Myfenax 500

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Myfenax 500: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Myfenax 500 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 500 mg di micofenolato mofetile. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa rivestita con film ovale color viola chiaro, con impresso “M500” su un lato e piana sull’altro lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Myfenax è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Myfenax deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.

Posologia

Utilizzo nel trapianto renale

Adulti

La somministrazione di Myfenax orale deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Popolazione pediatrica di età compresa tra 2 e 18 anni

La dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m2 somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno). Myfenax compresse deve essere prescritto solamente a pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m2, ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravità della reazione.

Popolazione pediatrica di < 2 anni

Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia in bambini con età inferiore a 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche; pertanto non è raccomandato l’utilizzo del medicinale in questo gruppo di età.

Utilizzo nel trapianto cardiaco

Adulti

La somministrazione di Myfenax orale deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto cardiaco.

Utilizzo nel trapianto epatico

Adulti

Micofenolato mofetile per via endovenosa deve essere somministrato per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di Myfenax orale inizierà subito dopo, quando può essere tollerato. La dose orale consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Popolazione pediatrica

Non ci sono dati disponibili riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico.

Utilizzo in popolazioni speciali Anziani

Per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico.

Compromissione renale

Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con compromissione renale cronica severa (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m2), ad eccezione dell’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica severa.

Compromissione epatica severa

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con trapianto renale con severa malattia del parenchima epatico. Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con severa malattia del parenchima epatico.

Trattamento durante episodi di rigetto

L’acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo di micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell’MPA; non sono necessarie riduzioni della dose o interruzioni della terapia con Myfenax. Non ci sono motivi per l’aggiustamento della dose di Myfenax conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati farmacocinetici durante il rigetto di trapianto epatico.

Popolazione pediatrica

Non vi sono dati disponibili sul trattamento del primo rigetto o del rigetto refrattario nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto.

Modo di somministrazione

Somministrazione orale

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Poiché è stato dimostrato che micofenolato mofetile esercita effetti teratogeni su ratti e conigli, le compresse di Myfenax non devono essere rotte.

 

04.3 Controindicazioni

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Myfenaxnon deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità a micofenolato mofetile, all’acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.8).

Myfenax non deve essere somministrato a donne in età fertile che non fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6).

Nelle donne in età fertile il trattamento conMyfenax deve essere istituito soltanto in presenza dell’esito di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Myfenax non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per la prevenzione del rigetto di trapianto (vedere paragrafo 4.6).

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Myfenax non deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Neoplasie

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione in cui sia compreso Myfenax sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall’intensità e dalla durata del trattamento, più che dall’uso di uno specifico prodotto. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti (UV) deve essere limitata tramite l’uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione.

Infezioni

I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso Myfenax, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dell’epatite B o il virus dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva PML associata a virus John Cunningham, JC). Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dell’epatite B o dell’epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici. L’acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto può verificarsi un incremento della gravità di COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata.

Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto micofenolato mofetilein associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da micofenolato mofetile a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con micofenolato mofetile che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico esercita sui linfociti B e T.

Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio da micofenolato mofetile a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere collegato a ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare i pazienti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea.

Sistema emolinfopoietico e immunitario

I pazienti trattati con Myfenax devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata a Myfenax stesso, a medicinali concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con Myfenax devono effettuare una conta ematica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 103/µL) può essere opportuno interrompere o terminare Myfenax.

In pazienti trattati con micofenolato mofetilein associazione con altri farmaci immunosopressivi sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con Myfenax. Le modifiche al trattamento con Myfenax nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).

Si deve raccomandare ai pazienti trattati con Myfenax di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi o emorragia inattese o qualunque altra manifestazione di insufficienza midollare.

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Myfenax le vaccinazioni possono essere meno efficaci, e che l’utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antinfluenzale. Per la vaccinazione antinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali.

Apparato gastrointestinale

Micofenolato mofetile è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione. Myfenax deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente.

Myfenax è un inibitore dell’enzima Inosina Monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Deve pertanto esserne evitato l’utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione contenente immunosoppressori che interferiscono con il ricircolo enteroepatico di MPA (ad es. ciclosporina), ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto (ad es.tacrolimus, sirolimus o belatacept) e viceversa, poichè il cambiamento di terapia può determinare modifiche nell’esposizione a MPA. I medicinali che interferiscono con il ricircolo enteroepatico di MPA(ad es. colestiramina, antibiotici) devono essere usati con cautela poiché possono comportare una riduzione dei livelli plasmatici e dell’efficacia di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5).Nel passaggio da una terapia di associazione ad un’altra (ad es. da ciclosporina a tacrolimus e viceversa) o per garantire adeguata immunosoppressione nei pazienti ad alto rischio immunologico (ad es. rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o eliminazione di un medicinale interagente) può essere opportuno effettuare un monitoraggio terapeutico di MPA.

Si raccomanda di non somministrare micofenolato mofetile in associazione all’azatioprina, in quanto la somministrazione concomitante dei due medicinali non è stata esaminata.

Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

I pazienti anziani possono essere esposti a un maggior rischio di eventi avversi, ad esempio alcune infezioni (inclusa malattia tissutale invasiva da citomegalovirus) e possibili emorragia gastrointestinale ed edema polmonare (vedere paragrafo 4.8), rispetto ai soggetti di età inferiore.

Effetti teratogeni

Micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45%-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23%-27%) in seguito all’esposizione a MMF durante la gravidanza. Myfenax è pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Le donne in età fertile devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con micofenolato. I medici devono assicurarsi che le donne in trattamento con micofenolato comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di una contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza.

Contraccezione (vedere paragrafo 4.6) Dato l’elevato rischio di aborto e malformazioni congenite associati all’impiego di micofenolato mofetile in gravidanza, come dimostrato da robuste evidenze cliniche, deve essere fatto tutto il possibile per evitare una gravidanza durante il trattamento. Pertanto le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con Myfenax, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile per ridurre al minimo il rischio di un possibile fallimento della copertura contraccettiva e di una gravidanza indesiderata.

Per informazioni sulla contraccezione maschile vedere paragrafo 4.6. Materiale educazionale Al fine di aiutare i pazienti a evitare l’esposizione del feto a micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale educazionale agli operatori sanitari. Il materiale educazionale ribadirà le avvertenze sulla teratogenicità di micofenolato, darà consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e sulla necessità di effettuare i test di gravidanza. Il medico dovrà fornire tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile.

Precauzioni aggiuntive

I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l’interruzione di micofenolato. Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l’interruzione di micofenolato.

Eccipiente

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Aciclovir

Quando si è somministrata l’associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica del glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, è possibile che micofenolato mofetile e aciclovir o i suoi profarmaci, ad es. valaciclovir, competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze.

Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPI)

Una riduzione dell’esposizione all’MPA è stata osservata con la somministrazione di Myfenax con antiacidi quali il magnesio e l’idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano Myfenax e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano Myfenax ma non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell’esposizione di Myfenax quando somministrato con il magnesio o l’idrossido di alluminio è sensibilmente inferiore di quando Myfenax è somministrato con gli inibitori della pompa protonica.

Medicinali in grado di interferire con il ricircolo enteroepatico (ad es. colestiramina, ciclosporina A, antibiotici) Deve essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con il ricircolo enteroepatico in quanto l’efficacia di micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita.

Colestiramina

In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell’ AUC dell’ MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Deve essere usata prudenza nell’utilizzo concomitante in quanto l’efficacia dimicofenolato mofetilepuò venire diminuita.

Ciclosporina A

La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzatada micofenolato mofetile. Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con CsA, si deve prevedere un aumento dell’AUC dell’MPA del 30% circa.CsA interferisce con il ricircolo enteroepatico di MPA, determinando una riduzione del 30-50% dell’esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con micofenolato mofetile e CsA rispetto a quanto osservato in soggetti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Per contro, cambiamenti nell’esposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA a immunosoppressori che non interferiscono con il ricircolo enteroepatico di MPA.

Gli antibiotici deputati all’eliminazione dei batteri produttori di β-glucoronidasi nell’intestino (ad es. aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi delle penicilline) potrebbero interferire con il ricircolo enteroepatico di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dell’esposizione sistemica a MPA. Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici: Ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico

Riduzioni del 50 % circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire continuando la terapia antibiotica e cessava dopo pochi giorni dall’interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente necessarie modificazioni della dose di Myfenax in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.

Norfloxacina e metronidazolo

In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o metronidazolo separatamente. Tuttavia, la associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile.

Trimetoprim/sulfametossazolo

Non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.

Medicinali che influiscono sulla glucuronazione (ad es. isavuconazolo, telmisartan) La somministrazione concomitante di farmaci che influiscono sulla glucuronazione di MPA potrebbe alterare l’esposizione a MPA. Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministra micofenolato mofetile in concomitanza con questi medicinali.

Isavuconazolo

In associazione alla co-somministrazione con isavuconazolo è stato osservato un aumento del 35% dell’AUC0-∞ di MPA.

Telmisartan

La somministrazione concomitante di telmisartan e micofenolato mofetile ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan incide sull’eliminazione di MPA rafforzando l’espressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi,(PPAR- gamma), che a sua volta determina un aumento dell’espressione e dell’attività di UGT1A9. Dal confronto tra i tassi di rigetto dell’organo trapiantato, i tassi di insuccesso del trapianto o i profili degli eventi avversi relativi ai pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra medicinali.

Ganciclovir

Sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato mofetileorale e ganciclovir endovenoso, e degli effetti conosciuti della compromissione renale sulla farmacocinetica di micofenolato mofetile(vedere paragrafo 4.2) e di ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di micofenolato mofetile. In pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente Myfenax e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad es. valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere controllati accuratamente.

Contraccettivi orali

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La farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile(vedere anche paragrafo 5.2).

Rifampicina

In pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC 0-12h) del 18%- 70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose di Myfenax al fine di mantenere l’efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza.

Sevelamer

Quando si è somministrato micofenolato mofetile in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della Cmax e dell’AUC0-12hdell’MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (cioè rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare Myfenax almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi a micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.

Tacrolimus

Nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo di micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus. Al contrario, l’AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di micofenolato mofetile (1,5 g due volte al giorno, mattina e sera) a pazienti sottoposti a trapianto di fegato e trattati con tacrolimus. Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4).

Vaccini vivi

Vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto sugli adulti.

Possibili interazioni

La somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia triplica l’AUC plasmatica dell’MPAG. Anche altre sostanze, di cui è nota l’eliminazione renale, possono competere con l’MPAG aumentando cosi le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile

Durante il trattamento con micofenolato la gravidanza deve essere evitata. Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con Myfenax, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile.

Gravidanza

Myfenax è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto di trapianto. La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dell’esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale in gravidanza.

All’inizio del trattamento le donne in età fertile devono essere informate dell’aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonché in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze.

Prima di iniziare il trattamento con Myfenax, le donne in età fertile devono essersi sottoposte a due test di gravidanza sul siero o sulle urine, con una sensibilità di almeno 25 mUI/mL, e aver ottenuto un esito negativo al fine di escludere l’esposizione involontaria dell’embrione a micofenolato.Si raccomanda l’esecuzione di un secondo test 8 – 10 giorni dopo il primo. Per i trapiantiati da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test 8-10 giorni prima dell’inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test 8 -10 giorni dopo. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessità cliniche (per es. dopo che è stata segnalata un’interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

Micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo, e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza.

Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile.

In base a quanto segnalato nella letteratura medica, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5% circa dei nati vivi da donne sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile).

In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato micofenolato in associazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti: anomalie dell’orecchio (ad es. orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno (orecchio medio); malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; anomalie dell’occhio (ad es. coloboma); cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare;

malformazioni delle dita (ad es. polidattilia, sindattilia); malformazioni tracheo-esofagee (ad es. atresia esofagea); malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida;

anomalie renali.

Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni:

microftalmia;

cisti congenita del plesso coroideo;

agenesia del setto pellucido;

agenesia del nervo olfattivo.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Si è visto che micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se ciò avviene anche nella donna. Poiché micofenolato mofetile può dare gravi reazioni avverse nei lattanti, Myfenax è controindicato in donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3).

Uomini

Le limitate evidenze cliniche non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell’esposizione paterna a micofenolato mofetile.

L’MPA è un potente teratogeno e la possibilità della sua presenza nello sperma non è nota. I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti sull’animale dimostrano che la quantità massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabili eventuali effetti. Negli studi condotti sull’animale micofenolato si è dimostrato genotossico a concentrazioni superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo esclusivamente in base a margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso.

L’adozione delle seguenti precauzioni è pertanto consigliata: agli uomini sessualmente attivi e alle loro partner si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Micofenolato mofetile altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Poiché micofenolato mofetile può causare sonnolenza, stato confusionale, capogiri, tremore o ipotensione, si consiglia ai pazienti di prestare cautela durante la guida o l’uso di macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Complessivamente, 1557 pazienti in totale sono stati trattati con micofenolato mofetile in cinque studi clinici sulla prevenzione del rigetto acuto d’organo. Di questi, 991 sono stati inclusi in tre studi di trapianto renale, 277 in uno studio di trapianto epatico e 289 in uno studio di trapianto cardiaco.

L’azatioprina è stata usata come medicinale di confronto nello studio epatico e cardiaco e in due degli studi renali, mentre il terzo studio renale era controllato con placebo. I pazienti di tutti i bracci sperimentali sono stati inoltre trattati con ciclosporina e corticosteroidi. Le reazioni avverse segnalate nell’esperienza post-marketing con micofenolato mofetile risultano simili a quelle osservate negli studi controllati condotti in pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico.

Le reazioni avverse al farmaco più comuni e/o gravi associate alla somministrazione di micofenolato mofetilein associazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito. Inoltre, vi è evidenza di un aumento della frequenza di alcune infezioni (vedere paragrafo 4.4).

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono riportate nella Tabella 1 in funzione della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo il Dizionario Medico per le Attività Regolatorie (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) e delle relative categorie di frequenza. La categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). A causa delle notevoli differenze riscontrate nella frequenza di alcune ADR tra le varie indicazioni di trapianto, la frequenza viene presentata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco.

Tabella 1 Sintesi delle reazioni avverse al farmaco manifestatesi in pazienti trattati con micofenolato mofetile nell’ambito degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing

Reazione avversa al farmaco (MedDRA)
Classificazione per sistemi e organi
Trapianto renale n = 991 Trapianto epatico n = 277 Trapianto cardiaco n = 289
Frequenza Frequenza Frequenza
Infezioni e infestazioni
Infezioni batteriche Molto comune Molto comune Molto comune
Infezioni fungine Comune Molto comune Molto comune
Infezioni da protozoi Non comune Non comune Non comune
Infezioni virali Molto comune Molto comune Molto comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Tumore benigno della pelle Comune Comune Comune
Linfoma Non comune Non comune Non comune
Disordine linfoproliferativo Non comune Non comune Non comune
Tumore Comune Comune Comune
Cancro della cute Comune Non comune Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia Molto comune Molto comune Molto comune
Aplasia eritroide pura Non comune Non comune Non comune
Insufficienza midollare Non comune Non comune Non comune
Ecchimosi Comune Comune Molto comune
Leucocitosi Comune Molto comune Molto comune
Leucopenia Molto comune Molto comune Molto comune
Pancitopenia Comune Comune Non comune
Pseudolinfoma Non comune Non comune Comune
Trombocitopenia Comune Molto comune Molto comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Acidosi Comune Comune Molto comune
Ipercolesterolemia Molto comune Comune Molto comune
Iperglicemia Comune Molto comune Molto comune
Iperkaliemia Comune Molto comune Molto comune
Iperlipidemia Comune Comune Molto comune
Ipocalcemia Comune Molto comune Comune
Ipokaliemia Comune Molto comune Molto comune
Ipomagnesemia Comune Molto comune Molto comune
Ipofosfatemia Molto comune Molto comune Comune
Iperuricemia Comune Comune Molto comune
Gotta Comune Comune Molto comune
Calo ponderale Comune Comune Comune
Disturbi psichiatrici
Stato confusionale Comune Molto comune Molto comune
Depressione Comune Molto comune Molto comune
Insonnia Comune Molto comune Molto comune
Reazione avversa al farmaco (MedDRA)
Classificazione per sistemi e organi
Trapianto renale n = 991 Trapianto epatico n = 277 Trapianto cardiaco n = 289
Frequenza Frequenza Frequenza
Agitazione Non comune Comune Molto comune
Ansia Comune Molto comune Molto comune
Alterazioni del pensiero Non comune Comune Comune
Patologie del sistema nervoso
Capogiri Comune Molto comune Molto comune
Mal di testa Molto comune Molto comune Molto comune
Ipertonia Comune Comune Molto comune
Parestesia Comune Molto comune Molto comune
Sonnolenza Comune Comune Molto comune
Tremore Comune Molto comune Molto comune
Convulsioni Comune Comune Comune
Disgeusia Non comune Non comune Comune
Patologie cardiache
Tachicardia Comune Molto comune Molto comune
Patologie vascolari
Ipertensione Molto comune Molto comune Molto comune
Ipotensione Comune Molto comune Molto comune
Linfocele Non comune Non comune Non comune
Trombosi venosa Comune Comune Comune
Vasodilatazione Comune Comune Molto comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Bronchiectasie Non comune Non comune Non comune
Tosse Molto comune Molto comune Molto comune
Dispnea Molto comune Molto comune Molto comune
Malattia polmonare
interstiziale
Non comune Molto raro Molto raro
Versamento pleurico Comune Molto comune Molto comune
Fibrosi polmonare Molto raro Non comune Non comune
Patologie gastrointestinali
Distensione addominale Comune Molto comune Comune
Dolore addominale Molto comune Molto comune Molto comune
Colite
Comune Comune Comune
Stipsi Molto comune Molto comune Molto comune
Calo dell’appetito Comune Molto comune Molto comune
Diarrea Molto comune Molto comune Molto comune
Dispepsia Molto comune Molto comune Molto comune
Esofagite Comune Comune Comune
Eruttazione Non comune Non comune Comune
Flatulenza Comune Molto comune Molto comune
Gastrite Comune Comune Comune
Emorragia
gastrointestinale
Comune Comune Comune
Reazione avversa al farmaco (MedDRA)
Classificazione per sistemi e organi
Trapianto renale n = 991 Trapianto epatico n = 277 Trapianto cardiaco n = 289
Frequenza Frequenza Frequenza
Ulcera gastrointestinale Comune Comune Comune
Iperplasia gengivale Comune Comune Comune
Ileo Comune Comune Comune
Ulcerazione della bocca Comune Comune Comune
Nausea Molto comune Molto comune Molto comune
Pancreatite Non comune Comune Non comune
Stomatite Comune Comune Comune
Vomito Molto comune Molto comune Molto comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità Non comune Comune Comune
Ipogammaglobulinemia Non comune Molto raro Molto raro
Patologie epatobiliari
Aumento dei livelli ematici di fosfatasi
alcalina
Comune Comune Comune
Aumento dei livelli ematici di lattato
deidrogenasi
Comune Non comune Molto comune
Aumento dei livelli
degli enzimi epatici
Comune Molto comune Molto comune
Epatite Comune Molto comune Non comune
Iperbilirubinemia Comune Molto comune Molto comune
Ittero Non comune Comune Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Acne Comune Comune Molto comune
Alopecia Comune Comune Comune
Eruzione cutanea Comune Molto comune Molto comune
Ipertrofia cutanea Comune Comune Molto comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Artralgia Comune Comune Molto comune
Debolezza muscolare Comune Comune Molto comune
Patologie renali e urinarie
Aumento dei livelli
ematici di creatinina
Comune Molto comune Molto comune
Aumento dei livelli
ematici di urea
Non comune Molto comune Molto comune
Ematuria Molto comune Comune Comune
Compromissione renale Comune Molto comune Molto comune
Reazione avversa al farmaco (MedDRA)
Classificazione per sistemi e organi
Trapianto renale n = 991 Trapianto epatico n = 277 Trapianto cardiaco n = 289
Frequenza Frequenza Frequenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Astenia Molto comune Molto comune Molto comune
Brividi Comune Molto comune Molto comune
Edema Molto comune Molto comune Molto comune
Ernia Comune Molto comune Molto comune
Malessere Comune Comune Comune
Dolore Comune Molto comune Molto comune
Piressia Molto comune Molto comune Molto comune
Sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de
novo delle purine
Non comune Non comune Non comune

N.B.: 991 (2 g/3 g di micofenolato mofetile al giorno), 289 (3 g di micofenolato mofetile al giorno) e 277 (2 g e.v. / 3 g per via orale di micofenolato mofetile al giorno) pazienti sono stati trattati negli studi di fase III sulla prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico, rispettivamente.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Neoplasie maligne

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende micofenolato mofetilesono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni.

Infezioni

Tutti i pazienti trattati con immunosoppressorihanno un rischio aumentato di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono avere esito fatale), comprese quelle causate da agenti opportunistici e riattivazione di un virus latente. Il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni più gravi sono state sepsi, peritonite, meningite, endocardite, tubercolosi e infezione micobatterica atipica.Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale, cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da citomegalovirus (CMV) e l’Herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5%.

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Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono stati segnalati casi di nefropatia associata a virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Le citopenie, tra cui leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile e possono comportare o contribuire alla comparsa di infezioni ed emorragie (vedere paragrafo 4.4). Sono state segnalate agranulocitosi e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati riferiti casi di anemia aplastica e insufficienza midollare, alcuni dei quali sono risultati fatali.

Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (PRCA; vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati osservati casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, tra cui l’anomalia acquisita di Pelger-Huet. Queste alterazioni non sono comunque associate a compromissione della funzionalità dei neutrofili. Nell’ambito di indagini ematologiche possono essere indicative di un fenomeno di spostamento a sinistra nella maturazione dei neutrofili, erroneamente interpretabile come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile.

Patologie gastrointestinali

Le patologie gastrointestinali più gravi sono state ulcerazione ed emorragia, che rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile. Durante gli studi clinici registrativi sono state comunemente segnalate ulcere della bocca, esofagee, gastriche, duodenali e intestinali, spesso complicate da emorragia, nonché ematemesi, melena e forme emorragiche di gastrite e colite. Le patologie gastrointestinali più comuni sono state tuttavia diarrea, nausea e vomito. L’analisi endoscopica a cui sono stati sottoposti i pazienti con diarrea correlata a micofenolato mofetile ha rivelato casi isolati di atrofia dei villi intestinali (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali

In pazienti esposte a micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aborto spontaneo, principalmente nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Patologie congenite

Nell’esperienza post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei figli di pazienti esposte a micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.6).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori si sono verificati casi isolati di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali con esito fatale. In pazienti adulti e pediatrici sono stati anche riportati casi di bronchiectasie

Disturbi del sistema immunitario

In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori è stata segnalata ipogammaglobulinemia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Durante gli studi registrativi è stato segnalato molto comunemente edema, anche a livello periferico e a carico del viso e dello scroto. Sono stati inoltre riferiti molto comunemente dolore muscoloscheletrico (ad es. mialgia), nonché mal di collo e schiena.

La sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine è stata descritta dall’esperienza post-marketing come un effetto paradosso proinfiammatorio associato al micofenolato mofetile e all’acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, dolore muscolare e marcatori infiammatori elevati. I casi clinici della letteratura medica hanno mostrato rapido miglioramento a seguito della sospensione del medicinale.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni a cui era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m2 due volte al giorno, il tipo e la frequenza di reazioni avverse sono stati in generale simili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato micofenolato mofetile 1 g due volte al giorno. Tuttavia, i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta, in particolare nei bambini al di sotto dei 6 anni di età: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezioni.

Anziani

Gli anziani ( 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione. Gli anziani che ricevono Myfenax come parte di un regime immunosoppressivo di associazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. In molti di questi casi non sono stati riportati eventi avversi. In quei casi di sovradosaggio nei quali sono stati riportati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.

Un sovradosaggio di micofenolato mofetile può portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di Myfenax o ridurne la posologia (vedere paragrafo 4.4).

E’molto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l’MPA diminuendo il ricircolo enteroepatico del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori, codice ATC: L04AA06 Meccanismo d’azione Micofenolato mofetile è l’estere 2-morfolinoetilico dell’acido micofenolico (MPA). L’MPA è un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico. Poiché la sintesi de novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l’MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA. Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, l’attività immunosoppressiva di micofenolato è correlata alla concentrazione dell’MPA. In base all’AUC dell’MPA, la biodisponibilità media di micofenolato mofetile, somministrato per via orale, è del 94% rispetto a micofenolato mofetile somministrato per via endovenosa. L’assunzione di cibo non ha mostrato avere alcun effetto sull’assorbimento di micofenolato mofetile (AUC dell’MPA), somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno a pazienti con trapianto renale. Tuttavia le Cmax dell’MPA era diminuita del 40% in presenza di cibo. Micofenolato mofetile non può essere sistematicamente dosato nel plasma dopo somministrazione orale.

Distribuzione

Come conseguenza del ricircolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell’MPA a circa 6-12 ore dopo somministrazione del farmaco.

L’associazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell’AUC dell’MPA di circa il 40%, indicando l’importanza del ricircolo enteroepatico.L’MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97% all’albumina plasmatica.

Biotrasformazione

L’MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltransferasi (isoforma UGT1A9) in glucoronide fenolico dell’MPA (MPAG)inattivo. In vivo, l’MPAG viene riconvertito in MPA libero attraverso il ricircolo enteroepatico. Si forma anche un acilglucuronide minore (AcMPAG).

L’AcMPAG è farmacologicamente attivo e si sospetta essere responsabile di alcuni effetti indesiderati di micofenolato mofetile (diarrea, leucopenia).

Eliminazione

Una quantità minima viene eliminata con l’urina in forma di MPA (<1% della dose). La somministrazione orale di micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo ad un recupero totale della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nell’urina ed il 6% recuperata nelle feci. La maggior parte (circa 87%) della dose somministrata viene escreta con l’urina come MPAG.

Alle concentrazioni utilizzate in clinica, l’MPA e l’MPAG non sono eliminati attraverso l’emodialisi. Tuttavia, per concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (>100 µg/mL) sono eliminate piccole quantità di MPAG.Interferendo con il ricircolo enteroepatico del medicinale, i sequestranti degli acidi biliari, come colestiramina, determinano una riduzione dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafo 4.9).

L’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione dell’MPA dipendono da diversi trasportatori. In tali processi sono coinvolti i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) e la proteina 2 associata alla resistenza multifarmaco 2 (MRP2); le isoforme di OATP, MRP2 e la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) sono trasportatori associati all’escrezione biliare dei glucuronidi. Anche la proteina 1 associata alla resistenza multifarmaco 1 (MDR1) è in grado di trasportare l’MPA, ma il suo contributo sembra limitato al processo di assorbimento. Nel rene l’MPA e i suoi metaboliti possono interagire con i trasportatori di anioni organici renali.

Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (meno di 40 giorni dopo il trapianto) i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico avevano l’AUC media dell’MPA inferiore di circa il 30% e la Cmax inferiore di circa il 40% rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3- 6 mesi dopo il trapianto). Popolazioni speciali Compromissione renale

In uno studio con dose unica (6 soggetti/gruppo) l’AUC media della concentrazione plasmatica dell’MPA nei pazienti con severa compromissione renale cronica (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m2) era del 28-75% superiore rispetto alle medie registrate nei volontari sani o in pazienti con compromissione renale meno grave. L’AUC media di MPAG dopo un singola dose, era superiore di 3-6 volte nei soggetti con severa compromissione renale rispetto ai soggetti con compromissione renale lieve o ai volontari sani. Ciò è coerente con l’eliminazione renale nota dell’MPAG. Non ci sono studi sulla somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con compromissione renale cronica severa. Non ci sono dati disponibili riguardanti pazienti con trapianto cardiaco o epatico affetti da compromissione renale cronica severa.

Ripresa ritardata della funzione renale

Nei pazienti in cui l’organo renale trapiantato inizia a funzionare con ritardo, l’AUC0-12h media dell’MPA era paragonabile ai valori registrati nei pazienti in cui le funzioni dell’organo trapiantato si instaurano senza ritardo e l’area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica media dell’MPAG (AUC0-12h) era superiore di 2-3 volte. Si può verificare un aumento transitorio della frazione libera e concentrazione dell’MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell’organo trapiantato. Non sembra essere necessario alcun aggiustamento della dose di Myfenax.

Compromissione epatica

Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, l’alterazione del parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di glucuronazione dell’MPA. Gli effetti di una patologia epatica su questo processo dipendono probabilmente dalla particolare patologia. Tuttavia una patologia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto differente sul metabolismo del farmaco.

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Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 49 pazienti pediatrici con trapianto renale (di età compresa tra 2 e 18 anni) trattati con 600 mg/m2 di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno. Con questa dose sono stati raggiunti valori di AUC dell’MPA simili a quelli osservati nei pazienti adulti con trapianto renale trattati con micofenolato mofetile ad una dose di 1 g due volte al giorno immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo. I valori di AUC dell’MPA nei diversi gruppi di età erano simili immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo.

Anziani

Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) la farmacocinetica di micofenolato mofetile e i suoi metaboliti non sono risultati alterati rispetto a quanto osservato nei pazienti più giovani sottoposti a trapianto.

Pazienti che assumono contraccettivi orali

Uno studio sulla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (da 0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodene (da 0,05 mg a 0,10 mg), condotto in 18 donne non sottoposte a trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nell’arco di 3 cicli mestruali consecutivi non hanno mostrato nessuna influenza clinicamente rilevante di micofenolato mofetile sull’azione soppressiva dell’ovulazione da parte dei contraccettivi orali. I livelli sierici di ormone luteinizzante (LH), e ormone follicolostimolante (FSH) e progesterone non sono stati influenzati in modo significativo.La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata dalla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Nei modelli sperimentali micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2-3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose raccomandata di 2 g/die e un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3 – 2 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco alla dose raccomandata di 3 g/die.

Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma nel topo e il test in vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere messi in relazione all’attività farmacodinamica, in particolare all’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attività genotossica.

In dosi orali fino a 20 mg/kg/die micofenolato mofetile non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di 2-3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di 1,3-2 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilità e riproduzione condotto su ratti femmine, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo). Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Non erano evidenti alcuni effetti sulla fertilità e sulla riproduzione nelle femmine della prima generazione o in quelle della generazione successiva.

Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli l’assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mg/kg/die (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90 mg/kg/die (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco (vedere paragrafo 4.6).

Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Nel cane sono stati osservati effetti indesiderati gastrointestinali per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata. Nella scimmia alle dosi più elevate (per livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati nella clinica) si sono inoltre osservati effetti indesiderati gastrointestinali e renali comportanti disidratazione. Il profilo di tossicità di micofenolato mofetile negli studi sperimentali sembra essere compatibile con gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sull’uomo, i quali attualmente forniscono dati di tollerabilità più rilevanti per i pazienti (vedere paragrafo 4.8).

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Povidone K30 Magnesio stearato Croscarmellosa sodica Rivestimento della compressa Ipromellosa (HPMC 2910) Titanio diossido (E171) Macrogol (PEG 400) Talco Indigo carmine – lacca alluminio (E132) Ferro ossido nero (E172) Ferro ossido rosso (E172)

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Pubblicità

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister trasparenti di alluminio-PVC/PVdC.

Confezioni da 50, 100, 150, 50 x 1 o 100 x 1 compresse e confezioni multiple contenenti 150 (3 confezioni da 50) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Netherlands

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/07/438/003 (50 compresse) EU/1/07/438/004 (150 compresse) EU/1/07/438/005 (50 x 1 compresse) EU/1/07/438/007 (100 compresse) EU/1/07/438/008 (100 x 1 compresse) EU/1/07/438/010 (150 (3 x 50) compresse)

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 21 febbraio 2008 Data del rinnovo più recente: 19 novembre 2012

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/03/2022

 


 

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