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Pravastatina Ratio: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Pravastatina Ratio

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Pravastatina Ratio: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Pravastatina Ratio: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Pravastatina ratiopharm10 mg compresse Pravastatina ratiopharm20 mg compresse Pravastatina ratiopharm40 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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di pravastatina sodica.

Eccipienti

Ogni compressa contiene 52,72/105,46/210,90 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Compresse da 10 mg: compressa rotonda, leggermente convessa, rosa, screzziata con la linea di frattura su un lato

Compresse da 20 mg: compressa rotonda, leggermente convessa, giallo tenue con la linea di frattura su un lato

Compresse da 40 mg: compressa rotonda, leggermente convessa, verde chiaro con la linea di frattura su un lato

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipercolesterolemia

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (per es. esercizio fisico, perdita di peso) è inadeguata.

Prevenzione primaria

Riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti con ipercolesterolemia moderata o grave e alto rischio di un primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1).

Prevenzione secondaria

Riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio o angina instabile e con livelli di colesterolo sia normali che aumentati, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1).

Post trapianto

Riduzione dell’iperlipidemia post trapianto in pazienti in terapia immunosoppressiva a seguito di un trapianto di organi solidi (vedere paragrafì 4.2, 4.5 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Prima di iniziare la terapia con Pravastatina ratiopharmsi deve escludere la presenza di cause secondarie di ipercolesterolemia e far seguire al paziente una dieta ipolipemizzante standard, che dovrà continuare durante il trattamento.

La pravastatina deve essere assunta per via orale una volta al giorno, preferibilmente la sera, prima o dopo i pasti.

Ipercolesterolemia

L’intervallo di dosi raccomandato è 10-40 mg una volta al giorno. Poiché la risposta terapeutica compare entro una settimana e l’effetto completo di una data dose entro quattro settimane, si consiglia di effettuare controlli lipidici periodici aggiustando la dose di conseguenza. La dose massima giornaliera è 40 mg.

Prevenzione cardiovascolare

In tutti gli studi clinici sulla morbilità e mortalità, è stata presa in considerazione la dose iniziale e di mantenimento di 40 mg al giorno.

Posologia dopo trapianto

Dopo trapianto d’organi la dose giornaliera iniziale raccomandata è 20 mg in pazienti trattati con agenti immunosoppressori (vedere paragrafo 4.5). Sulla base della risposta lipidica, la dose può essere aggiustata fino a 40 mg sotto stretta osservanza medica (vedere paragrafo 4.5).

Bambini e adolescenti (età 8-18 anni) affetti da ipercolesterolemia eterozigote familiare

La dose raccomandata è 10-20 mg una volta al giorno nella fascia di età 8-13 anni poiché dosi maggiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione e 10-40 mg al giorno tra 14 e 18 anni di età (per bambine e adolescenti a possibile rischio gravidanza vedere paragrafo 4.6, per i risultati dello studio vedere paragrafo 5.1).

Anziani

In questi pazienti non è necessaria alcuna regolazione della dose, a meno che non vi siano fattori di rischio predisponenti (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale o epatica

In pazienti con insufficienza renale da moderata a grave o insufficienza epatica significativa, la dose iniziale giornaliera raccomandata è 10 mg. La dose deve essere aggiustata a seconda della risposta dei parametri lipidici e sotto osservazione medica.

Terapia concomitante

La riduzione dei livelli lipidici prodotta dalla pravastatina sul colesterolo totale e LDL migliora associando il farmaco a una resina legante gli acidi biliari (per es. colestiramina, colestipolo). La pravastatina deve essere somministrata un’ora prima o almeno quattro ore dopo la resina (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti trattati con ciclosporina con o senza altri agenti immunosoppressori devono assumere una dose iniziale di pravastatina sodica da 20 mg una volta al giorno, ed effettuare con cautela la titolazione a 40 mg (vedere paragrafo 4.5).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti.

Epatopatia in fase attiva inclusi innalzamenti persistenti e ingiustificati delle

transaminasi sieriche, pari a tre volte il limite superiore di normalità (ULN) (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Gli effetti della pravastatina non sono stati studiati in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote. La terapia con pravastatina non è adatta se l’ipercolesterolemia è dovuta a un alto livello di colesterolo HDL.

Come per altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, si sconsiglia l’uso concomitante di pravastatina e fibrati.

Nei bambini prima della pubertà il rischio/beneficio del trattamento deve essere attentamente valutato dal medico prima di iniziare il trattamento.

Disturbi epatici

Così come per altri agenti ipolipemizzanti, anche la pravastatina ha fatto registrare moderati aumenti delle transaminasi. Nella maggioranza dei casi, i livelli delle transaminasi sono tornati nella norma senza dover ricorrere all’interruzione del trattamento. Si raccomanda di porre particolare attenzione ai pazienti che manifestino un innalzamento dei livelli di transaminasi e di interrompere il trattamento qualora intervenga un aumento persistente dell’alanina aminotrasferasi (ALT) e dell’aspartico aminotrasferasi (AST) tre volte maggiore del limite superiore di normalità. Porre particolare attenzione nel caso di somministrazione di pravastatina a pazienti con anamnesi di epatopatie o forte consumo di alcool.

Disturbi muscolari

Come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine), anche la pravastatina è stata associata alla comparsa di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi.

La miopatia deve sempre essere presa in considerazione in pazienti trattati con statine che presentino sintomi muscolari ingiustificati, quali dolore o tensione, debolezza muscolare o crampi. In tali casi si consiglia di misurare i livelli di creatinchinasi (CK) (vedere dì seguìto). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta se i livelli di CK superano di 5 volte il limite superiore di normalità (x ULN) e in presenza di sintomi clinici gravi. Molto raramente (circa 1 caso in oltre 100.000 anni/paziente), si registra rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una condizione acuta potenzialmente mortale che colpisce l’apparato muscoloscheletrico che può svilupparsi in qualsiasi momento del trattamento ed è caratterizzata da distruzione muscolare massiccia associata a un forte aumento nei livelli di CK (normalmente >30 o 40 x ULN), che provoca mioglobinuria. Il rischio di miopatia associata a statine sembra dipendere dall’esposizione e quindi può variare a seconda del singolo farmaco (a causa delle differenze nella lipofilia e farmacocinetica), inclusa la dose e il potenziale di interazione tra farmaci. Sebbene non esistano controindicazioni alla somministrazione di statine per l’apparato muscolare, alcuni fattori predisponenti potrebbero aumentare il rischio di tossicità muscolare e quindi giustificano un’attenta valutazione dell’equilibrio beneficio/rischio e uno specifico monitoraggio clinico. In questi pazienti la rilevazione dei livelli di CK è indicata prima dell’inizio della terapia con statine (vedere dì seguìto). Il rischio e la gravità dei disturbi muscolari durante il trattamento con statine aumenta in caso di somministrazione concomitante di medicinali che possano dar luogo a interazioni. L’uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato a miopatia. Generalmente, l’uso combinato di statine e fibrati deve essere evitato. Porre cautela in caso di somministrazione concomitante di statine e acido nicotinico. Un aumento dell’incidenza di miopatia è stato descritto anche in pazienti trattati con altre statine in associazione a inibitori del metabolismo del citocromo P450. Questa situazione può essere causata da interazioni farmacocinetiche non documentate per la pravastatina (vedere paragrafo 4.5). Normalmente, i sintomi muscolari associati all’uso di statine scompaiono all’interruzione della terapia.

Misurazione e interpretazione dei valori della creatinchinasi:

Nei pazienti asintomatici in terapia con statine non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di creatinchinasi (CK) o di altri enzimi muscolari. Tuttavia, si raccomanda la rilevazione dei livelli di CK prima dell’inizio della terapia con statine in pazienti con fattori predisponenti specifici e in pazienti che presentino sintomi muscolari durante la terapia, come descritto di seguito. Qualora i livelli basali di CK fossero considerevolmente elevati (>5 x ULN), la misurazione dei livelli deve essere ripetuta dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. I livelli di CK devono essere interpretati nel quadro di altri fattori potenziali che causino un danno muscolare transitorio, come esercizio fisico eccessivo o trauma muscolare.

Prima dell’inizio del trattamento: porre cautela in pazienti con fattori predisponenti, quali insufficienza renale, ipotiroidismo, anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato, anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie, abuso di alcool. In questi casi si devono misurare i livelli di CK prima dell’inizio della terapia. Si deve prendere in considerazione la misurazione dei livelli di CK prima dell’inizio del trattamento anche nei pazienti di età superiore a 70 anni, specialmente in presenza di altri fattori predisponenti. Se all’inizio della terapia i livelli di CK sono notevolmente elevati (>5 x ULN), non si deve iniziare il trattamento e si deve valutare nuovamente questo parametro dopo 5-7 giorni. I livelli basali di CK possono anche essere utili come riferimento nel caso in cui si presenti un ulteriore aumento durante la terapia con statine.

Durante il trattamento: i pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente la comparsa di qualsiasi dolore, iperestesia, debolezza o crampi muscolari ingiustificati. In tali casi è necessario misurare i livelli di CK. Se viene individuato un livello di CK significativo (>5 x ULN), la terapia con statine deve essere interrotta. Se si manifestano sintomi muscolari gravi che causano malessere quotidiano, si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia, anche se i livelli di CK risultano ≤5 x ULN. Se i sintomi regrediscono e i livelli di CK tornano alla normalità, è possibile considerare la possibilità di reintrodurre la statina alla dose più bassa sotto stretto monitoraggio. Se in questi pazienti si sospetta la presenza di una malattia muscolare ereditaria si sconsiglia la terapia con statine.

Polmonite interstiziale

Sono stati segnalati casi eccezionali di polmonite interstiziale durante il trattamento a lungo termine con alcune statine (vedere ìl paragrafo 4.8). I sintomi possono comprendere dispnea, tosse non produttiva e un peggioramento generale dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato polmonite interstiziale, il trattamento con la statina deve essere sospeso.

Diabete mellito

Vi sono alcune evidenze che indicano che le statine, come classe farmacologica, aumentano la glicemia ed in alcuni pazienti ad elevato rischio di sviluppare diabete possono causare un livello di iperglicemia tale da richiedere le cure appropriate per un diabete formale. Tale rischio, tuttavia, è controbilanciato dalla riduzione del rischio vascolare indotto dalle statine, e pertanto non costituisce un motivo valido per interrompere il trattamento. I pazienti a rischio (livello di glucosio a digiuno compreso tra 5,6 e 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, elevati livelli di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati dal punto di vista clinico e biochimico, in conformità alle linee guida nazionali.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Fibrati

L’uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato a miopatia. In caso di somministrazione concomitante di fibrati e altre statine è stato rilevato un aumento del rischio di

eventi muscolari avversi, quali la rabdomiolisi. Non è possibile escludere la comparsa di questi eventi avversi con la pravastatina; quindi, in generale, l’associazione di pravastatina e fibrati (p.es. gemfibrozil, fenofibrato) deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Se tale associazione è considerata necessaria si raccomanda un attento monitoraggio clinico e dei livelli di CK in pazienti sottoposti a questo regime.

Colestiramina/Colestipolo

La somministrazione concomitante ha dato luogo a una diminuzione della biodisponibilità della pravastatina di circa il 40-50%. Non è stata rilevata alcuna diminuzione clinicamente significativa della biodisponibilità e dell’efficacia terapeutica della pravastatina se somministrata un’ora prima o quattro ore dopo la colestiramina o un’ora prima del colestipolo (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina

La somministrazione concomitante di pravastatina e ciclosporina ha portato a un aumento di circa 4 volte dell’esposizione sistemica alla pravastatina. In alcuni pazienti, tuttavia, l’aumento dell’esposizione alla pravastatina può essere maggiore. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri clinici e biochimici nei pazienti trattati con tale associazione (vedere paragrafo 4.2).

Warfarin e altri anticoagulanti

I parametri di biodisponibilità allo stato stazionario per la pravastatina non hanno subito alterazioni dopo la somministrazione di warfarin. La somministrazione cronica dei due farmaci non ha modificato l’azione anticoagulante dell warfarin.

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450

Il metabolismo della pravastatina da parte del citocromo P450 non è clinicamente significativo. Ecco perché i farmaci metabolizzati dal sistema del citocromo P450 o i suoi inibitori possono essere aggiunti a un regime stabile di pravastatina senza indurre cambiamenti significativi nei livelli plasmatici di pravastatina, come è stato osservato con altre statine. L’assenza di interazioni farmacocinetiche significative con la pravastatina è stata dimostrata per diversi prodotti, in particolare per i substrati/inibitori di CYP3A4, per es. diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo e inibitori di CYP2C9 (per es. fluconazolo).

In uno di due studi sull’interazione di pravastatina ed eritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC (70%) e della Cmax (121%) della pravastatina. In uno studio simile con claritromicina, è stato rilevato un aumento statisticamente significativo di AUC (110%) e Cmax (127%). Sebbene questi cambiamenti siano stati modesti, bisogna usare cautela nell’associazione di pravastatina ed eritromicina o claritromicina.

Altri medicinali

In studi di interazione non sono state osservate differenze statisticamente significative di biodisponibilità quando la pravastatina è stata somministrata con acido acetilsalicilico, antiacidi (se somministrati un’ora prima della pravastatina), acido nicotinico o probucol.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

L’uso di pravastatina è controindicato durante la gravidanza e deve essere somministrato a donne fertili solo se non intenzionate ad iniziare una gravidanza e dopo averle informate dei rischi potenziali. Particolare attenzione è richiesta per le adolescenti di sesso femminile fertili al fine di assicurare un’appropriata informazione del potenziale rischio associato alla terapia con pravastatina durante la gravidanza. Se una paziente sta progettando una gravidanza o rimane incinta, il medico deve esserne informato immediatamente e la somministrazione di pravastatina deve essere interrotta in considerazione dei danni potenziali per il feto.

Allattamento

Una piccola quantità di pravastatina viene escreta nel latte materno e pertanto è controindicata durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La pravastatina non influisce, o influisce in modo trascurabile, sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere presente che, durante il trattamento, si possono verificare capogiri.

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04.8 Effetti indesiderati

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La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), poco comuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10.000, <1/1000), molto rari (<1/10.000).

Sperimentazioni cliniche

La pravastatina è stata studiata alla dose di 40 mg in sette studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo con oltre 21.000 pazienti trattati con pravastatina (N = 10.764) o placebo (N = 10.719), riproducendo oltre 47.000 anni/paziente di esposizione alla pravastatina. Oltre

19.000 pazienti sono stati seguiti per una media di 4,8–5,9 anni. Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Nessuna di queste si è verificata con una frequenza superiore a 0,3% nel gruppo con pravastatina rispetto al gruppo con placebo.

Patologie del sistema nervoso:

Poco comuni: capogiri, cefalea, disturbi del sonno, compresi insonnia e incubi.

Patologie dell’occhio:

Poco comuni: disturbi della vista (visione offuscata e diplopia).

Patologie gastrointestinali:

Poco comuni: dispepsia/pirosi, dolore addominale, nausea/vomito, stipsi, diarrea, flatulenza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Poco comuni: prurito, eruzione cutanea, orticaria, anomalie del cuoio capelluto/capelli (inclusa alopecia).

Patologie renali e urinarie:

Poco comuni: minzione anormale (disuria, pollachiuria, nicturia).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Poco comuni: disfunzione sessuale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Poco comuni: affaticamento.

Eventi di particolare rilevanza clinica

Effetti muscolo-scheletrici:

Durante gli studi clinici sono stati riportati effetti sull’apparato muscoloscheletrico, per es. dolore muscoloscheletrico come artralgia, crampi, mialgia, debolezza e livelli elevati di CK. La percentuale di mialgia (pravastatina 1,4% vs. placebo 1,4%) e debolezza muscolare (pravastatina 0,1% vs. placebo <0,1%) e l’incidenza dei livelli di CK >3 x ULN e >10 x ULN negli studi CARE, WOSCOPS e LIPID è risultata simile a quella del placebo (pravastatina 1,6% vs. placebo 1,6%, pravastatina 1,0% vs. placebo 1,0%, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4).

Effetti epatici:

Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Nei tre studi clinici a lungo termine controllati verso placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, si sono verificate marcate anomalie di ALT e AST (>3 x ULN) con frequenza simile (≤1,2%) in entrambi i gruppi trattati.

Esperienza successive alla commercializzazione

Oltre a quanto specificato sopra, dopo l’immissione in commercio della pravastatina sono stati segnalati i seguenti effetti avversi:

Patologie del sistema nervoso:

Molto rari: polineuropatia periferica, parestesia, specialmente dopo uso prolungato.

Disturbi del sistema immunitario:

Molto rari: reazioni di ipersensibilità: anafilassi, angioedema, sindrome simile al lupus eritematoso.

Patologie gastrointestinali: Molto rari: pancreatite.

Patologie epatobiliari:

Molto rari: ittero, epatite, necrosi epatica fulminante.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Molto rari: rabdomiolisi, associata a insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria, miopatia (vedere paragrafo 4.4).

Casi isolati di disturbi ai tendini, a volte complicati da rottura.

Effetti di classe:

Perdita della memoria

Depressione

Casi eccezionali di patologia polmonare interstiziale, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, innalzamento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione).

04.9 Sovradosaggio

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Ad oggi i casi di sovradosaggio con pravastatina sono stati limitati. In caso di sovradosaggio non esiste un trattamento specifico. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere trattato sintomaticamente e se necessario, devono essere adottate misure di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti ipolipemizzanti/riduttori di colesterolo e trigliceridi/inibitori del 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A- (HMG-CoA) riduttasi.

Codice ATC: C10AA03

Meccanismo d’azione

La pravastatina è un inibitore competitivo di 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) riduttasi, l’enzima che catalizza il passaggio precoce e limitante la velocità della biosintesi del colesterolo ed esplica il suo effetto ipolipemizzante in due modi. In primo luogo, l’inibizione

competitiva reversibile e specifica dell’HMG-CoA riduttasi produce una modesta riduzione della sintesi del colesterolo intracellulare. Ciò porta a un aumento nel numero di recettori delle lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule e un maggiore catabolismo mediato dai recettori e clearance del colesterolo LDL circolante. In secondo luogo, la pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica di colesterolo con lipoproteine a densita molto bassa (VLDL), il precursore del colesterolo LDL.

Sia in pazienti sani sia in quelli affetti da ipercolesterolemia, la pravastatina sodica ha indotto una diminuzione dei seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi, mentre sono aumentati il colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL) e l’apolipoproteina A.

Efficacia clinica

Prevenzione primaria

Il "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" è uno studio randomizzato in doppio cieco verso placebo, condotto tra 6595 pazienti maschi di età compresa fra 45 e 64 anni con ipercolesterolemia da moderata a grave (LDL-C: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) in assenza di infarto del miocardio pregresso, con una durata media di trattamento di 4,8 anni e una dose di 40 mg/die di pravastatina o placebo in aggiunta alla dieta. In pazienti trattati con pravastatina i risultati hanno rivelato:

una diminuzione del rischio di mortalità per coronaropatie e di infarto del miocardio non fatale (riduzione del rischio relativo RRR del 31%; p=0,0001 con rischio assoluto pari a 7,9% nel gruppo placebo e 5,5% nei pazienti trattati con pravastatina); gli effetti sulla frequenza di tali eventi cardiovascolari si evidenziano dopo soli 6 mesi di trattamento;

diminuzione nel numero totale di morti causate da un evento cardiovascolare (RRR 32%; p=0,03);

prendendo in considerazione i fattori di rischio è stato osservato un RRR del 24% (p=0,039) nella mortalità totale tra pazienti trattati con pravastatina;

diminuzione del 37% del rischio relativo di essere sottoposti a interventi di rivascolarizzazione miocardica (intervento di bypass arterocoronarico, o angioplastica coronarica) (p=0,009) e del 31% dell’angiografia coronarica (p=0,007).

I benefici del trattamento sulle condizioni sopra descritte sono sconosciuti in pazienti oltre i 65 anni, i quali non sono stati inclusi nello studio.

L’assenza di dati relativi a pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 6 mmol/l (5,3 g/l) dopo una dieta di 8 settimane non ha permesso di stabilire i benefici portati dalla pravastatina in questo tipo di pazienti.

Prevenzione secondaria

Il "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" è uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco verso placebo, in cui sono stati paragonati gli effetti della pravastatina sodica (40 mg una volta al giorno) verso placebo in 9014 pazienti di età compresa fra 31 e 75 anni, con durata media di trattamento di 5,6 anni, caratterizzati da livelli di colesterolo sierico da normali a elevati (colesterolo totale basale = da 155 a 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterolo totale medio = 219 mg/dl [5,66 mmol/l] e livelli di trigliceridi variabili fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l] e con anamnesi di infarto del miocardio o angina pectoris instabile nei precedenti 3-36 mesi.

Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per malattia coronarica (CHD) del 24% (p=0,0004, con un rischio assoluto pari a 6,4% nel gruppo con placebo e 5,3% nei pazienti trattati con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (sia morte per CHD sia infarto miocardico (IM) non fatale) del 24% (p <0,0001) e il rischio relativo di infarto del miocardio fatale o non fatale del 29% (p <0,0001). Nei pazienti trattati con pravastatina i risultati hanno rivelato:

una riduzione del rischio relativo di mortalità totale del 23% (p <0,0001) e di mortalità cardiovascolare del 25% (p <0,0001);

riduzione del rischio di essere sottoposti a interventi di rivascolarizzazione miocardica (innesto di bypass arterioso coronarico o angioplastica coronarica transluminale percutanea) del 20% (p <0,0001);

riduzione del rischio relativo di ictus del 19% (p=0,048).

Il "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" è uno studio randomizzato, in doppio cieco verso placebo in cui sono stati paragonati gli effetti della pravastatina sodica (40 mg una volta al giorno) sulla morte per coronaropatie e sul IM non fatale per una media di 4,9 anni su 4159 pazienti, con età compresa tra 21 e 75 anni, con livelli normali di colesterolo totale (colesterolo medio totale basali <240 mg/dl) e che avevano subito un infarto del miocardio nei 3-20 mesi precedenti. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente:

la frequenza di un secondo evento coronarico (sia morte per malattia coronarica sia infarto del miocardio) del 24% (p=0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%);

il rischio relativo di essere sottoposti a interventi di rivascolarizzazione (innesto di bypass arterioso coronarico o angioplastica coronarica transluminale percutanea) del 27% (p

<0,001).

Anche il rischio relativo di ictus è stato ridotto del 32% (p=0,032), e il rischio combinato di ictus e attacco ischemico transitorio (TIA) del 27% (p=0,02).

I benefici del trattamento sulle condizioni sopra descritte non sono noti in pazienti oltre i 75 anni d’età, i quali non sono stati inclusi negli studi CARE e LIPID.

A causa dell’assenza di dati relativi a pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 4 mmol/l (3,5 g/l) o superiori a 5 mmol/l (4,45 g/l) dopo una dieta di 4-8 settimane negli studi CARE e LIPID rispettivamente, non è stato possibile stabilire i benefici della pravastatina in questo tipo di pazienti.

Negli studi CARE e LIPID, circa l’80% dei pazienti ha ricevuto acido acetilsalicilico come parte del trattamento.

Trapianto di cuore e reni

L’efficacia della pravastatina in pazienti trattati con agenti immunosoppressori dopo:

Il trapianto cardiaco è stato valutato in uno studio prospettico, randomizzato e controllato (n = 97). I pazienti sono stati trattati con o senza pravastatina (20–40 mg) concomitantemente a un regime immunosoppressore standard di ciclosporina, prednisone e azatioprina. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente la frequenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica a un anno, ha migliorato la sopravvivenza a un anno (p = 0,025) e abbassato il rischio di vasculopatie coronariche dopo trapianto, come dimostrato dall’angiografia e autopsia (p = 0,049).

Il trapianto renale è stato valutato in uno studio prospettico non controllato e non randomizzato (n = 48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati con o senza pravastatina (20 mg) concomitantemente a un regime immunosoppressore standard di ciclosporina e prednisone. Dopo trapianto di reni, la pravastatina ha ridotto significativamente sia l’incidenza di episodi di rigetto multiplo sia di rigetto acuto confermato dalla diagnosi bioptica, nonché l’uso di iniezioni a boli di prednisolone e Muromonab-CD3.

Bambini e adolescenti (8-18 anni)

È stato condotto uno studio clinico in doppio cieco verso placebo della durata di 2 anni su 214 pazienti pediatrici affetti da ipercolesterolemia eterozigote familiare. Bambini (8-13 anni) sono stati randomizzati con placebo (n = 63) o con 20 mg/die di pravastatina (n = 65) e gli adolescenti (14-18 anni) sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 45) o 40 mg/die di pravastatina (n = 41).

L’inclusione in questo studio richiedeva di avere un genitore con una diagnosi clinica o molecolare di ipercolesterolemia familiare. Il valore medio basale LDL-C era di 239 mg/dl (6,2 mmol/l) e 237 mg/dl (6,1 mmol/l) nella pravastatina (intervallo 151-405 mg/dl [3,9-10,5 mmol/l]) e placebo (intervallo 154-375 mg/dl [4,0-9,7 mmol/l]). Si è verificata una significativa percentuale di riduzione dell’LDL-C del -22,9% e anche nel colesterolo totale (-17,2%) nei valori analizzati sia nei bambini sia negli adolescenti simili a quelli che hanno dimostrato l’efficacia di pravastatina 20 mg negli adulti.

Gli effetti del trattamento con pravastatina nei due gruppi di età erano simili. Il livello medio ottenuto di LDL-C era di 186 mg/dl (4,8 mmol) (intervallo: 67-363 mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) nel gruppo trattato con pravastatina rispetto a 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (intervallo: 105-438 mg/dl [2,7-11,3 mmol/l]) nel gruppo placebo. Nei soggetti trattati con pravastatina non si sono riscontrate differenze in nessuno dei parametri endocrini monitorati [ACTH, cortisolo, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiolo (ragazze) o testosterone (ragazzi)] rispetto al placebo. Non si sono riscontrate differenze di sviluppo, modificazioni del volume testicolare o differenze del punteggio Tanner rispetto al placebo. La potenza di questo studio per determinare una differenza tra i due gruppi di trattamento era bassa.

L’efficacia a lungo termine del trattamento con pravastatina nei bambini per ridurre la morbidità e la mortalità nell’età adulta non è stata stabilita.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

La pravastatina viene somministrata per via orale nella sua forma attiva. Viene rapidamente assorbita; il picco plasmatico viene raggiunto in 1/1,5 ore dopo l’ingestione. In media, il 34% della dose per via orale viene assorbito con biodisponibilità assoluta del 17%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale causa una riduzione della biodisponibilità, ma l’effetto ipolipemizzante della pravastatina rimane invariato se assunta con o senza cibo. Dopo l’assorbimento, il 66% della pravastatina subisce una prima estrazione dal circolo a livello epatico, il primo sito d’azione e della sintesi del colesterolo e clearance di colesterolo LDL. Studi condotti in vitro hanno dimostrato che la pravastatina viene trasportata all’interno degli epatociti in misura molto maggiore che nelle altre cellule. Dato questo sostanziale primo passaggio epatico le concentrazioni plasmatiche di pravastatina hanno un valore predittivo limitato relativamente all’effetto ipolipemizzante. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.

Distribuzione

Il legame della pravastatina con le proteine plasmatiche è pari a circa il 50%. Il volume di distribuzione è circa 0,5 l/kg. Una piccola quantità di pravastatina passa nel latte materno.

Metabolismo ed eliminazione

La pravastatina non viene metabolizzata in misura significativa dal citocromo P450 e non sembra neppure essere un substrato o un inibitore della glicoproteina P, ma piuttosto un substrato di altre proteine di trasporto.

Dopo somministrazione orale, il 20% della dose iniziale viene eliminato attraverso l’urina e il 70% attraverso le feci. L’emivita di eliminazione plasmatica della pravastatina per via orale è di 1,5 / 2 ore. Dopo somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminato per via renale e il 53% per via biliare e biotrasformazione. Il principale prodotto di degradazione della pravastatina è il metabolita 3--idrossi isomero. Questo metabolita possiede un’attività di inibizione dell’HMG-CoA riduttasi da un decimo a un quarantesimo del composto originale.

La clearance sistemica della pravastatina è 0,81 l/h/kg e la clearance renale è 0,38 l/h/kg indicando una secrezione tubulare.

Popolazioni a rischio

Soggetti pediatrici: i valori medi di Cmax e AUC della pravastatina nei soggetti pediatrici valutati per età e sesso sono risultati simili a quelli osservati negli adulti dopo somministrazione orale di 20 mg.

Insufficienza epatica

L’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti in pazienti con cirrosi alcolica è aumentata circa del 50% rispetto a pazienti con normale funzione epatica.

Insufficienza renale

Non sono state osservate modifiche significative in pazienti con lieve insufficienza renale. Tuttavia, l’insufficienza renale grave o moderata può portare a un aumento di due volte dell’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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In base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità sulla riproduzione, non ci sono altri rischi per il paziente, diversi da quelli attesi, dovuti al meccanismo d’azione farmacologico.

Studi con dosi ripetute indicano che la pravastatina può indurre vari gradi di epatotossicità e miopatia; in generale, effetti sostanziali su questi tessuti sono stati evidenti solo a dosi 50 volte o più della massima dose nell’uomo in mg/kg.

Negli studi in vitro e in vivo di tossicologia genetica non è stata rilevata alcuna evidenza di potenziale mutageno.

In uno studio di carcinogenesi di due anni condotto su topi utilizzando pravastatina a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (≥310 volte la dose massima nell’uomo in mg/kg) sono stati rilevati incrementi statisticamente significativi dell’incidenza di carcinomi epatocellulari nei maschi e nelle femmine e, solo nelle femmine, di adenomi polmonari. In uno studio di carcinogenesi condotto per due anni sui ratti, a una dose di 100 mg/kg/die (125 volte la dose massima nell’uomo in mg/kg) è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo nell’incidenza di carcinomi epatocellulari, solo nei maschi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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10 mg: Lattosio anidro

Povidone (PVP K-30) Crospovidone

Calcio fosfato dibasico anidro E341) Ferro ossido rosso (E172)

Sodio stearil fumarato

Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica (E466)

20 mg: Lattosio anidro

Povidone (PVP K-30) Crospovidone

Calcio fosfato dibasico anidro (E341)

Ferro ossido giallo (E172) Sodio stearil fumarato

Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica (E466)

40 mg: Lattosio anidro

Povidone (PVP K-30) Crospovidone

Calcio fosfato dibasico anidro (E341) Giallo chinolina (E104)

Blu brillante FCF (E133) Sodio stearil fumarato

Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica (E466)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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10 mg

Blister in PVC-PE-PVDC/Alu in astucci da 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 compresse. Confezioni ospedaliere da 50 compresse in confezioni a dose singola.

20 mg

Blister in PVC-PE-PVDC/Alu in astucci da 10, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 compresse. Confezioni ospedaliere da 50 compresse in confezioni a dose singola.

40 mg

Blister in PVC-PE-PVDC/Alu in astucci da 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 compresse. Confezioni ospedaliere da 50×1 compresse in confezioni a dose singola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Teva Italia S.r.l. – Via Messina, 38 – 20154 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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10 mg compresse 20 compresse – AIC 037517012/M 10 mg compresse 28 compresse – AIC 037517024/M 10 mg compresse 30 compresse – AIC 037517036/M 10 mg compresse 50 compresse – AIC 037517048/M 10 mg compresse 56 compresse – AIC 037517051/M 10 mg compresse 84 compresse – AIC 037517063/M 10 mg compresse 98 compresse – AIC 037517075/M 10 mg compresse 100 compresse – AIC 037517087/M 10 mg compresse 200 compresse – AIC 037517099/M

10 mg compresse 50×1 compresse – AIC 037517101/M (confezione ospedaliera) 20 mg compresse 10 compresse – AIC 037517113/M

20 mg compresse 20 compresse – AIC 037517125/M 20 mg compresse 28 compresse – AIC 037517137/M 20 mg compresse 30 compresse – AIC 037517149/M 20 mg compresse 50 compresse – AIC 037517152/M 20 mg compresse 56 compresse – AIC 037517164/M 20 mg compresse 84 compresse – AIC 037517176/M 20 mg compresse 98 compresse – AIC 037517188/M 20 mg compresse 100 compresse – AIC 037517190/M 20 mg compresse 200 compresse – AIC 037517202/M

20 mg compresse 50×1 compresse – AIC 037517214/M (confezione ospedaliera) 40 mg compresse 14 compresse – AIC 037517226/M

40 mg compresse 20 compresse – AIC 037517238/M 40 mg compresse 28 compresse – AIC 037517240/M 40 mg compresse 30 compresse – AIC 037517253/M 40 mg compresse 50 compresse – AIC 037517265/M 40 mg compresse 56 compresse – AIC 037517277/M 40 mg compresse 84 compresse – AIC 037517289/M 40 mg compresse 98 compresse – AIC 037517291/M 40 mg compresse 100 compresse – AIC 037517303/M 40 mg compresse 200 compresse – AIC 037517315/M

40 mg compresse 50×1 compresse – AIC 037517327/M (confezione ospedaliera)

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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31 dicembre 2007/ 20 Settembre 2011

10.0 Data di revisione del testo

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Settembre 2012

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Pravastatina ratio – 10 Cpr 20 mg (Pravastatina Sodica)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA03 AIC: 037517113 Prezzo: 1,41 Ditta: Teva Italia Srl


Pravastatina ratio – 14 Cpr 40 mg (Pravastatina Sodica)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA03 AIC: 037517226 Prezzo: 6 Ditta: Teva Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983