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Sustiva 50 mg Cps

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Sustiva 50 mg Cps: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

SUSTIVA 50 mg capsule rigide SUSTIVA 100 mg capsule rigide SUSTIVA 200 mg capsule rigide

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

SUSTIVA 50 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene: 50 mg di efavirenz.

Eccipiente con effetto noto

Ogni capsula rigida contiene 28,5 mg di lattosio (come monoidrato).

SUSTIVA 100 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene: 100 mg di efavirenz.

Eccipiente con effetto noto

Ogni capsula rigida contiene 57,0 mg di lattosio (come monoidrato).

SUSTIVA 200 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene: 200 mg di efavirenz

Eccipiente con effetto noto

Ogni capsula rigida contiene 114,0 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Capsule rigide

SUSTIVA 50 mg capsule rigide

Di colore giallo scuro e bianco hanno il marchio "SUSTIVA" sulla chiusura gialla scura e "50 mg" sul corpo bianco.

SUSTIVA 100 mg capsule rigide

Bianche hanno il marchio "SUSTIVA" sul corpo e "100 mg" sulla chiusura.

SUSTIVA 200 mg capsule rigide

Di colore giallo scuro hanno il marchio "SUSTIVA" sul corpo e "200 mg" sulla chiusura.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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SUSTIVA è indicato in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini, dai 3 mesi di età o più e con peso corporeo di almeno 3,5 kg, infetti dal virus-1 dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

SUSTIVA non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm3 o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo. Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con

PI, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l’efficacia di terapie d’associazione basate sull’uso di PI, usate dopo l’insuccesso di una terapia con SUSTIVA.

Per un sunto di informazioni cliniche e farmacodinamiche vedere paragrafo 5.1.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La terapia deve essere iniziata da un medico che abbia esperienza nella gestione delle infezioni da HIV.

Posologia

Efavirenz deve essere somministrato in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5).

Per migliorare la tollerabilità di reazioni avverse a carico del sistema nervoso, si raccomanda la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8).

Adulti

La dose raccomandata di efavirenz in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI), con o senza un PI (vedere paragrafo 4.5) è di 600 mg, da assumere per via orale una volta al giorno.

Aggiustamento posologico

Se efavirenz è co-somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere diminuita del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

Se efavirenz è co-somministrato con rifampicina a pazienti di peso uguale o superiore a 50 kg, si può considerare un incremento della dose di efavirenz a 800 mg/die (vedere paragrafo 4.5).

Bambini e adolescenti (dai 3 mesi ai 17 anni)

Nella tabella 1 sono riportate le dosi raccomandate di efavirenz in associazione con un PI e/o con gli NRTI, per i pazienti di età compresa tra i 3 mesi e i 17 anni. Le capsule rigide intatte di efavirenz devono essere somministrate ai bambini solo quando si abbia la certezza che siano in grado di deglutire capsule rigide.

Tabella 1: Dosi pediatriche da somministrare una volta al giorno*

Peso corporeo
kg
efavirenz
Dose (mg)
Numero di Capsule o Compresse e Dose da somministrare
da 3,5 a < 5 100 una capsula da 100 mg
da 5 a < 7,5 150 una capsula da 100 mg + una capsula da 50 mg
da 7,5 a < 15 200 una capsula da 200 mg
da 15 a < 20 250 una capsula da 200 mg + una capsula da 50 mg
da 20 a < 25 300 tre capsule da 100 mg
da 25 a < 32,5 350 tre capsule da 100 mg + una capsula 50 mg
da 32,5 a < 40 400 due capsule da 200 mg
≥ 40 600 una compressa da 600 mg o tre capsule da 200 mg

*Per informazioni sulla biodisponibilità del contenuto della capsula mescolato con il cibo come veicolo, vedere paragrafo 5.2.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Le proprietà farmacocinetiche di efavirenz non sono state studiate in pazienti affetti da insufficienza renale; tuttavia meno dell’1% di ogni dose di efavirenz viene escreto inalterato nell’urina, per questo l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di efavirenz è probabilmente minimo (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

I pazienti affetti da malattie epatiche lievi o moderate possono essere trattati con la loro dose di efavirenz normalmente raccomandata. I pazienti devono essere attentamente seguiti per controllare l’insorgere di reazioni avverse correlate al dosaggio, e specialmente sintomi a carico del sistema nervoso (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di efavirenz nei bambini di età inferiore ai 3 mesi o che pesano meno di 3,5 kg non sono state stabilite . Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Si raccomanda di assumere efavirenz a stomaco vuoto. Le elevate concentrazioni di efavirenz osservate dopo la somministrazione di efavirenz con il cibo possono portare ad un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Pazienti che non sono in grado di deglutire

Capsule dispersibili: per pazienti di almeno 3 mesi di età e che pesano almeno3,5 kg che non sono in grado di deglutire le capsule, il contenuto della capsula può essere somministrato con una piccola quantità di cibo usando il metodo di somministrazione delle capsule dispersibili (vedere paragrafo 6.6 per le ìstruzìonì). Nelle 2 ore successive alla somministrazione di efavirenz non deve essere consumato altro cibo.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti affetti da grave compromissione epatica (Classe C di Child Pugh) (vedere paragrafo 5.2).

La co-somministrazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina) poiché la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare condizioni che possono portare a reazioni avverse gravi e/o fatali (per esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione con elbasvir (EBR) e grazoprevir (GZR) a causa della potenziale diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di EBR ed GZR (vedere paragrafo 4.5).

Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con:

una storia familiare di morte improvvisa o di prolungamento congenito dell’intervallo QTc visibile da elettrocardiogramma o con qualsiasi altra condizione clinica nota per prolungare l’intervallo QTc.

una storia di aritmie cardiache sintomatiche o con bradicardia clinicamente rilevante o con insufficienza cardiaca congestizia accompagnata da una ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro.

gravi disturbi dell’equilibrio elettrolitico, ad es. ipocaliemia o ipomagnesemia.

Pazienti che assumono farmaci che sono noti per prolungare l’intervallo QTc (proaritmico). Questi farmaci includono:

antiaritmici di classe IA e III,

neurolettici, agenti antidepressivi,

alcuni antibiotici compresi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, imidazolo e antimicotici triazolici,

alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo),

cisapride,

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flecainide

alcuni antimalarici

metadone

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Efavirenz non deve essere utilizzato quale unico agente nella terapia dell’HIV, né aggiunto come unico agente a un trattamento che si dimostra inefficace. Quando efavirenz viene somministrato in monoterapia, il virus resistente si sviluppa rapidamente. Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione con efavirenz, si deve prendere in considerazione la potenziale resistenza virale crociata (vedere paragrafo 5.1).

La co-somministrazione di efavirenz con la combinazione fissa in compresse contenente efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil non è raccomandata a meno che non sia necessaria per aggiustamenti della dose (ad esempio, con rifampicina).

La co-somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir con efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico. La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di estratti di Ginko biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Nel prescrivere medicinali in concomitanza con efavirenz il medico dovrà fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l’impiego di uno qualsiasi dei medicinali antiretrovirali a causa di una sospetta intolleranza, è necessario prendere in seria considerazione l’interruzione simultanea di tutti i medicinali antiretrovirali. Una volta risoltisi i sintomi dell’intolleranza, si riprenderà simultaneamente la somministrazione di tutti i medicinali

antiretrovirali. Una monoterapia intermittente e la sequenziale reintroduzione di agenti antiretrovirali non è consigliabile, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti.

Rash

Negli studi clinici con efavirenz sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati che si risolvono solitamente continuando la terapia. Per renderli più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. Grave rash associato a pustole, desquamazione umida o ulcerazione è stato segnalato in meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz. L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa. Nel caso in cui in un paziente si verifichino rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre, la terapia con efavirenz deve essere sospesa. In questo caso si dovrà anche prendere in considerazione la sospensione degli altri agenti antiretrovirali per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti (vedere paragrafo 4.8).

L’esperienza con efavirenz nei pazienti che hanno interrotto la terapia con altri agenti antiretrovirali della classe NNRTI è limitata (vedere paragrafo 4.8). Efavirenz non è raccomandato per i pazienti che hanno avuto una reazione cutanea pericolosa per la vita (e.g.: sindrome di Stevens-Johnson) mentre assumevano un altro NNRTI.

Sintomi psichiatrici

Nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse di natura psichiatrica. Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di natura psichiatrica. In particolare la depressione grave è stata più comune nei pazienti con storia di depressione. Ci sono state anche segnalazioni post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, mania, comportamento psicotico e catatonia. I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o idee suicide, devono contattare immediatamente il loro medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all’uso di efavirenz, e, in questo caso, stabilire se i rischi di continuare la terapia siano maggiori rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8).

Sintomi a carico del sistema nervoso

Sintomi che includono, ma non sono limitati ad essi, come capogiri, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni vividi sono reazioni avverse frequentemente riportate in studi clinici in pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso centrale generalmente iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane. I pazienti devono essere informati che se si presentano questi sintomi comunemente riscontrati, è molto probabile che si risolvano con il continuare della terapia e che non sono predittivi di un seguente sviluppo di nessuno dei sintomi psichiatrici meno frequenti.

Convulsioni

Nei pazienti adulti e pediatrici trattati con efavirenz si sono osservate convulsioni, in genere in soggetti con storia pregressa di convulsioni. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna essere prudenti nei pazienti con storia di convulsioni.

Eventi epatici

Alcune delle segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica si sono verificate in pazienti senza alcuna preesistente malattia epatica né altri fattori di rischio identificabili (vedere paragrafo 4.8). Per i

pazienti senza preesistente disfunzione epatica o altri fattori di rischio è necessario prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici.

Prolungamento dell’intervallo QTc

E’ stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc con l’uso di efavirenz (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

Si devono considerare delle alternative a efavirenz quando co-somministrato con un farmaco con un rischio noto di torsione di punta o quando somministrato a pazienti a più alto rischio di torsione di punta.

Effetti del cibo

La somministrazione di efavirenz con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di assumere efavirenz a stomaco vuoto, preferibilmente prima di andare a letto.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Popolazioni speciali

Epatopatie

Efavirenz è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafì 4.3 e 5.2) e non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata perché i dati per determinare se è necessario un aggiustamento della dose sono insufficienti. Dato l’ampio metabolismo di efavirenz mediato dal citocromo P450 e la limitata esperienza clinica nei pazienti con malattie epatiche croniche,

si dovrà adottare cautela nella somministrazione di efavirenz a pazienti con compromissione epatica di grado lieve. I pazienti vanno controllati accuratamente per quanto riguarda le reazioni avverse legate al dosaggio, e specialmente i sintomi a carico del sistema nervoso. Si dovranno eseguire esami di laboratorio a intervalli regolari per valutare le malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza e l’efficacia di efavirenz nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate. Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione.

Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente compresa un’epatite cronica attiva mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati in accordo alla pratica clinica corrente. In caso di evidenza di un peggioramento della malattia epatica o una persistente elevazione delle transaminasi sieriche maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma, occore valutare il beneficio del proseguimento della terapia con efavirenz alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa. In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica, è inoltre raccomandato il controllo degli enzimi epatici. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinali caso contenute nelle schede tecniche dei relativi medicinali.

Insufficienza renale

Non si è studiata la farmacocinetica di efavirenz nei pazienti con insufficienza renale, ma poiché meno dell’1% di ciascuna dose di efavirenz viene escreto inalterato con l’urina, la funzionalità renale ridotta dovrebbe avere un minimo effetto sulla sua eliminazione (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza nei pazienti con insufficienza renale grave, e di conseguenza si raccomanda un attento monitoraggio del fattore sicurezza in questa popolazione.

Pazienti anziani

Negli studi clinici non si è valutato un numero sufficiente di pazienti anziani per poter stabilire se essi rispondono in modo diverso dai più giovani.

Popolazione pediatrica

Efavirenz non è stato valutato nei bambini al di sotto dei 3 mesi di età o con peso corporeo inferiore a 3,5 kg. Perciò, efavirenz non deve essere somministrato ai bambini al di sotto dei 3 mesi di età.

I casi di rash cutanei nei bambini trattati con efavirenz sono stati 59 su 182 (32%), sei dei quali gravi. Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici.

Lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di mancanza di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Efavirenz è un induttore in vivo di CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. Altri composti, substrati di questi enzimi, possono avere concentrazioni plasmatiche diminuite quando somministrati in associazione con efavirenz. In vitro, efavirenz è anche un inibitore di CYP3A4. In teoria, efavirenz può inizialmente aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A4 pertanto è necessaria la cautela nell’uso dei substrati CYP3A4 con ristretto indice terapeutico (vedere paragrafo 4.3). Efavirenz può essere un induttore di CYP2C19 e CYP2C9; tuttavia, l’inibizione è stata osservata anche in vitro e l’effetto netto della co- somministrazione con substrati di tali enzimi non è chiaro (vedere paragrafo 5.2).

L’esposizione a efavirenz può essere aumentata somministrandolo in associazione con medicinali (ad esempio ritonavir) o alimenti (come per esempio il succo di pompelmo) che inibiscono l’attività di CYP3A4 o CYP2B6. Sostanze o preparazioni erboristiche (ad esempio estratti di Ginko biloba ed Erba di San Giovanni) che inducono questi enzimi possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. L’uso concomitante di Erba di San Giovanni è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di estratti di Ginko biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci che prolungano il QT

Efavirenz è controindicato con l’uso concomitante di farmaci (che possono causare un prolungamento dell’intervallo QTc e torsioni di punta) come: antiaritmici di classe IA e III, neurolettici e agenti antidepressivi, alcuni antibiotici compresi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, imidazolo , e agenti antimicotici triazolici, alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), cisapride, flecainide, alcuni antimalarici e metadone (vedere paragrafo 4.3)

Popolazione pediatrica

Sono stati condotti studi di interazione solo su pazienti adulti. Controindicazioni per l’uso in associazione

Efavirenz non deve essere somministrato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina) in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3).

Elbasvir / grazoprevir

La co-somministrazione di efavirenz con elbasvir/grazoprevir è controindicata perché può portare alla perdita della risposta virologica a elbasvir / grazoprevir. Questa perdita è dovuta a significative riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir causate dall’induzione di CYP3A4. (vedere la sezìone 4.3).

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

La co-somministrazione di efavirenz ed Erba di San Giovanni o preparazioni fitoterapiche conteneti Erba di San Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti dall’uso concomitante dell’erba di S. Giovanni a causa dell’induzione di enzimi che metabolizzano il medicinale e/o di proteine di trasporto da parte dell’erba di S. Giovanni. Se un paziente sta già assumendo erba di S. Giovanni deve interromperne l’assunzione, controllare la carica virale e se possibile i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell’erba di S. Giovanni e può essere necessario un aggiustamento della dose di efavirenz. L’effetto induttore dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Altre interazioni

Le interazioni tra efavirenz e gli inibitori delle proteasi, altri agenti retrovirali non inibitori delle proteasi ed altri medicinali non antiretrovirali sono elencate nella Tabella 2 che segue (l’incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, e una volta ogni 8 o 12 ore con “q8h” o “q12h”). Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% o 95% sono riportati in parentesi. Gli studi, se non altrimenti segnalato, sono stati condotti su soggetti sani.

Tabella 2: Interazioni tra efavirenz ed altri medicinali negli adulti

Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea
(meccanismo)
Raccomandazioni per la co- somministrazione con efavirenz
ANTINFETTIVI
Antivirali per HIV
Inibitori delle Proteasi (PI)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/100 mg una volta al
giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo) Atazanavir/ritonavir/efavirenz
(400 mg una volta al
giorno/200 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo)
Atazanavir (pm):
AUC: ↔* (da ↓9 a ↑10)
Cmax: ↑17%* (da ↑8 a ↑27) Cmin: ↓42%* (da ↓31 a ↓51)
Atazanavir (pm):
AUC: ↔*/** (da ↓10 a ↑26)
Cmax: ↔*/** (da ↓5 a ↑26) Cmin: ↑ 12%*/** (da ↓16 a ↑49) (induzione del CYP3A4).
* Quando comparato ad atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz.
Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir.
** sulla base di confronti storici
La co-somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non è raccomandata.
Se è richiesta la co-somministrazione di atazanavir con un NNRTI, si può considerare, sotto attento controllo clinico, un aumento del dosaggio di atazanavir e ritonavir, rispettivamente a 400 mg e 200 mg, in combinazione con efavirenz.
Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg due volte al giorno*/100 mg due volte al
giorno/600 mg una volta al giorno)
* dosi più basse di quelle raccomandate: sono attesi risultati simili con dosi raccomandate.
Darunavir:
AUC: ↓ 13%
Cmin: ↓ 31%
Cmax: ↓ 15%
(induzione del CYP3A4) Efavirenz:
AUC: ↑ 21%
Cmin: ↑ 17%
C max: ↑ 15%
(inibizione del CYP3A4)
La combinazione di Efavirenz con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare una Cmin sub- ottimale di darunavir.
Se Efavirenz deve essere usato in combinazione con darunavir/ritonavir, deve essere utilizzato il regime darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno.
Questa combinazione deve essere usata con cautela.
Vedere anche la
sezione sottostante su ritonavir.
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg due volte al
giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.Non sono stati condotti studi di interazione. Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose.
Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir.
Fosamprenavir/nelfinavir/efavi- renz Non sono stati condotti studi di interazione Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose.
Fosamprenavir/saquinavir/efavi- renz Non sono stati condotti studi di interazione Non raccomandata, in quanto si prevede possa essere significativamente diminuita l’esposizione ad ambedue gli Inibitori delle Proteasi.
Indinavir/efavirenz Indinavir: Mentre non è stato stabilito il
(800 mg q8h/200 mg una volta al AUC : ↓ 31% (da ↓ 8 a ↓ 47) significato clinico di
giorno) Cmin : ↓ 40% concentrazioni ridotte di
Una riduzione simile nell’esposizione indinavir, quando si sceglie un
di indinavir è stata osservata quando regime contenente sia efavirenz
indinavir 1000 mg q8h è stato che indinavir, bisogna
somministrato con efavirenz 600 mg al considerare le forti interazioni
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di
confidenza, se disponibilea (meccanismo)
Raccomandazioni per la co- somministrazione con efavirenz
giorno.
(induzione del CYP3A4) Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica
clinicamente significativa.
farmacocinetiche osservate.
Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg due volte al giorno/100 mg due volte al
giorno/600 mg una volta al giorno)
Indinavir:
AUC: ↓ 25% (da ↓ 16 a ↓ 32)b Cmax
: ↓ 17% (da ↓ 6 a ↓ 26)b Cmin
: ↓ 50% (da ↓ 40 a ↓ 59)b Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.
La media geometrica della Cmin di indinavir (0,33 mg/l), quando somministrato con ritonavir ed efavirenz, è stata più alta della media storica della Cmin (0,15 mg/l) dell’indinavir somministrato da solo al dosaggio di 800 mg q8h.
Nei pazienti infetti dal virus dell’HIV-1 (n = 6), la farmacocinetica di indinavir ed efavirenz generalmente è stata paragonabile a quella dei dati relativi ai
volontari non infetti.
Non è necessario alcun aggiustamento nella dose di efavirenz quando somministrato con indinavir o indinavir/ritonavir.
Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir.
Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale/efavirenz
Lopinavir/ritonavir compresse/efavirenz (400/100 mg due volte al
giorno/600 mg una volta al giorno) (500/125 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)
Sostanziale diminuzione dell’esposizione di lopinavir.
Concentrazioni di lopinavir: ↓ 30-40%
Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz.
Con efavirenz, considerare un aumento del 33% del dosaggio di lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale
(4 capsule/~6,5 ml due volte al giorno piuttosto che

3 capsule/5 ml due volte al giorno).
Bisogna prestare attenzione perché questo aggiustamento della dose, per alcuni pazienti, può essere insufficiente.
La dose di lopinavir/ritonavir compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando co-somministrata con efavirenz 600 mg una volta al giorno.
Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir.

Nelfinavir/efavirenz Nelfinavir: Non è necessario alcun
(750 mg q8h/600 mg una volta al AUC: ↑ 20% (da ↑ 8 a ↑ 34) aggiustamento del dosaggio per
giorno) Cmax
: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 33)
ambedue i medicinali.
Generalmente, la combinazione è stata
ben tollerata.
Ritonavir/efavirenz Ritonavir: Quando efavirenz è utilizzato con bassi dosaggi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell’incidenza di effetti indesiderati associati ad efavirenz, dovuto alla possibile interazione farmacodinamica.
(500 mg due volte al Mattino AUC: ↑ 18% (da ↑ 6 a ↑ 33)
giorno/600 mg una volta al giorno) Sera AUC: ↔
Mattino Cmax: ↑ 24% (da ↑ 12 a ↑ 38)
Sera Cmax: ↔
Mattino Cmin: ↑ 42% (da ↑ 9 a ↑ 86) b
Sera Cmin: ↑ 24% (da ↑ 3 a ↑ 50) b
Efavirenz:
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di
confidenza, se disponibilea (meccanismo)
Raccomandazioni per la co- somministrazione con efavirenz
AUC: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 34)
Cmax
: ↑ 14% (da ↑ 4 a ↑ 26)
Cmin: ↑ 25% (da ↑ 7 a ↑ 46) b (inibizione del metabolismo ossidativo CYP-mediato)
Quando efavirenz è stato somministrato con ritonavir 500 mg o 600 mg due volte al giorno, l’associazione non è stata ben tollerata (per esempio si sono verificati:capogiro, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi epatici).
Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir (100 mg, una o due
volte al giorno).
Saquinavir/ritonavir/efavirenz Non sono stati condotti studi di interazione. Non sono disponibili dati per raccomandare un dosaggio.
Vedere più avanti la sezione relativa al ritonavir.
Non è raccomandato l’uso di efavirenz in combinazione con saquinavir come unico Inibitore delle
Proteasi.
CCR5 antagonisti
Maraviroc/efavirenz (100 mg due volte al
giorno/600 mg una volta al giorno)
Maraviroc:
AUC12: ↓ 45% (da ↓ 38 a ↓ 51)
Cmax
: ↓ 51% (da ↓ 37 a ↓ 62)
Concentrazioni di efavirenz non misurate, non sono previsti effetti.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del medicinale contenente maraviroc.
Inibitori dell’integrasi
Raltegravir/efavirenz
(400 mg in somministrazione unica)
Raltegravir:
AUC: ↓ 36%
C12: ↓ 21%
Cmax
: ↓ 36%
(induzione dell’UGT1A1)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir.
NRTI e NNRTI
NRTI/efavirenz Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra efavirenz e altri NRTI oltre a lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil.
Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti perché gli NRTI sono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse
vie di eliminazione.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
NNRTIs/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione. Dal momento che l’uso di due NNRTI non ha dato benefici in termini di efficacia e sicurezza, la co-somministrazione di efavirenz e di un altro NNRTI
non è raccomandata.
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di
confidenza, se disponibilea (meccanismo)
Raccomandazioni per la co- somministrazione con efavirenz
Antivirali per epatite C
Boceprevir/Efavirenz Boceprevir: Le concentrazioni plasmatiche
(800 mg 3 volte al giorno/600 mg AUC: ↔ 19%* minime di boceprevir sono
una volta al giorno) Cmax: ↔ 8% risultate ridotte quando
Cmin
: ↓ 44%
somministrato con efavirenz.
Efavirenz: L’esito clinico di questa
AUC: ↔ 20% riduzione osservata delle
Cmax: ↔ 11% concentrazioni minime di
(induzione di CYP3A – effetto su boceprevir non è stato valutato
boceprevir) direttamente.
*0-8 ore
Nessun effetto (↔) equivale a una
riduzione della stima del rapporto
medio di ≤20% o un aumento della
stima del rapporto medio di ≤25%
Telaprevir/Efavirenz Telaprevir (relativo a 750 mg q8h): Se efavirenz e telaprevir sono
(1,125 mg q8h/600 mg una volta al AUC: ↓ 18% (da↓ 8 a ↓ 27) co-somministrati, telaprevir
giorno) Cmax: ↓ 14% (da ↓ 3 a ↓ 24) deve essere usato alla dose di
Cmin
: ↓ 25% (da ↓ 14 a ↓ 34)%
1,125 mg ogni 8 ore.
Efavirenz:
AUC: ↓ 18% (da↓ 10 a ↓ 26)
Cmax: ↓ 24% (da↓ 15 a ↓ 32)
Cmin
: ↓ 10% (da ↑ 1 a ↓ 19)%
(induzione di CYP3A da parte di
efavirenz)
Simeprevir/Efavirenz Simeprevir: Le concentrazioni plasmatiche
(150 mg 1 volta al giorno/ 600 mg AUC: ↓71% (da ↓67 a ↓74) di simeprevir sono risultate
1 volta al giorno) Cmax: ↓51% (da ↓46 a ↓56) significativamente ridotte dalla
Cmin: ↓91% (da ↓88 a ↓92) concomitante somministrazione
Efavirenz: di simeprevir con efavirenz, a
AUC: ↔ seguito dell’induzione di
Cmax: ↔ CYP3A da parte di efavirenz,
Cmin: ↔ da questo può risultare una
Nessun effetto (↔) equivale a una perdita dell’effetto terapeutico
riduzione della stima del rapporto di simeprevir.
medio di ≤20% o un aumento della La co-somministrazione di
stima del rapporto medio di ≤25% simeprevir con efavirenz non è
(CYP3A4 induzione enzimatica) raccomandata.
Sofosbuvir/Velpatasvir ↔sofosbuvir
↓velpatasvir
↔efavirenz
La co-somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con efavirenz comporta una riduzione (circa il 50%) dell’esposizione sistemica a velpatasvir.
Il meccanismo dell’effetto su velpatasvir è l’induzione di CYP3A e CYP2B6 da parte di efavirenz.
La co-somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con efavirenz non è raccomandata.
Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione per sofosbuvir/velpatasvir per
ulteriori informazioni.
Velpatasvir/Sofosbuvir/ Voxilaprevir ↓velpatasvir
↓voxilaprevir
La co-somministrazione di velpatasvir/sofosbuvir/voxilapre
vir con efavirenz non è
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di
confidenza, se disponibilea (meccanismo)
Raccomandazioni per la co- somministrazione con efavirenz
raccomandata, poiché potrebbe ridurre le concentrazioni di velpatasvir e voxilaprevir.
Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di velpatasvir
/sofosbuvir/voxilaprevir per
ulteriori informazioni.
Inibitore delle proteasi: Elbasvir/ grazoprevir ↓elbasvir
↓grazoprevir
↔efavirenz
La co-somministrazione di efavirenz con elbasvir / grazoprevir è controindicata perché può portare alla perdita della risposta virologica a elbasvir / grazoprevir.
Questa perdita è dovuta a significative riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir causate dall’induzione di CYP3A4.
Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di elbasvir/grazoprevir per
ulteriori informazioni.
Glecaprevir/pibrentasvir ↓glecaprevir
↓ pibrentasvir
La co-somministrazione di glecaprevir / pibrentasvir con efavirenz può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico.
La co- somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz non è raccomandata.
Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di glecaprevir / pibrentasvir per
ulteriori informazioni.
Antibiotici
Azitromicina/efavirenz
(600 mg in dose singola/400 mg una volta al giorno)
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Claritromicina/efavirenz Claritromicina: La rilevanza clinica di tali
(500 mg q12h/400 mg una volta al AUC: ↓ 39% (da ↓ 30 a ↓ 46) cambiamenti nei livelli
giorno) Cmax:
↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 35)
plasmatici di claritromicina non
Claritromicina 14-idrossimetabolita: è nota.
Possono essere presi in
AUC: ↑ 34% (da ↑ 18 a ↑ 53) considerazione medicinali
Cmax
: ↑ 49% (da ↑ 32 a ↑ 69)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax
: ↑ 11% (da ↑ 3 a ↑ 19)
alternativi alla claritromicina (per es.: azitromicina).
Non è necessaria una modifica della dose di efavirenz.
(induzione del CYP3A4)
Sviluppo di rash nel 46% di volontari
non infetti che hanno ricevuto
efavirenz e claritromicina.
Altri antibiotici macrolidi (per es.: eritromicina)/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione. Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio.
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di
confidenza, se disponibilea (meccanismo)
Raccomandazioni per la co- somministrazione con efavirenz
Antimicobatterici
Rifabutina/efavirenz Rifabutin: Il dosaggio giornaliero di
(300 mg una volta al AUC: ↓ 38% (da ↓ 28 a ↓ 47) rifabutina deve essere
giorno/600 mg una volta al giorno) Cmax
: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46)
incrementato del 50% quando
Cmin: ↓ 45% (da ↓ 31 a ↓ 56) somministrata con efavirenz.
Efavirenz: Considerare il raddoppio del
AUC: ↔ dosaggio di rifabutina nei
Cmax
: ↔
Cmin: ↓ 12% (da ↓ 24 a ↑ 1)
(induzione del CYP3A4)
regimi in cui rifabutina è somministrata 2 o 3 volte a settimana in combinazione con
efavirenz.
L’effetto clinico di
questo aggiustamento del
dosaggio non è stato valutato
adeguatamente.
Nell’aggiustamento del
dosaggio devono essere
considerati la tollerabilità
individuale e la risposta
virologica (vedere paragrafo
5.2).
Rifampicina/efavirenz Efavirenz: Quando somministrato in
(600 mg una volta al AUC: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 36) associazione con rifampicina a
giorno/600 mg una volta al giorno) Cmax
: ↓ 20% (da ↓ 11 a ↓ 28)
pazienti di peso uguale o
Cmin: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46) superiore a 50 kg un aumento
(induzione del CYP3A4 e del della dose giornaliera di
CYP2B6) efavirenz a 800 mg può dare
un’esposizione simile alla dose
giornaliera di 600 mg quando
somministrato senza
rifampicina.
L’effetto clinico di
tale aggiustamento del dosaggio
non è stato adeguatamente
valutato.
Nell’aggiustare il
dosaggio bisogna considerare la
tollerabilità individuale e la
risposta virologica (vedere
paragrafo 5.2).Non è necessario
un aggiustamento della dose per
la rifampicina, incluso il
dosaggio da 600 mg.
Antifungini
Itraconazolo/efavirenz Itraconazolo: Poiché non può essere
(200 mg q12h/600 mg una volta al AUC: ↓ 39% (da ↓ 21 a ↓ 53) raccomandato alcun dosaggio si
giorno) Cmax
: ↓ 37% (da ↓ 20 a ↓ 51)
deve considerare un trattamento
Cmin: ↓ 44% (da ↓ 27 a ↓ 58) antifungino alternativo.
(diminuzione delle concentrazioni di
itraconazolo: induzione del CYP3A4)
Idrossitraconazolo:
AUC: ↓ 37% (da ↓ 14 a ↓ 55)
Cmax
: ↓ 35% (da ↓ 12 a ↓ 52)
Cmin: ↓ 43% (da ↓ 18 a ↓ 60)
Efavirenz:
Nessun cambiamento farmacocinetico
rilevante.
Posaconazolo/efavirenz (400 mg una volta al giorno) Posaconazolo: AUC: ↓ 50%
Cmax
: ↓ 45%
L’uso concomitante di
posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di
confidenza, se disponibilea (meccanismo)
Raccomandazioni per la co- somministrazione con efavirenz
(induzione dell’UDP-G) beneficio del paziente non
superi il rischio
Voriconazolo/efavirenz (200 mg due volte al
giorno/400 mg una volta al giorno)
Voriconazolo/efavirenz (400 mg due volte al
giorno/300 mg una volta al giorno)
Voriconazolo:
AUC: ↓ 77%
Cmax
: ↓ 61%
Efavirenz:
AUC: ↑ 44%
Cmax
: ↑ 38%
Voriconazolo:
AUC: ↓ 7% (da ↓ 23 a ↑ 13) * Cmax
: ↑ 23% (da ↓ 1 a ↑ 53) * Efavirenz:
AUC: ↑ 17% (da ↑ 6 a ↑ 29) **
Cmax
: ↔**
*paragonato a 200 mg due volte al giorno da solo
** paragonato a 600 mg una volta al giono da solo
(inibizione competitiva del
metabolismo ossidativo)
Quando efavirenz è co- somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a
400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno.
Quando il trattamento con voriconazolo è interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz.
Fluconazolo/efavirenz (200 mg una volta al
giorno/400 mg una volta al giorno)
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Ketoconazolo e altri antifungini imidazolici Non sono stati effettuati studi di interazione. Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio.
Antimalarici
Artemetere/lumefantrina/ Artemetere: Poichè la riduzione delle
Efavirenz AUC: ↓ 51% concentrazioni di artemetere,
(compresse da 20/120 mg, 6 dosi Cmax: ↓ 21% diidroartemisinina o
da 4 compresse ciascuna per 3 Diidroartemisinina: lumefantrina può provocare una
giorni/600 mg una volta al giorno) AUC: ↓ 46% riduzione dell’efficacia
Cmax: ↓ 38% antimalarica, si raccomanda
Lumefantrina: cautela quando efavirenz e le
AUC: ↓ 21% compresse di
Cmax: ↔ artemetere/lumefantrina sono
Efavirenz: co-somministrati.
AUC: ↓ 17%
Cmax: ↔
(induzione del CYP3A4)
Atovaquone e proguanil idrocloruro/Efavirenz
(250/100 mg dose singola/600 mg una volta al giorno)
Atovaquone:
AUC: ↓ 75% (↓ 62 a ↓ 84)
Cmax
: ↓ 44% (↓ 20 a ↓ 61)
La co-somministrazione di atovaquone/proguanil con
efavirenz dovrebbe essere evitata.
Proguanil:
AUC: ↓ 43% (↓ 7 a ↓ 65)
Cmax
: ↔
ANTIACIDI
Antiacidi a base di alluminio Né gli antiacidi a base di idrossido di Si ritiene che la co-
idrossido-magnesio idrossido- alluminio/magnesio né famotidina somministrazione di efavirenz
simeticone/efavirenz hanno alterato l’assorbimento di con medicinali che variano il
(30 ml in dose singola/400 mg in efavirenz. pH gastrico non influisca
dose singola) sull’assorbimento di efavirenz.
Famotidina/efavirenz
(40 mg in dose singola/400 mg in
dose singola)
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di
confidenza, se disponibilea (meccanismo)
Raccomandazioni per la co- somministrazione con efavirenz
ANSIOLITICI
Lorazepam/efavirenz Lorazepam: Non è necessario alcun
(2 mg in dose singola/600 mg una AUC: ↑ 7% (da ↑ 1 a ↑ 14) aggiustamento della dose per
volta al giorno) Cmax
: ↑ 16% (da ↑ 2 a ↑ 32)
ambedue i medicinali.
Questi cambiamenti non sono
considerati clinicamente rilevanti.
ANTICOAGULANTI
Warfarin/efavirenz Acenocumarolo/Efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione.
Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti del warfarin o dell’acenocumarolo sono
potenzialmente aumentati o abbassati da efavirenz.
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del warfarin o dell’acenocumarolo.
ANTICONVULSIVI
Carbamazepina/efavirenz Carbamazepina: Non si può raccomandare un
(400 mg una volta al AUC: ↓ 27% (da ↓ 20 a ↓ 33) dosaggio.
Si deve prendere in
giorno/600 mg una volta al giorno) Cmax
: ↓ 20% (da ↓ 15 a ↓ 24)
considerazione il trattamento
Cmin: ↓ 35% (da ↓ 24 a ↓ 44) con un altro anticonvulsivo.
I
Efavirenz: livelli plasmatici di
AUC: ↓ 36% (da ↓ 32 a ↓ 40) carbamazepine devono essere
Cmax
: ↓ 21% (da ↓ 15 a ↓ 26)
monitorati periodicamente.
Cmin: ↓ 47% (da ↓ 41 a ↓ 53)
(diminuzione delle concentrazioni di
carbamazepina: induzione del
CYP3A4; diminuzione delle
concentrazioni di efavirenz: induzione
del CYP3A4 e del CYP2B6n)
L’AUC, la Cmax e la Cmin allo steady
state dell’epossido, metabolita attivo
della carbamazepina sono rimasti
invariati.
La co-somministrazione di
dosaggi più alti di efavirenz o
carbamazepina non è stata studiata.
Fenitoina, fenobarbital ed altri Non sono stati effettuati studi di Quando efavirenz è co-
anticonvulsivi che sono substrati interazione.
Quando efavirenz viene
somministrato con un
degli isoenzimi CYP450 somministrato con fenitoina, anticonvulsivo che è un
fenobarbital ed altri anticonvulsivi che substrato degli isoenzimi
sono substrati degli isoenzimi CYP450 CYP450, si devono effettuare
è possibile che si verifichi una controlli periodici dei livelli
riduzione o un incremento delle plasmativi dell’anticonvulsivo.
concentrazioni plasmatiche di ciascun
agente.
Acido valproico/efavirenz Nessun effetto clinicamente rilevante Non è necessario alcun
(250 mg due volte al sulla farmacocinetica di efavirenz. aggiustamento della dose di
giorno/600 mg una volta al giorno) I pochi dati a disposizione efavirenz.
I pazienti devono
suggeriscono che non c’è un effetto essere monitorati per
clinicamente significativo sulla convulsioni.
farmacocinetica dell’acido valproico
Vigabatrin/efavirenz Gabapentin/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione.
Non si aspettano innterazioni clinicamente significative dal momento che vigabatrin e gabapentin sono eliminati immodificati esclusivamente nelle urine ed è improbabile che competano con gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie
di eliminazione di efavirenz.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per tutti questi medicinali.
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di
confidenza, se disponibilea (meccanismo)
Raccomandazioni per la co- somministrazione con efavirenz
ANTIDEPRESSIVI
Inibitori selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI)
Sertralina/efavirenz Sertralina: Gli incrementi di dosaggio della
(50 mg una volta al giorno/600 mg AUC: ↓ 39% (da ↓ 27 a ↓ 50) sertralina devono essere stabiliti
una volta al giorno) Cmax
: ↓ 29% (da ↓ 15 a ↓ 40)
in base alla risposta clinica.
Non
Cmin: ↓ 46% (da ↓ 31 a ↓ 58) è necessario un aggiustamento
Efavirenz: della dose di efavirenz.
AUC: ↔
Cmax
: ↑ 11% (da ↑ 6 a ↑ 16)
Cmin: ↔
(induzione del CYP3A4)
Paroxetina/efavirenz
(20 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per
ambedue i medicinali.
Fluoxetina/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione.
Dato che la fluoxetina condivide il profilo metabolico della paroxetina, cioè un forte effetto inibitorio del CYP2D6, ci si aspetta la medesima assenza di interazione anche
per la fluoxetina.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NORADRENALINA E DELLA DOPAMINA
Bupropione/Efavirenz Bupropione: L’aumento del dosaggio di
[150 mg dose singola(rilascio AUC: ↓ 55% (↓ 48 a ↓ 62) bupropione deve essere
controllato)/600 mg una volta al Cmax
: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 47)
effettuato in base alla risposta
giorno] Idrossibupropione: clinica, senza eccedere il
AUC: ↔ dosaggio massimo
Cmax
: ↑ 50% (↑ 20 a ↑ 80)
(induzione del CYP2B6)
raccomandato di bupropione.
Non è necessario aggiustamento della dose per efavirenz.
ANTISTAMINICI
Cetirizina/efavirenz Cetirizina: Non è necessario alcun
(10 mg in dose singola/600 mg una AUC: ↔ aggiustamento della dose per
volta al giorno) Cmax
: ↓ 24% (da ↓ 18 a ↓ 30)
ambedue i medicinali.
Questi cambiamenti non sono
considerati clinicamente significativi.
Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica
clinicamente rilevante.
CARDIOVASCOLARI
Calcio-antagonisti
Diltiazem/efavirenz Diltiazem: L’aggiustamento posologico del
(240 mg una volta al AUC: ↓ 69% (da ↓ 55 a ↓ 79) diltiazem deve essere effettuato
giorno/600 mg una volta al giorno) Cmax
: ↓ 60% (da ↓ 50 a ↓ 68)
in base alla risposta clinica (fare
Cmin: ↓ 63% (da ↓ 44 a ↓ 75) riferimento al Riassunto delle
Desacetil diltiazem: Caratteristiche del Prodotto del
AUC: ↓ 75% (da ↓ 59 a ↓ 84) diltiazem).
Non è necessario
Cmax
: ↓ 64% (da ↓ 57 a ↓ 69)
Cmin: ↓ 62% (da ↓ 44 a ↓ 75)
alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
N-monodesmetil diltiazem:
AUC: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52)
Cmax
: ↓ 28% (da ↓ 7 a ↓ 44)
Cmin: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52)
Efavirenz:
AUC: ↑ 11% (da ↑ 5 a ↑ 18)
Cmax
: ↑ 16% (da ↑ 6 a ↑ 26)
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di
confidenza, se disponibilea (meccanismo)
Raccomandazioni per la co- somministrazione con efavirenz
Cmin: ↑ 13% (da ↑ 1 a ↑ 26) (induzione del CYP3A4) L’incremento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è
considerato clinicamente rilevante.
Verapamil, felodipina, nifedipina e nicardipina Non sono stati effettuati studi di interazione.
Quando efavirenz è co- somministrato con un calcio- antagonista che è sustrato dell’enzima CYP3A4, è possibile che si verifiche una riduzione delle concentrazioni
plasmatiche del calcio-antagonista.
L’aggiustamento posologico del calcio-antagonista deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio-
antagonista).
AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori dell’HMG Co-A Reduttasi
Atorvastatina/efavirenz Atorvastatina: I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di atorvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
(10 mg una volta al giorno/600 mg AUC: ↓ 43% (da ↓ 34 a ↓ 50)
una volta al giorno) Cmax
: ↓ 12% (da ↓ 1 a ↓ 26)
2-idrossi atorvastatina:
AUC: ↓ 35% (da ↓ 13 a ↓ 40)
Cmax
: ↓ 13% (da ↓ 0 a ↓ 23)
4-idrossi atorvastatina:
AUC: ↓ 4% (da ↓ 0 a ↓ 31)
Cmax
: ↓ 47% (da ↓ 9 a ↓ 51)
Inibitori attivi dell’HMG Co-A
Reduttasi totali:
AUC: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 41)
Cmax
: ↓ 20% (da ↓ 2 a ↓ 26)
Pravastatina/efavirenz
(40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)
Pravastatina:
AUC: ↓ 40% (da ↓ 26 a ↓ 57)
Cmax
: ↓ 18% (da ↓ 59 a ↑ 12)
I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente.
Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio di pravastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina).
Non è necessario alcun aggiustamento del
dosaggio di efavirenz.
Simvastatina/efavirenz Simvastatina: I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di simvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di simvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
(40 mg una volta al giorno/600 mg AUC: ↓ 69% (da ↓ 62 a ↓ 73)
una volta al giorno) Cmax
: ↓ 76% (da ↓ 63 a ↓ 79)
Simvastatin acid:
AUC: ↓ 58% (da ↓ 39 a ↓ 68)
Cmax
: ↓ 51% (da ↓ 32 a ↓ 58)
Inibitori attivi dell’HMG Co-A
Reduttasi totali:
AUC: ↓ 60% (da ↓ 52 a ↓ 68)
Cmax
: ↓ 62% (da ↓ 55 a ↓ 78)
(induzione del CYP3A4)
La co-somministrazione di efavirenz
con atorvastatina, pravastatina, o
simvastatina non influenza i valori
dell’AUC o della Cmax di efavirenz.
Rosuvastatina/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione.
Rosuvastatina è ampiamente escreta immodificata
attraverso le feci, quindi non sono previste interazioni con efavirenz.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali.
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di
confidenza, se disponibilea (meccanismo)
Raccomandazioni per la co- somministrazione con efavirenz
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Orale: Etinilestradiolo: Si dovranno usare validi
Etinilestradiolo + AUC: ↔ contraccettivi meccanici in
norgestimate/efavirenz Cmax
: ↔
aggiunta ai contraccettivi
(0,035 mg + 0,25 mg una volta al Cmin: ↓ 8% (da ↑ 14 a ↓ 25) ormonali (vedere
giorno/600 mg una volta al giorno) Norelgestromin (metabolita attivo): paragrafo 4.6).
AUC: ↓ 64% (da ↓ 62 a ↓ 67)
Cmax
: ↓ 46% (da ↓ 39 a ↓ 52)
Cmin: ↓ 82% (da ↓ 79 a ↓ 85)
Levonorgestrel (metabolita attivo):
AUC: ↓ 83% (da ↓ 79 a ↓ 87)
Cmax
: ↓ 80% (da↓ 77 a ↓ 83)
Cmin: ↓ 86% (da ↓ 80 a ↓ 90)
(induzione del metabolismo)
Efavirenz: nessuna interazione
clinicamente significativa.
La rilevanza clinica di questi effetti non
è nota.
Iniettabile: In uno studio a 3 mesi di interazione Data la scarsità delle
Depomedroxiprogesterone acetato farmacologica, non sono state trovate informazioni disponibili, si
(DMPA)/efavirenz (150 mg im differenze significative nei parametri dovranno usare validi
DMPA in dose singola farmacocinetici dell’MPA tra soggetti contraccettivi meccanici in
che ricevevano una terapia aggiunta ai contraccettivi
antiretrovirale con efavirenz e soggetti ormonali (vedere
che non ricevevano terapia paragrafo 4.6).
antiretrovirale.
Risultati simili sono
stati ottenuti da altri investigatori,
sebbene i livelli plasmatici dell’MPA
nel secondo studio fossero più variabili.
In ambedue gli studi, i livelli plasmatici
di progesterone nei soggetti che
avevano ricevuto efavirenz e DMPA si
sono mostrati bassi, coerentemente con
la soppressione dell’ovulazione.
Impianto: Etonogestrel/efavirenz Si può prevedere una diminuzione dell’esposizione all’etonogestrel (induzione del CYP3A4).
Dopo la commercializzazione, occasionalmente sono stati riportati dei fallimenti nella contraccezione con etonogestrel in
pazienti che prendevano efavirenz.
Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
IMMUNOSOPPRESSORI
Immunosoppressori metabolizzati Non sono stati effettuati studi di Possono essere richiesti
dal CYP3A4 (per esempio: interazione.
E’ possibile una diminuita
aggiustamenti del dosaggio
ciclosporina, tacrolimus, esposizione dell’immunosoppressore dell’immunosoppressore.
sirolimus)/efavirenz (induzione del CYP3A4).
Non ci si
Quando si inizia o si interrompe
aspetta che tali immunosoppressori il trattamento con efavirenz, si
abbiano un effetto sull’esposizione di raccomanda un attento controllo
efavirenz. delle concentrazioni
dell’immunosoppressore per
almeno 2 settimane (fino al
raggiungimento di
concentrazioni stabili).
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di
confidenza, se disponibilea (meccanismo)
Raccomandazioni per la co- somministrazione con efavirenz
OPPIOIDI
Metadone/efavirenz
(dose stabile di mantenimento, 35- 100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)
Metadone:
AUC: ↓ 52% (da ↓ 33 a ↓ 66)
Cmax
: ↓ 45% (da ↓ 25 a ↓ 59)
(induzione del CYP3A4)
In uno studio su tossicodependenti infetti da HIV, la co-somministrazione di efavirenz e metadone ha determinato la riduzione dei livelli plasmatici del metadone e segni di astinenza da oppiacei.
La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per
alleviare tali sintomi.
La somministrazione concomitante con efavirenz deve essere evitata per via del rischio di prolungamento del QTc ( vedere paragrafo 4.3)
Buprenorfina/naloxone/efavirenz Buprenorfina:
AUC: ↓ 50%
Norbuprenorfina:
AUC: ↓ 71%
Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
Nonostante la diminuzione dell’esposizione alla buprenorfina, nessun paziente ha mostrato scomparsa dei sintomi.
Può non essere necessario un aggiustamento del dosaggio di buprenorfina o di efavirenz quando co-
somministrati.

a 90% intervallo di confidenza, salvo diverse indicazioni.

b 95% intervallo di confidenza.

Altre interazioni: efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi. Sono stati segnalati dei risultati falsi positivi ad alcune metodiche di screening per rilevare la presenza di cannabinoidi nelle urine in soggetti non infetti e infetti da HIV ai quali era stato somministrato efavirenz. In questi casi è raccomandato condurre dei test di conferma con un metodo più specifico come gas cromatografia

/spettrometria di massa.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

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Donne in età fertile

Vedere sotto e paragrafo 5.3. Efavirenz non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della paziente non richieda questo trattamento.

Donne in età fertile devono eseguire test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz.

Contraccezione in uomini e donne

Devono essere sempre utilizzati contraccettivi meccanici in associazione con altri metodi (per esempio, contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali, vedere paragrafo 4.5). A causa della prolungata emivita di efavirenz, si raccomanda l’uso di adeguate misure contraccettive nelle

12 settimane successive all’interruzione del trattamento. Gravidanza

Ci sono stati sette report retrospettivi di casi riferibili a difetti del tubo neurale, incluso il meningomielocele, tutti in madri esposte a regimi contenenti efavirenz (escluse compresse contenenti qualsiasi combinazione in dose fissa di efavirenz) durante il primo trimestre. Sono stati riportati due casi aggiuntivi (1 prospettico e 1 retrospettivo) che includono eventi compatibili con difetti al tubo neurale con l’uso di compresse di combinazione contenenti dose fisse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Una relazione causale di tali eventi con l’uso di efavirenz non è stata

stabilita, ed il denominatore è sconosciuto. Poiché i difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane di sviluppo fetale (il momento in cui i tubi neurali si saldano), questo potenziale rischio riguarderebbe donne esposte ad efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza.

A partire da luglio 2013, il Registro delle Gravidanze in corso di trattamento con Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ha ricevuto report prospettici di 904 gravidanze con esposizione nel primo trimestre a regimi contenenti efavirenz, che sono esitate in 766 nati vivi. In un bambino è stato riportato un difetto del tubo neurale, e la frequenza e l’andamento degli altri difetti alla nascita sono stati simili a quelli osservati in bambini esposti a regimi non contenenti efavirenz, così come in controlli HIV negativi. L’incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è compresa tra 0,5 – 1 caso per 1000 nati vivi.

Sono state osservate malformazioni in feti di scimmie trattate con efavirenz (vedere paragrafo 5.3). Allattamento

Efavirenz è escreto nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di efavirenz nei neonati/lattanti. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con SUSTIVA. Si raccomanda alle madri con infezione da HIV di non allattare i bambini al seno in nessun caso, per evitare di trasmettere loro il virus HIV.

Fertilità

L’effetto di efavirenz sulla fertilità di ratti maschi e femmine è stato valutato solo a dosaggi che hanno raggiunto l’esposizione sistemica al medicinale equivalente o inferiore a quella raggiunta nell’uomo, alle dosi di efavirenz raccomandate. In questi studi, efavirenz non ha compromesso ne’ l’accoppiamento ne’ la fertilità dei ratti maschi o femmine (dosi fino a 100 mg/kg/bid) e non ha interessato ne’ lo sperma ne’ la prole dei ratti maschi trattati (dosi fino a 200 mg/bid). La funzione riproduttiva della prole nata da ratti femmina che hanno assunto efavirenz non è stata influenzata.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Efavirenz può dar luogo a capogiri, ridotta capacità di concentrazione e/o sonnolenza, per cui si deve proibire ai pazienti di svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli e azionare macchine se avvertono questi disturbi.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sommario del profilo di sicurezza

Efavirenz è stato studiato su oltre 9.000 pazienti. In un sottogruppo di 1.008 pazienti adulti trattati con 600 mg al giorno di efavirenz in associazione con PI e/o NRTI nel corso di studi clinici controllati, le reazioni avverse di almeno moderata gravità riportate più frequentemente in almeno il 5% dei pazienti sono state: rash (11,6%), capogiro (8,5%), nausea (8,0%), cefalea (5,7%) e stanchezza (5,5%). Le principali reazioni avverse collegate alla terapia con efavirenz sono rash e sintomi a carico del sistema nervoso. Solitamente, i sintomi a carico del sistema nervoso si manifestano subito dopo l’inizio della terapia e generalmente si risolvono dopo le prime 2-4 settimane. In pazienti trattati con efavirenz sono stati riportati: reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme; reazioni avverse psichiatriche inclusa depressione grave, morte per suicidio, comportamento simil- psicotico e convulsioni. La somministrazione di efavirenz con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).

Il profilo della sicurezza a lungo termine di trattamenti a base di efavirenz è stato valutato in uno studio clinico controllato (006) dove i pazienti hanno ricevuto efavirenz + zidovudina + lamivudina

(n = 412, per una durata media di 180 settimane), efavirenz + indinavir (n = 415, per una durata media di 102 settimane) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, per una durata media di

76 settimane). L’uso a lungo termine di efavirenz in questo studio non è stato associato ad alcun nuovo problema di sicurezza.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Di seguito sono elencate le reazioni avverse, di gravità moderata o maggiore, con almeno una possibile relazione al regime di trattamento (secondo l’attribuzione dell’investigatore) riportate in studi clinici con efavirenz al dosaggio raccomandato in terapia di combinazione (n = 1.008). Inoltre, in italico, sono elencate le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione associate a regimi di trattamento antiretrovirale contenenti efavirenz. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000,

< 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000).

Disturbi del sistema immunitario
non comune Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune ipertrigliceridemia*
non comune Ipercolesterolemia*
Disturbi psichiatrici
comune alterazioni dell’attività onirica, ansia, depressione, insonnia*
non comune labilità affettiva, aggressività, stato confusionale, euforia, allucinazioni, manie, paranoia, psicosi†,
tentativo di suicidio, ideazione suicidaria, catatonia*
raro delusione‡, nevrosi‡, suicidio‡*
Patologie del sistema nervoso
comune disturbi del coordinamento dell’equilibrio cerebellare†, disturbi dell’attenzione(3,6%), capogiri
(8,5%), cefalea (5,7%), sonnolenza (2,0%)*
non comune agitazione, amnesia, atassia, coordinazione anormale,
convulsioni, alterazioni del pensiero,* tremore†
Patologie dell’occhio
non comune visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto
non comune tinnito†, vertigine
Patologie vascolari
non comune arrossamento†
Patologie gastrointestinali
comune dolore addominale, diarrea, nausea, vomito
non comune pancreatite
Patologie epatobiliari
comune aumento di aspartato aminotransferasi (AST)*, alanina aminotransferasi (ALT)*, gamma-glutamiltransferasi
(GGT)*
non comune epatite acuta
raro insufficienza epatica†*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
molto comune rash (11,6%)*
comune prurito
non comune eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson*
raro dermatite fotoallergica†
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
non comune ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune affaticabilità

*,†, ‡ Per maggiori dettagli vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate.

Descrizione di una selezione di eventi avversi

Informazioni derivanti dalla sorveglianza post-marketing

† Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza successiva alla commercializzazione; comunque, la frequenza è stata determinata utilizzando i dati di 16 studi clinici (n=3.969).

‡ Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza successiva alla commercializzazione ma non sono state riportate come eventi correlati al medicinale per quanto riguarda i pazienti trattati con efavirenz nei 16 studi clinici. La categoria "raro", relativa alla frequenza, è stata definita in base a "A Guideline on Summary of product Characteristic (SmPC)" (revisione 2, Settembre 2009) sulla base di un estremo superiore del 95% dell’intervallo di confidenza per 0 eventi dato il numero di pazienti trattati con efavirenzin questi studi clinici (n=3.969).

Rash

Negli studi clinici, il 26% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha manifestato rash cutanei contro il 17% dei pazienti dei gruppi di controllo. Nel 18% dei pazienti trattati con efavirenz i rash cutanei sono stati ritenuti correlati al medicinale. Meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz è stato colpito da rash grave e l’1,7% ha interrotto la terapia in seguito a rash cutaneo. L’incidenza dell’eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa.

In genere si tratta di eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei casi, i rash si risolvono entro un mese senza interrompere la terapia. Ai pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di rash cutanei, si consiglia di incominciare nuovamente a somministrare efavirenz insieme a opportuni antistaminici e/o corticosteroidi.

È limitata la casistica di pazienti trattati con efavirenz che hanno interrotto altri medicinali antiretrovirali della classe degli NNRTI. Sono stati segnalati casi di rash ricorrente a seguito del passaggio da una terapia con nevirapina a una con efavirenz, principalmente sulla base di dati da studi retrospettivi di coorte pubblicati, range da 13 a 18%, comparabile al tasso osservato in pazienti trattati con efavirenz negli studi clinici (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi psichiatrici

Nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate gravi reazioni avverse psichiatriche. In studi controllati la frequenza di specifici eventi psichiatrici gravi è stata:

Regimi contenenti
efavirenz
Regimi di
controllo
(n=1.008) (n=635)
– depressione grave 1,6% 0,6%
– ideazione suicidaria 0,6% 0,3%
– tentativo non fatale di suicidio 0,4% 0%
– comportamento aggressivo 0,4% 0,3%
– reazioni paranoiche 0,4% 0,3%
– reazioni maniacali 0,1% 0%

Pazienti con esperienza di disordini psichiatrici appaiono a maggior rischio per queste gravi reazioni avverse psichiatriche. Si sono anche avute segnalazioni post-marketing di morte per suicidio, episodi deliranti, comportamento simil-psicotico e catatonia.

Patologie del sistema nervoso

Sintomi quali (ma non esclusivamente) capogiro, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e anormale attività onirica sono reazioni avverse frequentemente segnalate negli studi clinici controllati. Il 19% (gravi 2%) dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave contro il 9% (gravi 1%) dei pazienti dei gruppi di controllo. Negli studi clinici il 2% dei pazienti trattati con efavirenz ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi.

I sintomi a carico del sistema nervoso insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia e in genere si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane. I sintomi relativi al sistema nervoso possono manifestarsi più frequentemente quando l’efavirenz viene assunto contemporaneamente al cibo a causa probabilmente degli aumentati livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2). Assumere la dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi e perciò lo si può consigliare nelle prime settimane di terapia e nei pazienti che continuano ad accusare questi sintomi (vedere

paragrafo 4.2). La riduzione o la suddivisione della dose giornaliera non ha determinato benefici.

L’analisi dei dati a lungo termine ha mostrato che, dopo 24 settimane di terapia, l’incidenza della comparsa di nuovi sintomi a carico del sistema nervoso tra i pazienti trattati con efavirenz è stata generalmente simile a quella osservata nel braccio di controllo.

Insufficienza epatica

Alcune delle segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica, inclusi casi di pazienti senza malattie epatiche preesistenti ne altri fattori di rischio identificabili, sono stati caratterizzati da decorso fulminante, in alcuni casi fino al trapianto o alla morte.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie nei test di laboratorio

Enzimi epatici: aumenti della AST e della ALT superiori a cinque volte i limiti superiori della norma (LSN) sono stati osservati nel 3% dei 1.008 pazienti trattati con 600 mg di efavirenz (5-8% dopo trattamento a lungo termine nello studio 006). Analoghi aumenti sono stati osservati nei pazienti in trattamenti di controllo (5% dopo trattamento a lungo termine). Incrementi della GGT superiori a 5 volte i limiti superiori della norma sono stati osservati nel 4% di tutti i pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e nel 1,5-2% dei pazienti trattati con il controllo (7% dei pazienti trattati con efavirenz e 3% dei pazienti trattati con il controllo dopo trattamento a lungo termine). Aumenti isolati della GGT nei pazienti in trattamento con efavirenz può riflettere induzione enzimatica. Nello studio clinico a lungo termine (006), in ciascun braccio di trattamento, l’1% dei pazienti ha interrotto lo studio per disturbi epatici o biliari.

Amilasi: in un sottogruppo di 1.008 pazienti in uno studio clinico, sono stati osservati aumenti asintomatici dei livelli di amilasi sierica superiori a 1,5 volte i limiti superiori della norma nel 10% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 6% dei pazienti di controllo. Il significato clinico degli aumenti asintomatici dell’amilasi sierica non è noto.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Gli effetti indesiderati nei bambini sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti. Nei bambini è stata riportata una maggiore incidenza di rash ( 59 su 182 (32%) in terapia con efavirenz) e spesso è stato di grado più elevato che negli adulti (rash grave è stato riportato in

6 bambini su 182 (3.3%)). Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici.

Altre popolazioni speciali

Enzimi epatici in pazienti co-infetti da epatite B o C: nei dati a lungo termine dallo studio 006, 137 pazienti trattati con schemi a base di efavirenz (durata media della terapia 68 settimane) e

84 trattati con uno schema terapeutico di controllo (durata media del trattamento 56 settimane) erano sieropositivi allo screening per epatite B (positività dell’antigene di superficie) e/o C (positività dell’anticorpo dell’epatite C). Tra i pazienti co-infetti nello studio 006, aumenti delle AST superiori a 5 volte i LSN si sono svilluppati nel 13% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 7% di quelli del controllo, mentre aumenti delle ALT superiori a 5 volte i LSN si sono sviluppati nel rispettivamente nel 20% e nel 7% dei pazienti. Tra i pazienti co-infetti, il 3% di quelli trattati con efavirenz ed il 2% di quelli trattati nel braccio di controllo hanno interrotto lo studio a causa di disturbi epatici (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg di efavirenz due volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso. Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie.

Il trattamento del sovradosaggio di efavirenz consiste in provvedimenti di supporto generali, tra cui il monitoraggio delle manifestazioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Si può somministrare carbone attivo per promuovere l’eliminazione dell’efavirenz non assorbito. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di efavirenz. Poiché efavirenz è altamente legato alle proteine, è assai improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di medicinale dal sangue.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: Antivirale per uso sistemico, inibitori non-nucleosidi della transcrittasi inversa.Codice ATC: J05AG03

Meccanismo di azione

Efavirenz è un NNRTI dell’HIV-1. Efavirenz è un inibitore non competitivo della transcriptasi inversa (RT) dell’HIV-1 e non inibisce in modo significativo né la RT dell’HIV-2 né le DNA polimerasi (α, β, γ o δ).

Elettrofisiologia Cardiaca

L’effetto di efavirenz sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio sul QT in aperto, in crossover articolato in singola sequenza di 3-periodi con 3 trattamenti, controllato con placebo, con controllo positivo, su 58 soggetti sani con polimorfismi del CYP2B6 noti. La Cmax media di efavirenz in soggetti con genotipo CYP2B6 *6/*6 dopo la somministrazione della dose giornaliera di 600 mg per 14 giorni era di 2,25 volte la Cmax media osservata in soggetti con genotipo CYP2B6 *1 / *1. E’stata osservata una correlazione positiva tra la concentrazione di efavirenz e il prolungamento del QTc.

Sulla base della correlazione concentrazione-QTc, il prolungamento medio del QTc e il limite superiore dell intervallo di confidenza al 90% sono di 8,7 ms e 11,3 ms in soggetti con genotipo CYP2B6 * 6 / * 6 dopo la somministrazione della dose giornaliera di 600 mg per 14 giorni (vedì paragrafo 4.5).

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Attività antivirale

La concentrazione libera di efavirenz richiesta per inibire del 90 – 95% gli isolati di tipo selvaggio o di laboratorio e clinici zidovudina-resistenti in vitro ha mostrato variazioni da 0,46 a 6,8 nM in linee cellulari linfoblastoidi, in colture di cellule ematiche mononucleate periferiche (PBMC) e macrofagiche/monocitiche.

Resistenza

La potenza di efavirenz in colture cellulari contro le varianti virali con sostituzioni di aminoacidi nelle posizioni 48, 108, 179, 181, o 236 dell’RT oppure contro le varianti con sostituzioni di aminoacidi nella proteasi si è dimostrata simile a quella osservata contro i ceppi di tipo selvaggio. Le uniche sostituzioni che hanno portato alla massima resistenza a efavirenz nelle colture cellulari corrispondono alla variazione da leucina a isoleucina nella posizione 100 (L100I: resistenza da 17 a 22 volte) e da lisina ad asparagina nella posizione 103 (K103N: resistenza da 18 a 33 volte). Contro le varianti dell’HIV che manifestavano la K103N oltre ad altre sostituzioni di aminoacidi dell’RT si è osservata una perdita di suscettibilità più di 100 volte maggiore.

La sostituzione K103N è quella osservata più frequentemente nell’RT di isolati virali da pazienti che mostravano un ritorno significativo della carica virale durante gli studi clinici con efavirenz in combinazione con indinavir o con zidovudina + lamivudina. Questa mutazione è stata osservata nel 90% dei pazienti trattati con efavirenz che hanno avuto fallimento virologico. Si sono anche osservate sostituzioni nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 dell’RT, ma con minor frequenza e spesso solo in associazione con la K103N. L’insieme delle sostituzioni di aminoacidi dell’RT associate alla resistenza a efavirenz è indipendente dagli altri antivirali usati in associazione con efavirenz.

Resistenza crociata

I profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in colture cellulari hanno dimostrato che la sostituzione K103N conferisce una perdita di sensibilità a tutti e tre gli NNRTI. Due dei tre isolati clinici resistenti alla delavirdina esaminati hanno presentato resistenza crociata a efavirenz e contenevano la sostituzione K103N. Il terzo isolato, che presentava una sostituzione nella posizione 236 dell’RT, non aveva resistenza crociata con efavirenz.

Gli isolati virali ottenuti da PBMC di pazienti arruolati negli studi clinici con efavirenz e nei quali la terapia si era dimostrata inefficace (ritorno della carica virale), sono stati valutati sotto il profilo della loro suscettibilità agli NNRTI. Tredici isolati precedentemente caratterizzati come resistenti a efavirenz sono risultati resistenti anche alla nevirapina e alla delavirdina. Cinque di questi isolati

resistenti agli NNRTI presentavano o la sostituzione K103N o quella da valina a isoleucina nella posizione 108 (V108I) dell’RT. Tre isolati testati dopo insuccesso del trattamento con efavirenz si sono mantenuti suscettibili a efavirenz nelle colture cellulari, così come si sono mantenuti suscettibili alla nevirapina e alla delavirdina.

La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e PI è scarsa, dato che sono diversi gli obiettivi enzimatici interessati. La potenzialità di resistenza crociata tra efavirenz e NRTI è scarsa, dato che sono diversi i siti di legame presenti sul bersaglio e il meccanismo di azione.

Efficacia clinica

Efavirenz non è stato oggetto di studi controllati in pazienti con malattia da HIV avanzata, ossia con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm3, o in pazienti precedentemente trattati con PI o con NNRTI. Si ha scarsa esperienza clinica in studi controllati con combinazioni che includano didanosina e zalcitabina.

Due studi controllati (006 e ACTG 364) della durata di circa un anno, eseguiti con efavirenz associato a NRTI e/o PI, hanno dimostrato una riduzione della carica virale al di sotto del limite di quantificazione e un aumento dei linfociti CD4 in pazienti con infezione da HIV, sia trattati per la prima volta con terapia antiretrovirale, sia già trattati in precedenza con NRTI. Lo studio 020 ha presentato analoga attività in pazienti già precedentemente trattati con NRTI su un periodo di

24 settimane. In questi studi la dose di efavirenz era di 600 mg una volta al giorno, quella di indinavir era di 1.000 mg ogni 8 ore se usato con efavirenz e di 800 mg ogni 8 ore se usato senza efavirenz. La dose di nelfinavir era di 750 mg tre volte al giorno. In ciascuno di questi studi gli NRTI sono stati somministrati alle dosi standard ogni 12 ore.

Lo studio 006, randomizzato, in aperto, ha confrontato efavirenz + zidovudina + lamivudina o efavirenz + indinavir con indinavir + zidovudina + lamivudina in 1.266 pazienti non precedentemente trattati con efavirenz-, lamivudina-, NNRTI- e PI. La conta basale dei CD4 era di 341 cellule/mm3 e la conta basale del livello di HIV-RNA era di 60.250 copie/ml. Nella Tabella 3 sono riportati i risultati dello studio 006 sull’efficacia del trattamento in un sottogruppo di 614 pazienti arruolati per almeno 48 settimane. Nell’analisi delle percentuali di risposta (dove un trattamento non completato equivale a insuccesso [NC = F), i pazienti che per qualsiasi motivo hanno interrotto lo studio prematuramente oppure che hanno presentato un valore di HIV-RNA mancante, preceduto o seguito da un valore al di sopra del limite di quantificazione della rilevazione, sono stati classificati come se avessero HIV-RNA superiore a 50 o superiore a 400 copie/ml al momento del dato mancante.

Tabella 3: Risultati dell’efficacia per lo studio 006

Percentuale di risposta (NC = Fa)

HIV-RNA plasmatico

Variazione media conta dei CD4 rispetto al basale

< 400 copie/ml
(95% C.I.b)
< 50 copie/ml
(95% C.I.b)
cell/mm3 (S.E.M.c)
Schema di trattamentod n 48 sett 48 sett 48 sett
EFV + 202 67% 62% 187
ZDV + 3TC (60%, 73%) (55%, 69%) (11,8)
EFV + IDV 206 54% 48% 177
(47%, 61%) (41%, 55%) (11,3)
IDV + 206 45% 40% 153
ZDV + 3TC (38%, 52%) (34%, 47%) (12,3)

a NC = F, incompleti = fallimento.

b C.I., intervallo di confidenza.

c S.E.M., errore standard della media.

d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir.

I risultati a lungo termine dello studio 006 a 168 settimane (hanno completato lo studio rispettivamente: 160 pazienti in trattamento con efavirenz + indinavir, 196 pazienti in trattamento con efavirenz + zidovudina + lamivudina e 127 pazienti con indinavir + zidovudina + lamivudina) indicano una risposta a lungo termine valutata sia come proporzione di pazienti con HIV RNA

< 400 copie/ml, sia come proporzione di pazienti con HIV RNA < 50 copie/ml, sia come variazione media della conta dei CD4 rispetto al basale.

I risultati di efficacia per gli studi ACTG 364 e 020 sono illustrati nella Tabella 4. Nello studio ACTG 364 sono stati arruolati 196 pazienti stati trattati con NRTI ma non con PI o NNRTI. Nello studio 020 sono stati arruolati 327 pazienti trattati con NRTI ma non con PI o NNRTI. Ai medici è stato permesso di cambiare lo schema con NRTI dei loro pazienti fino all’entrata dello studio. Il tasso di risposta è stato massimo nei pazienti inseriti nel trattamento con NRTI.

Tabella 4: Risultati di efficacia per gli studi ACTG 364 e 020

Risposta (%) (NC = Fa) HIV-RNA plasmatico

Variazione media conta dei CD4 rispetto al basale

Studio No. Trattamentob Studio ACTG 364

48 settimane

n % (95% C.I.c) % (95% C.I.) cellule

/mm3

< 500 copie/ml < 50 copie/ml

(S.E.M.d)

EFV + NFV + NRTI 65 70 (59, 82) ••• ••• 107 (17,9)
EFV + NRTI 65 58 (46, 70) ••• ••• 114 (21,0)
NFV + NRTI 66 30 (19, 42) ••• ••• 94 (13,6)
Studio 020

24 settimane
EFV + IDV + NRTIs

157 < 400 copie/ml

60 (52, 68)

< 50 copie/ml

49 (41, 58)

104 (9,1)
IDV + NRTIs 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,9)

a NC = F, incompleti = fallimento

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir; NRTI, inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa; NFV, nelfinavir

c C.I., intervallo di confidenza per la proporzione dei pazienti in risposta terapeutica

d S.E.M., errore standard della media

—, non eseguito

Popolazione pediatrica

Lo studio AI266922 era uno studio in aperto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di SUSTIVA in associazione con didanosina e emtricitabina in pazienti pediatrici naive e in quelli già sottoposti al trattamento antivirale. 37 pazienti dai 3 mesi a 6 anni di età (mediana 0,7 anni) sono stati trattati con SUSTIVA. Al basale, la mediana del valore plasmatico di HIV-1 RNA era 5,88 log10 copie/ml, la conta cellulare mediana dei CD4+ era

1144 cellule/mm3, e la percentuale mediana delle cellule CD4+ era 25%. Il tempo mediano della terapia durante lo studio era 132 settimane; 27% dei pazienti hanno discontinuato la terapia prima di 48 settimane. Utilizzando l’analisi ITT, nel complesso le proporzioni di pazienti con HIV RNA

<400 copie/ml e <50 copie/ml a 48 settimane erano 57% (21/37) e 46% (17/37), rispettivamente. L’incremento mediano della conta delle cellule CD4+ dal basale a 48 settimane era di 215 cellule/mm3 e l’incremento mediano della percentuale delle cellule CD4+ era del 6%.

Lo studio PACTG 1021 era uno studio in aperto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di SUSTIVA in associazione con didanosina e emtricitabina in pazienti pediatrici che erano naive al trattamento antivirale. 43 pazienti dai 3 mesi a 21 anni di età (mediana 9,6 anni) erano trattati con SUSTIVA. Al basale, la mediana del valore plasmatico di HIV-1 RNA era 4,8 log10 copie/ml, la conta cellulare mediana dei CD4+ era 367 cellule/mm3, e la percentuale

mediana delle cellule CD4+ era 18%. Il tempo mediano della terapia durante lo studio era

181 settimane; 16% dei pazienti hanno discontinuato la terapia prima di 48 settimane. Utilizzando l’analisi ITT, nel complesso le proporzioni di pazienti con HIV RNA <400 copie/ml e <50 copie/ml a 48 settimane erano 77% (33/43) e 70% (30/43), rispettivamente. L’incremento mediano della conta delle cellule CD4+ dal basale a 48 settimane di terapia era di 238 cellule/mm3 e l’incremento mediano della percentuale delle cellule CD4+ era del 13%.

Lo studio PACTG 382 era uno studio in aperto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di SUSTIVA in associazione con nelfinavir e un NRTI in pazienti pediatrici naive al trattamento antivirale e in quelli già sottoposti a trattamento NRTI. 102 pazienti dai 3 mesi a 16 anni di età (mediana 5.7 anni) erano trattati con SUSTIVA. L’87% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia antivirale. Al basale, la mediana del valore plasmatico di HIV-1 RNA era 4,57 log10 copie/ml, la conta cellulare mediana dei CD4+ era 755 cellule/mm3, e la percentuale mediana delle cellule CD4+ era 30%. Il tempo mediano della terapia durante lo studio era

118 settimane; 25% dei pazienti hanno discontinuato la terapia prima di 48 settimane. Utilizzando l’analisi ITT, nel complesso le proporzioni di pazienti con HIV RNA <400 copie/ml e <50 copie/ml a 48 settimane erano 57% (58/102) e 43% (44/102), rispettivamente. L’incremento mediano della conta delle cellule CD4+ dal basale a 48 settimane di terapia era di 128 cellule/mm3 e l’incremento mediano della percentuale delle cellule CD4+ era del 5%.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Concentrazioni massime di efavirenz nel plasma, con valori di 1,6 – 9,1 μM, sono state raggiunte entro 5 ore dalla somministrazione a volontari non infetti di dosi uniche per via orale comprese fra 100 mg e 1.600 mg. Si sono osservati aumenti correlati al dosaggio nella Cmax e nell’AUC per dosi fino a

1.600 mg; gli aumenti erano meno che proporzionali, facendo così ritenere che l’assorbimento diminuisse con i dosaggi più elevati. Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni massime nel plasma (3 – 5 ore) non è cambiato con dosi multiple e si sono ottenute concentrazioni di stato stazionario in 6 – 7 giorni.

Nei pazienti infetti da HIV, allo stato stazionario il valore medio per la Cmax, il valore medio per la Cmin e il valore medio per l’AUC hanno manifestato una correlazione lineare con le dosi giornaliere di 200 mg, 400 mg e 600 mg. In 35 pazienti trattati con efavirenz in dosi uniche giornaliere di 600 mg, allo stato stazionario la Cmax è stata di 12,9 ± 3,7 µM (29%) [media ± DS (%CV)], allo steady state la Cmin è stata di 5,6 ± 3,2 µM (57%) e il valore per l’AUC è stato di 184 ± 73 µM·h (40%).

Effetti del cibo

La biodisponibilità di una dose singola da 600 mg di efavirenz capsule rigide in volontari non infetti è aumentata rispettivamente del 22% e 17% quando somministrata con un pasto ad alto contenuto di grasso o di normale composizione rispetto alla biodisponibilità di una dose da 600 mg somministrata senza cibo (vedere paragrafo 4.4).

Biodisponibilità del contenuto della capsula rigida mescolato con il cibo come veicolo

In soggetti adulti sani, l’AUC di efavirenz somministrato come contenuto di 3 capsule rigide da 200 mg mescolato con 2 cucchiaini da thè con del cibo come veicolo (succo di mela, marmellata d’uva, yogurt o latte per bambini) ha rispettato i criteri di bioequivalenza verso l’AUC della capsula intera somministrata a digiuno.

Distribuzione

Efavirenz si lega molto facilmente (circa 99,5 – 99,75%) con le proteine del plasma umano, prevalentemente con l’albumina. Nei pazienti infetti da HIV-1 (n = 9) trattati con una dose unica giornaliera di efavirenz di 200 – 600 mg per almeno un mese, le concentrazioni nel liquido

cerebrospinale sono risultate comprese tra lo 0,26% e l’1,19% (in media lo 0,69%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Questi valori sono circa 3 volte più elevati di quelli della frazione non legata alle proteine (libera) di efavirenz nel plasma.

Biotrasformazione

Studi compiuti sia nell’uomo che in vitro usando microsomi di fegato umano hanno dimostrato che efavirenz viene principalmente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 in metaboliti idrossilati con successiva glucuronidazione degli stessi. Questi metaboliti sono essenzialmente inattivi contro l’HIV-1. Gli studi in vitro fanno ritenere che CYP3A4 e CYP2B6 siano i principali isoenzimi responsabili per il metabolismo di efavirenz che inibisce gli isoenzimi 2C9, 2C19 e 3A4 del sistema P450. Negli studi in vitro efavirenz non ha inibito CYP2E1 e ha inibito CYP2D6 e CYP1A2 solo a concentrazioni molto superiori a quelle ottenute clinicamente.

L’esposizione plasmatica di efavirenz può essere incrementata nei pazienti omozigoti per la variante genetica G516T dell’isoenzima CYP2B6. Le implicazioni cliniche di tale associazioni non sono note; tuttavia, l’aumento e la gravità potenziali degli eventi avversi associati ad efavirenz non possono essere esclusi.

È stato dimostrato che efavirenz esercita un’induzione su CYP3A4 e CYP2B6 e, di conseguenza, sul suo stesso metabolismo, che può essere clinicamente rilevante in alcuni pazienti. In volontari non infetti, con dosi multiple di 200 – 400 mg al giorno per 10 giorni, si è avuto un accumulo minore del previsto (inferiore del 22 – 42%) e una più breve emivita finale in confronto alla somministrazione di una dose singola (vedere dì seguìto). E’ stato inoltre dimostrato che efavirenz induce UGT1A1.

L’esposizione a raltegravir (un substrato di UGT1A1) è ridotta in presenza di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, tabella 2). Sebbene dati in vitro suggeriscono che efavirenz inibisce CYP2C9 e CYP2C19, ci sono stati report contraddittori sia dell’aumento sia della riduzione della esposizione a substrati di questi enzimi quando co-somministrati con efavirenz in vivo. L’effetto netto della co- somministrazione non è chiaro.

Eliminazione

Efavirenz ha un’emivita finale relativamente lunga: almeno 52 ore se somministrato in un’unica dose, e dalle 40 alle 55 ore nel caso di dosi multiple. Di una dose di efavirenz radiomarcato, nelle urine è stato recuperato circa il 14% – 34% e meno dell’1% come efavirenz non modificato.

Compromissione epatica

In uno studio clinico a dose singola, nell’unico paziente con compromissione epatica grave l’emivita è raddoppiata (Classe C di Child Pugh), facendo pensare a un potenziale per un grado di accumulo molto maggiore. Uno studio a dose multipla non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica di efavirenz in pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A di Child Pugh) confrontati a quelli di controllo. Non ci sono stati dati sufficienti per determinare se la compromissione epatica moderata o grave (Classe B o C di Child Pugh) influenza la farmacocinetica di efavirenz.

Sesso, razza, anziani

Alcuni dati sembrano indicare che le donne, i pazienti asiatici e quelli provenienti dalle isole del Pacifico possano presentare una maggiore esposizione a efavirenz, ma non sembra che la loro tolleranza verso efavirenz sia più bassa. Non sono stati effettuati studi farmacocinetici negli anziani.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici per efavirenz allo stato stazionario in pazienti pediatrici erano previsti da un modello di farmacocinetica di popolazione e sono riassunti in Tabella 5 per intervalli di peso che corrispondono alle dosi raccomandate.

Tabella 5: Farmacocinetica allo stadio stazionario di efavirenz (capsule/capsule dispersibili) prevista nei pazienti pediatrici infetti da HIV

Peso Corporeo Dose AUC media(0-24)
µM·h
Cmax media
µg/mL
Cmin media
µg/mL
3,5-5 kg 100 mg 220,52 5,81 2,43
5-7,5 kg 150 mg 262,62 7,07 2,71
7,5-10 kg 200 mg 284,28 7,75 2,87
10-15 kg 200 mg 238,14 6,54 2,32
15-20 kg 250 mg 233,98 6,47 2,3
20-25 kg 300 mg 257,56 7,04 2,55
25-32,5 kg 350 mg 262,37 7,12 2,68
32,5-40 kg 400 mg 259,79 6,96 2,69
>40 kg 600 mg 254,78 6,57 2,82
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05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Nei test convenzionali di genotossicità efavirenz si è dimostrato non mutagenico e non clastogenico. Efavirenz ha causato riassorbimento fetale nei ratti. Si sono osservate malformazioni in 3 dei

20 feti/neonati di scimmie del genere Cynomolgus trattate con dosi che producono concentrazioni

plasmatiche di efavirenz simili a quelle osservate nell’uomo. Un feto presentava anencefalia e anoftalmia unilaterale con secondaria macroglossia, un altro micro-oftalmia e un terzo palatoschisi. Non si sono osservate malfomazioni nei feti di ratti e conigli trattati con efavirenz.

Si è osservata un’iperplasia biliare nel fegato di scimmie Cynomolgus trattate con efavirenz per periodi ≥ a 1 anno con dosaggi che portavano a valori medi di AUC di circa due volte superiori a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata. L’iperplasia è regredita con l’interruzione della somministrazione del medicinale. Si è osservata fibrosi biliare nei ratti. Si sono osservate convulsioni non ripetitive in alcune scimmie trattate con efavirenz per periodi ≥ a 1 anno con dosaggi che portavano a valori plasmatici di AUC da 4 a 13 volte maggiori di quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Gli studi di cancerogenicità hanno mostrato un aumento dell’incidenza di tumori epatici e polmonari nei topi femmina, ma non nei maschi. Il meccanismo di formazione dei tumori e la potenziale rilevanza nell’uomo non sono noti.

Studi di cancerogenicità nei topi maschi e nei ratti maschi e femmine hanno avuto esito negativo. Anche se il potenziale cancerogeno nell’uomo non è noto, comunque questi dati indicano che il beneficio clinico di efavirenz supera il potenziale rischio cancerogeno nell’uomo.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

SUSTIVA 50 mg capsule rigide

Contenuto della capsula: Sodio laurilsolfato, Lattosio monoidrato, Magnesio stearato, Amido sodioglicolato

Involucro della capsula: Gelatina, Sodio laurilsolfato, Ossido di ferro giallo (E172), Biossido di titanio (E171), Biossido di silicio (E551)

Inchiostro per le diciture: Acido carminico dalla cocciniglia (E120), indaco carminio (E132), biossido di titanio (E171)

SUSTIVA 100 mg capsule rigide

Contenuto della capsula: Sodio laurilsolfato, Lattosio monoidrato, Magnesio stearato, Amido sodioglicolato

Involucro della capsula: Gelatina, Sodio laurilsolfato, Biossido di titanio (E171), Biossido di silicio (E171)

Inchiostro per le diciture: Acido carminico dalla cocciniglia (E120), indaco carminio (E132), biossido di titanio (E171)

SUSTIVA 200 mg capsule rigide

Contenuto della capsula: Sodio laurilsolfato, Lattosio monoidrato, Magnesio stearato, Amido sodioglicolato

Involucro della capsula: Gelatina, Sodio laurilsolfato, Ossido di ferro giallo (E172), Biossido di silicio (E171)

Inchiostro per le diciture: Acido carminico dalla cocciniglia (E120), indaco carminio (E132), biossido di titanio (E171)

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

SUSTIVA 50 mg capsule rigide SUSTIVA 100 mg capsule rigide 3 anni.

SUSTIVA 200 mg capsule rigide Per i flaconi: 3 anni.

Per i blister: 2 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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SUSTIVA 50 mg capsule rigide

Flaconi HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino. Ogni astuccio contiene 1 flacone da 30 capsule rigide.

SUSTIVA 100 mg capsule rigide

Flaconi HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino. Ogni astuccio contiene 1 flacone da 30 capsule rigide.

SUSTIVA 200 mg capsule rigide

Flaconi HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino. Ogni astuccio contiene 1 flacone da 90 capsule rigide.

Confezioni da 42 x 1 capsule rigide in blister in alluminio/PVC divisibili per dose unitaria. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Uso nella popolazione pediatrica

Per pazienti di almeno 3 mesi di età e che pesano almeno 3,5 kg che non sono in grado di deglutire capsule rigide, il contenuto della capsula può essere somministrato con una piccola quantità (1-

2 cucchiaini da thé) di cibo utilizzando il metodo di somministrazione delle capsule dispersibili. I pazienti e le persone che si prendono cura di loro devono essere istruiti ad aprire la capsula con attenzione per evitare la fuoriuscita o la dispersione nell’aria del contenuto della stessa. Si raccomanda di tenere la capsula con la testa verso l’alto, togliere la testa dal corpo della capsula e mescolarne il contenuto con il cibo in un piccolo contenitore. La miscela deve essere somministrata appena possibile, ma non oltre 30 minuti dal mescolamento. Dopo la somministrazione della miscela efavirenz-cibo, una ulteriore piccola quantità di cibo (circa 2 cucchiaini da thè) deve essere aggiunta nel contenitore di miscelazione vuoto, mescolata per disperdere eventuali residui del medicinale e deve essere somministrata al paziente. Nelle 2 ore successive alla somministrazione di efavirenz non deve essere consumato altro cibo.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15

D15 T867

Irlanda

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/99/110/001-004

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 28 maggio 1999 Data dell’ultimo rinnovo: 23 aprile 2014

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 20/05/2020

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 29/05/2020
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Sustiva – 30 Cps 50 mg fl (Efavirenz)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Nessuna ATC: J05AG03 AIC: 034380016 Prezzo: 31,56 Ditta: Bristol-myers Squibb Srl


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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