazienti che ricevono terapia adiuvante con TAC per il tumore della mammella per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TAC devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Reazioni di ipersensibilità

I pazienti devono essere osservati attentamente per la comparsa di reazioni di ipersensibilità soprattutto durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono comparire entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione del docetaxel, pertanto è necessario predisporre la disponibilità di strutture per il trattamento dell’ipotensione e del broncospasmo. In caso di reazioni di ipersensibilità, sintomi minori quali vampate o reazioni cutanee localizzate non si richiede l’interruzione della terapia. Tuttavia le reazioni gravi quali grave ipotensione, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati necessitano dell’interruzione immediata del trattamento con docetaxel e un intervento terapeutico adeguato. I pazienti che hanno sviluppato gravi reazioni d’ipersensibilità non devono essere sottoposti nuovamente a terapia con docetaxel.

Reazioni cutanee

È stata osservata la comparsa di eritema cutaneo localizzato delle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema seguito da desquamazione. Sono stati inoltre segnalati sintomi gravi come eruzioni con susseguente desquamazione che hanno causato l’interruzione o sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

Ritenzione di liquidi

I pazienti con forme gravi di ritenzione di liquidi quali versamento pleurico, pericardico e ascite devono essere attentamente monitorati.

Patologie respiratorie

Sono stati riportati casi di Sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale/polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria e possono essere associati ad esito fatale. Sono stati riportati casi di polmonite attinica in pazienti sottoposti anche a radioterapia. Se appaiono nuovi sintomi polmonari o se i sintomi già esistenti dovessero peggiorare, i pazienti devono essere tempestivamente esaminati, strettamente monitorati, e trattati adeguatamente. E’ raccomandata la sospensione della terapia con docetaxel fino a quando non è disponibile una diagnosi. L’impiego tempestivo di misure di supporto adeguate può contribuire a migliorare il quadro clinico. Il beneficio relativo alla ripresa della terapia con docetaxel deve essere attentamente valutato.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti trattati con monoterapia a base di docetaxel 100 mg/m2 che evidenziano livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o ST) superiori a 1,5 volte l’ULN in concomitanza con livelli sierici della fosfatasi alcalina superiori a 2,5 volte l’ULN, vi è un incremento del rischio di reazioni avverse gravi come morte tossica che comprende sepsi ed emorragia gastrointestinale con possibile esito fatale, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite e astenia. Pertanto in questi pazienti in cui si osservano elevati valori dei test di funzionalità epatica (LFT) si raccomanda la somministrazione di una dose di docetaxel pari a 75 mg/m2, nonché il controllo della funzionalità epatica al basale e prima di ciascun ciclo di terapia (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con livelli di bilirubina sierica superiori all’ULN e/o di ALT e AST superiori a 3,5 volte l’ULN associati a livelli di fosfatasi alcalina superiori a 6 volte l’ULN, non può essere raccomandata alcuna correzione della dose e il docetaxel non deve essere utilizzato se non in casi d’assoluta necessità. In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico cardine ha escluso i soggetti con ALT e/o AST superiori a 1,5 l’ULN associati a livelli di fosfatasi alcalina superiori a 2,5 l’ ULN e di bilirubina superiori a 1 volta l’ULN. Per questi pazienti non può essere raccomandata alcuna correzione della dose e il docetaxel non deve essere utilizzato se non in caso di assoluta necessità. Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione epatica trattati con terapie d’associazione con docetaxel per le altre indicazioni.

Pazienti con compromissione renale

Non sono disponibili dati su pazienti con funzione renale gravemente compromessa trattati con docetaxel.

Sistema nervoso

Lo sviluppo di grave neurotossicità periferica richiede una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Tossicità cardiaca

Nei pazienti in trattamento con docetaxel in associazione con trastuzumab è stata segnalata la comparsa di insufficienza cardiaca specialmente in seguito a chemioterapia contenente un’antraciclina (doxorubicina o epirubicina). L’insufficienza può essere da moderata a grave e si è associata a decesso (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti candidati al trattamento con docetaxel in associazione con trastuzumab devono essere sottoposti all’ingresso ad una valutazione delle condizioni cardiache. La funzione cardiaca deve poi essere ulteriormente monitorata nel corso della terapia (ad es. ogni 3 mesi) in modo da poter individuare i soggetti suscettibili di uno sviluppo di disfunzioni cardiache. Per ulteriori dettagli vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto del trastuzumab.

Patologie dell’occhio

È stato segnalato edema maculare cistoide (CMO) in pazienti trattati con docetaxel. I pazienti con compromissione della vista devono essere sottoposti ad una valutazione oftalmica immediata e completa. In caso venga diagnosticato CMO, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto e si deve iniziare un trattamento adeguato (vedere paragrafo 4.8).

Altro

Durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo l’interruzione del trattamento è necessario che sia i pazienti di sesso maschile sia le pazienti di sesso femminile adottino adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

L’uso concomitante di docetaxel con forti inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Deve essere evitato il consumo di pompelmo (frutto o succo) (vedere paragrafo 4.5). Precauzioni aggiuntive per l’utilizzo nel trattamento adiuvante del cancro della mammella

Neutropenia complicata

Nei soggetti che manifestano neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) deve essere considerata la possibilità della somministrazione di G-CSF o di una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni gastrointestinali

Sintomi quali gonfiore e dolore addominale precoce, febbre, diarrea, con o senza neutropenia, possono rappresentare le manifestazioni iniziali di una grave tossicità gastrointestinale e devono essere valutati e trattati prontamente.

Insufficienza cardiaca congestizia

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi d’insufficienza cardiaca congestizia durante la terapia e durante il periodo di follow-up.

Nelle pazienti trattate con il regime TAC per tumore della mammella linfonodo positivo, è stato dimostrato che il rischio di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) e più elevato nel primo anno dopo la terapia (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Leucemia

Il rischio di una mielodisplasia ritardata o leucemia mieloide nelle pazienti trattate con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) richiede un follow-up ematologico.

Pazienti con 4+ linfonodi

Dato che il beneficio osservato nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato statisticamente significativo per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e sopravvivenza globale (OS), il

positivo rapporto beneficio/rischio della terapia con TAC in pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato pienamente dimostrato nell’analisi finale (vedere paragrafo 5.1).

Persone anziane

Vi sono dati disponibili limitati sui pazienti d’età > 70 anni sull’uso di docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide.

Dei 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane nell’ambito di uno studio sul cancro della prostata, 209 avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 68 avevano un’età superiore a 75 anni. Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, l’incidenza di alterazioni ungueali correlate si è manifestata con un tasso ≥ 10% maggiore nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni rispetto ai soggetti più giovani. L’incidenza di edema periferico, anoressia, diarrea e febbre correlate al trattamento risultava ≥10% maggiore nei pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni rispetto ai soggetti d’età inferiore a 65 anni.

Dei 300 pazienti (221 della fase III e 79 della fase II) trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile in uno studio sul carcinoma gastrico, 74 avevano 65 anni o oltre e 4 avevano 75 anni o oltre. L’incidenza di eventi avversi gravi si è rivelata più alta nelle persone anziane rispetto a quelle più giovani. Incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi): letargia, stomatite, infezione neutropenica si sono manifestate con un tasso ≥ 10% maggiore nei pazienti di 65 anni e oltre rispetto ai pazienti più giovani. Le persone anziane trattate con TCF devono essere attentamente monitorati.

Eccipienti

Il medicinale contiene 27 vol % di etanolo (alcool), vale a dire che 160 mg (dose media) contengono 4100 mg di alcool, equivalenti a meno di 100 ml di birra.

La somministrazione comporta pertanto un pericolo per i soggetti affetti da alcolismo.

Da prendere in considerazione per donne in gravidanza o che allattano, bambini e gruppi di pazienti ad alto rischio come pazienti con compromissione epatica, o epilessia.

Il quantitativo di alcool presente nel medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali.

La quantità di alcool presente in questo medicinale può compromettere la capacità del paziente di guidare o di usare macchinari.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Studi in vitro hanno mostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione concomitante dei composti che inducono, inibiscono o sono metabolizzati dal (e pertanto possono inibire l’enzima in maniera competitiva) citocromo P450-3A come ad es. ciclosporina, ketoconazolo ed eritromicina. Pertanto si deve esercitare cautela nel trattamento concomitante dei pazienti con questi medicinali, in quanto esiste un potenziale di significative interazioni.

In caso di associazione con inibitori del CYP3A4, l’insorgenza di reazioni avverse a docetaxel può aumentare, come conseguenza di un ridotto metabolismo. Se l’uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A4 (per esempio ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) non può essere evitato, è necessario uno stretto controllo clinico ed un aggiustamento della dose di docetaxel può essere appropriato durante il trattamento con un forte inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio di farmacocinetica con 7 pazienti, la co-somministrazione di docetaxel con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha portato alla diminuzione del 49% della clearance del docetaxel.

La farmacocinetica di docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata nei pazienti con carcinoma

della prostata metastatico. Docetaxel è metabolizzato da CYP3A4 ed il prednisone causa induzione del CYP3A4. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Il docetaxel ha un alto legame proteico (>95%). Sebbene la possibile interazione in vivo di docetaxel con medicinali somministrati contemporaneamente non è stata formalmente indagata, le interazioni in vitro con agenti caratterizzati da uno stretto legame proteico quali eritromicina, difenidramina, propanololo, propafenone, fenitoina, salicilato, sulfametoxazolo e sodio valproato, non hanno evidenziato effetti sul legame del docetaxel. Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non ha influenzato il legame della digitossina.

La farmacocinetica del docetaxel, della doxorubicina e della ciclofosfamide non sono risultate condizionate dalla loro co-somministrazione. Dati limitati da un singolo studio non controllato hanno suggerito un’interazione tra docetaxel e carboplatino. In associazione con il docetaxel la clearance del carboplatino è data di circa il 50% superiore ai valori riportati in precedenza per la monoterapia con carboplatino.

In caso di combinazione con dronedarone o con inibitori del CYP3A4 (inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, antifungini azolici ed alcuni macrolidi) il verificarsi di effetti collaterali di docetaxel può aumentare, come conseguenza del metabolismo ridotto. È garantita una stretta sorveglianza clinica e può essere idoneo un aggiustamento della dose di docetaxel durante il trattamento con dronedarone o con l’inibitore del CYP3A4.

Nel caso di consumo di pompelmo come frutto o succo, il verificarsi di effetti collaterali con docetaxel può aumentare, a seguito di aumento della biodisponibilità intestinale. Pertanto, fino a quando viene assunto il docetaxel, il pompelmo deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non ci sono informazioni sull’uso di docetaxel nella donna in gravidanza. In studi effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico e fetotossico e riduce la fertilità nel ratto. Come per altri medicinali citotossici, il docetaxel può provocare danno fetale se somministrato a donne in

gravidanza. Per questo motivo docetaxel non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente indicato.

Le donne in età fertile in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare una gravidanza e di avvisare immediatamente il loro medico nel caso in cui ciò avvenga.

Allattamento

Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se venga escreto nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse nel lattante, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel.

Contraccezione in maschi e femmine

Durante il trattamento deve essere adottato un efficace metodo contraccettivo. Fertilità

In studi non clinici, docetaxel ha effetti genotossici e può alterare la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, agli uomini in trattamento con docetaxel si raccomanda di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari.

Il quantitativo di alcool presente nel medicinale può compromettere la capacità dei pazienti di guidare o utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse che si ritiene possano avere una relazione possibile o probabile con la somministrazione di docetaxel si sono manifestati in:

• 1.312 e 121 pazienti che hanno ricevuto rispettivamente 100 mg/m² e 75 mg/m² di docetaxel in monoterapia.

• 258 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con doxorubicina.

• 406 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con cisplatino.

• 92 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con trastuzumab.

• 255 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con capecitabina.

• 332 pazienti trattati con il docetaxel in associazione con il prednisone o prednisolone (vengono segnalati gli eventi avversi clinicamente importanti correlati al trattamento).

• 744 pazienti trattati con il docetaxel in associazione con la doxorubicina e ciclofosfamide (vengono segnalati gli eventi avversi clinicamente importanti correlati al trattamento).

• 300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 pazienti nella parte della fase III e

• 79 pazienti nella parte della fase II dello studio) trattati con il docetaxel in associazione con il cisplatino e 5-fluorouracile (vengono segnalati gli eventi avversi clinicamente importanti correlati al trattamento).

• 174 e 251 pazienti con cancro della testa e del collo trattati con il docetaxel in associazione con il cisplatino e 5-fluorouracile (vengono segnalati gli eventi avversi clinicamente importanti correlati al trattamento).

Queste reazioni sono state descritte utilizzando i criteri NCI del Common Toxicity Criteria (grado 3 = G3, grado 3-4 = G3/4, grado 4 = G4) e la terminologia COSTART. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 a <1/10), non comuni (≥1/1.000 a <1/100), rari (≥1/10.000 a <1/1.000) e molto rari (<1/10.000).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine descrescente di gravità.

Le reazioni avverse più comunemente riportate per la terapia con il solo docetaxel sono: neutropenia (reversibile e non cumulativa, il giorno medio al nadir era di 7 giorni, durata mediana della neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) era di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatite, diarrea e astenia. La gravità degli eventi avversi indotti dal docetaxel può aumentare quando il docetaxel è somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici.

Nell’associazione con il trastuzumab, sono riportati gli eventi avversi (di tutti i gradi) in ≥ 10% dei pazienti. Si è evidenziato un aumento degli eventi avversi gravi (40% rispetto al 31%) e degli eventi avversi di grado 4 (34% rispetto a 23%) nel braccio dell’associazione con trastuzumab rispetto alla monoterapia con docetaxel.

Per quanto riguarda l’associazione con la capecitabina, sono descritti gli effetti indesiderati legati al trattamento più frequenti (≥ 5%), rilevati nell’ambito di uno studio di fase III su pazienti con cancro della mammella che non hanno risposto alla terapia con un’antraciclina (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina).

Nella terapia con il docetaxel si osservano frequentemente le seguenti reazioni avverse:

Patologie del sistema nervoso

Lo sviluppo di grave neurotossicità periferica richiede una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). I segni neurosensoriali da lievi a moderati sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore incluso bruciore. Gli eventi neuromotori sono caratterizzati principalmente da debolezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili, generalmente considerate da lievi a moderate. Le reazioni erano caratterizzate da manifestazioni cutanee tra cui eruzioni localizzate principalmente a livello dei piedi e delle mani (inclusa una grave sindrome mani e piedi), ma anche delle braccia, viso o torace frequentemente associate a prurito. Le eruzioni sono comparse generalmente entro una settimana dall’infusione di docetaxel. Con minor frequenza, sono stati inoltre descritti sintomi gravi come eruzioni seguite da desquamazione che raramente hanno richiesto l’interruzione o la sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Le gravi alterazioni ungueali sono caratterizzare da ipo- e iperpigmentazione e talvolta dolore e onicolisi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Le reazioni nel sito d’infusione sono state generalmente lievi e erano caratterizzate in iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza della cute, flebite o stravaso e rigonfiamento della vena. La ritenzione di liquidi comprende eventi quali edema periferico e, meno frequentemente, versamento pleurico, versamento pericardico, ascite e aumento di peso. L’edema periferico solitamente inizia alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento di peso di 3 kg o più. La ritenzione di liquidi è cumulativa in incidenza e gravità (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del sistema immunitario

Le reazioni d’ipersensibilità sono comparse generalmente entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione del docetaxel e sono state in genere da lievi a moderate. I sintomi più frequentemente riportati sono stati vampate, eruzioni cutanee con o senza prurito, sensazione di costrizione toracica, dorsalgia, dispnea e febbre o brividi. Le reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o eritema/eruzione generalizzata (vedere paragrafo 4.4).

DOCETAXEL 100 mg/m² in monoterapia

Classificazione sistemica organica MedDRA Reazioni avverse molto comuniin ≥ 10% dei pazienti Reazioni avversecomunida ≥ 1 a < 10% deipazienti Reazioni avverse non comunida ≥0, 1 a < 1% deipazienti
Esami diagnosticiAumento (<5%) della bilirubina ematica G3/4 Aumento (<4%) della fosfatasi alcalina ematica G3/4 Aumento AST G3/4 (< 3%); Aumento ALT G3/4 (< 2%)
Patologie cardiacheAritmia (G3/4: 0,7%)Insufficienza cardiaca
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G4: 76,4%); Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febbrileTrombocitopenia (G4: 0,2%)
Patologie del sistema nervosoNeuropatia sensoriale periferica (G3: 4,1%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%); Disgeusia (grave: 0,07%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheDispnea (grave: 2,7%)
Patologie gastrointestinaliStomatite (G3/4: 5,3%); Diarrea (G3/4: 4%); Nausea (G3/4: 4%); Vomito (G3/4: 3%)Stipsi (grave: 0,2%); Dolore addominale (grave 1%); Emorragia gastrointestinale (grave: 0,3%)Esofagite (grave: 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia Reazioni cutanee (G3/4: 5,9%); Alterazioni ungueali (gravi: 2,6%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMialgia (grave: 1,4%)Artralgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia
Infezioni e infestazioniInfezioni (G3/4: 5,7%; tra cui sepsi e polmonite, fatale nell’ 1,7%)Infezione associata a neutropenia G4 (G3/4: 4,6%)
Patologie vascolariIpotensione Ipertensione Emorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneRitenzione di liquidi (grave: 6,5%); Astenia (grave: 11,2%); Dolore.Reazione al sito d’infusione Dolore al torace di tipo non cardiaco (grave: 0,4%)
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (G3/4: 5,3%)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Rari: episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4.

Patologie del sistema nervoso

Sono disponibili dati di reversibilità nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità in seguito alla monoterapia con 100 mg/m² di docetaxel. Gli eventi sono stati spontaneamente reversibili entro 3 mesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto rari: un caso d’alopecia non reversibile al termine dello studio. Il 73 % delle reazioni cutanee è stato reversibile entro 21 giorni.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La dose cumulativa mediana all’interruzione del trattamento è stata superiore a 1.000 mg/m² e il tempo mediano alla reversibilità della ritenzione di liquidi è stato di 16,4 settimane (range: 0-42 settimane). La comparsa di una ritenzione moderata e grave è ritardata (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m²) nei pazienti sottoposti a premedicazione rispetto a quelli non sottoposti a premedicazione (dose cumulativa mediana: 489,7 mg/m²), sebbene in alcuni soggetti si sia manifestata durante i primi cicli di terapia.

DOCETAXEL 75 mg/m² in monoterapia

Classificazione sistemica organica MedDRA Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10 % dei pazienti
Esami diagnosticiAumento (<2%) della bilirubina ematica G3/4
Patologie cardiacheAritmia (nessuna grave)
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G4: 54,2%); Anemia (G3/4: 10,8%); Trombocitopenia (G4: 1,7%)Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervosoNeuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,8%)Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%)
Patologie gastrointestinaliNausea (G3/4: 3,3%); Stomatite (G3/4: 1,7%); Vomito (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/4: 1,7%)Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia Reazioni cutanee (G3/4: 0,8%)Alterazioni ungueali (gravi: 0,8%)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivoMialgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia
Infezioni e infestazioniInfezioni (G3/4: 5%)
Patologie vascolariIpotensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia (grave: 12,4%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,8%); Dolore.
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (nessuna grave)

DOCETAXEL 75 mg/m² in associazione con doxorubicina

Classificazione sistemica organica MedDRA Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10 % dei pazienti Reazioni avverse non comuni da ≥ 0,1% a < 1% dei pazienti
Esami diagnosticiAumento (<2,5%) della bilirubina ematica G3/4 Aumento (<2,5%) fosfatasi alcalina G3/4Aumento AST G3/4 (<1%) Aumento AST G3/4 (< 1%)
Patologie cardiacheInsufficienza cardiaca Aritmia (nessuna grave)
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G4: 91,7%); Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febbrile Trombocitopenia (G4: 0,8%)
Patologie del sistema nervosoNeuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4%)Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie gastrointestinaliNausea (G3/4: 5%); Stomatite (G3/4: 7,8%); Diarrea (G3/4: 6,2%); Vomito (G3/4: 5%); Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia Alterazioni ungueali (gravi: 0,4%); Reazioni cutanee (nessuna grave)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivoMialgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia
Infezioni e infestazioniInfezione (G3/4: 7,8%)
Patologie vascolariIpotensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia (grave: 8,1%); Ritenzione di liquidi (grave: 1,2%); Dolore.Reazione al sito d’infusione
Reazione al sito d’infusione Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (G3/4: 1,2%)

DOCETAXEL 75 mg/m² in associazione con cisplatino

Classificazione sistemica organica MedDRA Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10 % dei pazienti Reazioni avverse non comuni da ≥ 0,1% a < 1% dei pazienti
Esami diagnosticiAumento della bilirubina ematica (2,1%) G3/4 Aumento di AST G3/4 (1,3%)Aumento di AST G3/4 (0,5%); Aumento della fosfatasi alcalina G3/4 (0,3%)
Patologie cardiacheAritmia (G3/4: 0,7%)Insufficienza cardiaca
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G4: 51,5%); Anemia (G3/4: 6,9%); Trombocitopenia (G4: 0,5%)Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervosoNeuropatia sensoriale periferica (G3/4: 3,7%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%)
Patologie gastrointestinaliNausea (G3/4: 9,6%); Vomito (G3/4: 7,6%); Diarrea (G3/4: 6,4%); Stomatite (G3/4: 2%)Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia Alterazioni ungueali (gravi: 0,7%); Reazioni cutanee (G3/4: 0,2%)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivoMialgia (grave: 0,5%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia
Infezioni e infestazioniInfezione (G3/4: 5,7%)
Patologie vascolariIpotensione (G3/4: 0,7%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia (grave: 9,9%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,7%); Febbre (G3/4: 1,2%)Reazione al sito d’infusione Dolore.
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (G3/4: 2,5%)

DOCETAXEL 100 mg/m² in associazione con trastuzumab

Classificazione sistemica organi MedDRA Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10 % dei pazienti
Esami diagnosticiIncremento ponderale
Patologie cardiacheInsufficienza cardiaca
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G3/4: 32%); Neutropenia febbrile (tra cui neutropenia associata a febbre e uso di antibiotici) o sepsi neutropenica
Patologie del sistema nervosoParestesie, cefalea, disgeusia, ipoestesia
Patologie dell’occhioIncremento della lacrimazione, congiuntivite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheEpistassi, dolore faringolaringeo, nasofaringite, dispnea, tosse, rinorrea
Patologie gastrointestinaliNausea, diarrea, vomito, stipsi, stomatite, dispepsia, dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia, eritema, eruzione cutanea, alterazioni ungueali
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivoMialgia, artralgia, dolore alle estremità, dolore alle ossa, dolore alla schiena
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia
Patologie vascolariLinfedema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia, edema periferico, piressia, affaticamento, infiammazione delle mucose, dolore, sindrome para influenzale, dolore al torace, brividi.Letargia
Disturbi psichiatriciInsonnia

Patologie cardiache

Nel 2,2% dei pazienti trattati con docetaxel e trastuzumab si è evidenziata un’insufficienza cardiaca sintomatica, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con il solo docetaxel. Nel braccio dell’associazione di docetaxel e trastuzumab, il 64% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante con un’antraciclina, rispetto al 55% dei soggetti nel braccio della monoterapia con docetaxel.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: La tossicità ematologica è incrementata nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel, rispetto alla monoterapia con docetaxel (32% di neutropenia di G3/4 rispetto al 22%, secondo i criteri NCI-CTC). &EGRAVE; da notare che questo è probabilmente una sottostima dei valori in quanto sulla base delle conte ematiche al nadir è noto che il docetaxel in monoterapia ad un dosaggio di 100 mg/m² provoca neutropenia nel 97% dei pazienti (di grado 4 in una percentuale pari al 76%). L’incidenza della neutropenia febbrile/sepsi neutropenica è anch’essa aumentata nei pazienti trattati con Herceptin e docetaxel (23% rispetto al 17% dei pazienti trattati con il solo docetaxel).

DOCETAXEL 75 mg/m² in associazione con capecitabina

Classificazione sistemica organica MedDRA Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10 % dei pazienti
Esami diagnosticiAumento (9%) della bilirubina ematica G3/4, calo ponderale
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%)Trombocitopenia (G3/4: 3%)
Patologie del sistema nervosoDisgeusia (G3/4: < 1%); Parestesia (G3/4: < 1%)Capogiri, cefalea (G3/4: < 1%) Neuropatia periferica
Patologie dell’occhioIncremento della lacrimazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheDolore faringolaringeo (G3/4: 2%)Dispnea (G3/4: 1%); Tosse (G3/4: < 1%); Epistassi (G3/4: < 1%)
Patologie gastrointestinaliStomatite (G3/4: 18%); Diarrea (G3/4: 14%); Nausea (G3/4: 6%); Vomito (G3/4: 4%); Stipsi (G3/4: 1%); Dolore addominale (G3/4: 2%); DispepsiaDolore addominale superiore Secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoSindrome mani-piedi (G3/4: 24%); Alopecia (G3/4: 6%); Alterazioni ungueali (G3/4: 2%)Dermatite Eruzione eritematosa (G3/4: < 1%) scolorazione delle unghie; onicolisi (G3/4: 1%)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivoMialgia (G3/4: 2%); Artralgia (G3/4: 1%)Dolore alle estremità (G3/4: < 1%) Dolore alla schiena (G3/4: 1%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia (G3/4: 1%) Calo dell’appetitoDisidratazione (G3/4: 2%)
Infezioni e infestazioniCandidosi orale (G3/4: < 1%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia (G3/4: 3%); Piressia (G3/4: 1%); Affaticamento/debolezza (G3/4: 5%); Edema periferico (G3/4: 1%)Letargia Dolore.

DOCETAXEL 75 mg/m² in associazione con prednisone o prednisolone

Classificazione sistemica organica MedDRA Eventi avversi molto comuni in ≥ 10% dei pazienti Eventi avversi comuni da ≥ 1% a < 10 % dei pazienti
Patologie cardiacheDiminuzione della funzionalità ventricolare sinistra (G3/4: 0,3%)
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G3/4: 32%); Anemia (G3/4: 4,9%)Trombocitopenia (G3/4: 0,6%); Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervosoNeuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%); Disgeusia (G3/4: 0%)Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%)
Patologie dell’occhioIncremento della lacrimazione (G3/4: 0,6%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheEpistassi (G3/4: 0%); Dispnea (G3/4: 0,6%); Tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinaliNausea (G3/4: 2,4%); Diarrea (G3/4: 1,2%); Stomatite/faringite (G3/4: 0,9%); Vomito (G3/4: 1,2%)
Patologie della cute e del tessuto gastrointestinaliAlopecia Alterazioni ungueali (nessuna grave)Eruzione esfoliativa (G3/4: 0,3%)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivoArtralgia (G3/4: 0,3%); Mialgia (G3/4: 0,3%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia (G3/4: 0,6%)
Infezioni e infestazioniInfezione (G3/4: 3,3%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAffaticamento (G3/4: 3,9%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,6%)
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (G3/4: 0,6%)

DOCETAXEL 75 mg/m² in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide

Classificazione sistemica organica MedDRA Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10 % dei pazienti Reazioni avverse non comuni da ≥ 0,1% a < 1% dei pazienti
Esami diagnosticiIncremento o decremento ponderale (G3/4: 0,3%)
Patologie cardiacheAritmia (G3/4: Insufficienza cardiaca congestizia
Patologie del sistema emolinfopoieticoAnemia (G3/4: Neutropenia (G3/4: 65,5%) Trombocitopenia (G3/4: 2,0%), neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervosoDisgeusia (G3/4: 0,7%) Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0%)Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%) neurocorticale (G3/4: 0,3%) Neurocerebellare (G3/4: 0,1%)Sincope (G3/4: 0%)
Patologie dell’occhioAlterazione della lacrimazione (G3/4: 0,1%) congiuntivite (G3/4: 0,3%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheTosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinaliNausea (G3/4: 5,1%) Stomatite (G3/4: 7,1%) Vomito (G3/4: 4,3%) Diarrea (G3/4: 3,2%) Stipsi (G3/4: 0,4%)Dolore addominale (G3/4: 0,5%)Colite/enterite/ ampia perforazione intestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia Tossicità cutanea (G3/4: 0,7%) Alterazioni ungueali (G3/4: 0,4%)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivoMialgia (G3/4: 0,8%) Artralgia (G3/4: 0,4%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia (G3/4: 2,2%)
Infezioni e infestazioniInfezione (G3/4: 3,2%) Infezione neutropenica. Nessuna morte per sepsi
Patologie vascolariVasodilatazione (G3/4: 0,9%)Ipotensione (G3/4: 0%)Flebite (G3/4: 0%) Linfedema (G3/4: 0%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia (G3/4: 11%) Febbre (G3/4: 1,2%), edema periferico (G3/4: 0,4%)
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (G3/4: 1,1%)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaAmenorrea

Patologie cardiache

È stata segnalata anche insufficienza cardiaca congestizia (CHF – Congestive Heart Failure) (2,3% a 70 mesi di follow -up mediano). Un paziente in ciascun braccio di trattamento è deceduto per insufficienza cardiaca.

Patologie del sistema nervoso

Si è osservato che la neuropatia sensoriale periferica era in atto al follow-up mediano di 55 mesi in 9 dei 73 pazienti con neuropatia sensoriale periferica al termine della chemioterapia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Si è osservato che l’alopecia era in atto al follow-up mediano di 55 mesi in 22 dei 687 pazienti con alopecia al termine della chemioterapia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Si è osservato che l’edema periferico era in atto al follow-up mediano di 55 mesi in 18 dei 112 pazienti con edema periferico al termine della chemioterapia.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Si è osservato che l’amenorrea era in atto al follow-up mediano di 55 mesi in 133 dei 233 pazienti con amenorrea al termine della chemioterapia.

DOCETAXEL 75 mg/m² in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nel trattamento dell’adenocarcinoma gastrico

Classificazione sistemica organica MedDRA Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10 % dei pazienti
Patologie cardiacheAritmia (G3/4: 1,0%)
Patologie del sistema emolinfopoieticoAnemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%), neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervosoNeuropatia sensoriale periferica (G3/4: 8,7%)Capogiri (G3/4: 2,3%) Neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3%)
Patologie dell’occhioIncremento della lacrimazione (G3/4: 0%)
Patologie dell’orecchio e del labirintoAlterazione dell’udito (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinaliDiarrea (G3/4: 19,7%); Nausea (G3/4: 16%); Stomatite (G3/4: 23,7%); Vomito (G3/4: 14,3%)Stipsi (G3/4: 1,0%); Dolore gastrointestinale (G3/4: 1,0%); Esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia (G3/4: 4,0%)Eruzione pruriginosa (G3/4: 0,7%); Alterazioni ungueali (G3/4: 0,7%); Esfoliazione cutanea (G3/4: 0%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia (G3/4: 11,7%)
Infezioni e infestazioniInfezione neutropenica Infezione (G3/4: 11,7%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneLetargia (G3/4: 19,0%) Febbre (G3/4: 2,3%) Ritenzione di liquidi (grave/potenzialmente letale: 1%)
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (G3/4: 1,7%)

Patologie del sistema emolinfopoietico

La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono manifestate rispettivamente nel 17,2 e nel 13,5% dei pazienti a prescindere dalla somministrazione del G-CSF. Il G-CSF è stato utilizzato come profilassi secondaria nel 19,3% dei soggetti (10,7% dei cicli). La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono manifestate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei soggetti che hanno assunto il G-CSF a scopo profilattico e nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti non sottoposti a terapia profilattica con G-CSF (vedere paragrafo 4.2).

DOCETAXEL 75 mg/m² in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nel trattamento del cancro della testa e del collo

Chemioterapia d’induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Classificazione sistemica organica MedDRA Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10 % dei pazienti Reazioni avverse non comuni da ≥ 0,1% a < 1% dei pazienti
Esami diagnosticiIncremento ponderale
Patologie cardiacheIschemia miocardica (G3/4: 1,7%)Aritmia (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G3/4: 76,3%) Anemia (G3/4: 9,2%) Trombocitopenia (G3/4: 5,2%)Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervosoDisgeusia/Parosmia Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,6%)Capogiri.
Patologie dell’occhioIncremento della lacrimazione Congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirintoAlterazione dell’udito
Patologie gastrointestinaliNausea (G3/4: 0,6%); Stomatite (G3/4: 4,0%), diarrea (G3/4: 2,9%) Vomito (G3/4: 0,6%)Stipsi esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6%) Dolore addominale Dispepsia; Emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,6%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia (G3/4: 10,9%)Eruzione pruriginosa Secchezza cutanea Esfoliazione cutanea (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivoMialgia (G3/4: 0,6%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia (G3/4: 0,6%)
Infezioni e infestazioniInfezione (G3/4: 6,3%) Infezione neutropenica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi).Dolore oncologico (G3/4: 0,6%)
Patologie vascolariMalattie venose (G3/4: 0,6%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneLetargia (G3/4: 3,4%), febbre (G3/4: 0,6%) Ritenzione di liquidi Edema
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (nessuna grave)

Chemioterapia d’induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

Classificazione sistemica organica MedDRA Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10 % dei pazienti Reazioni avverse non comuni da ≥ 0,1% a < 1% dei pazienti
Esami diagnosticiCalo ponderaleIncremento ponderale
Patologie cardiacheAritmia (G3/4: 2,0%)Ischemia miocardica
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia (G3/4: 83,5%); Anemia (G3/4: 12,4%); Trombocitopenia (G3/4: 4,0%); Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervosoDisgeusia/parosmia (G3/4: 0,4%); Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%)Capogiri (G3/4: 2,0%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie dell’occhioIncremento della lacrimazioneCongiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirintoAlterazione dell’udito (G3/4: 1,2%)
Patologie gastrointestinaliNausea (G3/4: 13,9%); Stomatite (G3/4: 20,7%); Vomito (G3/4: 8,4%); Diarrea (G3/4: 6,8%); Esofagite/disfagia/ odinofagia (G3/4: 12,0%); Stipsi (G3/4: 0,4%)Dispepsia (G3/4: 0,8%); Dolore gastrointestinale (G3/4: 1,2%); Emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia (G3/4: 4,0%); Eruzione pruriginosaSecchezza cutanea Desquamazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMialgia (G3/4: 0,4%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia (G3/4: 12,0%)
Infezioni e infestazioniInfezione (G3/4: 3,6%)Infezione neutropenica.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)Dolore oncologico (G3/4: 1,2%)
Patologie vascolariMalattia venosa
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneLetargia (G3/4: 4,0%); Piressia (G3/4: 3,6%); Ritenzione di liquidi (G3/4: 1,2); Edema (G3/4: 1,2%)
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità

Esperienza post-marketing

Patologie cardiache

Sono stati riportati rari casi di infarto miocardico.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Sono stati riportati casi di soppressione midollare o altre reazioni avverse di tipo ematologico. Coagulazione intravascolare disseminata (CID) spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

Patologie del sistema nervoso

Con la somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita di coscienza transitoria. Tali reazioni compaiono talvolta durante l’infusione del medicinale.

Patologie dell’occhio

Si sono manifestati casi molto rari di disturbi transitori della vista (visione di lampi, bagliori, scotoma) tipicamente durante l’infusione del farmaco e in associazione con reazioni d’ipersensibilità. Queste sono risultate reversibili con l’interruzione della infusione. Sono stati segnalati raramente casi di lacrimazione con o senza congiuntivite, come casi di ostruzione del dotto lacrimale come conseguenza di lacrimazione eccessiva.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Sono stati segnalati rari casi di ototossicità, alterazione dell’udito e/o perdita dell’udito.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Sono stati riportati raramente casi di sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale e fibrosi polmonare. Sono stati riportati rari casi di polmonite da radiazioni nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante.

Patologie gastrointestinali

Sono stati riportati rari casi di disidratazione in conseguenza di eventi gastrointestinali, perforazione gastrointestinale, colite ischemica, colite e enterocolite neutropenica. Sono stati riportati rari casi di occlusione ileale e intestinale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati riportati con docetaxel casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo ed eruzioni bollose quali eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. In alcuni casi altri fattori concomitanti potrebbero aver contribuito allo sviluppo di tali effetti. Durante il trattamento con docetaxel, sono state segnalate alterazioni di tipo simil-sclerodermia solitamente precedute da linfedema periferico.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi).

Sono stati riportati casi molto rari di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica in associazione con docetaxel quando impiegato in combinazione con altri agenti chemioterapici e/o radioterapia.

Patologie vascolari

Sono stati segnalati raramente eventi di tromboembolia venosa.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raramente sono stati riportati fenomeni di "recall" da radiazione. La ritenzione di liquidi non era accompagnata da episodi acuti di oliguria o ipotensione. Raramente sono stati riportati casi di disidratazione e edema polmonare.

Disturbi del sistema immunitario

Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, talora fatali.

Patologie epatobiliari

Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta con esito fatale soprattutto in pazienti con preesistenti patologie epatiche.

04.9 Sovradosaggio

Indice

I casi segnalati di sovradosaggio da docetaxel sono molto pochi. Non è disponibile alcun antidoto noto per il sovradosaggio di docetaxel. Nell’eventualità di un sovradosaggio, pertanto, il paziente deve essere trattato presso un’unità specializzata e tenuto sotto stretto monitoraggio delle funzioni vitali. Il sovradosaggio può prevedibilmente indurre un’esacerbazione degli eventi avversi. Le principali complicanze attese consistono in soppressione midollare, neurotossicità periferica e mucosite. Dopo l’assunzione di una dose eccessiva del farmaco, i pazienti devono intraprendere quanto prima una terapia con G-SCF. Dove necessario, devono essere attuati altri interventi di carattere sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: taxani.

Codice ATC: L01CD02.

Dati preclinici

Il docetaxel è un agente neoplastico che agisce promuovendo l’assemblaggio della tubulina in microtubuli stabili e inibisce il loro disassemblaggio che conduce ad un marcato decremento della tubulina libera. Il legame del docetaxel ai microtubili non altera il numero dei protofilamenti.

Il docetaxel ha dimostrato in vitro di scomporre nelle cellule la rete dei microtubili che è essenziale per le funzioni cellulari della mitosi e dell’interfase.

Si è rilevato che il docetaxel in vitro è citotossico su varie linee cellulari tumorali umane e murine e sulle cellule tumorali umane appena escisse nei saggi clonogenici. Il docetaxel raggiunge alte concentrazioni intracellulari con un lungo tempo di residenza cellulare. Il docetaxel ha inoltre dimostrato di agire su alcune, ma non tutte, le linee cellulari caratterizzate dalla sovraespressione della glicoproteina-p che è codificata dal gene di multiresistenza (MDR – multi drug resistanceIn vivo il docetaxel dimostra un’azione indipendente dallo schema di somministrazione, nonché di produrre un ampio spettro di effetti antitumorali sperimentali su tumori umani innestati e tumori murini allo stadio avanzato.

Dati clinici

Cancro della mammella

DOCETAXEL in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide: terapia adiuvante

Pazienti con tumore della mammella linfonodo positivo operabile

I dati derivati da uno studio multicentrico, aperto, randomizzato supportano l’impiego del docetaxel come terapia adiuvante nelle pazienti con cancro della mammella linfonodo-positivo, operabile e un KPS (Karnofsky Performance Score) ≥80%, d’età compresa tra 18 e 70 anni. Dopo la stratificazione secondo il numero di linfonodi positivi (1-3, 4+), 1491 pazienti sono state randomizzate alla terapia con docetaxel 75 mg/m² somministrato 1 ora dopo la doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (braccio TAC) oppure doxorubicina 50 mg/m² seguita da fluorouracile 500 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (braccio FAC). Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Il docetaxel è stato somministrato tramite infusione della durata di 1 ora, tutti gli altri medicinali sono stati somministrati sotto forma di bolo endovena il giorno 1. Il G-CSF è stato somministrato come profilassi secondaria alle pazienti con neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione). Le pazienti del braccio TAC hanno ricevuto una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per via orale o un farmaco equivalente, due volte/die per 10 giorni a partire dal giorno 5 di ciascun ciclo. In entrambi i bracci, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia le pazienti con positività dei recettori estrogenici e/o progestinici hanno intrapreso una terapia con tamoxifene 20 mg/die fino a 5 anni. La radioterapia adiuvante è stata prescritta secondo quanto stabilito nelle linee guida applicate a livello locale delle istituzioni partecipanti ed è stata effettuata nel 69% delle pazienti sottoposte a terapia TAC e nel 72% di quelle sottoposte a terapia FAC. È stata condotta un’analisi ad interim con un follow-up mediano di 55 mesi. Nel braccio della TAC si è evidenziato la sopravvivenza libera da malattia è risultata significativamente più lunga rispetto a quello della FAC. L’incidenza di recidiva a 5 anni ha evidenziato un calo nelle pazienti trattate con la TAC rispetto a quelle trattate con la FAC (rispettivamente 25% versus 32 %), esprimendo una riduzione del rischio assoluto del 7% (p = 0,001). La sopravvivenza globale a 5 anni è anch’essa significativamente incrementata nelle pazienti sottoposte a terapia TAC rispetto a quelle trattate con la FAC (rispettivamente 87% versus 81%) esprimendo una riduzione del rischio assoluto di morte del 6% (p = 0,008). Sono stati quindi analizzati i sottogruppi di pazienti trattate con la TAC secondo i principali fattori prognostici definiti in maniera prospettica:

Sopravvivenza libera da malattia Sopravvivenza globale
Sottogruppo di pazienti Numerodipazienti Rapporto di rischio* IC 95% p = Rapporto di rischio* IC 95% p =
Numero di linfonodi positivi
Totale7450,720,59-0,880,0010,700,53-0,910,008
1-34670,610,46-0,820,00090,450,29-0,700,0002
4+2780,830,63-1,080,170,940,66-1,330,72

* un rapporto di rischio inferiore a 1 indica che la TAC si associa ad una sopravvivenza libera da malattia e ad una sopravvivenza globale superiori comparata a quella della terapia FAC.

L’effetto positivo della terapia TAC non è stato provato nelle pazienti con più di 4 linfonodi positivi (37% della popolazione) allo stadio dell’analisi ad interim. L’effetto appare inoltre meno pronunciato che nelle pazienti con 1-3 linfonodi positivi. In questa fase dell’analisi il rapporto rischio /beneficio della terapia nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato definito in maniera completa.

Pazienti con tumore della mammella linfonodo negativo operabile candidate alla chemioterapia

I dati di uno studio multicentrico, in aperto e randomizzato supportano l’utilizzo di docetaxel per la terapia adiuvante nelle pazienti con tumore della mammella linfonodo negativo operabile candidate alla chemioterapia. 1060 pazienti sono state randomizzate a ricevere o docetaxel 75 mg/m² somministrato un’ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (539 pazienti nel braccio TAC), oppure doxorubicina 50 mg/m² seguita da fluorouracile 500 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (521 pazienti nel braccio FAC), come terapia adiuvante nel tumore della mammella linfonodo negativo operabile a elevato rischio di recidiva secondo i criteri 1998 St. Gallen (dimensione tumorale >2 cm e/o ER e PR negativo e/o elevato grado istologico/nucleare (grado 2-3) e/o età <35 anni). Entrambi i trattamenti sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Docetaxel è stato somministrato come infusione di un’ora, tutti gli altri farmaci sono stati somministrati per via endovenosa il giorno 1 ogni tre settimane. La profilassi primaria con G-CSF è stata resa obbligatoria nel braccio TAC dopo la randomizzazione di 230 pazienti. L’incidenza di neutropenia, neutropenia febbrile e infezione neutropenica di Grado 4 è risultata ridotta nelle pazienti che avevano ricevuto una profilassi primaria con G-CSF (vedere il paragrafo 4.8). In entrambi i gruppi di trattamento dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia le pazienti con tumori ER+ e/o PgR+ hanno ricevuto tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. La terapia radiante adiuvante è stata somministrata come previsto dalle linee guida in vigore nei centri partecipanti ed è stata somministrata al 57,3% delle pazienti che avevano ricevuto il trattamento TAC e al 51,2% delle pazienti che avevano ricevuto il trattamento FAC.

La durata media del follow-up è stata di 77 mesi. È stato dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia per il braccio TAC rispetto al braccio FAC. Le pazienti trattate con TAC hanno avuto una riduzione del 32% del rischio di ricaduta rispetto a quelle trattate con FAC (hazard ratio = 0,68, IC 95% (0,49-0,93), p = 0,01). Anche la sopravvivenza globale (OS) è risultata più lunga nel braccio TAC, con una riduzione del 24% del rischio di morte per le pazienti trattate con TAC rispetto a FAC (hazard ratio = 0,76, IC 95% (0,46-1,26, p = 0,29). Tuttavia la distribuzione della sopravvivenza globale non si è rivelata significativamente diversa tra i due gruppi.

Sono stati analizzati i sottogruppi delle pazienti trattate con TAC suddivisi secondo fattori prognostici maggiori definiti in modo prospettico (vedere tabella seguente).

Analisi di sottogruppi – Studio della terapia adiuvante nelle pazienti con tumore

della mammella linfonodo negativo (analisi Intent to Treat)

Sottogruppo di pazienti Numero di pazienti nel braccio TAC Sopravvivenza libera da malattia
Hazard ratio* IC 95%
Complessivo 5390,680,49-0,93
Categoria di età 1 <50 anni ≥50 anni260 2790,67 0,670,43-1,05 0,43-1,05
Categoria di età 2 <35 anni ≥35 anni42 4970,31 0,730,11-0,89 0,52-1,01
Stato dei recettori ormonali Negativo Positivo195 3440,7 0,620,45-1,1 0,4-0,97
Dimensioni del tumore ≤2 cm >2 cm285 2540,69 0,680,43-1,1 0,45-1,04
Grado istologico Gradol (compreso il grado non valutato) Grado 2 Grado 364 216 2590,79 0,77 0,590,24-2,6 0,46-1,3 0,39-0,9
Stato menopausale Pre-menopausa Post-menopausa285 2540,64 0,720,40-1 0,47-1,12

* un hazard ratio (TAC/FAC) inferiore a 1 indica che la TAC è associata a una sopravvivenza libera da malattia più lunga rispetto alla FAC.

Sono state effettuate analisi esplorative dei sottogruppi per la sopravvivenza libera da malattia delle pazienti rispondenti ai criteri 2009 St. Gallen per la chemioterapia – (popolazione ITT) e vengono presentate nella tabella sottostante

TAC FAC Hazard ratio (TAC/FAC)
Sottogruppi (n=539)(n=521)(95% CI) Valore di p-
Rispondenti alle indicazioni per la chemioterapiaa
No18/214 (8,4%)26/227 (11,5%)0,796 (0,434 – 1,459)0,4593
48/325 (14,8%)69/294 (23,5%)0,606 (0,42 – 0,877)0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide

IC = intervallo di confidenza

ER = recettore degli estrogeni

PR = recettore del progesterone

a ER/PR-negativo o Grado 3 o dimensione tumorale >5 cm

L’hazard ratio e stato stimato con il Cox proportional hazard model, utilizzando il gruppo di terapia come fattore.

DOCETAXEL in monoterapia

In due studi comparativi, randomizzati, di fase III su un totale di 326 pazienti con cancro della mammella metastatico, non responsive agli agenti alchilanti oppure 392 pazienti con cancro della mammella metastatico, non responsive alle antracicline, il docetaxel è stato impiegato alle dosi raccomandate e con un regime che prevedeva la somministrazione di 100 mg/m² ogni 3 settimane.

Nelle pazienti non responsive alla terapia con agenti alchilanti, il docetaxel è stato comparato con la doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane). Senza influenzare il tempo di sopravvivenza globale (15 mesi per il docetaxel e 14 mesi per la doxorubicina, p = 0,38) o il tempo alla progressione (27 settimane per il docetaxel e 23 settimane per la doxorubicina, p = 0,54) il docetaxel ha incrementato il tasso di risposta (52% verso 37%, p = 0,01) e abbreviato il tempo alla risposta (12 settimane verso 23 settimane, p = 0,007). Tre pazienti trattate con docetaxel (2%) hanno interrotto la terapia a causa della ritenzione di liquidi, mentre 15 pazienti del gruppo della doxorubicina (9%) hanno interrotto a causa di tossicità cardiaca (3 casi di insufficienza cardiaca congestizia fatale).

Nelle pazienti non responsive all’antraciclina, il docetaxel è stato comparato con la combinazione di mitomicina C e vimblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Il docetaxel ha aumentato il tasso di risposta (33% verso 12%, p < 0,0001), ha prolungato il tempo alla progressione (19 settimane verso 11 settimane, p = 0,0004) e ha prolungato la sopravvivenza globale (11 mesi verso 9 mesi, p = 0,01).

Durante questi due studi di fase III, il profilo di sicurezza del docetaxel si è rivelato in linea con il profilo di sicurezza degli studi di fase II (vedere paragrafo 4.8).

È stato condotto uno studio aperto, multicentrico, randomizzato, di fase III di confronto tra docetaxel in monoterapia e paclitaxel nel trattamento del cancro della mammella allo stadio avanzato in pazienti la cui precedente terapia doveva aver incluso un regime a base di antraciclina. Complessivamente 449 pazienti sono state randomizzate alla monoterapia con docetaxel 100 mg/m² somministrato tramite infusione di 1 ora o con paclitaxel 175 mg/m² somministrato tramite infusione di 3 ore. Entrambi i regimi sono stati somministrati ogni 3 settimane.

Senza influenza sull’endpoint primario, il tasso di risposta globale (32% versus 25%, p = 0,10), il docetaxel ha prolungato il tempo mediano alla progressione (24,6 settimane verso 15,6 settimane, p <0,01) e ha prolungato la sopravvivenza mediana (15,3 mesi verso 12,7 mesi, p = 0,03).

È stato osservato un numero maggiore di eventi avversi di grado 3/4 nella monoterapia con docetaxel (55,4%) rispetto a paclitaxel (23,0%).

DOCETAXEL in associazione con doxorubicina

In un ampio studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con patologia metastatica non sottoposte a precedenti trattamenti, è stato effettuato il confronto tra doxorubicina (50 mg/m²) in associazione con docetaxel (75 mg/m²) (braccio AT) e doxorubicina (60 mg/m²) in associazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (braccio AC). Entrambi i regimi sono stati somministrati il giorno 1, ogni 3 settimane.

Il tempo alla progressione (TTP) si è rivelato significativamente più lungo nel braccio AT rispetto al braccio AC (p = 0,0138). Il TTP mediano è stato di 37,3 settimane (IC 95%: 33,4-42,1) nel braccio AT e 31,9 settimane (IC 95%: 27,4 – 36,0) del braccio AC.

Il tasso di risposta globale (ORR) si è rivelato significativamente più alto nel braccio AT rispetto al braccio AC, p = 0,009 ed è stato del 59,3% (IC 95%: 52,8 – 65,9) nel braccio AT rispetto al 46,5% (IC 95%: 39,8 – 53,2) del braccio AC.

In questo studio clinico, il braccio AT ha dimostrato un’incidenza più alta di neutropenia grave (90% verso 68,6%), neutropenia febbrile (33,3% verso 10%), infezione (8% verso 2,4%), diarrea (7,5% verso 1,4%), astenia (8,5% verso 2,4%) e dolore (2,8% verso 0%) rispetto al braccio AC. D’altro canto, il braccio AC ha evidenziato un’incidenza più alta di anemia grave (15,8% verso 8,5%) rispetto al braccio AT e, in aggiunta a ciò, una maggiore incidenza di tossicità cardiaca grave: insufficienza cardiaca congestizia (3,8% verso 2,8%), diminuzione assoluta della LVEF ≥ 20% (13,1% verso 6,1%), diminuzione assoluta della LVEF ≥ 30% (6,2% verso 1,1%). Le morti tossiche sono avvenute in 1 paziente del braccio AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti nel braccio AC (1 dovuto a shock settico e 3 a insufficienza cardiaca congestizia).

In entrambi i bracci, la qualità della vita misurata tramite il questionario EORTC si è dimostrata comparabile e stabile durante il trattamento e il follow-up.

DOCETAXEL in associazione con trastuzumab

Il docetaxel in associazione con trastuzumab è stato studiato nel trattamento delle pazienti con cancro della mammella metastatico caratterizzato dalla sovraespressione di HER2 e che non hanno ricevuto precedenti chemioterapie per il trattamento della malattia metastatica. Centottantasei pazienti sono state randomizzate al docetaxel (100 mg/m²) con o senza trastuzumab; il 60% delle pazienti era stato sottoposto a una precedente chemioterapia adiuvante con antraciclina. Il docetaxel più trastuzumab si sono rivelati efficaci nelle pazienti trattate, che fossero state sottoposte o meno a precedenti terapie con antracicline. La principale metodologia utilizzata per determinare la positività dell’HER2 nello studio cardine è stata il test immunoistochimico (IHC). Per una minoranza di pazienti è stata eseguita la FISH (ibridazione fluorescente in situ). In questo studio clinico, l’87% delle pazienti arruolate aveva una malattia che era IHC 3+ e il 95% delle pazienti arruolate aveva una malattia IHC 3+ e/o FISH positivo. I risultati inerenti all’efficacia sono sintetizzati nella tabella sottostante:

ParametroDocetaxel più trastuzumab¹ n = 92Docetaxel¹ n = 94
Tasso di risposta (IC 95%)61% (50-71)34% (25-45)
Durata mediana della risposta (mesi) (IC 95%)11,4 (9,2-15,0)5,1 (4,4-6,2)
TTP mediano (mesi) (IC 95%)10,6 (7,6-12,9)5,7 (5,0-6,5)
Sopravvivenza mediana (mesi) (IC 95%)30,5² (26,8-ne)22,1² (17,6-28,9)

TTP = tempo alla progressione, "ne" (non exstimated) indica che potrebbe non essere stato stimato o che non è stato ancora raggiunto.

¹Gruppo d’analisi totale (intent-to-treat)

² Sopravvivenza mediana stimata

DOCETAXEL in associazione con capecitabina

I dati derivati da uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, di fase III supportano l’uso del docetaxel in associazione con capecitabina nel trattamento di pazienti con cancro della mammella metastatico o localmente avanzato dopo fallimento di chemioterapia citotossica, tra cui quella con un’antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono state randomizzate a docetaxel (75 mg/m² tramite infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) e capecitabina (1250 mg/m² due volte/die per 2 settimane seguiti da un periodo di pausa di 1 settimana). 256 pazienti sono state randomizzate a docetaxel in monoterapia (100 mg/m² tramite infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel braccio dell’associazione di docetaxel e capecitabina (p = 0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) versus 352 giorni (solo docetaxel). Il tasso di risposta oggettiva globale nella popolazione dell’intera randomizzazione (valutazione dello sperimentatore) è stato del 41,6% (docetaxel + capecitabina) e del 29,7% (solo docetaxel), p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato più lungo nel braccio dell’associazione docetaxel + capecitabina (p< 0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) verso 128 giorni (solo docetaxel).

Cancro del polmone non a piccole cellule

Pazienti già sottoposti a chemioterapia con o senza radioterapia

In uno studio clinico di fase III su pazienti già trattati in precedenza, il tempo alla progressione (12,3 settimane versus 7 settimane) e la sopravvivenza globale sono stati significativamente più lunghi per il docetaxel 75 mg/m² rispetto alla migliore terapia di supporto (BSC – Best Supportive Care). Il tasso di sopravvivenza di 1 anno è stato anch’esso significativamente maggiore per il docetaxel (40%) rispetto alla BSC (16%). Si è rilevato, inoltre, un minor impiego di analgesici a base di morfina (p < 0,01), di analgesici non a base di morfina (p < 0,01), di altri farmaci correlati alla malattia (p = 0,06) e di radioterapia (p < 0,01) nei pazienti trattati con docetaxel 75 mg/m² rispetto a quelli trattati con la BSC.

Il tasso di risposta globale è stato del 6,8% nei pazienti valutabili e la durata media della risposta è stata di 26,1 settimane.

DOCETAXEL in associazione con agenti a base di platino in pazienti naïve alla chemioterapia

In uno studio clinico di fase III, 1218 pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC – non small cell lung cancer) di stadio IIIB o IV non resecabile con un KPS pari al 70% o superiore e non sottoposti a precedente chemioterapia per la patologia menzionata, sono stati randomizzati a docetaxel (T) 75 mg/m² in infusione di 1 ora seguito immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m² somministrato in 30-60 minuti ogni 3 settimane, docetaxel 75 mg/m² in infusione di 1 ora in associazione con carboplatino (AUC 6 mg/ml.min) somministrato in 30-60 minuti ogni 3 settimane, o vinorelbina (V) 25 mg/m² somministrata in 6-10 minuti il giorno 1, 8, 15, 22 seguita da cisplatino 100 mg/m² somministrato il giorno 1 dei cicli ripetuti ogni 4 settimane.

I dati sulla sopravvivenza, il tempo mediano alla progressione e il tasso di risposta per i due bracci dello studio sono illustrati nella tabella seguente:

TCis n = 408VCis n = 404Analisi statistica
Sopravvivenza globale (Endpoint principale):
Sopravvivenza mediana (mesi)11,310,1Rapporto di rischio 1.122 [IC 97,2%) 0.937; 1.342]*
Sopravvivenza a 1 anno (%)4641Differenza del trattamento: 5,4% [IC 95%) -1,1; 12,0]
Sopravvivenza a 2 anni (%)2114Differenza del trattamento: 6,2% [IC 95%) 0,2; 12,3]
Tempo mediano alla progressione (settimane)22,023,0Rapporto di rischio 1,032 [IC 95%) 0,876; 1,216]
Tasso di risposta globale (%)31,624,5Differenza del trattamento: 7,1% [IC 95%) 0,7; 13,5]

*: Corretto per confronti multipli e aggiustato per fattori di stratificazione (stadio della malattia e area del trattamento) sulla base della popolazione dei pazienti valutabili.

Gli endpoint secondari comprendevano alterazione del dolore, classificazione globale della qualità della vita tramite gli strumenti dell’EuroQoL-5D, scala sintomatica del cancro del polmone e variazioni del performance status di Karnofsky. I risultati relativi a questi endpoint confermano quelli degli endpoint principali.

Per l’associazione docetaxel/carboplatino non si è dimostrata né l’equivalenza, né la non inferiorità dell’efficacia rispetto alla terapia d’associazione di riferimento VCis.

Cancro della prostata

La sicurezza e l’efficacia del docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone nei pazienti con cancro metastatico della prostata refrattario agli ormoni, sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, di fase III. Un numero totale di 1006 pazienti con KPS ≥60 è stato randomizzato ai seguenti gruppi di trattamento:

• docetaxel 75 mg/m² somministrato ogni 3 settimane per 10 cicli.

• Docetaxel 30 mg/m² somministrato settimanalmente per le prime 5 settimane in un ciclo di 6 settimane, per 5 cicli.

• Mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane per 10 cicli.

Tutti i 3 regimi sono stati somministrati in combinazione con prednisone e prednisolone 5 mg due volte/die, in maniera continuata.

I pazienti trattati con docetaxel ogni 3 settimane hanno evidenziato una sopravvivenza globale significativamente più lunga rispetto a quelli trattati con mitoxantrone. L’aumento nella sopravvivenza osservato nel braccio di trattamento con docetaxel con somministrazione settimanale, non si è dimostrato statisticamente significativo in confronto al braccio di controllo del mitoxantrone. Gli endpoint d’efficacia dei bracci del docetaxel rispetto al braccio di controllo sono sintetizzati nella seguente tabella:

EndpointDocetaxel ogni 3 settimaneDocetaxel ogni settimanaMitoxantrone ogni 3 settimane
Numero dei pazienti335334337
Sopravvivenza mediana (mesi)18,917,416,5
IC 95%(17,0-21,2)(15,7-19,0)(14,4-18,6)
Rapporto di rischio0,7610,912– –
IC 95%(0,619-0,936)(0,747-1,113)– –
valore di p†*0,00940,3624– –
Numero dei pazienti291282300
Tasso di risposta del PSA** (%)45,447,931,7
IC 95%(39,5-51,3)(41,9-53,9)(26,4-37,3)
valore di p20.0005<0,0001– –
Numero dei pazienti153154157
Tasso di risposta del dolore (%)34,631,221.7
IC 95%(27,1-42,7)(24,0-39,1)(15,5-28,9)
valore di p20,01070,0798
Numero dei pazienti141134137
Tasso di risposta del tumore (%)12,18,26.6
IC 95%(7,2-18,6)(4,2-14,2)(3,0-12,1)
valore di p20,11120,5853– –

Test log rank stratificato

*Soglia della significatività statistica = 0,0175

**PSA (Prostate Specific Antigen): antigene prostatico specifico

Dato che la terapia settimanale con docetaxel ha presentato un profilo di sicurezza leggermente migliore rispetto alla somministrazione del docetaxel ogni 3 settimane, è possibile che determinati pazienti possano beneficiare della terapia settimanale con docetaxel.

Non si è osservata alcuna differenza statistica tra i gruppi di trattamento in termini di Qualità globale della vita.

Adenocarcinoma gastrico

Uno studio multicentrico, aperto, randomizzato ha valutato la sicurezza e l’efficacia della terapia con docetaxel nei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, tra cui l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, non sottoposti a precedenti chemioterapie per il trattamento della malattia metastatica. Un numero totale di 445 pazienti con un KPS > 70 è stato sottoposto a trattamento con docetaxel (T) (75 mg/m² il giorno 1) in associazione con cisplatino (C) (75 mg/m² il giorno 1) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m²/die per 5 anni) oppure cisplatino (100 mg/m² il giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m²/die per 5 giorni). La durata del ciclo di trattamento è stata di 3 settimane per il braccio della terapia TCF e 4 settimane per il braccio della CF. Il numero mediano di cicli somministrati a ciascun paziente è stato pari a 6 (con un range compreso tra 1 e 16) nel braccio TCF rispetto a 4 (con un range compreso tra 1 e 12) nel braccio CF. Il tempo alla progressione (TTP) costituiva l’endpoint principale. La riduzione del rischio di progressione è stata del 32,1% e si è associata ad un TTP significativamente più lungo (p = 0,0004) in favore del braccio della terapia TCF. La sopravvivenza globale è stata significativamente più lunga (p = 0,0201) in favore del braccio della TCF con una riduzione del rischio di mortalità del 22,7%. I risultati inerenti all’efficacia sono sintetizzati nella tabella sottostante:

Efficacia del docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico

Endpoint TCF n = 221 CF n = 224
TTP mediano (mesi) (IC 95%)5,6 (4,86-5,91)3,7 (3,45-4,47)
Rapporto di rischio1,473
(IC 95%)(1,189-1,825)
*valore di p0,0004
Sopravvivenza mediana (mesi) (IC 95%) stimata a 2 anni (%)9,2 (8,38-10,58) 18,48,6 (7,16-9,46) 8,8
Rapporto di rischio1,293
(IC 95%)(1,041-1,606)
*valore di p0,0201
Tasso di risposta globale (CR + PR) (%)36,725,4
valore di p0,0106
Malattia progressiva come miglior risposta globale (%)16,725,9

*Test log rank non stratificato

Le analisi di sottogruppo per età, sesso e razza hanno favorito in maniera consistente il braccio della TCF su quello della terapia CF.

Un’analisi aggiornata sulla sopravvivenza condotta con un follow-up mediano di 41,6 mesi non ha più evidenziato una differenza statisticamente significativa pur confermando il vantaggio del regime TCF e mostrando che i benefici della TCF rispetto alla CF possono essere chiaramente osservati ad un follow-up compreso tra 18 e 30 mesi.

Complessivamente, la qualità della vita (QoL) e i risultati clinici sui benefici hanno indicato in maniera consistente un miglioramento in favore del braccio della TCF. I pazienti trattati con la TCF hanno mostrato un tempo più lungo al peggioramento definitivo del 5% dello stato di salute globale al questionario QLQ-30 (p = 0,0121) e un tempo più lungo al peggioramento definitivo del performance status di Karnofsky (p = 0,0088) rispetto ai pazienti sottoposti a terapia CF.

Cancro della testa e del collo

Chemioterapia d’induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

La sicurezza e l’efficacia del docetaxel nel trattamento d’induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato, aperto, multicentrico, di fase III (TAX 323). In questo studio 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato, non operabile e con un performance status WHO di 0 o 1, sono stati randomizzati a uno dei due bracci di trattamento. I pazienti nel braccio del docetaxel sono stati trattati con docetaxel (T) 75 mg/m² seguito da cisplatino (P) 75 mg/m² seguito da 5-fuorouracile (F) 750 mg/m²/die in infusione continua per 5 giorni. Questo regime è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli nel caso in cui dopo 2 cicli sia stata osservata almeno una risposta di lieve entità (riduzione ≥ 25% nella dimensione del tumore misurata bidimensionalmente). Al termine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e un intervallo massimo di 7 settimane, i pazienti senza evidenze di progressione della malattia sono stati sottoposti a radioterapia (RT) per 7 settimane (TPF/RT) secondo le linee guida istituzionali. I pazienti nel braccio del comparatore sono stati trattati con cisplatino (P) 100 mg/m² seguito da 5-fuorouracile (F) 1000 mg/m²/die per 5 giorni. Questo regime è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli nel caso in cui dopo 2 cicli sia stata osservata almeno una risposta di lieve entità (riduzione ≥ 25% nella dimensione del tumore misurata bidimensionalmente). Al termine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e un intervallo massimo di 7 settimane, i pazienti senza evidenze di progressione della malattia sono stati sottoposti a radioterapia (RT) per 7 settimane (PF/RT) in conformità con le linee guida istituzionali. La radioterapia locoregionale è stata applicata in regime di frazionamento convenzionale (1,8 Gy – 2,0 Gy una volta/die, 5 giorni/settimana per una dose totale compresa tra 66 e 70 Gy) o regimi accelerati/iperfrazionati (due volte/die, con un minimo di 6 ore d’intervallo interfrazione, 5 giorni/settimana). Per i regimi accelerati si raccomanda una dose totale di 70 Gy, mentre per quelli iperfrazionati la dose raccomandata è di 74 Gy. La resezione chirurgica è stata consentita dopo la chemioterapia, prima o dopo la radioterapia. I pazienti del braccio della terapia TPF hanno ricevuto una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per via orale, o farmaco equivalente, due volte/die per 10 giorni a partire dal giorno 5 di ciascun ciclo. L’endpoint principale di questo studio, ovvero la sopravvivenza libera da progressione (PFS), ha evidenziato un tempo significativamente più lungo nel braccio della TPF rispetto a quello della PF, p = 0,0042 (PFS mediana: 11,4 versus 8,3 mesi rispettivamente) con un follow-up mediano complessivo di 33,7 mesi. La sopravvivenza globale mediana si è dimostrata significativamente più lunga nel braccio della TPF rispetto al braccio della PF (OS mediana: 18,6 versus 14,5 mesi rispettivamente) con una riduzione del rischio di mortalità del 28% (p = 0,0128). I risultati inerenti all’efficacia sono riportati nella tabella sottostante:

Efficacia del docetaxel nel trattamento d’induzione dei pazienti

con SCCHN localmente avanzato, non operabile (analisi Intent to Treat)

Endpoint Docetaxel +Cis + 5-FUn = 177 Cis + 5-FUn = 181
Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (IC 95%)11,4 (10,1-14,0)8,3 (7,4-9,1)
Rapporto di rischio aggiustato0,70
(IC 95%)(0,55-0,89)
*valore di p0,0042
Sopravvivenza mediana (mesi) (IC 95%)18,6 (15,7-24,0)14,5 (11,6-18,7)
Rapporto di rischio0,72
(IC 95%)(0,56-0,93)
**valore di p0,0128
Migliore risposta globale alla chemioterapia (%) (IC 95%)67,8 (60,4-74,6)53,6 (46,0-61,0)
***valore di p0,006
Migliore risposta globale al trattamento di studio [chemioterapia +/- radioterapia] (%) (IC 95%)72,3 (65,1-78,8)58,6 (51,0-65,8)
***valore di p0,006
Durata mediana della risposta alla chemioterapia ± radioterapia (mesi) (IC 95%)n = 128 15,7 (13,4-24,6)n = 106 11,7 (10,2-17,4)
Rapporto di rischio0,72
(IC 95%)(0,52-0,99)
**valore di p0,0457

Un rapporto di rischio inferiore a 1 a favore dell’associazione docetaxel+cisplatino+5-FU

*Modello di Cox (aggiustamento per il sito del tumore primario, stadi clinici T e N e performance status WHO).

*Test log rank

*** Chi-square test

Parametri della qualità della vita

I pazienti trattati con TPF hanno sperimentato un deterioramento significativamente inferiore del punteggio globale della salute rispetto a quelli trattati con PF (p = 0,01 tramite la scala QLQ-30 EORTC)

Parametri dei benefici clinici

La scala del performance status, relativamente alle sottoscale del collo e della testa (PSS-HN) elaborate per la misurazione della comprensibilità del linguaggio, della capacità di mangiare in pubblico e della normalità della dieta, è risultata significativamente a favore della terapia TPF rispetto alla PF.

Il tempo mediano al primo deterioramento del performance status WHO è stato significativamente più lungo nel braccio della terapia TPF rispetto a quello della terapia PF. La scala dell’intensità del dolore è migliorata nel corso del trattamento in entrambi i gruppi, indicando pertanto un’adeguata gestione del dolore.

Chemioterapia d’induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

La sicurezza e l’efficacia del docetaxel nel trattamento d’induzione dei pazienti con carcinoma della testa e del collo a cellule squamose (SCCCHN) localmente avanzato sono state valutate in uno studio randomizzato, aperto, multicentrico, di fase III (TAX324). In questo studio, 501 pazienti con SCCHN localmente avanzato e un performance status WHO di 0 o 1, sono stati randomizzati a uno dei due bracci di trattamento. La popolazione in studio comprendeva pazienti con malattia tecnicamente non resecabile, pazienti con una bassa probabilità di trattamento chirurgico e pazienti nei quali si mirava alla conservazione dell’organo. La valutazione dell’efficacia e della sicurezza ha considerato solamente gli endpoint di sopravvivenza senza prendere formalmente in considerazione la riuscita della preservazione dell’organo. I pazienti nel braccio del docetaxel sono stati trattati con docetaxel (T) 75 mg/m² tramite infusione endovenosa il giorno 1 seguito da cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione endovenosa della durata compresa tra 30 minuti e 3 ore, seguito da un’infusione endovenosa continua di 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/die dal giorno 1 al giorno 4. I cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non mostravano progressione della malattia dovevano essere sottoposti a chemioradioterapia (CRT) come stabilito dal protocollo (TPF/CRT). I pazienti nel braccio del comparatore sono stati trattati con cisplatino (P) 100 mg/m² in infusione endovenosa della durata compresa tra 30 minuti e 3 ore il giorno 1, seguito da un’infusione endovenosa continua di 5-fluorouracile (F) 1.000 mg/m²/die dal giorno 1 al giorno 5. I cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non mostravano progressione della malattia dovevano essere sottoposti a chemioradioterapia (CRT) come stabilito dal protocollo (PF/CRT).

I pazienti appartenenti ad entrambi i bracci di trattamento sono stati sottoposti a CRT per 7 settimane dopo chemioterapia d’induzione con un intervallo minimo di 3 settimane e non più tardi di 8 settimane dopo l’inizio dell’ultimo ciclo (dal giorno 22 al giorno 56 dell’ultimo ciclo). Durante la radioterapia il carboplatino (AUC 1,5) è stato somministrato settimanalmente tramite infusione endovenosa di 1 ora per un massimo di 7 dosi. La radiazione è stata somministrata con un dispositivo a megavoltaggio in regime di frazionamento giornaliero (2 Gy/die, 5 giorni/settimana per 7 settimane, per una dose totale di 70-72 Gy). Il ricorso all’intervento chirurgico nel sito primario della malattia e/o del collo poteva essere preso in considerazione in qualsiasi momento dopo il completamento della CRT. Tutti i pazienti inclusi nel braccio di trattamento con docetaxel sono stati sottoposti a profilassi antibiotica. L’endpoint primario d’efficacia di questo studio, la sopravvivenza globale (OS), è stata significativamente più lunga (test log rank, p = 0,0058) con i regimi a base di docetaxel rispetto alla terapia PF (OS mediana: 70,6 versus 30,1 mesi rispettivamente), con una riduzione del rischio di mortalità del 30% rispetto alla PF (rapporto di rischio (HR) = 0,70, IC 95% = 0,54-0,90) ad un follow-up mediano globale di 41,9 mesi. L’endpoint secondario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione o morte del 29% e un miglioramento del PFS mediano di 22 mesi (35,5 mesi per la terapia TPF e 13,1 per la PF). Questo è stato anche statisticamente significativo, con un HR dello 0,71; IC 95% 0,56-0,90; test log-rank p = 0,004. I risultati inerenti all’efficacia sono riportati nella tabella sottostante:

Efficacia del docetaxel nel trattamento d’induzione dei pazienti

con SCCHN localmente avanzato (analisi Intent to Treat)

Endpoint Docetaxel + Cis + 5-FUn = 255 Cis + 5-FUn = 246
Sopravvivenza globale mediana (mesi) (IC 95%)70.6 (49,0-NA)30.1 (20,9-51,5)
Rapporto di rischio0,70
(IC 95%)(0,54-0,90)
*valore di p0,0058
PFS mediana (mesi) (IC 95%)35,5 (19,3-NA)13,1 (10,6 – 20,2)
Rapporto di rischio0,71
(IC 95%)(0,56 – 0,90)
**valore di p0,004
Migliore risposta globale (CR + PR) alla chemioterapia (%) (IC 95%)71,8 (65,8-77,2)64,2 (57,9-70,2)
***valore di p0.070
Migliore risposta globale (CR + PR) alla trattamento di studio [chemioterapia +/- chemioradioterapia] (%) (IC 95%)76,5 (70,8-81,5)71,5 (65,5-77,1)
***valore di p0,209

Un rapporto di rischio inferiore a 1 è a favore dell’associazione docetaxel+cisplatino+5-FU

*test log-rank non aggiustato

*test log-rank non aggiustato, non aggiustato per confronti multipli.

***test chi quadro, non aggiustato per confronti multipli.

NA – Non pertinente.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in pazienti con tumore dopo somministrazione di 20-115 mg/m2 in studi di fase I. Il profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente ed è consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite per le fasi α , β e γ rispettivamente di 4 min., 36 min. e 11,1 ore. La fase tardiva è in parte dovuta al ritorno relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico.

Distribuzione

Dopo la somministrazione di una dose di 100 mg/m2 per infusione di un’ora è stato ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 μg/ml, con una corrispondente AUC di 4,6 h.μg/ml. Valori medi di clearance corporea totale e volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21 1/h/m2 e 113 l. Le variazioni interindividuali della clearance corporea totale sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Eliminazione

Uno studio con 14C-docetaxel è stato condotto in tre pazienti con tumore. Docetaxel era eliminato

sia nelle urine sia nelle feci tramite ossidazione mediata dal citocromo P 450 del gruppo estere tertbutilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della radioattività somministrata viene escreta

rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l’80% della radioattività riscontrata nelle feci e escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un metabolita maggiore e tre metaboliti minori inattivi e quantità molto piccole del medicinale immodificato.

Popolazioni particolari

Età e sesso

Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato eseguito su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello erano molto vicini a quelli osservati negli studi di fase I. La farmacocinetica del docetaxel non è stata modificata dall’età o dal sesso del paziente.

Compromissione epatica

In un piccolo numero di pazienti (n = 23) con risultati biochimici che suggerivano una moderata compromissione epatica (ALAT, ASAT ≥1,5 volte il limite superiore normale, associate a fosfatasi alcalina ≥2,5 volte il limite superiore normale), la clearance totale è diminuita in media del 27% (vedere paragrafo 4.2).

Ritenzione di liquidi

La clearance di docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione di liquidi lieve o moderata. Non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione di liquidi grave.

Terapia di associazione

Doxorubicina

Quando usato in associazione, docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non è influenzata dalla loro co-somministrazione.

Capecitabina

Uno studio di fase I sulla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e viceversa ha dimostrato che non vi e alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel sulla farmacocinetica di un metabolita rilevante di capecitabina, 5’-DFUR.

Cisplatino

La clearance di docetaxel nella terapia in associazione con cisplatino è stata simile a quella osservata durante la monoterapia. Il profilo farmacocinetico di cisplatino somministrato poco dopo l’infusione di docetaxel è simile a quello osservato con cisplatino da solo.

Cisplatino e 5- fluorouracile

La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha avuto influenza sulla farmacocinetica dei singoli medicinali.

Prednisone e desametasone

L’effetto del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato con una premedicazione standard con desametasone è stato studiato in 42 pazienti.

Prednisone

Non è stato osservato alcun effetto di prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Il potenziale carcinogenico del docetaxel non è stato studiato.

Il docetaxel ha dimostrato di essere mutagenico nel test di aberrazione cromosomica e del micronucleo in vitro nelle cellule CHO-K1 e nel test del micronucleo in vivo nel topo. Tuttavia, non ha indotto mutagenicità nel test di Ames o nel saggio di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono in linea con l’attività farmacologica del docetaxel.

Gli effetti indesiderati sui testicoli osservati negli studi di tossicità sui roditori, suggeriscono che il docetaxel può compromettere la fertilità maschile.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Acido citrico anidro Macrogol 300

Polisorbato 80

Etanolo (vedere paragrafo 4.4)

06.2 Incompatibilità

Indice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali eccetto quelli indicati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

Medicinale confezionato per la vendita: Sigillato: 24 mesi.

Dopo prima apertura: 28 giorni. Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

Periodo di validità dopo la diluizione:

Docetaxel Sandoz soluzione per infusione è una soluzione sovrasatura e nel corso del tempo può pertanto verificarsi formazione di cristalli/precipitato. Prima dell’uso la soluzione per infusione deve essere ispezionata visivamente con attenzione per la presenza di precipitato. Se non è limpida o sembra contenere del precipitato, la soluzione per infusione deve essere eliminata.

È stata dimostrata una stabilità chimica e fisica in uso della durata di 4 ore alla temperatura compresa tra 2 e 8° C al riparo dalla luce e a temperatura inferiore a 25°C senza protezione dalla luce in soluzione glucosata al 5% o di cloruro di sodio allo 0,9% (0,30 mg/ml e 0,74 mg/ml).

Da un punto di vista microbiologico, è necessario che il prodotto sia utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Medicinale confezionato per la vendita:

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Non congelare

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere il paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcino di vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma e ghiera in alluminio con o senza rivestimento protettivo in plastica (Onko-safe).

Confezioni:

20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml: 1 flaconcino, 5 flaconcini, 10 flaconcini È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Docetaxel Sandoz soluzione per infusione è una soluzione sovrasatura e nel corso del tempo può pertanto verificarsi formazione di cristalli/precipitato. Prima dell’uso la soluzione per infusione preparata con Docetaxel Sandoz concentrato per soluzione per infusione deve essere ispezionata visivamente con attenzione per la presenza di precipitato. Se non è limpida o sembra contenere del precipitato, la soluzione per infusione deve essere eliminata.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Ispezione prima dell’uso

Prima della diluizione, Docetaxel Sandoz concentrato per soluzione per infusione deve essere ispezionato visivamente per la presenza di materiale in sospensione e decolorazione. Se non è limpido o sembra contenere del precipitato, il concentrato deve essere eliminato.

Preparazione della soluzione per infusione

Il concentrato deve essere diluito prima dell’uso.

Le soluzioni per infusione devono essere diluite in una soluzione di glucosio al 5% o di cloruro di sodio allo 0,9% e somministrate tramite infusione endovenosa.

Se il prodotto medicinale è stato refrigerato, è necessario lasciare il numero richiesto di flaconcini di Docetaxel Sandoz concentrato per soluzione per infusione a una temperatura inferiore ai 25° C finché la soluzione non abbia raggiunto la temperatura ambiente.

Il volume necessario può essere prelevato direttamente dal flaconcino.

Per ottenere la dose richiesta per il paziente può essere necessario più di un flaconcino. In base alla dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare con tecnica asettica il volume corrispondente contenente 10 mg/ml di docetaxel dal numero adeguato di flaconcini, utilizzando una siringa graduata dotata di ago. Ad esempio, una dose di 140 mg di docetaxel richiederà 14 ml di docetaxel concentrato per soluzione per infusione.

Il volume richiesto di Docetaxel Sandoz concentrato per soluzione per infusione deve essere iniettato mediante una singola iniezione ( con un solo colpo) in una sacca o un flacone per infusione da 250 ml contenente una soluzione per infusione di glucosio al 5% o di cloruro di sodio allo 0,9%.

Se si necessita di una dose di docetaxel superiore a 200 mg, utilizzare un volume maggiore del veicolo d’infusione in modo che non sia superata la concentrazione di 0,74 mg/ml di docetaxel.

Miscelare a mano il contenuto della sacca o del flacone per l’infusione capovolgendo e ruotando delicatamente e in modo controllato il veicolo di infusione ed evitando la formazione di schiuma. Durante la preparazione e il trasporto verso il paziente per la somministrazione è necessario evitare di scuotere o agitare vigorosamente il veicolo di infusione.

La soluzione per infusione preparata con Docetaxel Sandoz concentrato per soluzione per infusione è stabile fino a 4 ore e deve essere usata entro questo termine, che comprende la conservazione e l’ora di infusione necessaria alla somministrazione. L’infusione deve essere somministrata con tecnica asettica a temperatura ambiente (inferiore ai 25° C) e in condizioni di illuminazione normali.

Prima dell’uso la soluzione per infusione preparata con Docetaxel Sandoz concentrato per soluzione per infusione deve essere ispezionata visivamente con attenzione per la presenza di precipitato. Se non è limpida o sembra contenere del precipitato, la soluzione per infusione deve essere eliminata.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Il contatto di Docetaxel Sandoz concentrato con dispositivi in plastica PVC o dispositivi utilizzati per preparare le soluzioni per infusione non è raccomandato. Al fine di ridurre al minimo l’esposizione del paziente al plastificante DEHP (di-2-etilesilftalato) che può essere rilasciato dai set o dalle sacche per infusione in PVC, la soluzione finale di Docetaxel Sandoz per infusione deve essere conservata all’interno di flaconi o in sacche di plastica (polipropilene, poliolefina) e somministrata attraverso set di somministrazione rivestiti internamente di polietilene.

Per ridurre al minimo il rischio di formazione di precipitato nella soluzione per infusione si raccomanda l’uso di sacche per infusione.

I flaconi in vetro non sono raccomandati.

pH e osmolalità della soluzione ricostituita

0,3 mg/ml in soluzione di glucosio al 5%: pH ≈ 3,6; 517 mOsm/kg

0,74 mg/ml in soluzione di NaCl allo 0,9%: pH ≈ 3,3 – 3,6; 849 mOsm/kg

Linee guida per la manipolazione in sicurezza dei farmaci antitumorali:

I preparati citotossici non devono essere manipolati da personale in stato di gravidanza. Il farmaco deve essere diluito da personale esperto. La diluizione deve essere effettuata in aree appositamente predisposte. La superficie di lavoro deve essere coperta con carta assorbente monouso plastificata sulla superficie posteriore. Indossare guanti, maschere e indumenti protettivi adeguati. È necessario adottare precauzioni affinché la soluzione non venga accidentalmente in contatto con la cute o le membrane mucose e l’area interessata deve essere lavata accuratamente con acqua e sapone. In caso di contaminazione accidentale con gli occhi, lavare immediatamente con abbondante acqua.

Utilizzare raccordi luer-lock su tutte le siringhe e i set infusionali. Si raccomanda l’uso di aghi di grosso calibro per ridurre al minimo la pressione e la possibile formazione di aerosol. La formazione di aerosol può essere ridotta con l’uso di un ago ventilato.

Ogni soluzione inutilizzata deve essere eliminata. Deve essere osservata opportuna attenzione e precauzione nello smaltimento dei componenti utilizzati per diluire Docetaxel Sandoz. Qualsiasi prodotto non utilizzato o materiale contaminato deve essere posto in un apposito sacco per rifiuti ad alto rischio. Gli oggetti affilati (aghi, siringhe, flaconcini, ecc.) devono essere posti in un contenitore rigido adeguato. Il personale preposto alla raccolta e allo smaltimento di tali rifiuti deve essere informato dei pericoli. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità con la normativa locale vigente sui preparati citotossici. La soluzione eccedente deve essere eliminata direttamente nello scarico insieme con un’abbondante quantità d’acqua.

Il medicinale è utilizzabile più volte, riferirsi al paragrafo 6.3.

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Somministrazione

Docetaxel Sandoz è solo per uso endovenoso.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz S.p.A.

Largo Umberto Boccioni 1 21040 Origgio (VA)

Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 20mg/2ml AIC n. 039713019

Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 5 flaconcini in vetro da 20mg/2ml AIC n. 039713021

Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 20mg/2ml AIC n. 039713033

Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 80mg/8ml AIC n. 039713045

Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 5 flaconcini in vetro da 80mg/8ml AIC n. 039713058

Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 80mg/8ml AIC n. 039713060

Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 160mg/16ml AIC n. 039713072

Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 5 flaconcini in vetro da 160mg/16ml AIC n. 039713084

Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 160mg/16ml AIC n. 039713096

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Docetaxel sand – Inf 160 mg 16 ml (Docetaxel)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01CD02 AIC: 039713072 Prezzo: 585,9 Ditta: Sandoz Spa


Docetaxel sand – Inf5 fl 20 mg 2 ml (Docetaxel)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01CD02 AIC: 039713021 Prezzo: 421,82 Ditta: Sandoz Spa


Docetaxel sand – Inf5 fl 80 mg 8 ml (Docetaxel)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01CD02 AIC: 039713058 Prezzo: 1575,06 Ditta: Sandoz Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983