Efavirenz My: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Efavirenz My

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Efavirenz My: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2021 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Efavirenz Mylan 600 mg compresse rivestite con film.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di efavirenz.

Eccipiente con effetto noto:

Ogni compressa rivestita con film contiene 128 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compresa rivestita con film.

Compressa rivestita con film a forma di capsula, di colore giallo, biconvessa, con bordo smussato, con inciso “M” su di un lato e “EV6” sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Efavirenz Mylan è indicato in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini dell’età di almeno tre mesi e di peso corporeo almeno di 3,5 kg infetti dal virus-1 dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

Efavirenz Mylan non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm³ o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo. Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con PI, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l’efficacia di terapie d’associazione basate sull’uso di PI, usate dopo l’insuccesso di una terapia con Efavirenz Mylan.

Per un riassunto di informazioni cliniche e farmacodinamiche vedere paragrafo 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La terapia deve essere iniziata da un medico che abbia esperienza nella gestione delle infezioni da HIV.

Posologia

Efavirenz Mylan deve essere somministrato in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5).

Per migliorare la tollerabilità delle reazioni avverse a carico del sistema nervoso, si consiglia la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8).

Adulti e adolescenti con peso oltre 40 kg: la dose consigliata di efavirenz in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI), con o senza un PI (vedere paragrafo 4.5) è di 600 mg, da assumere per via orale una volta al giorno.

Efavirenz compresse rivestite con film non è adatto per i bambini con peso inferiore a 40 mg. Altre formulazioni di efavirenz sono disponibili sul mercato per questi pazienti.

Aggiustamento posologico: se Efavirenz Mylan è co-somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di Efavirenz Mylan deve essere diminuita del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

Se Efavirenz Mylan è co-somministrato con rifampicina a pazienti di peso pari o superiore a 50 kg, si può considerare un incremento della dose di Efavirenz Mylan 800 mg/die (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Danno renale: le proprietà farmacocinetiche di efavirenz non sono state studiate in pazienti affetti da insufficienza renale; tuttavia meno dell’1% di ogni dose di efavirenz viene escreto inalterato nell’urina, per questo l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di efavirenz è probabilmente minimo (vedere paragrafo 4.4).

Danno epatico: i pazienti affetti da malattie epatiche lievi o moderate possono essere trattati con la loro dose di efavirenz normalmente raccomandata. I pazienti devono essere attentamente seguiti per controllare l’insorgere di reazioni avverse correlate al dosaggio, e specialmente sintomi a carico del sistema nervoso (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di efavirenz nei bambini di età inferiore ai 3 mesi o che pesano meno di 3,5 kg non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Si raccomanda di assumere Efavirenz Mylan a stomaco vuoto. Le elevate concentrazioni di efavirenz osservate dopo la somministrazione di efavirenz con il cibo possono portare ad un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualunque degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti affetti da grave riduzione della funzionalità epatica (Classe C di Child Pugh) (vedere paragrafo 5.2).

La co-somministrazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina) poiché la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare condizioni che potrebbero portare a reazioni avverse gravi e/o fatali (per esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione con elbasvir (EBR) e grazoprevir (GZR) a causa della potenziale diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di EBR e GZR (vedere paragrafo 4.5)

Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con:

una storia familiare di morte improvvisa o di prolungamento congenito dell’intervallo QTc visibile da elettrocardiogramma o con qualsiasi altra condizione clinica nota per prolungare l’intervallo QTc.

una storia di aritmie cardiache sintomatiche o con bradicardia

clinicamente rilevante o con insufficienza cardiaca congestizia accompagnata da una ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro.

gravi disturbi dell’equilibrio elettrolitico, ad es. ipocaliemia o ipomagnesemia.

Pazienti che assumono farmaci che sono noti per prolungare l’intervallo QTc (proaritmico). Questi farmaci includono:

antiaritmici di classe IA e III,

neurolettici, agenti antidepressivi,

alcuni antibiotici compresi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, imidazolo e antimicotici triazolici,

alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo),

cisapride,

flecainide,

alcuni antimalarici,

metadone.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Efavirenz non deve essere utilizzato quale unico agente nella terapia dell’HIV, né aggiunto come unico agente a un trattamento che si dimostra inefficace. Quando efavirenz viene somministrato in monoterapia, il virus resistente si sviluppa rapidamente. Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione con efavirenz, si deve prendere in considerazione la potenziale resistenza virale crociata (vedere paragrafo 5.1).

La co-somministrazione di efavirenz con la combinazione fissa in compresse contenente efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil non è raccomandata, a meno che non sia necessaria per aggiustamenti della dose (ad esempio con rifampicina).

La co-somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir con efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico. La co- somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione con estratti di Ginkgo biloba non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Nel prescrivere medicinali in concomitanza con Efavirenz Mylan, il medico dovrà fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l’impiego di uno qualsiasi dei medicinali antiretrovirali a causa di una sospetta intolleranza, è necessario prendere in seria considerazione l’interruzione simultanea di tutti i medicinali antiretrovirali. Una volta risoltisi i sintomi dell’intolleranza, si riprenderà simultaneamente la somministrazione di tutti i medicinali antiretrovirali. Una monoterapia intermittente e la sequenziale reintroduzione di agenti antiretrovirali non è consigliabile, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti.

Rash:

negli studi clinici con efavirenz sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati che si risolvono solitamente continuando la terapia. Per renderli più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. Grave rash associato a pustole, desquamazione umida o ulcerazione è stato segnalato in meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz. L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa. Nel caso in cui in un paziente si verifichino rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre, la terapia con efavirenz deve essere sospesa. In questo caso si dovrà anche prendere in considerazione la

sospensione degli altri agenti antiretrovirali per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti (vedere paragrafo 4.8).

L’esperienza con efavirenz nei pazienti che hanno interrotto la terapia con altri agenti antiretrovirali della classe NNRTI è limitata (vedere paragrafo 4.8). Efavirenz non è raccomandato per i pazienti che hanno avuto una reazione cutanea pericolosa per la vita (e.g.: sindrome di Stevens-Johnson) mentre assumevano un altro NNRTI.

Sintomi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse di natura psichiatrica. Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di natura psichiatrica. In particolare la depressione grave è stata più comune nei pazienti con storia di depressione. Ci sono state anche segnalazioni post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, mania, comportamento psicotico e catatonia. I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o idee suicide, devono contattare immediatamente il loro medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all’uso di efavirenz, e, in questo caso, stabilire se i rischi di continuare la terapia siano maggiori rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8).

Sintomi a carico del sistema nervoso: negli studi clinici in pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono state riportate frequentemente reazioni avverse che comprendono ma non si limitano a vertigini, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni vividi (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso centrale generalmente iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane. I pazienti devono essere informati che se si presentano questi sintomi comunemente riscontrati, è molto probabile che si risolvano con il continuare della terapia e che non sono predittivi di un seguente sviluppo di nessuno dei sintomi psichiatrici meno frequenti.

Convulsioni: nei pazienti adulti e pediatrici trattati con efavirenz si sono osservate convulsioni, in genere in soggetti con storia pregressa di convulsioni. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna essere prudenti nei pazienti con storia di convulsioni.

Eventi epatici: alcune delle segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica si sono verificate in pazienti senza alcuna preesistente malattia epatica né altri fattori di rischio identificabili (vedere paragrafo 4.8). Per i pazienti senza preesistente disfunzione epatica o altri fattori di rischio è necessario prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici.

Prolungamento dell’intervallo QTc:

È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc con l’uso di efavirenz (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Si devono considerare delle alternative a efavirenz quando co-somministrato con un farmaco con un rischio noto di torsione di punta o quando somministrato a pazienti a più alto rischio di torsione di punta.

Effetti del cibo: la somministrazione di Efavirenz Mylan con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di assumere Efavirenz Mylan a stomaco vuoto, preferibilmente prima di andare a letto.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (già nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Popolazioni speciali:

Epatopatie:

Efavirenz è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2) e non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata perché i dati per determinare se è

necessario un aggiustamento della dose sono insufficienti. Dato l’ampio metabolismo di efavirenz mediato dal citocromo P450 e la limitata esperienza clinica nei pazienti con malattie epatiche croniche, si deve adottare cautela nella somministrazione di efavirenz a pazienti con compromissione epatica di grado lieve. I pazienti vanno controllati accuratamente per quanto riguarda le reazioni avverse legate al dosaggio, e specialmente i sintomi a carico del sistema nervoso. Si dovranno eseguire esami di laboratorio a intervalli regolari per valutare le malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza e l’efficacia di efavirenz nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate. Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente compresa un’epatite cronica attiva mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati in accordo alla pratica clinica corrente. In caso di evidenza di un peggioramento della malattia epatica o una persistente elevazione delle transaminasi sieriche maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma, occorre valutare il beneficio del proseguimento della terapia con efavirenz alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa. In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica, è inoltre raccomandato il controllo degli enzimi epatici. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinali caso contenute nelle schede tecniche dei relativi medicinali.

Insufficienza renale:

Non si è studiata la farmacocinetica di efavirenz nei pazienti con insufficienza renale, ma poiché meno dell’1% di ciascuna dose di efavirenz viene escreto inalterato con l’urina, la funzionalità renale ridotta dovrebbe avere un minimo effetto sulla sua eliminazione (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza nei pazienti con insufficienza renale grave, e di conseguenza si raccomanda un attento monitoraggio del fattore sicurezza in questa popolazione.

Pazienti anziani:

Negli studi clinici non si è valutato un numero sufficiente di pazienti anziani per poter stabilire se essi rispondono in modo diverso dai più giovani.

Popolazione pediatrica:

Efavirenz non è stato valutato nei bambini al di sotto dei 3 mesi di età o con peso corporeo inferiore a 3,5 kg. Perciò, efavirenz non deve essere somministrato ai bambini al di sotto dei 3 mesi di età.

Le compresse rivestite con film di efavirenz non sono adatte per bambini che pesino meno di 40 kg.

I casi di rash cutanei nei bambini trattati con efavirenz sono stati 59 su 182 (32%), sei dei quali gravi. Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici.

Lattosio:

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi o di malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questi pazienti possono assumere la soluzione orale di efavirenz, che non contiene lattosio.

Sodio:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente privo di sodio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Efavirenz è un induttore in vivo del CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. Composti che sono substrati di questi enzimi possono avere concentrazioni plasmatiche ridotte quando somministrati in associazione con efavirenz. In vitro, efavirenz è anche un inibitore di CYP3A4. In teoria, efavirenz potrebbe inizialmente aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A4 pertanto è necessaria la cautela nell’uso dei substrati CYP3A4 con ristretto indice terapeutico (vedere paragrafo 4.3). Efavirenz può esercitare un’induzione su CYP2C19 e CYP2C9; è stata tuttavia osservata in vitro anche un’inibizione e l’effetto netto della co-somministrazione con substrati di questi enzimi non è chiaro (vedere paragrafo 5.2).

L’esposizione a efavirenz può essere aumentata quando viene assunto con medicinali (ad esempio ritonavir) o alimenti (come ad es. succo di pompelmo) che inibiscono l’attività di CYP3A4 o CYP2B6. I composti o le preparazioni a base di erbe (ad esempio estratti di Ginkgo biloba ed Erba di San Giovanni) che inducono questi enzimi possono causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di efavirenz. L’uso concomitante di Erba di San Giovanni è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La co- somministrazione con estratti di Ginkgo biloba non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci che prolungano il QT

Efavirenz è controindicato con l’uso concomitante di farmaci (che possono causare un prolungamento dell’intervallo QTc e torsioni di punta) come: antiaritmici di classe IA e III, neurolettici e agenti antidepressivi, alcuni antibiotici compresi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, imidazolo e agenti antimicotici triazolici, alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), cisapride, flecainide, alcuni antimalarici e metadone (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Controindicazioni per l’uso in associazione

Efavirenz non deve essere somministrato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina) in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3).

Elbasvir/grazoprevir: La co-somministrazione di efavirenz con elbasvir/grazoprevir è controindicata perché può portare alla perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir. Questa perdita è dovuta a significative riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir causate dall’induzione di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.3).

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): la somministrazione combinata di efavirenz ed Erba di San Giovanni o preparazioni fitoterapiche contenenti Erba di San Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti dall’uso concomitante dell’erba di S. Giovanni a causa dell’induzione di enzimi che metabolizzano il medicinale e/o di proteine di trasporto da parte dell’erba di S. Giovanni. Se un paziente sta già assumendo erba di S. Giovanni deve interromperne l’assunzione, controllare la carica virale e se possibile i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell’erba di

S. Giovanni e può essere necessario un aggiustamento della dose di efavirenz. L’effetto induttore dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Altre interazioni

Le interazioni tra efavirenz e gli inibitori delle proteasi, altri agenti retrovirali non inibitori delle proteasi ed altri medicinali non antiretrovirali sono elencate nella Tabella 1 che segue (l’incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, e una volta ogni 8 o 12 ore con “q8h” o “q12h”). Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% o 95% sono riportati in parentesi. Gli studi, se non altrimenti segnalato, sono stati condotti su soggetti sani.

Tabella 1: Interazioni tra efavirenz ed altri medicinali negli adulti

Medicinali	Effetti sui livelli di	Raccomandazioni
per area	farmaco	per la
terapeutica	Variazione percentuale	co-
(dose)	media di AUC, C_max, C_min	somministrazione
	con intervallo di	con
	confidenza, se	efavirenz
	disponibile^a
	(meccanismo)

ANTI-INFETTIVI
Antivirali per HIV
Inibitori delle Proteasi (PI)
Atazanavir/ritonavir/efav irenz (400 mg una volta al giorno/100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo)	Atazanavir (pm): AUC: ↔* ( 9 a ↑10) C_max : ↑17%* (↑8 a ↑27) C_min : 42%* ( 31 a 51)	La co- somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non è raccomandata. Se è richiesta la co- somministrazione di atazanavir con un NNRTI, si può considerare, sotto attento controllo clinico, un aumento del dosaggio di atazanavir e ritonavir, rispettivamente a 400 mg e 200 mg, in combinazione con efavirenz.
Atazanavir/ritonavir/efav irenz (400 mg una volta al giorno/200 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo)	Atazanavir (pm): AUC: ↔/* ( 10 a ↑26) C_max : ↔/* ( 5 a ↑26) C_min : ↑ 12%/* ( 16 a ↑49)
	(CYP3A⁴ induzione).
	* Quando comparato ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della C_min di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir.
	** sulla base di confronti storici
Darunavir/ritonavir/efavi renz (300 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) inferiore alle dosi raccomandate; si prevedono risultati simili con le dosi raccomandate.	Darunavir: AUC: 13% C_min : 31% C_max: ↓ 15% (induzione del CYP3A⁴) Efavirenz: AUC: ↑ 21% C_min : ↑ 17% C_max: ↑ 15%	Efavirenz, in combinazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare una C_min subottimale di darunavir. Se efavirenz deve essere utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, utilizzare per questi ultimi il regime 600/100

<.. image removed ..>

	(inibizione del CYP3A⁴)	mg due volte al giorno. Questa combinazione deve essere usata con cautela. Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir.
Fosamprenavir/ritonavir/ efavirenz (700 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa	Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose. Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir.
Fosamprenavir/nelfinavir / efavirenz	Non sono stati condotti studi di interazione	Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose.
Fosamprenavir/saquinavi r/ efavirenz	Non sono stati condotti studi di interazione	Non raccomandata, in quanto si prevede possa essere significativamente diminuita l’esposizione ad ambedue gli Inibitori delle Proteasi.
Indinavir/efavirenz	Indinavir:	Mentre non è stato stabilito il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir, quando si sceglie un regime contenente sia efavirenz che indinavir, bisogna considerare l’entità delle interazioni farmacocinetiche osservate.
(800 mg q8h/200 mg una volta al giorno)	AUC : 31% ( 8 a 47) C_min : 40%
	Una riduzione simile nell’esposizione di indinavir è stata osservata quando indinavir 1000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg al giorno.
	(induzione del CYP3A⁴)
	Efavirenz:
	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

<.. image removed ..>

Indinavir/ritonavir/efavir enz (800 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Indinavir: AUC: 25% ( 16 a 32) _b C_max : 17% ( 6 a 26)_b C_min : 50% ( 40 a 59)_b Efavirenz:	Non è necessario alcun aggiustamento nella dose di efavirenz quando somministrato con indinavir o indinavir/ritonavir.
	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. La media geometrica della C_min di indinavir (0,33 mg/l), quando somministrato con ritonavir ed efavirenz, è stata più alta della media storica della C_min (0,15 mg/l) dell’indinavir somministrato da solo al dosaggio di 800 mg q8h. Nei pazienti infetti dal virus dell’HIV-1 (n = 6), la farmacocinetica di indinavir ed efavirenz generalmente è stata paragonabile a quella dei dati relativi ai volontari non infetti.	Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir.
Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale/efavirenz Lopinavir/ritonavir compresse/efavirenz (400/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) (500/125 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Sostanziale diminuzione dell’esposizione di lopinavir. Concentrazioni di lopinavir: 30 40% Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz.	Con efavirenz, considerare un aumento del 33% del dosaggio di lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale (4 capsule/~6,5 ml due volte al giorno piuttosto che 3 capsule/5 ml due volte al giorno). Bisogna prestare attenzione perché questo aggiustamento della dose, per alcuni pazienti, potrebbe essere insufficiente. La dose di

<.. image removed ..>

		lopinavir/ritonavir compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando co- somministrata con efavirenz 600 mg una volta al giorno. Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir.
Nelfinavir/efavirenz (750 mg q8h/600 mg una volta al giorno)	Nelfinavir: AUC: ↑ 20% (↑ 8 a ↑ 34) C_max : ↑ 21% (↑ 10 a ↑ 33) Generalmente, la combinazione è stata ben tollerata.	Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali.
Ritonavir/efavirenz (500 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno	Ritonavir: Mattino AUC: ↑ 18% (da ↑ 6 a ↑ 33) Sera AUC: ↔ Mattino C_max: ↑ 24% (da ↑ 12 a ↑ 38) Sera C_max: ↔ Mattino C_min: ↑ 42% (da ↑ 9 a ↑ 86) b Sera C_min: ↑ 24% (da ↑ 3 a ↑ 50) b Efavirenz: AUC: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 34) C_max: ↑ 14% (da ↑ 4 a ↑ 26) C_min: ↑ 25% (da ↑ 7 a ↑ 46) b (inibizione del metabolismo ossidativi CYP-mediato) Quando efavirenz è stato somministrato con ritonavir 500 mg o 600 mg due volte al giorno, l’associazione non è stata ben tollerata (per esempio si sono verificati: capogiro, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi epatici). Non sono	Quando efavirenz è utilizzato con bassi dosaggi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell’incidenza di effetti indesiderati associati ad efavirenz, dovuto alla possibile interazione farmacodinamica.

	disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir (100 mg, una o due volte al giorno).
Saquinavir/ritonavir/efav irenz	Non sono stati condotti studi di interazione.	Non sono disponibili dati per raccomandare un
		dosaggio.
		Vedere più avanti
		la sezione relativa
		al ritonavir. Non è
		raccomandato l’uso
		di efavirenz in
		combinazione con
		saquinavir come
		unico Inibitore
		delle Proteasi.
CCR⁵ antagonisti
Maraviroc/efavirenz	Maraviroc:	Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del medicinale contenente maraviroc.
(100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	AUC₁₂ : 45% ( 38 a 51)
	C_max : 51% ( 37 a 62)
	Concentrazioni di efavirenz non misurate, non sono previsti effetti.
Inibitori dell’integrasi
Raltegravir/efavirenz (400 mg in somministrazione unica)	Raltegravir: AUC: 36% C₁₂ : 21%	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir.
	C_max : 36%
	(induzione dell’UGT1A¹)
NRTI e NNRTI
NRTI/efavirenz	Non sono stati effettuati studi specifici sulle	Non è necessario alcun
	interazioni tra efavirenz e	aggiustamento della
	altri NRTI oltre a	dose per ambedue i
	lamivudina, zidovudina e	medicinali.
	tenofovir disoproxil
	fumarato. Non si
	prevedono interazioni
	clinicamente rilevanti
	perché gli NRTI sono

<.. image removed ..>

	metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione.
NNRTI/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione.	Dal momento che l’uso di due NNRTI non ha dato benefici in termini di efficacia e sicurezza, la co- somministrazione di efavirenz e di un altro NNRTI non è raccomandata.
Antivirali per epatite C
Boceprevir/efavirenz (800 mg 3 volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Boceprevir: AUC: ↔ 19%* C_max: ↔ 8% C_min: ↓ 44% Efavirenz: AUC: ↔ 20% C_max: ↔ 11% (induzione di CYP3A – effetto su boceprevir) *0-8 ore Nessun effetto (↔) equivale a una riduzione della stima del rapporto medio di ≤20% o un aumento della stima del rapporto medio di ≤25%	Le concentrazioni plasmatiche minime di boceprevir sono risultate ridotte quando somministrato con efavirenz. L’esito clinico di questa riduzione osservata delle concentrazioni minime di boceprevir non è stato valutato direttamente.
Telaprevir/efavirenz (1,125 mg q8h/600 mg una volta al giorno)	Telaprevir (relativo a 750 mg q8h): AUC: ↓ 18% (↓ 8 a ↓ 27) C_max: ↓ 14% (↓ 3 a ↓ 24)	Se efavirenz e telaprevir sono co- somministrati, telaprevir deve
	C_min: ↓ 25% (↓ 14 a ↓	essere usato alla
	34)%	dose di 1,125 mg
	Efavirenz:	ogni 8 ore.
	AUC: ↓ 18% (↓ 10 a ↓
	26)
	C_max: ↓ 24% (↓ 15 a ↓
	32)
	C_min: ↓ 10% (↑ 1 a ↓
	19)%

	(induzione di CYP3A da parte di efavirenz)
Simeprevir/Efavirenz (150 mg 1 volta al giorno/ 600 mg 1 volta al giorno)	Simeprevir: AUC: ↓71% (da ↓67 a ↓74) Cmax: ↓51% (da ↓46 a ↓56) Cmin: ↓91% (da ↓88 a ↓92) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nessun effetto (↔) equivale a una riduzione della stima del rapporto medio di ≤20% o un aumento della stima del rapporto medio di ≤25% (CYP3A⁴ induzione enzimatica)	Le concentrazioni plasmatiche di simeprevir sono risultate significativamente ridotte dalla concomitante somministrazione di simeprevir con efavirenz, a seguito dell’induzione di CYP3A da parte di efavirenz, da questo potrebbe risultare una perdita dell’effetto terapeutico di simeprevir. La co- somministrazione di simeprevir con efavirenz non è raccomandata.
Sofosbuvir/ velpatasvir	↓ velpatasvir	La co- somministrazione di sofosbuvir/velpatasv ir con efavirenz comporta una riduzione (circa il 50%) dell’esposizione sistemica a velpatasvir. Il meccanismo dell’effetto su velpatasvir è l’induzione di CYP3A e CYP2B⁶ da parte di efavirenz. La co- somministrazione di sofosbuvir/velpatasv ir con efavirenz non è raccomandata. Fare riferimento alle informazioni sulla

sofosbuvir

efavirenz

		prescrizione di sofosbuvir/velpatasv ir per maggiori informazioni.
Velpatasvir/ sofosbuvir/ voxilaprevir	↓ velpatasvir ↓ voxilaprevir	La co- somministrazione di velpatasvir/sofosbuv ir/voxilaprevir con efavirenz non è raccomandata, poiché potrebbe ridurre le concentrazioni di velpatasvir e voxilaprevir. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di velpatasvir /sofosbuvir/voxilapre vir per ulteriori informazioni.
Inibitore delle proteasi: Elbasvir/ grazoprevir	↓ elbasvir ↓ grazoprevir — efavirenz	La co- somministrazione di efavirenz con elbasvir/grazoprevir è controindicata perché può portare alla perdita della risposta virologica a elbasvir / grazoprevir. Questa perdita è dovuta a significative riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir causate dall’induzione di CYP3A4. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di elbasvir/grazoprevir per ulteriori informazioni.
Glecaprevir/pibrentasvir	↓ glecaprevir ↓ pibrentasvir	La co- somministrazione di glecaprevir/pibrenta

		svir con efavirenz può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico. La co- somministrazione di glecaprevir/pibrenta svir con efavirenz non è raccomandata. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di glecaprevir/ pibrentasvir per ulteriori informazioni.
Antibiotici
Azitromicina/efavirenz (600 mg in dose singola/400 mg una volta al giorno)	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Claritromicina/efavirenz (500 mg q12h/400 mg una volta al giorno)	Claritromicina: AUC: 39% ( 30 a 46) C_max 26% ( 15 a 35) Claritromicina 14- idrossimetabolita: AUC: ↑ 34% (↑ 18 a ↑ 53) C_max : ↑ 49% (↑ 32 a ↑ 69) Efavirenz: AUC: ↔ C_max : ↑ 11% (↑ 3 a ↑ 19) (induzione del CYP3A⁴) Sviluppo di rash nel 46% di volontari non infetti	La rilevanza clinica di tali cambiamenti nei livelli plasmatici di claritromicina non è nota. Possono essere presi in considerazione medicinali alternativi alla claritromicina (per es.: azitromicina). Non è necessaria una modifica della dose di efavirenz.

<.. image removed ..>

	che hanno ricevuto efavirenz e claritromicina.
Altri antibiotici macrolidi (per es.: eritromicina/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione.	Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio.
Antimicobatterici
Rifabutina/efavirenz (300 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Rifabutina: AUC: 38% ( 28 a 47) C_max : 32% ( 15 a 46) C_min : 45% ( 31 a 56) Efavirenz: AUC: ↔ C_max : ↔ C_min : 12% ( 24 a ↑ 1) (induzione del CYP3A⁴)	Il dosaggio giornaliero di rifabutina deve essere incrementato del 50% quando somministrata con efavirenz. Considerare il raddoppio del dosaggio di rifabutina nei regimi in cui rifabutina è somministrata 2 o 3 volte a settimana in combinazione con efavirenz. L’effetto clinico di questo aggiustamento del dosaggio non è stato valutato adeguatamente. Nell’aggiustamento del dosaggio devono essere considerati la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2).
Rifampicina/efavirenz (600 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Efavirenz: AUC: 26% ( 15 a 36) C_max : 20% ( 11 a 28) C_min : 32% ( 15 a 46) (induzione del CYP3A⁴ e del CYP2B⁶)	Quando somministrato in associazione con rifampicina a pazienti di peso uguale o superiore a ⁵⁰ kg, la dose giornaliera di efavirenz, incrementata a 800 mg può dare un’esposizione simile ad una dose

<.. image removed ..>

		giornaliera di 600 mg quando somministrato senza rifampicina. L’effetto clinico di tale aggiustamento del dosaggio non è stato adeguatamente valutato. Nell’aggiustare il dosaggio bisogna considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose per la rifampicina incluso il dosaggio da 600 mg.
Antifungini
Itraconazolo/efavirenz (200 mg q12h/600 mg una volta al giorno)	Itraconazolo: AUC: 39% ( 21 a 53) C_max : 37% ( 20 a 51) C_min : 44% ( 27 a 58) (diminuzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione del CYP3A⁴) Idrossitraconazolo: AUC: 37% ( 14 a 55) C_max : 35% ( 12 a 52) C_min : 43% ( 18 a 60) Efavirenz: Nessun cambiamento farmacocinetico rilevante.	Poiché non può essere raccomandato alcun dosaggio si deve considerare un trattamento antifungino alternativo.
Posaconazolo/efavirenz (400 mg una volta al giorno)	Posaconazolo: AUC: 50%	L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a

<.. image removed ..>

	C_max : 45% (induzione dell’UDP-G)	meno che il beneficio del paziente non superi il rischio.
Voriconazolo/efavirenz (200 mg due volte al giorno/400 mg una volta al giorno) Voriconazole/Efavirenz (400 mg due volte al giorno/300 mg una volta al giorno)	Voriconazolo: AUC: 77% C_max : 61% Efavirenz: AUC: ↑ 44% C_max : ↑ 38% Voriconazolo: AUC: 7% ( 23 a ↑ 13) * C_max : ↑ 23% ( 1 a ↑ 53) * Efavirenz: AUC: ↑ 17% (↑ 6 a ↑ 29) C_max : ↔ paragonato a 200 mg due volte al giorno da solo * paragonato a 600 mg una volta al giorno da solo. (inibizione competitiva del metabolismo ossidativo)	Quando efavirenz è co-somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo è interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz.
Fluconazolo/efavirenz (200 mg una volta al giorno/400 mg una volta al giorno)	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Ketoconazolo e altri antifungini imidazolic	Non sono stati effettuati studi di interazione.	Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio.
ANTIMALARICI

<.. image removed ..>

Artemetere/lumefantrina / Efavirenz (compresse da 20/120 mg, 6 dosi da 4 compresse ciascuna per ³ giorni/600 mg una volta al giorno)	Artemetere: AUC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21% Diidroartemisinina: AUC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38% Lumefantrina: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (induzione del CYP3A⁴)	Poiché la riduzione delle concentrazioni di artemetere, diidroartemisinina o lumefantrina può provocare una riduzione dell’efficacia antimalarica, si raccomanda cautela quando efavirenz e le compresse di artemetere/lumefant rina sono cosomministrati.
Atovaquone e proguanil idroclorotiazide/efavirenz (250/100 mg dose singola/600 mg una volta al giorno)	Atovaquone: AUC: 75% ( 62 a 84) C_max: 44% ( 20 a 61) Proguanil: AUC: 43% ( 7 a 65) Cmax: ↔	La co- somministrazione di atovaquone/proguan il con efavirenz deve essere evitata quando possibile.
ANTIACIDI
Antiacidi a base di alluminio idrossido- magnesio idrossidosimeticone/efav irenz (30 ml in dose singola/400 mg in dose singola) Famotidina/efavirenz (40 mg in dose singola/400 mg in dose singola)	Né gli antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio né famotidina hanno alterato l’assorbimento di efavirenz.	Si ritiene che la co- somministrazione di efavirenz con medicinali che variano il pH gastrico non influisca sull’assorbimento di efavirenz.
ANSIOLITICI
Lorazepam/efavirenz (2 mg in dose singola/600 mg una	Lorazepam: AUC: ↑ 7% (↑ 1 a ↑ 14)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i

<.. image removed ..>

volta al giorno)	C_max : ↑ 16% (↑ 2 a ↑ 32) Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti.	medicinali.
ANTICOAGULANTI
Warfarin/efavirenz Acenocumarolo/efaviren z	Non sono stati effettuati studi di interazione. Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti del warfarin o dell’acenocumarolo sono potenzialmente aumentati o abbassati da efavirenz.	Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del warfarin o dell’acenocumarolo.
ANTICONVULSIVI
Carbamazepina/efaviren z (400 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Carbamazepina: AUC: 27% ( 20 a 33) C_max : 20% ( 15 a 24) C_min : 35% ( 24 a 44) Efavirenz: AUC: 36% ( 32 a 40) C_max : 21% ( 15 a 26) C_min : 47% ( 41 a 53) (diminuzione delle concentrazioni di carbamazepina: induzione del CYP3A⁴; diminuzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione del CYP3A⁴ e del CYP2B6n) L’AUC, la C_max e la C_min allo steady state dell’epossido, metabolita attivo della carbamazepina, sono rimasti invariati. La co- somministrazione di dosaggi più alti di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata.	Non si può raccomandare un dosaggio. Si deve prendere in considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo. I livelli plasmatici di carbamazepina devono essere monitorati periodicamente.
Fenitoina, fenobarbital	Non sono stati effettuati	Quando efavirenz è

<.. image removed ..>

ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450	studi di interazione. Quando efavirenz viene somministrato con fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 è possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di ciascun agente.	cosomministrato con un anticonvulsivo che è un substrato degli isoenzimi CYP450, si devono effettuare controlli periodici dei livelli plasmativi dell’anticonvulsivo.
Acido valproico/efavirenz (250 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di efavirenz. I pochi dati a disposizione suggeriscono che non c’è un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell’acido valproico.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. I pazienti devono essere monitorati per convulsioni.
Vigabatrin/efavirenz Gabapentin/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. Non si aspettano interazioni clinicamente significative dal momento che vigabatrin e gabapentin sono eliminati immodificati esclusivamente nelle urine ed è improbabile che competano con gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per tutti questi medicinali.
ANTIDEPRESSIVI
Inibitori selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI)
Sertralina/efavirenz (50 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Sertralina: AUC: 39% ( 27 a 50) C_max : 29% ( 15 a 40) C_min : 46% ( 31 a 58) Efavirenz: AUC: ↔	Gli incrementi di dosaggio della sertralina devono essere stabiliti in base alla risposta clinica. Non è necessario un aggiustamento della dose di efavirenz.

<.. image removed ..>

	C_max : ↑ 11% (↑ 6 a ↑ 16) C_min : ↔ (induzione del CYP3A⁴ )
Paroxetina/efavirenz (20 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Fluoxetina/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. Dato che la fluoxetina condivide il profilo metabolico della paroxetina, cioè un forte effetto inibitorio del CYP2D⁶, ci si aspetta la medesima assenza di interazione anche per la fluoxetina.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NORADRENALINA E DELLA DOPAMINA
Bupropione/efavirenz [150 mg dose singola (rilascio controllato)/600 mg una volta al giorno]	Bupropione: AUC: 55% ( 48 a 62) C_max: 34% ( 21 a 47) Idrossibupropione: AUC: ↔ C_max: ↑ 50% (↑ 20 a ↑ 80) (induzione del CYP2B⁶)	L’aumento del dosaggio di bupropione deve essere effettuato in base alla risposta clinica, senza eccedere il dosaggio massimo raccomandato di bupropione. Non è necessario aggiustamento della dose per efavirenz.
ANTISTAMINICI
Cetirizina/efavirenz (10 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno)	Cetirizina: AUC: ↔ C_max : 24% ( 18 a 30) Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi. Efavirenz: Nessuna interazione	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.

<.. image removed ..>

	farmacocinetica clinicamente rilevante.
CARDIOVASCOLARI
Calcio antagonisti
Diltiazem/efavirenz (240 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Diltiazem: AUC: 69% ( 55 a 79) C_max : 60% ( 50 a 68) C_min : 63% ( 44 a 75) Desacetil diltiazem: AUC: 75% ( 59 a 84) C_max : 64% ( 57 a 69) C_min : 62% ( 44 a 75) N monodesmetil diltiazem: AUC: 37% ( 17 a 52) C_max : 28% ( 7 a 44) C_min : 37% ( 17 a 52) Efavirenz: AUC: ↑ 11% (↑ 5 a ↑ 18) C_max : ↑ 16% (↑ 6 a ↑ 26) C_min : ↑ 13% (↑ 1 a ↑ 26) (induzione del YP3A⁴) L’incremento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente rilevante.	L’aggiustamento posologico del diltiazem deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del diltiazem). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
Verapamil, felodipina, nifedipina e nicardipina	Non sono stati effettuati studi di interazione. Quando efavirenz è cosomministrato con un calcio- antagonista che è substrato dell’enzima CYP3A⁴, è possibile che si verifichi una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio-	L’aggiustamento posologico del calcio-antagonista deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio-

<.. image removed ..>

	antagonista.	antagonista).
AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori dell’HMG Co-A Reduttasi
Atorvastatina/efavirenz (10 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Atorvastatina: AUC: 43% ( 34 a 50) C_max : 12% ( 1 a 26) 2-idrossi atorvastatina: AUC: 35% ( 13 a 40) C_max : 13% ( 0 a 23) 4-idrossi atorvastatina: AUC: 4% ( 0 a 31) C_max : 47% ( 9 a 51) Inibitori attivi dell’HMG Co A reduttasi totali: AUC: 34% ( 21 a 41) C_max : 20% ( 2 a 26)	I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di atorvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
Pravastatina/efavirenz (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Pravastatina: AUC: 40% ( 26 a 57) C_max : 18% ( 59 a ↑ 12)	I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio di pravastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di efavirenz.
Simvastatina/efavirenz (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Simvastatina: AUC: 69% ( 62 a 73) C_max : 76% ( 63 a 79) Simvastatina acida:	I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio di

<.. image removed ..>

	AUC: 58% ( 39 a 68) C_max : 51% ( 32 a 58) Inibitori attivi dell’HMG Co A reduttasi totali: AUC: 60% ( 52 a 68) C_max : 62% ( 55 a 78) (induzione del CYP3A⁴) La co-somministrazione di efavirenz con atorvastatina, pravastatina, o simvastatina non influenza i valori dell’AUC o della C_max di efavirenz.	simvastina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di simvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di efavirenz.
Rosuvastatina/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. Rosuvastatina è ampiamente escreta immodificata attraverso le feci, quindi non sono previste interazioni con efavirenz.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Orale: Etinilestradiolo + norgestimate/ efavirenz (0,035 mg + 0,25 una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Etinilestradiolo: AUC: ↔ C_max : ↔ C_min : 8% (↑ 14 a 25) Norelgestromin (metabolita attivo): AUC: 64% ( 62 a 67) C_max : 46% ( 39 a 52) C_min : 82% ( 79 a 85) Levonorgestrel (metabolita attivo): AUC: 83% ( 79 a 87) C_max : 80% ( 77 a 83) C_min : 86% ( 80 a 90)	Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).

<.. image removed ..>

	(induzione del metabolismo) Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa. La rilevanza clinica di questi effetti non è nota.
Iniettabile: Depomedroxiprogestero ne acetato (DMPA)/efavirenz (150 mg im DMPA in dose singola)	In uno studio a 3 mesi di interazione farmacologica, non sono state trovate differenze significative nei parametri farmacocinetici dell’MPA tra soggetti che ricevevano una terapia antiretrovirale con efavirenz e soggetti che non ricevevano terapia antiretrovirale. Risultati simili sono stati ottenuti da altri investigatori, sebbene i livelli plasmatici dell’MPA nel secondo studio fossero più variabili. In ambedue gli studi, i livelli plasmatici di progesterone nei soggetti che avevano ricevuto efavirenz e DMPA si sono mostrati bassi, coerentemente con la soppressione dell’ovulazione.	Data la scarsità delle informazioni disponibili, si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
Impianto: Etonogestrel/efavirenz	Si può prevedere una diminuzione dell’esposizione all’etonogestrel (induzione del CYP3A⁴). Dopo la commercializzazione, occasionalmente sono stati riportati dei fallimenti nella contraccezione con etonogestrel in pazienti che prendevano efavirenz.	Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
IMMUNOSOPPRESSORI

Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A⁴ (per esempio: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. E’ possibile una diminuita esposizione dell’immunosoppressore (induzione del CYP3A⁴). Non ci si aspetta che tali immunosoppressori abbiano un effetto sull’esposizione di efavirenz.	Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio dell’immunosoppres sore. Quando si inizia o si interrompe il trattamento con efavirenz, si raccomanda un attento controllo delle concentrazioni dell’immunosoppres sore per almeno 2 settimane (fino al raggiungimento di concentrazioni stabili).
OPPIOIDI
Metadone/efavirenz (dose stabile di mantenimento, 35-100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Metadone: AUC: 52% ( 33 a 66) C_max : 45% ( 25 a 59) (induzione del CYP3A⁴) In uno studio su tossicodipendenti infetti da HIV, la co- somministrazione di efavirenz e metadone ha determinato la riduzione dei livelli plasmatici del metadone e segni di astinenza da oppiacei. La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare tali sintomi.	La somministrazione concomitante con efavirenz deve essere evitata per via del rischio di prolungamento del QTc (vedere paragrafo 4.3)
Buprenorfina/naloxone/e favirenz	Buprenorfina: AUC: 50% Norbuprenorfina: AUC: 71% Efavirenz: Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.	Nonostante la diminuzione dell’esposizione alla buprenorfina, nessun paziente ha mostrato scomparsa dei sintomi. Può non essere necessario un aggiustamento del dosaggio di buprenorfina o di

<.. image removed ..>

		efavirenz quando cosomministrati.

a – 90% intervallo di confidenza, salvo diverse indicazioni. b – 95% intervallo di confidenza.

Altre interazioni: efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi. Sono stati segnalati dei risultati falsi positivi ad alcune metodiche di screening per rilevare la presenza di cannabinoidi nelle urine in soggetti non infetti e infetti da HIV ai quali era stato somministrato efavirenz. In questi casi è raccomandato condurre dei test di conferma con un metodo più specifico come gas cromatografia /spettrometria di massa.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile: vedere sotto e paragrafo 5.3. Efavirenz non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della paziente non richieda questo trattamento. Donne in età fertile devono eseguire test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz.

Contraccezione in uomini e donne

Devono essere sempre utilizzati contraccettivi meccanici in associazione con altri metodi (per esempio, contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali, vedere paragrafo 4.5). A causa della prolungata emivita di efavirenz, si raccomanda l’uso di adeguate misure contraccettive nelle 12 settimane successive all’interruzione del trattamento.

Gravidanza:

Ci sono stati sette rapporti retrospettivi di casi riferibili a difetti del tubo neurale, incluso il meningomielocele, tutti in madri esposte a regimi contenenti efavirenz (escluse compresse contenenti qualsiasi combinazione in dose fissa di efavirenz) durante il primo trimestre. Sono stati riportati due casi aggiuntivi (1 prospettico e 1 retrospettivo) che includono eventi compatibili con difetti al tubo neurale con l’uso di compresse di combinazione contenenti dose fisse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Una relazione causale di tali eventi con l’uso di efavirenz non è stata stabilita ed il denominatore è sconosciuto. Poiché i difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane di sviluppo fetale (il momento in cui i tubi neurali si saldano), questo potenziale rischio riguarderebbe donne esposte ad efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza.

A partire da Luglio 2013, il Registro delle Gravidanze in corso di trattamento con Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ha ricevuto report prospettici di 904 gravidanze con esposizione nel primo trimestre a regimi contenenti efavirenz, che sono esitate in 766 nati vivi. In un bambino è stato riportato un difetto del tubo neurale, e la frequenza e l’andamento degli altri difetti alla nascita sono stati simili a quelli osservati in bambini esposti a regimi non contenenti efavirenz, cosi come in controlli HIV negativi. L’incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è compresa tra 0,5 – 1 caso per 1000 nati vivi.

Sono state osservate malformazioni in feti di scimmie trattate con efavirenz (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

È stato dimostrato che Efavirenz è escreto nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di efavirenz nei neonati/lattanti. Il rischio per i neonati non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con efavirenz. Si raccomanda alle madri con infezione da HIV di non allattare i bambini al seno in nessun caso, per evitare di trasmettere loro il virus HIV.

Fertilità

L’effetto di efavirenz sulla fertilità di ratti maschi e femmine è stato valutato solo a dosaggi che hanno raggiunto l’esposizione sistemica al medicinale equivalente o inferiore a quella raggiunta nell’uomo, alle dosi di efavirenz raccomandate. In questi studi, efavirenz non ha compromesso né l’accoppiamento né la fertilità dei ratti maschi o femmine (dosi fino a 100 mg/kg/bid) e non ha interessato né lo sperma né la prole dei ratti maschi trattati (dosi fino a 200 mg/bid). La funzione riproduttiva della prole nata da ratti femmina che hanno assunto efavirenz non è stata influenzata.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

i Efavirenz può dar luogo a capogiri, ridotta capacità di concentrazione e/o sonnolenza, per cui si deve proibire ai pazienti di svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli e azionare macchine se avvertono questi disturbi.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sommario del profilo di sicurezza

Efavirenz è stato studiato su oltre 9.000 pazienti. In un sottogruppo di 1.008 pazienti adulti trattati con 600 mg al giorno di efavirenz in associazione con PI e/o NRTI nel corso di studi clinici controllati, le reazioni avverse di almeno moderata gravità riportate più frequentemente in almeno il 5% dei pazienti sono state: rash (11,6%), capogiro (8,5%), nausea (8,0%), cefalea (5,7%) e stanchezza (5,5%). Le principali reazioni avverse collegate alla terapia con efavirenz sono rash e sintomi a carico del sistema nervoso. Solitamente, i sintomi a carico del sistema nervoso si manifestano subito dopo l’inizio della terapia e generalmente si risolvono dopo le prime 2-4 settimane. In pazienti trattati con efavirenz sono stati riportati: reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme; reazioni avverse psichiatriche inclusa depressione grave, morte per suicidio, comportamento similpsicotico e convulsioni. La somministrazione di Efavirenz Mylan con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).

Il profilo della sicurezza a lungo termine di trattamenti a base di efavirenz è stato valutato in uno studio clinico controllato (006) dove i pazienti hanno ricevuto efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, per una durata media di 180 settimane), efavirenz + indinavir (n = 415, per una durata media di 102 settimane) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, per

una durata media di 76 settimane). L’uso a lungo termine di efavirenz in questo studio non è stato associato ad alcun nuovo problema di sicurezza.

Tabella delle reazioni avverse

Di seguito sono elencate le reazioni avverse, di gravità moderata o maggiore, con almeno una possibile relazione al regime di trattamento (secondo l’attribuzione dell’investigatore) riportate in studi clinici con efavirenz al dosaggio raccomandato in terapia di combinazione (n = 1.008). Inoltre, in italico, sono elencate le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione associate a regimi di trattamento antiretrovirale contenenti efavirenz. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000,

< 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto rara (< 1/10.000).

Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Ipertrigliceridemia¹
Non comune	Ipercolesterolemia¹
Disturbi psichiatrici
Comune	Sogni anormali, ansia, depressione, insonnia¹
Non comune	Labilità affettiva, aggressività, stato confusionale, euforia, allucinazioni, manie, paranoia, psicosi², tentativo di suicidio, ideazione suicidaria, catatonia¹
Rara	Illusione³, nevrosi³, suicidio^1,3
Patologie del sistema nervoso
Comune	Disturbi del coordinamento e dell’equilibrio cerebellare², disturbi dell’attenzione (3,6%), capogiri (8,5%), cefalea (5,7%), sonnolenza (2,0%) ¹
Non comune	Agitazione, amnesia, atassia, coordinazione anormale, convulsioni, alterazioni del pensiero¹, tremore ²
Patologie dell’occhio
Non comune	Visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Tinnito², vertigine
Patologie vascolari
Non comune	Vampate di rossore²
Patologie gastrointestinali
Comune	Dolore addominale, diarrea, nausea, vomito

Non comune	Pancreatite
Patologie epatobiliari
Comune	Aumento di aspartato aminotransferasi (AST)¹, alanina aminotransferasi (ALT)¹, gamma-glutamiltransferasi (GGT) ¹
Non comune	Epatite acuta
Rara	Insufficienza epatica^1,3
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Eruzione cutanea (11.6%)¹
Comune	Prurito
Non comune	Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson ¹
Rara	Dermatite fotoallergica²
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Affaticabilità

Vedere paragrafo riportato di seguito. Descrizione di reazioni avverse selezionate per maggiori dettagli.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Informazioni derivanti dalla sorveglianza post-marketing

Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza successiva alla commercializzazione; comunque, la frequenza è stata determinata utilizzando i dati di 16 studi clinici (n=3.969).

Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza successiva alla commercializzazione ma non sono state riportate come eventi correlati al medicinale per quanto riguarda i pazienti trattati con efavirenz nei 16 studi clinici. La categoria "rara", relativa alla frequenza, è stata definita in base a "A Guideline on Summary of product Characteristic (SmPC)" (revisione 2, Settembre 2009) sulla base di un estremo superiore del 95% dell’intervallo di confidenza per 0 eventi dato il numero di pazienti trattati con efavirenz questi studi clinici (n=3.969).

Eruzione cutanea: negli studi clinici, il 26% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha manifestato rash cutanei contro il 17% dei pazienti dei gruppi di controllo. Nel 18% dei pazienti trattati con efavirenz i rash cutanei sono stati ritenuti correlati al medicinale. Meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz è stato colpito da rash grave e l’1,7% ha interrotto la terapia in

seguito a rash cutaneo. L’incidenza dell’eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa

In genere si tratta di eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei casi, i rash si risolvono entro un mese senza interrompere la terapia. Ai pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di rash cutanei, si consiglia di incominciare nuovamente a somministrare efavirenz insieme a opportuni antistaminici e/o corticosteroidi.

La casistica di pazienti trattati con efavirenz che hanno interrotto altri medicinali antiretrovirali della classe degli NNRTI è limitata. Sono stati segnalati casi di rash ricorrente a seguito del passaggio da una terapia con nevirapina a una con efavirenz, principalmente sulla base di dati da studi retrospettivi di coorte pubblicati, range da 13 a 18%, comparabile al tasso osservato in pazienti trattati con efavirenz negli studi clinici (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate gravi reazioni avverse psichiatriche. In studi controllati la frequenza di specifici eventi psichiatrici gravi è stata:

	Regimi contenenti	Regimi di controllo
	efavirenz	(n = 635)
	(n = 1008)
– depressione grave	1,6 %	0,6 %
– ideazione suicidaria	0,6 %	0,3 %
– tentativo non fatale di suicidio	0,4 %	⁰ %
– comportamento aggressivo	0,4 %	0,3 %
– reazioni paranoiche	0,4 %	0,3 %
– reazioni maniacali	0,1 %	0%

Pazienti con esperienza di disordini psichiatrici appaiono a maggior rischio per queste gravi reazioni avverse psichiatriche. Si sono anche avute segnalazioni post-marketing di morte per suicidio, episodi deliranti, comportamento simil-psicotico e catatonia.

Patologie del sistema nervoso: sintomi quali (ma non esclusivamente) capogiro, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e anormale attività onirica sono reazioni avverse frequentemente segnalate negli studi clinici controllati. Il 19% (gravi 2%) dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave contro il 9% (gravi 1%) dei pazienti dei gruppi di controllo. Negli studi clinici il 2% dei pazienti trattati con efavirenz ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi.

I sintomi a carico del sistema nervoso insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia e in genere si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane. I sintomi relativi al sistema nervoso possono manifestarsi più frequentemente quando l’efavirenz viene assunto contemporaneamente al cibo a causa probabilmente degli aumentati livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2). Assumere la dose al momento di coricarsi sembra migliorare

la tollerabilità di questi sintomi e perciò lo si può consigliare nelle prime settimane di terapia e nei pazienti che continuano ad accusare questi sintomi (vedere paragrafo 4.2). La riduzione o la suddivisione della dose giornaliera non ha determinato benefici.

L’analisi dei dati a lungo termine ha mostrato che, dopo 24 settimane di terapia, l’incidenza della comparsa di nuovi sintomi a carico del sistema nervoso tra i pazienti trattati con efavirenz è stata generalmente simile a quella osservata nel braccio di controllo.

Insufficienza epatica: Alcune delle segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica, inclusi casi di pazienti senza malattie epatiche preesistenti ne altri fattori di rischio identificabili, sono stati caratterizzati da decorso fulminante, in alcuni casi fino al trapianto o alla morte.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. È stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie nei test di laboratorio:

Enzimi epatici: aumenti della aspartato aminotransferasi (AST) e della alanina aminotransferasi (ALT) superiori a cinque volte i limiti superiori della norma (LSN) sono stati osservati nel 3% dei 1.008 pazienti trattati con 600 mg di efavirenz (5-8% dopo trattamento a lungo termine nello studio 006). Analoghi aumenti sono stati osservati nei pazienti in trattamenti di controllo (5% dopo trattamento a lungo termine). Incrementi della gamma glutamiltransferasi (GGT) superiori a 5 volte i limiti superiori della norma sono stati osservati nel 4% di tutti i pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e nel 1,5-2% dei pazienti trattati con il controllo (7% dei pazienti trattati con efavirenz e 3% dei pazienti trattati con il controllo dopo trattamento a lungo termine). Aumenti isolati della GGT nei pazienti in trattamento con efavirenz può riflettere induzione enzimatica. Nello studio clinico a lungo termine (006), in ciascun braccio di trattamento, l’1% dei pazienti ha interrotto lo studio per disturbi epatici o biliari.

Amilasi: in un sottogruppo di 1.008 pazienti in uno studio clinico, sono stati osservati aumenti asintomatici dei livelli di amilasi sierica superiori a 1,5 volte i limiti superiori della norma nel 10% dei pazienti trattati con efavirenz

e nel 6% dei pazienti di controllo. Il significato clinico degli aumenti asintomatici dell’amilasi sierica non è noto.

Parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Gli effetti indesiderati nei bambini sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti. Nei bambini è stata riportata una maggiore incidenza di rash (59 su 182 (32%) trattati con efavirenz) e spesso è stato di grado più elevato che negli adulti (rash grave è stato riportato in 6 su 182 dei bambini (3,3%)). Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici.

Altre popolazioni speciali

Enzimi epatici in pazienti co-infetti da epatite B o C: nei dati a lungo termine dallo studio 006, 137 pazienti trattati con schemi a base di efavirenz (durata media della terapia 68 settimane) e 84 trattati con uno schema terapeutico di controllo (durata media del trattamento 56 settimane) erano sieropositivi allo screening per epatite B (positività dell’antigene di superficie) e/o C (positività dell’anticorpo dell’epatite C). Tra i pazienti co-infetti nello studio 006, aumenti delle AST superiori a 5 volte i LSN si sono sviluppati nel 13% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 7% di quelli del controllo, mentre aumenti delle ALT superiori a 5 volte i LSN si sono sviluppati nel rispettivamente nel 20% e nel 7% dei pazienti. Tra i pazienti co-infetti, il 3% di quelli trattati con efavirenz ed il 2% di quelli trattati nel braccio di controllo hanno interrotto lo studio a causa di disturbi epatici (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

04.9 Sovradosaggio

Indice

Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg di efavirenz due volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso. Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie.

Il trattamento del sovradosaggio di efavirenz consiste in provvedimenti di supporto generali, tra cui il monitoraggio delle manifestazioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Si può somministrare carbone attivo per promuovere l’eliminazione dell’efavirenz non assorbito. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di efavirenz. Poiché efavirenz è altamente legato alle proteine, è assai improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di medicinale dal sangue.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Gruppo farmacoterapeutico: Antivirali per uso sistemico, inibitori non- nucleosidi della transcrittasi inversa.

Codice ATC: J05AG03

Meccanismo di azione: efavirenz è un NNRTI dell’HIV-1. Efavirenz è un inibitore non competitivo della transcriptasi inversa (RT) dell’HIV-1 e non inibisce in modo significativo né la RT dell’HIV-2 né le DNA polimerasi (α, β, γ o δ).

Elettrofisiologia Cardiaca

L’effetto di efavirenz sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio sul QT in aperto, in crossover articolato in singola sequenza di 3-periodi con 3 trattamenti, controllato con placebo, con controllo positivo, su 58 soggetti sani con polimorfismi del CYP2B6 noti. La Cmax media di efavirenz in soggetti con genotipo CYP2B6*6/*6 dopo la somministrazione della dose giornaliera di 600 mg per 14 giorni era di 2,25 volte la Cmax media osservata in soggetti con genotipo CYP2B6 *1/*1. E’ stata osservata una correlazione positiva tra la concentrazione di efavirenz e il prolungamento del QTc. Sulla base della correlazione concentrazione-QTc, il prolungamento medio del QTc e il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% sono di 8,7 ms e 11,3 ms in soggetti con genotipo CYP2B6*6/*6 dopo la somministrazione della dose giornaliera di 600 mg per 14 giorni (vedi paragrafo 4.5).

Attività antivirale: la concentrazione libera di efavirenz richiesta per inibire del 90 – 95% gli isolati di tipo selvaggio o di laboratorio e clinici zidovudina- resistenti in vitro ha mostrato variazioni da 0,46 a 6,8 nM in linee cellulari linfoblastoidi, in colture di cellule ematiche mononucleate periferiche (PBMC) e macrofagiche/monocitiche.

Resistenza: la potenza di efavirenz in colture cellulari contro le varianti virali con sostituzioni di aminoacidi nelle posizioni 48, 108, 179, 181, o 236 dell’RT oppure contro le varianti con sostituzioni di aminoacidi nella proteasi si è dimostrata simile a quella osservata contro i ceppi di tipo selvaggio. Le uniche sostituzioni che hanno portato alla massima resistenza a efavirenz nelle colture cellulari corrispondono alla variazione da leucina a isoleucina nella posizione 100 (L100I: resistenza da 17 a 22 volte) e da lisina ad asparagina nella posizione 103 (K103N: resistenza da 18 a 33 volte). Contro le varianti dell’HIV che manifestavano la K103N oltre ad altre sostituzioni di aminoacidi dell’RT si è osservata una perdita di suscettibilità più di 100 volte maggiore.

La sostituzione K103N è quella osservata più frequentemente nell’RT di isolati virali da pazienti che mostravano un ritorno significativo della carica virale durante gli studi clinici con efavirenz in combinazione con indinavir o con zidovudina + lamivudina. Questa mutazione è stata osservata nel 90% dei pazienti trattati con efavirenz che hanno avuto fallimento virologico. Si sono anche osservate sostituzioni nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138,

188, 190 o 225 dell’RT, ma con minor frequenza e spesso solo in associazione con la K103N. L’insieme delle sostituzioni di aminoacidi dell’RT associate alla resistenza a efavirenz è indipendente dagli altri antivirali usati in associazione con efavirenz.

Resistenza crociata: i profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in colture cellulari hanno dimostrato che la sostituzione K103N conferisce una perdita di sensibilità a tutti e tre gli NNRTI. Due dei tre isolati clinici resistenti alla delavirdina esaminati hanno presentato resistenza crociata a efavirenz e contenevano la sostituzione K103N. Il terzo isolato, che presentava una sostituzione nella posizione 236 dell’RT, non aveva resistenza crociata con efavirenz.

Gli isolati virali ottenuti da PBMC di pazienti arruolati negli studi clinici con efavirenz e nei quali la terapia si era dimostrata inefficace (ritorno della carica virale), sono stati valutati sotto il profilo della loro suscettibilità agli NNRTI. Tredici isolati precedentemente caratterizzati come resistenti a efavirenz sono risultati resistenti anche alla nevirapina e alla delavirdina. Cinque di questi isolati resistenti agli NNRTI presentavano o la sostituzione K103N o quella da valina a isoleucina nella posizione 108 (V108I) dell’RT. Tre isolati testati dopo insuccesso del trattamento con efavirenz si sono mantenuti suscettibili a efavirenz nelle colture cellulari, cosi come si sono mantenuti suscettibili alla nevirapina e alla delavirdina.

La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e PI è scarsa, dato che sono diversi gli obiettivi enzimatici interessati. La potenzialità di resistenza crociata tra efavirenz e NRTI è scarsa, dato che sono diversi i siti di legame presenti sul bersaglio e il meccanismo di azione.

Efficacia clinica:

Efavirenz non è stato oggetto di studi controllati in pazienti con malattia da HIV avanzata, ossia con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm³, o in pazienti precedentemente trattati con PI o con NNRTI. Si ha scarsa esperienza clinica in studi controllati con combinazioni che includano didanosina e zalcitabina.

Due studi controllati (006 e ACTG 364) della durata di circa un anno, eseguiti con efavirenz associato a NRTI e/o PI, hanno dimostrato una riduzione della carica virale al di sotto del limite di quantificazione e un aumento dei linfociti CD4 in pazienti con infezione da HIV, sia trattati per la prima volta con terapia antiretrovirale, sia già trattati in precedenza con NRTI. Lo studio 020 ha presentato analoga attività in pazienti già precedentemente trattati con NRTI su un periodo di 24 settimane. In questi studi la dose di efavirenz era di 600 mg una volta al giorno, quella di indinavir era di 1.000 mg ogni 8 ore se usato con efavirenz e di 800 mg ogni 8 ore se usato senza efavirenz. La dose di nelfinavir era di 750 mg tre volte al giorno. In ciascuno di questi studi gli NRTI sono stati somministrati alle dosi standard ogni 12 ore.

Lo studio 006, randomizzato, in aperto, ha confrontato efavirenz + zidovudina + lamivudina o efavirenz + indinavir con indinavir + zidovudina + lamivudina in 1.266 pazienti non precedentemente trattati con efavirenz-,

lamivudina-, NNRTI- e PI. La conta basale dei CD4 era di 341 cellule/mm3 e la conta basale del livello di HIV-RNA era di 60.250 copie/ml. Nella Tabella 3 sono riportati i risultati dello studio 006 sull’efficacia del trattamento in un sottogruppo di 614 pazienti arruolati per almeno 48 settimane. Nell’analisi delle percentuali di risposta (dove un trattamento non completato equivale a insuccesso [NC = F), i pazienti che per qualsiasi motivo hanno interrotto lo studio prematuramente oppure che hanno presentato un valore di HIV-RNA mancante, preceduto o seguito da un valore al di sopra del limite di quantificazione della rilevazione, sono stati classificati come se avessero HIV- RNA superiore a 50 o superiore a 400 copie/ml al momento del dato mancante.

Tabella 2 – Risultati dell’efficacia per lo studio 006

				Percentuale di risposta (NC = F^a) HIV-RNA plasmatico		Variazione media conta dei CD⁴ rispetto al basale
				< 400 copie/ml (95% C.I.^b )	< 50 copie/ml (95% C.I.^b )	cellule/mm³ (S.E.M.^c )
Schema di trattamento^d			n	⁴⁸ settimane	⁴⁸ settimane	⁴⁸ settimane
EFV ZDV ³TC	+ +		202	67% (60%, 73%)	62% (55%, 69%)	187 (11.8)
EFV IDV		206	54% (47%, 61%)	48% (41%, 55%)	177 (11.3)
IDV ZDV ³TC	206	45% (38%, 52%)	40% (34%, 47%)	153 (12.3)

a NC = F, incompleti = fallimento. b C.I., intervallo di confidenza.

S.E.M., errore standard della media

EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir

I risultati a lungo termine dello studio 006 a 168 settimane (hanno completato lo studio rispettivamente: 160 pazienti in trattamento con efavirenz + indinavir, 196 pazienti in trattamento con efavirenz + zidovudina

+ lamivudina e 127 pazienti con indinavir + zidovudina + lamivudina) indicano una risposta a lungo termine valutata sia come proporzione di pazienti con HIV RNA < 400 copie/ml, sia come proporzione di pazienti con HIV RNA < 50 copie/ml, sia come variazione media della conta dei CD4 rispetto al basale.

I risultati di efficacia per gli studi ACTG 364 e 020 sono illustrati nella Tabella

4. Nello studio ACTG 364 sono stati arruolati 196 pazienti stati trattati con NRTI ma non con PI o NNRTI. Nello studio 020 sono stati arruolati 327 pazienti trattati con NRTI ma non con PI o NNRTI. Ai medici è stato permesso di cambiare lo schema con NRTI dei loro pazienti fino all’entrata dello studio.

Il tasso di risposta è stato massimo nei pazienti inseriti nel trattamento con NRTI.

Tabella 3: risultati di efficacia per gli studi ACTG 364 e 020

			Risposta (%) (NC = Fa) HIV- RNA plasmatico				Variazione media conta delle cellule CD⁴ rispetto al basale
Studio Numero/ Trattamento ^b		n	(95% C.I.^c)	(95% C.I.)	cellule/m m³	(S.E.M.^d)
Studio ACTG ⁴⁸ settimane	364		< copie/ml	500	< copie/ml	⁵⁰
EFV + NFV NRTIs	⁶⁵	⁷⁰	(59,82)	—	—	107	(17,9)
EFV + NRTIs		⁶⁵	⁵⁸	(46,70)	—	—	114	(21,0)
NFV + NRTIs		⁶⁶	³⁰	(19,42)	—	—	⁹⁴	(13,6)

Studio 020 settimane	²⁴		< copie/ml	400	< 50 copie/ml
EFV + IDV + NRTIs		157	⁶⁰	(52, 68)	⁴⁹	(41, 58)	104	(9,1)
IDV + NRTIs		170	⁵¹	(43, 59)	³⁸	(30, 45)	⁷⁷	(9,9)

NC = F, incompleti = fallimento

EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir; NRTI, inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa; NFV, nelfinavir

C.I., intervallo di confidenza per la proporzione dei pazienti in risposta terapeutica

S.E.M., errore standard della media

—, non eseguito

Popolazione pediatrica:

Lo studio AI266922 era uno studio in aperto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di efavirenz in associazione con didanosina e emtricitabina in pazienti pediatrici naive e in quelli già sottoposti al trattamento antivirale. 37 pazienti dai 3 mesi a 6 anni di età (mediana 0,7 anni) sono stati trattati con efavirenz. Al basale, la mediana del valore plasmatico di HIV-1 RNA era 5,88 log₁₀ copie/ml, la conta cellulare mediana dei CD4+ era 1144 cellule/mm³ , e la percentuale mediana delle cellule CD4+ era 25%. Il tempo mediano della terapia durante lo studio era 132 settimane; 27% dei pazienti hanno discontinuato la terapia prima di 48 settimane. Utilizzando l’analisi ITT, nel complesso le proporzioni di pazienti con HIV RNA <400 copie/ml e <50 copie/ml a 48 settimane erano il 57% (21/37) e 46% (17/37), rispettivamente. L’incremento mediano della conta delle cellule CD4 + dal basale a 48 settimane era di 215 cellule/mm³ e l’incremento mediano della percentuale delle cellule CD4+ era del 6%.

Lo studio PACTG 1021 era uno studio in aperto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di efavirenz in associazione con didanosina e emtricitabina in pazienti pediatrici che erano naive al trattamento antivirale. 43 pazienti dai 3 mesi a 21 anni di età

(mediana 9,6 anni) erano trattati con efavirenz. Al basale, la mediana del valore plasmatico di HIV-1 RNA era 4,8 log₁₀ copie/ml, la conta cellulare mediana dei CD4+ era 367 cellule/mm³ , e la percentuale mediana delle cellule CD4+ era 18%. Il tempo mediano della terapia durante lo studio era 181 settimane; 16% dei pazienti hanno discontinuato la terapia prima di 48 settimane. Utilizzando l’analisi ITT, nel complesso le proporzioni di pazienti con HIV RNA <400 copie/ml e <50 copie/ml a 48 settimane erano il 77% (33/43) e 70% (30/43), rispettivamente. L’incremento mediano della conta delle cellule CD4 + dal basale a 48 settimane era di 238 cellule/mm³ e l’incremento mediano della percentuale delle cellule CD4+ era del 13%.

Lo studio PACTG 382 era uno studio in aperto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di efavirenz in associazione con nelfinavir e un NRTI in pazienti pediatrici naive al trattamento antivirale e in quelli già sottoposti a trattamento NRTI. 102 pazienti dai 3 mesi a 16 anni di età (mediana 5,7 anni) erano trattati con efavirenz. L’87% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia antivirale. Al basale, la mediana del valore plasmatico di HIV-1 RNA era 4,57 log₁₀ copie/ml, la conta cellulare mediana dei CD4+ era 755 cellule/mm³ , e la percentuale mediana delle cellule CD4+ era 30%. Il tempo mediano della terapia durante lo studio era 118 settimane; 25% dei pazienti hanno discontinuato la terapia prima di 48 settimane. Utilizzando l’analisi ITT, nel complesso le proporzioni di pazienti con HIV RNA <400 copie/ml e <50 copie/ml a 48 settimane erano il 57% (58/102) e 43% (44/102), rispettivamente. L’incremento mediano della conta delle cellule CD4 + dal basale a 48 settimane era di 128 cellule/mm³ e l’incremento mediano della percentuale delle cellule CD4+ era del 5%.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento: concentrazioni massime di efavirenz nel plasma, con valori di 1,6 – 9,1 μM, sono state raggiunte entro 5 ore dalla somministrazione a volontari non infetti di dosi uniche per via orale comprese fra 100 mg e 1.600 mg. Si sono osservati aumenti correlati al dosaggio nella Cmax e nell’AUC per dosi fino a 1.600 mg; gli aumenti erano meno che proporzionali, facendo cosi ritenere che l’assorbimento diminuisse con i dosaggi più elevati. Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni massime nel plasma (3 – 5 ore) non è cambiato con dosi multiple e si sono ottenute concentrazioni di stato stazionario in 6 – 7 giorni.

Nei pazienti infetti da HIV, allo stato stazionario il valore medio per la C_max, il valore medio per la C_min e il valore medio per l’AUC hanno manifestato una correlazione lineare con le dosi giornaliere di 200 mg, 400 mg e 600 mg. In 35 pazienti trattati con efavirenz in dosi uniche giornaliere di 600 mg, allo stato stazionario la C_max è stata di 12,9 ± 3,7 μM (29%) [media ± DS (%CV)], allo steady state la C_min è stata di 5,6 ± 3,2 μM (57%) e il valore per l’AUC è stato di 184 ± 73 μM·h (40%).

Effetti del cibo: la biodisponibilità di una dose singola da 600 mg di efavirenz capsule rigide in volontari non infetti è aumentata rispettivamente del 22% e 17% quando somministrata con un pasto ad alto contenuto di grasso o di

normale composizione rispetto alla biodisponibilità di una dose da 600 mg somministrata senza cibo (vedere paragrafo 4.4).

Distribuzione: efavirenz si lega molto facilmente (circa 99,5 – 99,75%) con le proteine del plasma umano, prevalentemente con l’albumina. Nei pazienti infetti da HIV-1 (n = 9) trattati con una dose unica giornaliera di efavirenz di

200 – 600 mg per almeno un mese, le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono risultate comprese tra lo 0,26% e l’1,19% (in media lo 0,69%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Questi valori sono circa 3 volte più elevati di quelli della frazione non legata alle proteine (libera) di efavirenz nel plasma.

Biotrasformazione: studi compiuti sia nell’uomo che in vitro usando microsomi di fegato umano hanno dimostrato che efavirenz viene principalmente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 in metaboliti idrossilati con successiva glucuronidazione degli stessi. Questi metaboliti sono essenzialmente inattivi contro l’HIV-1. Gli studi in vitro fanno ritenere che CYP3A4 e CYP2B6 siano i principali isoenzimi responsabili per il metabolismo di efavirenz che inibisce gli isoenzimi 2C9, 2C19 e 3A4 del sistema P450. Negli studi in vitro efavirenz non ha inibito CYP2E1 e ha inibito CYP2D6 e CYP1A2 solo a concentrazioni molto superiori a quelle ottenute clinicamente.

L’esposizione plasmatica di efavirenz può essere incrementata nei pazienti omozigoti per la variante genetica G516T dell’isoenzima CYP2B6. Le implicazioni cliniche di tale associazioni non sono note; tuttavia, l’aumento e la gravità potenziali degli eventi avversi associati ad efavirenz non possono essere esclusi.

È stato dimostrato che efavirenz esercita un’induzione su CYP3A4 e CYP2B6 e, di conseguenza, sul suo stesso metabolismo il che può essere clinicamente rilevante in alcuni pazienti. In volontari non infetti, con dosi multiple di 200 – 400 mg al giorno per 10 giorni, si è avuto un accumulo minore del previsto (inferiore del 22 – 42%) e una più breve emivita finale in confronto alla somministrazione di una dose singola (vedere di seguito). Si è anche osservato che efavirenz esercita un’induzione su UGT1A1. Le esposizioni a raltegravir (un substrato di UGT1A1) sono ridotte in presenza di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, Tabella 1). Sebbene i dati in vitro suggeriscano che efavirenz inibisce CYP2C9 e CYP2C19, sono state ricevute segnalazioni contraddittorie di aumenti e riduzioni delle esposizioni ai substrati di questi enzimi quando co-somministrati con efavirenz in vivo. L’effetto netto della co-somministrazione non è chiaro.

Eliminazione: efavirenz ha un’emivita finale relativamente lunga: almeno 52 ore se somministrato in un’unica dose, e dalle 40 alle 55 ore nel caso di dosi multiple. Di una dose di efavirenz radiomarcato, nelle urine è stato recuperato circa il 14% – 34% e meno dell’1% come efavirenz non modificato.

Disfunzione epatica: In uno studio clinico a dose singola, nell’unico paziente con disfunzione epatica grave l’emivita è raddoppiata (Classe C di Child

Pugh), facendo pensare a un potenziale per un grado di accumulo molto maggiore. Uno studio a dose multipla non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica di efavirenz in pazienti con disfunzione epatica lieve (Classe A di Child Pugh) confrontati a quelli di controllo. Non ci sono stati dati sufficienti per determinare se la disfunzione epatica moderata o grave (Classe B o C di Child Pugh) influenza la farmacocinetica di efavirenz.

Sesso, razza, anziani: alcuni dati sembrano indicare che le donne, i pazienti asiatici e quelli provenienti dalle isole del Pacifico possano presentare una maggiore esposizione a efavirenz, ma non sembra che la loro tolleranza verso efavirenz sia più bassa. Non sono stati effettuati studi farmacocinetici negli anziani.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici per efavirenz allo stato stazionario in pazienti pediatrici erano previsti da un modello di farmacocinetica di popolazione e sono riassunti in Tabella 4 per intervalli di peso che corrispondono alle dosi raccomandate.

Tabella 4: Farmacocinetica allo stadio stazionario di efavirenz (capsule/capsule dispersibili) prevista nei pazienti pediatrici infetti da HIV

Peso corporeo	Dose	AUC media(0-24)	Cmax media	Cmin media
3,5-5 kg	100 mg	220,5	5,81	2,43
5-7,5 kg	150 mg	262,6	7,07	2,71
7,5-10 kg	200 mg	284,2	7,75	2,87
10-15 kg	200 mg	238,1	6,54	2,32
15-20 kg	250 mg	233,9	6,47	2,3
20-25 kg	300 mg	257,5	7,04	2,55
25-32,5 kg	350 mg	262,3	7,12	2,68
32,5-40 kg	400 mg	259,7	6,96	2,69
>40 kg	600 mg	254,7	6,57	2,82

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Nei test convenzionali di genotossicità efavirenz si è dimostrato non mutagenico e non clastogenico. Efavirenz ha causato riassorbimento fetale nei ratti. Si sono osservate malformazioni in 3 dei 20 feti/neonati di scimmie del genere Cynomolgus trattate con dosi che producono concentrazioni plasmatiche di efavirenz simili a quelle osservate nell’uomo. Un feto presentava anencefalia e anoftalmia unilaterale con secondaria macroglossia, un altro micro-oftalmia e un terzo palatoschisi. Non si sono osservate malformazioni nei feti di ratti e conigli trattati con efavirenz.

Si è osservata un’iperplasia biliare nel fegato di scimmie Cynomolgus trattate con efavirenz per periodi ≥ 1 anno con dosaggi che portavano a valori medi di AUC di circa due volte superiori a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata. L’iperplasia è regredita con l’interruzione della somministrazione del medicinale. Si è osservata fibrosi biliare nei ratti. Si sono osservate convulsioni non ripetitive in alcune scimmie trattate con

efavirenz per periodi ≥ a 1 anno con dosaggi che portavano a valori plasmatici di AUC da 4 a 13 volte maggiori di quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Gli studi di cancerogenicità hanno mostrato un aumento dell’incidenza di tumori epatici e polmonari nei topi femmina, ma non nei maschi. Il meccanismo di formazione dei tumori e la potenziale rilevanza nell’uomo non sono noti.

Studi di cancerogenicità nei topi maschi e nei ratti maschi e femmine hanno avuto esito negativo. Anche se il potenziale cancerogeno nell’uomo non è noto, comunque questi dati indicano che il beneficio clinico di efavirenz supera il potenziale rischio cancerogeno nell’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Efavirenz Mylan 600 mg compresse rivestite con film contiene:

Nucleo

Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa Lattosio monoidrato Silice colloidale anidra Magnesio stearato.

Film di rivestimento Ipromellosa Macrogol 400

Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172).

06.2 Incompatibilità

Indice

Non applicabile.

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni.

La validità dopo l’apertura del prodotto confezionato in flaconi di HDPE è di 100 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Confezioni in blister in PVC / PVDC-Alluminio da 30, 60, 90 e 100 compresse rivestite con film.

Confezione in blister monodose perforato in PVC / PVDC-Alluminio da 30xl compresse rivestite con film.

Flaconi in HDPE con tappo a vite da 30 e 500 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

041257078 – "600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30xl COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

041257027 – "600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

041257039 – "600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

041257041 – "600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

041257054 – "600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

041257066 – "600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 500 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Agosto 2012

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 28/02/2021