Apremilast Teva
Apremilast Teva
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Apremilast Teva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Apremilast Teva 10 mg compresse rivestite con film Apremilast Teva 20 mg compresse rivestite con film Apremilast Teva 30 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Apremilast Teva 10 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di apremilast.
Apremilast Teva 20 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di apremilast.
Apremilast Teva 30 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di apremilast. Eccipienti con effetti noti Apremilast Teva 10 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 40 mg di lattosio (come monoidrato). Apremilast Teva 20 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 80 mg di lattosio (come monoidrato). Apremilast Teva 30 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 120 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Apremilast Teva 10 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film ovale, di colore rosa chiaro, con impresso “TV” su un lato e “Y2” sul lato opposto. Le dimensioni delle compresse sono circa 9 mm x 5 mm.
Apremilast Teva 20 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film ovale, di colore beige, con impresso “TV” su un lato e “Y3” sul lato opposto.
Le dimensioni delle compresse sono circa 11 mm x 6 mm.
Apremilast Teva 30 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film ovale, di colore rosa, con impresso “TV” su un lato e “Y4” sul lato opposto. Le dimensioni delle compresse sono circa 12 mm x 7 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Artrite psoriasica
Apremilast Teva, da solo o in associazione a farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica (PsA) attiva in pazienti adulti che hanno ottenuto una risposta inadeguata o che sono risultati intolleranti a una precedente terapia con DMARD (vedere paragrafo 5.1).
Apremilast Teva è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche da moderata a grave in pazienti adulti che non hanno risposto, che hanno una controindicazione o che sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, tra cui ciclosporina, metotrexato o psoralene e raggi ultravioletti di tipo A (PUVA).
Malattia di Behçet
Apremilast Teva è indicato per il trattamento di pazienti adulti con ulcere orali associate a malattia di Behçet (BD) che sono candidati alla terapia sistemica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Apremilast Teva deve essere avviato da specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi, dell’artrite psoriasica o della malattia di Behçet.
Posologia
La dose raccomandata di apremilast è di 30 mg per via orale due volte al giorno, a distanza di circa 12 ore (mattina e sera), senza limitazioni per quanto riguarda l’assunzione di cibo. È previsto uno schema di titolazione iniziale, come riportato nella Tabella 1 seguente. Dopo la titolazione iniziale non è richiesta una nuova titolazione.
Tabella 1. Schema di titolazione della dose
| Giorno 1 | Giorno 2 | Giorno 3 | Giorno 4 | Giorno 5 | Giorno 6 e successivi | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Mattina | Mattina | Sera | Mattina | Sera | Mattina | Sera | Mattina | Sera | Mattina | Sera |
| 10 mg | 10 mg |
10 mg |
10 mg |
20 mg |
20 mg |
20 mg |
20 mg |
30 mg |
30 mg | 30 mg |
Se i pazienti saltano una dose, la dose successiva deve essere assunta appena possibile. Se è quasi l’ora della dose successiva, la dose saltata non deve essere assunta e la dose successiva deve essere assunta alla solita ora.
Durante gli studi registrativi, il miglioramento massimo è stato osservato entro le prime 24 settimane di trattamento per la PsA e la psoriasi (PSOR) ed entro le prime 12 settimane di trattamento per la malattia di Behçet (BD). Se un paziente non mostra evidenze di beneficio terapeutico dopo questo periodo di tempo, è necessario riconsiderare il trattamento. La risposta del paziente al trattamento deve essere valutata ad intervalli regolari.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Non sono necessari aggiustamenti della dose in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).
Pazienti con compromissione renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve e moderata compromissione renale. La dose di apremilast deve essere ridotta a 30 mg una volta al giorno nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 mL al minuto, stimata secondo l’equazione di Cockcroft-Gault). Per la titolazione iniziale della dose in questo gruppo, si raccomanda di titolare apremilast utilizzando solo lo schema previsto per la mattina riportato nella Tabella 1 e di saltare le dosi serali (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con compromissione epatica
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di apremilast nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Apremilast Teva è per uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere e possono essere assunte con o senza cibo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di diarrea grave, nausea e vomito associati all’uso di apremilast. La maggior parte degli eventi si è verificata nelle prime settimane di trattamento. In alcuni casi, i pazienti sono stati ricoverati in ospedale. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni possono essere più a rischio di complicanze. Se i pazienti sviluppano diarrea grave, nausea o vomito, può essere necessaria l’interruzione del trattamento con apremilast.
Disturbi psichiatrici
Apremilast è associato ad un maggior rischio di disturbi psichiatrici quali insonnia ansia, umore alterato e depressione. Casi di ideazione e comportamento suicida, incluso il suicidio, sono stati osservati in pazienti con o senza precedenti di depressione (vedere paragrafo 4.8). I rischi e i benefici dell’avvio o del proseguimento del trattamento con apremilast devono essere valutati attentamente se i pazienti riferiscono sintomi psichiatrici pregressi o in atto, o se è previsto il trattamento concomitante con altri medicinali che possono causare eventi psichiatrici. Ai pazienti e alle persone che prestano assistenza ai pazienti deve essere indicato di comunicare al medico prescrittore eventuali cambiamenti del comportamento o dell’umore e qualsiasi ideazione suicida. Se i pazienti hanno manifestato la comparsa o il peggioramento di sintomi psichiatrici o sono stati riscontrati ideazione suicida o tentativo di suicidio, si raccomanda di interrompere il trattamento con apremilast.
Grave compromissione renale
La dose di Apremilast Teva deve essere ridotta a 30 mg una volta al giorno nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti sottopeso
Nei pazienti sottopeso all’inizio del trattamento, il peso corporeo deve essere monitorato regolarmente. In caso di perdita di peso inspiegabile e clinicamente significativa, questi pazienti devono essere valutati da un medico, considerando la possibilità di interrompere il trattamento.
Apremilast Teva contiene sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
Apremilast Teva contiene lattosio
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit assoluto di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La co-somministrazione di rifampicina, un potente induttore dell’enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), ha provocato una riduzione dell’esposizione sistemica ad apremilast, che può comportare una perdita di efficacia di quest’ultimo. Pertanto, l’uso di potenti induttori dell’enzima CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di S. Giovanni) con apremilast non è raccomandato. La co-somministrazione di apremilast con dosi ripetute di rifampicina ha provocato una riduzione dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della concentrazione sierica massima (Cmax) di apremilast, rispettivamente del 72% e del 43% circa. L’esposizione ad apremilast è diminuita in caso di somministrazione concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) e può comportare una riduzione della risposta clinica.
Negli studi clinici, apremilast è stato somministrato in concomitanza con terapia topica (inclusi corticosteroidi, shampoo al catrame di carbone e preparati per il cuoio capelluto a base di acido salicilico) e fototerapia UVB.
Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra ketoconazolo e apremilast. Apremilast può essere co-somministrato con un potente inibitore del CYP3A4, come ketoconazolo.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra apremilast e metotrexato nei pazienti con artrite psoriasica. Apremilast può essere co-somministrato con metotrexato.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra apremilast e contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e norgestimato. Apremilast può essere co-somministrato con contraccettivi orali.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Prima di poter iniziare il trattamento deve essere escluso lo stato di gravidanza. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento.
I dati relativi all’uso di apremilast in donne in gravidanza sono limitati.
Apremilast è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Gli effetti di apremilast sulla gravidanza hanno incluso perdita embriofetale nei topi e nelle scimmie, nonché riduzione del peso del feto e ritardo dell’ossificazione nei topi, a dosi superiori alla dose massima attualmente raccomandata nell’uomo. Tali effetti non sono stati osservati quando l’esposizione negli animali è stata pari a 1,3 volte l’esposizione clinica (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Apremilast è stato rilevato nel latte dei topi durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se apremilast o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dato che il rischio per i lattanti non può essere escluso, apremilast non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Non ci sono dati disponibili sulla fertilità nell’uomo. Negli studi sugli animali condotti sui topi, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei maschi a livelli di esposizione pari a 3 volte l’esposizione clinica e nelle femmine a livelli di esposizione pari a 1 volta l’esposizione clinica. Per i dati preclinici sulla fertilità, vedere paragrafo 5.3.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Apremilast non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate più comunemente con apremilast nella PsA e nella PSOR sono le patologie gastrointestinali (GI), tra cui diarrea (15,7%) e nausea (13,9%). Le altre reazioni avverse segnalate più comunemente sono infezioni delle vie respiratorie superiori (8,4%), cefalea (7,9%) e cefalea muscolotensiva (7,2%), principalmente di gravità da lieve a moderata.
Le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente con apremilast nella BD sono diarrea (41,3%), nausea (19,2%), cefalea (14,4%), infezione delle vie respiratorie superiori (11,5%), dolore addominale superiore (8,7%), vomito (8,7%) e dolore dorsale (7,7%), principalmente di gravità da lieve a moderata.
Le reazioni avverse gastrointestinali si sono generalmente verificate entro le prime 2 settimane di trattamento e di solito si sono risolte entro 4 settimane.
Si osservano reazioni di ipersensibilità con frequenza non comune (vedere paragrafo 4.3). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con apremilast sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e la frequenza di tutte le reazioni avverse. All’interno di ciascuna SOC e classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Le reazioni avverse al farmaco sono state determinate sulla base dei dati del programma di sviluppo clinico di apremilast e dell’esperienza post-marketing. Le frequenze delle reazioni avverse al farmaco sono quelle segnalate nei bracci apremilast dei quattro studi di fase III sulla PsA (n = 1 945) o dei due studi di fase III sulla PSOR (n = 1 184) e nello studio di fase III sulla BD (n = 207) (la frequenza più elevata dei pool di dati è riportata nella tabella 2).
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2. Riassunto delle reazioni avverse nell’artrite psoriasica (PsA), nella psoriasi (PSOR) e nella malattia di Behçet (BD)
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezione delle vie respiratorie superioria |
| Comune | Bronchite |
|
Classificazione per sistemi e organi |
Frequenza | Reazione avversa |
|---|---|---|
| Nasofaringite* | ||
|
Disturbi del sistema immunitario |
Non comune | Ipersensibilità |
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Comune | Appetito ridotto* |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia |
| Depressione | ||
| Non comune | Idea e comportamento suicida | |
| Ansia | ||
| Umore alterato | ||
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea* a |
| Comune | Emicrania* | |
| Cefalea muscolotensiva* | ||
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Comune | Tosse |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea* |
| Nausea* | ||
| Comune | Vomito* | |
| Dispepsia | ||
| Evacuazioni frequenti | ||
| Dolore addominale superiore* | ||
|
Malattia da reflusso gastroesofageo |
||
| Non comune | Emorragia gastrointestinale | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non comune | Eruzione cutanea |
| Orticaria | ||
| Non nota | Angioedema | |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Comune | Dolore dorsale* |
|
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comune | Stanchezza |
| Esami diagnostici | Non comune | Calo ponderale |
* Almeno una di queste reazioni avverse è stata segnalata come grave.
a Frequenza riportata come comune in PSA e PSOR.
Descrizione di alcune reazioni avverse
Disturbi psichiatrici
Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi non comuni di ideazione e comportamento suicida, mentre è stato segnalato suicidio riuscito nella fase post-marketing. Ai pazienti e alle persone che prestano assistenza ai pazienti deve essere indicato di comunicare al medico qualsiasi ideazione suicida (vedere paragrafo 4.4).
Calo ponderale
Il peso dei pazienti è stato misurato di routine negli studi clinici. Il calo ponderale medio osservato nei pazienti con PsA e PSOR trattati per un massimo di 52 settimane con apremilast è stato di 1,99 kg. In totale, il 14,3% dei pazienti trattati con apremilast ha osservato un calo ponderale compreso tra il 5 e il 10%, mentre il 5,7% dei pazienti trattati con apremilast ha osservato un calo ponderale superiore al 10%. Nessuno di questi pazienti ha avuto conseguenze cliniche evidenti a seguito del calo ponderale. In totale, lo 0,1% dei pazienti trattati con apremilast ha interrotto il trattamento a causa della reazione avversa di peso diminuito. Il calo ponderale medio osservato nei pazienti con BD trattati con apremilast per 52 settimane è stato di 0,52 kg. In totale, l’11,8% dei pazienti trattati con apremilast ha osservato un calo ponderale compreso tra il 5 e il 10%, mentre il 3,8% dei pazienti trattati con apremilast ha osservato un calo ponderale superiore al 10%. Nessuno di questi pazienti ha avuto conseguenze cliniche evidenti dal calo ponderale. Nessuno dei pazienti ha interrotto lo studio a causa della reazione avversa di peso diminuito.
Vedere l’avvertenza aggiuntiva nel paragrafo 4.4 per i pazienti sottopeso all’inizio del trattamento. Popolazioni speciali Pazienti anziani
Sulla base dell’esperienza post-marketing, i pazienti anziani di età ≥ 65 anni possono essere più a rischio di complicanze derivanti da diarrea grave, nausea e vomito (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione epatica
La sicurezza di apremilast non è stata valutata in pazienti affetti da PsA, PSOR o BD con compromissione epatica.
Pazienti con compromissione renale
Negli studi clinici su PsA, PSOR o BD, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con lieve compromissione renale è stato paragonabile a quello dei pazienti con funzione renale nella norma. Negli studi clinici, la sicurezza di apremilast non è stata valutata in pazienti affetti da PsA, PSOR o BD con moderata o grave compromissione renale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Apremilast è stato studiato in soggetti sani a una dose giornaliera massima totale di 100 mg (somministrata come 50 mg, due volte al giorno) per 4,5 giorni senza evidenziare tossicità dose- limitanti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di tenere sotto osservazione il paziente al fine di rilevare eventuali segni o sintomi di effetti avversi e di istituire un idoneo trattamento sintomatico. In caso di sovradosaggio, si consiglia un trattamento sintomatico e di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA32 Meccanismo d’azione
Apremilast, un inibitore della fosfodiesterasi 4 (PDE4) orale a basso peso molecolare, agisce a livello intracellulare per modulare una rete di mediatori pro-infiammatori e antinfiammatori. La PDE4 è una PDE specifica per l’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) ed è la PDE dominante nelle cellule infiammatorie. L’inibizione della PDE4 determina un aumento dei livelli intracellulari di cAMP, che a sua volta provoca una sottoregolazione della risposta infiammatoria modulando l’espressione di TNF- α, IL-23, IL-17 e altre citochine infiammatorie. L’AMP ciclico modula inoltre i livelli di citochine antinfiammatorie, come IL-10. Questi mediatori pro-infiammatori e antinfiammatori sono coinvolti nell’artrite psoriasica e nella psoriasi.
Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici su pazienti con artrite psoriasica, apremilast ha modulato in misura significativa, senza inibire completamente, i livelli di proteine plasmatiche di IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 e TNF-α. Dopo 40 settimane di trattamento con apremilast sono stati registrati una riduzione dei livelli di proteine plasmatiche di IL-17 e IL-23 e un aumento di IL-10. Negli studi clinici su pazienti con psoriasi, apremilast ha ridotto lo spessore epidermico della cute lesionata, l’infiltrazione di cellule infiammatorie e l’espressione dei geni pro-infiammatori, inclusi quelli per ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 e IL-8. Negli studi clinici su pazienti con malattia di Behçet, trattati con apremilast, è stata osservata un’associazione positiva significativa tra la variazione del TNF-alfa nel plasma e l’efficacia clinica, in base al numero di ulcere orali.
Apremilast somministrato a dosi fino a 50 mg due volte al giorno non ha prolungato l’intervallo QT nei soggetti sani.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di apremilast sono state valutate in 3 studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (studi PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3), con disegno simile, su pazienti adulti con PsA attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti), nonostante un precedente trattamento con DMARD biologici o a basso peso molecolare. In totale, 1 493 pazienti sono stati randomizzati e trattati con placebo, apremilast 20 mg o apremilast 30 mg, somministrati per via orale due volte al giorno.
I pazienti in questi studi avevano una diagnosi di PsA da almeno 6 mesi. Nello studio PALACE 3, per l’inclusione era richiesta anche una lesione cutanea psoriasica idonea (di almeno 2 cm di diametro).
Apremilast è stato usato in monoterapia (34,8%) o in associazione a dosi stabili di DMARD a basso peso molecolare (65,2%). I pazienti hanno ricevuto apremilast in associazione a uno o più dei seguenti medicinali: metotrexato (MTX, ≤ 25 mg/settimana, 54,5%), sulfasalazina (SSZ, ≤ 2 g/die, 9,0%) e leflunomide (LEF, ≤ 20 mg/die, 7,4%). Il trattamento concomitante con DMARD biologici, inclusi inibitori del TNF, non era consentito. Nei 3 studi sono stati arruolati pazienti con ogni sottotipo di PsA, incluse poliartrite simmetrica (62,0%), oligoartrite asimmetrica (26,9%), artrite dell’articolazione interfalangea distale (DIP) (6,2%), artrite mutilante (2,7%) e spondilite predominante (2,1%). Sono stati arruolati pazienti con entesopatia preesistente (63%) o dattilite preesistente (42%). In totale, il 76,4% dei pazienti era stato trattato in precedenza solo con DMARD a basso peso molecolare, mentre il 22,4% dei pazienti era stato trattato in precedenza con DMARD biologici, incluso il 7,8% che non aveva risposto a un precedente DMARD biologico. La durata mediana della PsA era di 5 anni.
Sulla base del disegno dello studio, i pazienti in cui il numero di articolazioni dolenti e tumefatte non era migliorato di almeno il 20% sono stati considerati non-responder alla settimana 16. I pazienti trattati con il placebo considerati non-responder sono stati nuovamente randomizzati in rapporto 1:1, in cieco, ad apremilast 20 mg due volte al giorno o 30 mg due volte al giorno. Alla settimana 24, tutti i restanti pazienti del gruppo placebo sono passati al trattamento con apremilast 20 o 30 mg due volte al giorno. Dopo 52 settimane di trattamento, i pazienti hanno potuto continuare ad assumere apremilast 20 mg o 30 mg in aperto nell’ambito dell’estensione a lungo termine degli studi PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3 per una durata totale del trattamento fino a 5 anni (260 settimane).
L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che ottenevano una risposta American College of Rheumatology (ACR) 20 alla settimana 16.
Il trattamento con apremilast ha prodotto miglioramenti significativi dei segni e sintomi della PsA, in base ai criteri di risposta ACR 20, rispetto al placebo, alla settimana 16. La percentuale di pazienti con risposte ACR 20/50/70 (risposte negli studi PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3 e dati combinati degli studi PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3), con apremilast 30 mg due volte al giorno alla settimana 16, è riportata nella tabella 3. Le risposte ACR 20/50/70 risultavano mantenute alla settimana 24.
Tra i pazienti inizialmente randomizzati al trattamento con apremilast 30 mg due volte al giorno, i tassi di risposta ACR 20/50/70 sono stati mantenuti fino alla settimana 52 negli studi PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3 combinati (figura 1).
Tabella 3. Percentuale di pazienti con risposte ACR negli studi PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3 e negli studi combinati alla settimana 16
| PALACE 1 | PALACE 2 | PALACE 3 | COMBINATI | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Na |
Placebo +/- DMAR D N = 168 |
Apremila st 30 mg due volte al giorno +/- DMARD N = 168 |
Placebo +/- DMAR D N = 159 |
Apremila st 30 mg due volte al giorno +/- DMARD N = 162 |
Placebo +/- DMAR D N = 169 |
Apremila st 30 mg due volte al giorno +/- DMARD N = 167 |
Placebo +/- DMAR D N = 496 |
Apremila st 30 mg due volte al giorno +/- DMARD N = 497 |
| ACR 20a | ||||||||
| Settiman a 16 | 19,0% | 38,1%** | 18,9% | 32,1%* | 18,3% | 40,7%** | 18,8% | 37,0%** |
| ACR 50 | ||||||||
| Settiman a 16 | 6,0% | 16,1%* | 5,0% | 10,5% | 8,3% | 15,0% | 6,5% | 13,9%** |
| ACR 70 | ||||||||
| Settiman a 16 | 1,2% | 4,2% | 0,6% | 1,2% | 2,4% | 3,6% | 1,4% | 3,0% |
*p ≤ 0,01 per apremilast vs placebo.
**p ≤ 0,001 per apremilast vs placebo.
a N è il numero di pazienti randomizzati e trattati.
Figura 1. Percentuale di pazienti con risposta ACR 20/50/70 fino alla settimana 52 nell’analisi combinata degli studi PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3 (NRI*) <.. image removed ..> *NRI: imputazione dei non-responder. I soggetti che hanno interrotto lo studio anticipatamente, prima del punto temporale, e i soggetti che non disponevano di dati sufficienti per una determinazione definitiva dello stato di risposta al punto temporale sono conteggiati come non-responder.
Tra i 497 pazienti inizialmente randomizzati ad apremilast 30 mg due volte al giorno, 375 (75%) pazienti erano ancora sottoposti a questo trattamento alla settimana 52. In questi pazienti, le risposte ACR 20/50/70 alla settimana 52 erano pari rispettivamente al 57%, al 25% e all’11%. Tra i 497 pazienti inizialmente randomizzati ad apremilast 30 mg due volte al giorno, 375 (75%) pazienti sono stati arruolati negli studi di estensione a lungo termine e, di questi, 221 pazienti (59%) erano ancora sottoposti a questo trattamento alla settimana 260. Le risposte ACR sono state mantenute negli studi di estensione a lungo termine in aperto per un massimo di 5 anni.
Le risposte osservate nel gruppo trattato con apremilast sono risultate simili nei pazienti che assumevano e nei pazienti che non assumevano DMARD, incluso MTX, in concomitanza. I pazienti trattati in precedenza con DMARD o medicinali biologici che hanno ricevuto apremilast hanno ottenuto una risposta ACR 20 superiore alla settimana 16 rispetto ai pazienti trattati con il placebo.
Risposte ACR simili sono state osservate in pazienti con diversi sottotipi di PsA, inclusa la DIP. Il numero di pazienti affetti dai sottotipi artrite mutilante e spondilite predominante era insufficiente per consentire una valutazione significativa.
Negli studi PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3, i miglioramenti del punteggio della Disease Activity Scale 28 (DAS28) in base alla proteina C reattiva (CRP) e della percentuale di pazienti che hanno soddisfatto gli Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC) modificati sono stati maggiori nel gruppo apremilast rispetto al placebo alla settimana 16 (rispettivamente valore p nominale < 0,0004, valore p ≤ 0,0017). Questi miglioramenti risultavano mantenuti alla settimana 24. Tra i pazienti che hanno proseguito il trattamento con apremilast a cui erano stati randomizzati all’avvio dello studio, il punteggio DAS28 (PCR) e la risposta PsARC sono stati mantenuti fino alla settimana 52.
Alle settimane 16 e 24, nei pazienti trattati con apremilast sono stati osservati miglioramenti dei parametri dell’attività periferica caratteristica dell’artrite psoriasica (ad es. numero di articolazioni tumefatte, numero di articolazioni doloranti/dolenti, dattilite ed entesite) e delle manifestazioni cutanee della psoriasi. Tra i pazienti che hanno proseguito il trattamento con apremilast a cui erano stati randomizzati all’avvio dello studio, questi miglioramenti sono stati mantenuti fino alla settimana 52.
🎙 Pubblicato con AKAVOICE Wordpress plugin
Negli studi di estensione in aperto, le risposte cliniche sono state mantenute negli stessi parametri dell’attività periferica e nelle manifestazioni cutanee della psoriasi per un massimo di 5 anni di trattamento.
Funzione fisica e qualità della vita correlata alla salute
I pazienti trattati con apremilast hanno evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della funzione fisica, in base alla variazione rispetto al basale nell’Health Assessment Questionnaire- Disability Index (HAQ-DI), in confronto al placebo, alla settimana 16 negli studi PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3 e negli studi combinati. Il miglioramento dei punteggi HAQ-DI risultava mantenuto alla settimana 24.
Tra i pazienti inizialmente randomizzati al trattamento con apremilast 30 mg due volte al giorno, la variazione rispetto al basale del punteggio HAQ-DI alla settimana 52 è stata pari a -0,333 nel gruppo apremilast 30 mg due volte al giorno in un’analisi combinata della fase in aperto degli studi PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3.
Negli studi PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3 sono stati dimostrati miglioramenti significativi della qualità della vita correlata alla salute, in base alle variazioni rispetto al basale nel dominio della funzione fisica (PF) dello Short Form Health Survey, versione 2 (SF-36v2), e dei punteggi della Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-fatigue) nei pazienti trattati con apremilast, in confronto al placebo, alle settimane 16 e 24. Tra i pazienti che hanno proseguito il trattamento con apremilast a cui erano stati inizialmente randomizzati all’avvio dello studio, il miglioramento della funzione fisica e dei punteggi FACIT-fatigue è stato mantenuto fino alla settimana 52.
Negli studi di estensione in aperto, il miglioramento della funzione fisica, in base all’HAQ-DI e al dominio SF36v2PF, e i punteggi FACIT-fatigue sono stati mantenuti per un massimo di 5 anni di trattamento.
Psoriasi
La sicurezza e l’efficacia di apremilast sono state valutate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (studi ESTEEM 1 ed ESTEEM 2), in cui sono stati arruolati in totale 1 257 pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave, che presentavano un coinvolgimento della superficie corporea (BSA) ≥ 10%, un punteggio ≥ 12 nello Psoriasis Area and Severity Index (PASI), una static Physician Global Assessment (sPGA) ≥ 3 (moderata o grave) e che erano candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica.
Questi studi hanno avuto un disegno simile fino alla settimana 32. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con apremilast 30 mg due volte al giorno o con il placebo per 16 settimane (fase controllata con placebo), mentre dalla settimana 16 alla settimana 32 tutti i pazienti hanno ricevuto apremilast 30 mg due volte al giorno (fase di mantenimento). Durante la fase di sospensione randomizzata del trattamento (settimane 32-52), i pazienti originariamente randomizzati ad apremilast che avevano ottenuto una riduzione del punteggio PASI di almeno il 75% (PASI-75) (ESTEEM 1) o una riduzione del punteggio PASI del 50% (PASI-50) (ESTEEM 2) sono stati nuovamente randomizzati alla settimana 32 al placebo o ad apremilast 30 mg due volte al giorno. I pazienti nuovamente randomizzati al placebo e che avevano perso la risposta PASI-75 (ESTEEM 1) o il 50% del miglioramento PASI alla settimana 32 rispetto al basale (ESTEEM 2) sono stati ritrattati con apremilast 30 mg due volte al giorno. I pazienti che non hanno ottenuto la risposta PASI designata entro la settimana 32, o che erano stati inizialmente randomizzati al placebo, hanno continuato a ricevere apremilast fino alla settimana 52. L’uso di corticosteroidi topici a bassa potenza su viso, ascelle e inguine e di shampoo al catrame di carbone e/o preparati per il cuoio capelluto a base di acido salicilico era consentito per tutta la durata degli studi. Inoltre, alla settimana 32, ai soggetti che non avevano ottenuto una risposta PASI-75 nello studio ESTEEM 1 o una risposta PASI-50 nello studio ESTEEM 2 è stato consentito l’utilizzo di terapie topiche per la psoriasi e/o fototerapia, in aggiunta al trattamento con apremilast 30 mg due volte al giorno.
Dopo 52 settimane di trattamento, i pazienti hanno potuto continuare ad assumere apremilast 30 mg in aperto nell’ambito dell’estensione a lungo termine degli studi ESTEEM 1 ed ESTEEM 2 per una durata totale del trattamento fino a 5 anni (260 settimane).
In entrambi gli studi, l’endpoint primario era la percentuale di pazienti che ottenevano una risposta PASI-75 alla settimana 16. L’endpoint secondario principale era la percentuale di pazienti che ottenevano un punteggio sPGA di 0 “cute libera da segni” o di 1 “cute quasi libera da segni” alla settimana 16.
Il punteggio PASI medio al basale era 19,07 (mediana 16,80) e la percentuale di pazienti con punteggio sPGA di 3 (moderato) e 4 (grave) al basale era rispettivamente del 70,0% e del 29,8%, con un coinvolgimento della BSA medio al basale del 25,19% (mediana 21,0%). Circa il 30% di tutti i pazienti era stato sottoposto a precedente fototerapia e il 54% aveva ricevuto una precedente terapia sistemica convenzionale e/o biologica per il trattamento della psoriasi (inclusi i fallimenti del trattamento), con il 37% sottoposto a precedente terapia sistemica convenzionale e il 30% sottoposto a precedente terapia biologica. Circa un terzo dei pazienti non era stato sottoposto a precedente fototerapia, terapia sistemica convenzionale o terapia biologica. In totale, il 18% dei pazienti presentava un’anamnesi di artrite psoriasica.
La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI-50, -75 e -90 e un punteggio sPGA di 0 “cute libera da segni” o di 1 “cute quasi libera da segni” è presentata nella seguente tabella 4. Il trattamento con apremilast ha prodotto un miglioramento significativo della psoriasi a placche da moderata a grave, come dimostrato dalla percentuale di pazienti con risposta PASI-75 alla settimana 16, rispetto al placebo. Alla settimana 16 si è evidenziato anche un miglioramento clinico in base a sPGA, risposta PASI-50 e risposta PASI-90. Inoltre, il trattamento con apremilast ha dimostrato un beneficio in diverse manifestazioni della psoriasi, tra cui prurito, onicopatia, coinvolgimento del cuoio capelluto e criteri relativi alla qualità della vita.
Tabella 4. Risposta clinica alla settimana 16 negli studi ESTEEM 1 ed ESTEEM 2 (FASa, LOCFb)
| ESTEEM 1 | ESTEEM 2 | |||
|---|---|---|---|---|
| Placebo |
APR 30 mg due volte al giorno* |
Placebo |
APR 30 mg due volte al giorno* |
|
| N | 282 | 562 | 137 | 274 |
| PASIc-75, n (%) | 15 (5,3) | 186 (33,1) | 8 (5,8) | 79 (28,8) |
|
sPGAd “cute libera da segni” o “cute quasi libera da segni”, n (%) |
11 (3,9) | 122 (21,7) | 6 (4,4) | 56 (20,4) |
| PASI-50, n (%) | 48 (17,0) | 330 (58,7) | 27 (19,7) | 152 (55,5) |
| PASI-90, n (%) | 1 (0,4) | 55 (9,8) | 2 (1,5) | 24 (8,8) |
|
Variazione percentuale della BSAe (%), media ± DS |
-6,9 ±38,95 |
-47,8 ±38,48 |
-6,1 ±47,57 |
-48,4 ±40,78 |
|
Variazione del prurito nella VASf (mm), media ± DS |
-7,3 ±27,08 |
-31,5 ±32,43 |
-12,2 ±30,94 |
-33,5 ±35,46 |
|
Variazione del DLQIg, media ± DS |
-2,1 ±5,69 |
-6,6 ±6,66 |
-2,8 ±7,22 |
-6,7 ±6,95 |
|
Variazione nell’SF-36 MCSh, media ± DS |
-1,02 ±9,161 |
2,39 ±9,504 |
0,00 ±10,498 |
2,58 ±10,129 |
* p < 0,0001 per apremilast vs placebo, eccetto per PASI-90 e variazione nell’SF-36 MCS nello studio ESTEEM 2, dove i valori erano rispettivamente p = 0,0042 e p = 0,0078.
a FAS = Full Analysis Set.
b LOCF = ultima osservazione disponibile.
c PASI = Psoriasis Area and Severity Index.
d sPGA = static Physician’s Global Assessment.
e BSA = superficie corporea.
f VAS = scala analogica visiva; 0 = migliore, 100 = peggiore.
g DLQI = Dermatology Life Quality Index; 0 = migliore, 30 = peggiore.
h SF-36 MCS = Medical Outcome Study Short Form 36-Item Health Survey, Mental Component Summary.
Il beneficio clinico di apremilast è stato dimostrato in diversi sottogruppi, definiti in base agli aspetti demografici al basale e alle caratteristiche cliniche della malattia al basale (inclusi durata della psoriasi e pazienti con anamnesi di artrite psoriasica). Il beneficio clinico di apremilast è stato dimostrato anche indipendentemente dal precedente utilizzo di terapie farmacologiche per la psoriasi e dalla risposta a precedenti trattamenti per la psoriasi. Sono stati osservati tassi di risposta simili in tutti gli intervalli di peso.
La risposta ad apremilast è stata rapida, con miglioramenti significativamente maggiori dei segni e dei sintomi della psoriasi, inclusi PASI, fastidio/dolore cutaneo e prurito, rispetto al placebo, entro la settimana 2. In generale, le risposte PASI sono state ottenute entro la settimana 16 e sono state mantenute fino alla settimana 32.
In entrambi gli studi, il miglioramento percentuale medio del PASI rispetto al basale è rimasto stabile durante la fase di sospensione randomizzata del trattamento per i pazienti nuovamente randomizzati ad apremilast alla settimana 32 (tabella 5).
Tabella 5. Persistenza dell’effetto tra i soggetti randomizzati ad APR 30 due volte al giorno alla settimana 0 e nuovamente randomizzati ad APR 30 due volte al giorno alla settimana 32 e fino alla settimana 52
| Punto temporale | ESTEEM 1 | ESTEEM 2 | |
|---|---|---|---|
|
Pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI-75 alla settimana 32 |
Pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI-50 alla settimana 32 |
||
| Variazione percentuale del PASI rispetto al basale, media (%) ± DSa | Settimana 16 | -77,7 ± 20,30 | -69,7 ± 24,23 |
| Settimana 32 | -88 ± 8,30 | -76,7 ± 13,42 | |
| Settimana 52 | -80,5 ± 12,60 | -74,4 ± 18,91 |
| Variazione del DLQI rispetto al basale, media (%) ± DSa | Settimana 16 | -8,3 ± 6,26 | -7,8 ± 6,41 |
|---|---|---|---|
| Settimana 32 | -8,9 ± 6,68 | -7,7 ± 5,92 | |
| Settimana 52 | -7,8 ± 5,75 | -7,5 ± 6,27 | |
|
Percentuale di soggetti con Scalp Psoriasis Physician’s Global Assessment (ScPGA) pari a 0 o 1, n/N (%)b |
Settimana 16 | 40/48 (83,3) | 21/37 (56,8) |
| Settimana 32 | 39/48 (81,3) | 27/37 (73,0) | |
| Settimana 52 | 35/48 (72,9) | 20/37 (54,1) |
a Comprende i soggetti nuovamente randomizzati ad APR 30 due volte al giorno alla settimana 32 con un valore basale e un valore post-basale alla settimana dello studio valutata.
b N si basa sui soggetti con psoriasi del cuoio capelluto moderata o maggiore al basale che erano stati nuovamente randomizzati ad APR 30 due volte al giorno alla settimana 32. I soggetti con dati mancanti sono stati conteggiati come non-responder.
Nello studio ESTEEM 1, circa il 61% dei pazienti nuovamente randomizzati ad apremilast alla settimana 32 ha ottenuto una risposta PASI-75 alla settimana 52. Dei pazienti con almeno una risposta PASI-75 che erano stati nuovamente randomizzati al placebo alla settimana 32 durante la fase di sospensione randomizzata del trattamento, l’11,7% presentava una risposta PASI-75 alla settimana 52. Il tempo mediano alla perdita della risposta PASI-75 tra i pazienti nuovamente randomizzati al placebo è stato di 5,1 settimane.
Nello studio ESTEEM 2, circa l’80,3% dei pazienti nuovamente randomizzati ad apremilast alla settimana 32 ha ottenuto una risposta PASI-50 alla settimana 52. Dei pazienti con almeno una risposta PASI-50 che erano stati nuovamente randomizzati al placebo alla settimana 32, il 24,2% presentava una risposta PASI-50 alla settimana 52. Il tempo mediano alla perdita del 50% del miglioramento del PASI alla settimana 32 è stato di 12,4 settimane.
Dopo la sospensione randomizzata della terapia alla settimana 32, circa il 70% dei pazienti dello studio ESTEEM 1 e il 65,6% dei pazienti dello studio ESTEEM 2 hanno riguadagnato la risposta PASI-75 (ESTEEM 1) o PASI-50 (ESTEEM 2) dopo la ripresa del trattamento con apremilast. In base al disegno dello studio, la durata del ritrattamento era variabile e compresa tra 2,6 e 22,1 settimane.
Nello studio ESTEEM 1, ai pazienti randomizzati ad apremilast all’inizio dello studio che non avevano ottenuto una risposta PASI-75 alla settimana 32 è stato consentito l’utilizzo di terapie topiche concomitanti e/o fototerapia UVB tra le settimane 32 e 52. Di questi pazienti, il 12% ha ottenuto una risposta PASI-75 alla settimana 52 con apremilast più trattamento topico e/o fototerapia.
Negli studi ESTEEM 1 ed ESTEEM 2 sono stati osservati miglioramenti (riduzioni) significativi della psoriasi ungueale, in base alla variazione percentuale media del Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) rispetto al basale, nei pazienti trattati con apremilast, in confronto ai pazienti trattati con il placebo, alla settimana 16 (rispettivamente p < 0,0001 e p = 0,0052). Ulteriori miglioramenti della psoriasi ungueale sono stati osservati alla settimana 32 nei pazienti trattati continuativamente con apremilast.
Negli studi ESTEEM 1 ed ESTEEM 2 sono stati osservati miglioramenti significativi della psoriasi del cuoio capelluto di gravità almeno moderata (≥ 3), in base alla percentuale di pazienti con Scalp Psoriasis Physician’s Global Assessment (ScPGA) pari a 0 “cute libera da segni” o 1 “psoriasi minima” alla settimana 16, nei pazienti trattati con apremilast rispetto ai pazienti trattati con il placebo (p < 0,0001 per entrambi gli studi). I miglioramenti sono stati in genere mantenuti nei soggetti nuovamente randomizzati ad apremilast alla settimana 32 e fino alla settimana 52 (tabella 5).
Negli studi ESTEEM 1 ed ESTEEM 2 sono stati dimostrati miglioramenti significativi della qualità della vita, in base a Dermatology Life Quality Index (DLQI) e SF-36v2MCS, nei pazienti trattati con apremilast rispetto ai pazienti trattati con il placebo (tabella 4). I miglioramenti del DLQI sono stati mantenuti fino alla settimana 52 nei soggetti nuovamente randomizzati ad apremilast alla settimana 32 (tabella 5). Inoltre, nello studio ESTEEM 1, è stato ottenuto un miglioramento significativo dell’indice del Work Limitations Questionnaire (WLQ-25) nei pazienti trattati con apremilast rispetto al placebo.
Tra gli 832 pazienti inizialmente randomizzati ad apremilast 30 mg due volte al giorno, 443 pazienti (53%) sono stati arruolati negli studi di estensione in aperto di ESTEEM 1 ed ESTEEM 2 e, di questi, 115 pazienti (26%) erano ancora sottoposti a questo trattamento alla settimana 260. Per i pazienti che hanno proseguito il trattamento con apremilast nell’estensione in aperto degli studi ESTEEM 1 ed ESTEEM 2, i miglioramenti sono stati generalmente mantenuti per quanto riguarda punteggio PASI, BSA interessata, prurito, onicopatia e criteri relativi alla qualità della vita per un massimo di 5 anni.
La sicurezza a lungo termine di apremilast 30 mg due volte al giorno nei pazienti con artrite psoriasica e psoriasi è stata valutata per una durata totale del trattamento fino a 5 anni. L’esperienza a lungo termine negli studi di estensione in aperto con apremilast è stata generalmente paragonabile a quella degli studi di 52 settimane.
Malattia di Behçet
La sicurezza e l’efficacia di apremilast sono state valutate in uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo (RELIEF) su pazienti adulti affetti da malattia di Behçet (BD) attiva con ulcere orali. I pazienti erano stati trattati in precedenza con almeno un medicinale non biologico per la BD per le ulcere orali ed erano candidati alla terapia sistemica. Non erano consentiti trattamenti concomitanti per la BD. La popolazione in esame soddisfaceva i criteri dell’International Study Group (ISG) per la BD con un’anamnesi di lesioni cutanee (98,6%), ulcere genitali (90,3%), manifestazioni muscoloscheletriche (72,5%), oculari (17,4%), del sistema nervoso centrale (9,7%) o gastrointestinali (9,2%), epididimite (2,4%) e coinvolgimento vascolare (1,4%). I pazienti con BD grave, ossia quelli con coinvolgimento attivo degli organi principali (ad es. con meningoencefalite o aneurisma dell’arteria polmonare), sono stati esclusi.
In totale, 207 pazienti con BD sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con apremilast 30 mg due volte al giorno (n = 104) o con il placebo (n = 103) per 12 settimane (fase controllata con placebo), mentre dalla settimana 12 alla settimana 64 tutti i pazienti hanno ricevuto apremilast 30 mg due volte al giorno (fase di trattamento attivo). I pazienti avevano un’età compresa tra 19 e 72 anni, con una età media di 40 anni. La durata media della BD era di 6,84 anni. Tutti i pazienti presentavano un’anamnesi di ulcere orali ricorrenti con almeno 2 ulcere orali allo screening e alla randomizzazione: le conte medie di ulcere orali al basale sono state 4,2 e 3,9 rispettivamente nel gruppo apremilast e nel gruppo placebo.
L’endpoint primario era l’area sotto la curva (AUC) del numero di ulcere orali dal basale fino alla settimana 12. Gli endpoint secondari comprendevano altre misure delle ulcere orali: dolore delle ulcere orali secondo la scala analogica visiva (VAS), percentuale di pazienti liberi da ulcere orali (risposta completa), tempo di insorgenza della risoluzione delle ulcere orali e percentuale di pazienti che ottengono la risoluzione delle ulcere orali entro la settimana 6 e che rimangono liberi da ulcere orali, a ogni visita, per almeno altre 6 settimane durante la fase di trattamento controllato con placebo della durata di 12 settimane. Altri endpoint includevano il Behçet’s Syndrome Activity Score (BSAS), il Behçet’s Disease Current Activity Form (BDCAF), incluso il punteggio del Behçet’s Disease Current Activity Index (BDCAI), la percezione del paziente sull’attività della malattia, la percezione complessiva del medico sull’attività della malattia e il Behçet’s Disease Quality of Life Questionnaire (BD QoL).
Misure delle ulcere orali
Apremilast 30 mg due volte al giorno ha determinato un miglioramento significativo delle ulcere orali, come dimostrato dall’AUC del numero di ulcere orali, dal basale fino alla settimana 12 (p < 0,0001), rispetto al placebo.
Alla settimana 12 sono stati dimostrati miglioramenti significativi di altre misure delle ulcere orali.
Tabella 6. Risposta clinica delle ulcere orali alla settimana 12 nello studio RELIEF (popolazione ITT)
| Endpointa | Placebo N = 103 | Apremilast 30 mg BID N = 104 |
|---|
|
AUCb del numero di ulcere orali dal basale fino alla settimana 12 (IM) |
Media LS 222,14 |
Media LS 129,54 |
|---|---|---|
|
Variazione rispetto al basale del dolore delle ulcere orali secondo la VASc alla settimana 12 (MMRM) |
Media LS -18,7 |
Media LS -42,7 |
|
Percentuale di soggetti che ottengono la risoluzione delle ulcere orali (liberi da ulcere orali) entro la settimana 6 e che rimangono liberi da ulcere orali, a ogni visita, per almeno altre 6 settimane durante la fase di trattamento controllato con placebo della durata di 12 settimane |
4,9% | 29,8% |
|
Tempo mediano (settimane) di risoluzione delle ulcere orali durante la fase di trattamento controllato con placebo |
8,1 settimane | 2,1 settimane |
|
Percentuale di soggetti con risposta completa delle ulcere orali alla settimana 12 (NRI) |
22,3% | 52,9% |
|
Percentuale di soggetti con risposta parziale delle ulcere oralid alla settimana 12 (NRI) |
47,6% | 76,0% |
ITT = intent to treat; LS = minimi quadrati; IM = imputazione multipla; MMRM = modello a effetti misti per misure ripetute; NRI = imputazione dei non-responder; BID = due volte al giorno.
a Valore p < 0,0001 per tutti gli apremilast vs placebo.
b AUC = area sotto la curva.
c VAS = scala analogica visiva; 0 = nessun dolore, 100 = peggior dolore possibile.
d Risposta parziale delle ulcere orali = numero di ulcere orali ridotto di ≥ 50% dopo il basale (analisi esplorativa); valore p nominale < 0,0001.
Tra i 104 pazienti originariamente randomizzati ad apremilast 30 mg due volte al giorno, 75 pazienti (circa il 72%) erano ancora sottoposti a questo trattamento alla settimana 64. In occasione di ciascuna visita, già dalla settimana 1 e fino alla settimana 12, è stata osservata una riduzione significativa del numero medio di ulcere orali e del dolore delle ulcere orali nel gruppo di trattamento con apremilast 30 mg due volte al giorno rispetto al gruppo di trattamento con il placebo, per il numero di ulcere orali (p ≤ 0,0015) e per il dolore delle ulcere orali (p ≤ 0,0035). Tra i pazienti che sono stati trattati continuativamente con apremilast e sono rimasti nello studio, i miglioramenti delle ulcere orali e la riduzione del dolore delle ulcere orali sono stati mantenuti fino alla settimana 64 (figure 2 e 3).
Tra i pazienti originariamente randomizzati ad apremilast 30 mg due volte al giorno che sono rimasti nello studio, le percentuali di pazienti con risposta completa e risposta parziale delle ulcere orali sono state mantenute fino alla settimana 64 (rispettivamente 53,3% e 76,0%).
Figura 2. Numero medio di ulcere orali per punto temporale fino alla settimana 64 (popolazione ITT; DAO) <.. image(Immagine che contiene testo, diagramma, linea, Diagramma Descrizione generata automaticamente) removed ..> ITT = intent to treat; DAO = dati come osservati.
APR 30 BID = apremilast 30 mg due volte al giorno.
Nota: placebo o APR 30 BID indica il gruppo di trattamento a cui sono stati randomizzati i pazienti. I pazienti del gruppo di trattamento con il placebo sono passati ad APR 30 BID alla settimana 12.
Il punto temporale di follow-up è stato 4 settimane dopo che i pazienti hanno completato la settimana 64 o 4 settimane dopo che i pazienti hanno interrotto il trattamento prima della settimana 64.
Figura 3. Variazione media del dolore delle ulcere orali su una scala analogica visiva per punto temporale dal basale alla settimana 64 (popolazione ITT; DAO) <.. image(Immagine che contiene testo, diagramma, linea, schermata Descrizione generata automaticamente) removed ..> APR 30 BID = apremilast 30 mg due volte al giorno; ITT = intent to treat; DAO = dati come osservati.
Nota: placebo o APR 30 BID indica il gruppo di trattamento a cui sono stati randomizzati i pazienti. I pazienti del gruppo di trattamento con il placebo sono passati ad APR 30 BID alla settimana 12.
Il punto temporale di follow-up è stato 4 settimane dopo che i pazienti hanno completato la settimana 64 o 4 settimane dopo che i pazienti hanno interrotto il trattamento prima della settimana 64.
Miglioramenti dell’attività complessiva della malattia di Behçet
Apremilast 30 mg due volte al giorno, rispetto al placebo, ha determinato una riduzione significativa dell’attività complessiva della malattia, come dimostrato dalla variazione media dal basale alla settimana 12 del BSAS (p < 0,0001) e nel BDCAF (BDCAI, percezione del paziente sull’attività della malattia, percezione complessiva del medico sull’attività della malattia; valore ≤ 0,0335 per tutti e tre i componenti).
Tra i pazienti originariamente randomizzati ad apremilast 30 mg due volte al giorno che sono rimasti nello studio, i miglioramenti (variazione media rispetto al basale) risultavano mantenuti alla settimana 64 sia nel BSAS sia nel BDCAF.
Miglioramenti della qualità della vita
Apremilast 30 mg due volte al giorno, rispetto al placebo, ha determinato un miglioramento significativamente più elevato della qualità della vita (QoL) alla settimana 12, come dimostrato dal questionario BD QoL (p = 0,0003).
Tra i pazienti originariamente randomizzati ad apremilast 30 mg due volte al giorno che sono rimasti nello studio, il miglioramento nel BD QoL è stato mantenuto fino alla settimana 64.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Apremilast viene ben assorbito, con una biodisponibilità orale assoluta di circa il 73% e concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) che si verificano a un tempo mediano (tmax) di circa 2,5 ore. La farmacocinetica di apremilast è lineare, con un aumento dell’esposizione sistemica proporzionale alla dose nell’intervallo posologico da 10 a 100 mg/die. L’accumulo è minimo quando apremilast viene somministrato una volta al giorno ed è pari a circa il 53% nei soggetti sani e al 68% nei pazienti con psoriasi, in caso di somministrazione due volte al giorno. La co-somministrazione con il cibo non altera la biodisponibilità; pertanto, apremilast può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Il legame di apremilast con le proteine plasmatiche umane è di circa il 68%. Il volume di distribuzione (Vd) apparente medio è di circa 87 L, a indicare una distribuzione extravascolare.
Biotrasformazione
Apremilast viene ampiamente metabolizzato sia dalle vie mediate dal CYP sia da quelle non mediate dal CYP, incluse ossidazione, idrolisi e coniugazione; è pertanto improbabile che l’inibizione di una singola via di eliminazione possa causare una marcata interazione farmacologica. Il metabolismo ossidativo di apremilast è mediato principalmente dal CYP3A4, con contributi di minore entità del CYP1A2 e del CYP2A6. Apremilast è il principale componente in circolo dopo la somministrazione orale. Apremilast subisce un ampio metabolismo e solo il 3% e il 7% del composto originario somministrato vengono recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci. Il principale metabolita inattivo in circolo è il glucoronide coniugato di apremilast O-demetilato (M12). Essendo apremilast un substrato del CYP3A4, l’esposizione ad apremilast è ridotta in caso di somministrazione concomitante con rifampicina, un potente induttore del CYP3A4.
In vitro, apremilast non è un inibitore né un induttore degli enzimi del citocromo P450. È pertanto improbabile che la co-somministrazione di apremilast con substrati degli enzimi del CYP influisca sulla clearance e sull’esposizione ai principi attivi metabolizzati dagli enzimi del CYP.
In vitro, apremilast è un substrato e un debole inibitore della glicoproteina P (IC50 > 50 µM); tuttavia, non sono previste interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti mediate attraverso la P-gp.
In vitro, apremilast ha un effetto inibitore minimo o assente (IC50 > 10 µM) sui trasportatori di anioni organici (OAT) 1 e 3, sul trasportatore di cationi organici (OCT) 2, sui polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 e 1B3 o sulla proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e non è un substrato di questi trasportatori. Sono pertanto improbabili interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti in caso di co-somministrazione di apremilast con farmaci che sono substrati o inibitori di questi trasportatori.
Eliminazione
La clearance plasmatica di apremilast è in media di circa 10 L/h in soggetti sani, con un’emivita di eliminazione terminale di circa 9 ore. Dopo la somministrazione orale di apremilast radiomarcato, circa il 58% e il 39% della radioattività vengono recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci, mentre circa il 3% e il 7% della dose radioattiva vengono recuperati sotto forma di apremilast rispettivamente nelle urine e nelle feci.
Pazienti anziani
Apremilast è stato studiato in soggetti sani giovani e anziani. L’esposizione nei soggetti anziani (da 65 a 85 anni di età) è circa il 13% più elevata nell’AUC e circa il 6% più elevata nella Cmax di apremilast rispetto ai soggetti giovani (da 18 a 55 anni di età). I dati di farmacocinetica nei soggetti di età superiore a 75 anni negli studi clinici sono limitati. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti anziani.
Compromissione renale
Non ci sono differenze significative nella farmacocinetica di apremilast tra i soggetti con lieve o moderata compromissione renale e i soggetti sani abbinati (N = 8 ciascuno). I risultati confermano che non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve e moderata compromissione renale.
La dose di apremilast deve essere ridotta a 30 mg una volta al giorno nei pazienti con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare [eGFR] inferiore a 30 mL/min/1,73 m2 o CLcr < 30 mL/min). In 8 soggetti con grave compromissione renale a cui è stata somministrata una dose singola di 30 mg di apremilast, l’AUC e la Cmax di apremilast sono aumentate rispettivamente dell’89% e del 42%.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di apremilast e del suo principale metabolita M12 non è influenzata da una moderata o grave compromissione epatica. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute. Non ci sono evidenze di potenziale immunotossicità, irritazione cutanea o fototossicità.
Fertilità e primo sviluppo embrionale
In uno studio di fertilità su topi maschi, apremilast a dosaggi orali di 1, 10, 25 e 50 mg/kg/die non ha provocato effetti sulla fertilità maschile; la dose priva di effetti avversi osservati (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) per la fertilità maschile era superiore a 50 mg/kg/die, 3 volte l’esposizione clinica.
In uno studio combinato di fertilità e tossicità nello sviluppo embriofetale, condotto su femmine di topo a dosaggi orali di 10, 20, 40 e 80 mg/kg/die, sono stati osservati un prolungamento dei cicli estrali e un aumento del tempo di accoppiamento a una dose pari o superiore a 20 mg/kg/die; ciononostante, tutti i topi si sono accoppiati e non è stato osservato alcun effetto sui tassi di gravidanza. La dose priva di effetti osservati (No Observed Effect Level, NOEL) per la fertilità femminile era di 10 mg/kg/die (1,0 volte l’esposizione clinica).
Sviluppo embriofetale
In uno studio combinato di fertilità e tossicità nello sviluppo embriofetale, condotto su femmine di topo a dosaggi orali di 10, 20, 40 e 80 mg/kg/die, il peso assoluto e/o relativo del cuore delle madri è aumentato a dosi di 20, 40 e 80 mg/kg/die. A 20, 40 e 80 mg/kg/die sono stati osservati aumento del numero di riassorbimenti precoci e riduzione del numero di tarsi ossificati. A 40 e 80 mg/kg/die sono stati osservati riduzione del peso fetale e ritardo dell’ossificazione dell’osso sopraoccipitale del cranio. La NOEL materna e per lo sviluppo nel topo era di 10 mg/kg/die (1,3 volte l’esposizione clinica).
In uno studio di tossicità nello sviluppo embriofetale condotto sulle scimmie, dosaggi orali di 20, 50, 200 e 1 000 mg/kg/die hanno causato un aumento dose-correlato della perdita prenatale (aborti) a dosaggi pari o superiori a 50 mg/kg/die; a 20 mg/kg/die (1,4 volte l’esposizione clinica) non è stato osservato alcun effetto nella perdita prenatale correlato alla sostanza in esame.
Sviluppo prenatale e postnatale
In uno studio prenatale e postnatale, apremilast è stato somministrato per via orale a femmine di topo gravide a dosaggi di 10, 80 e 300 mg/kg/die dal giorno di gestazione (GD) 6 al giorno 20 di allattamento. A 300 mg/kg/die sono stati osservati riduzione ed aumento del peso corporeo della madre e un decesso associato a difficoltà nel parto. Segni fisici di tossicità materna associati al parto sono stati osservati inoltre in un topo a ciascuna delle dosi di 80 e 300 mg/kg/die. A ≥ 80 mg/kg/die (≥ 4,0 volte l’esposizione clinica) sono stati osservati aumento dei decessi della prole in fase perinatale e postnatale e ridotto peso corporeo della prole durante la prima settimana di allattamento. Non sono stati riscontrati effetti correlati ad apremilast sulla durata della gravidanza, sul numero di femmine di topo gravide al termine del periodo di gestazione e sul numero di topi che hanno partorito, né effetti sullo sviluppo nella prole oltre il 7° giorno postnatale. È probabile che gli effetti sullo sviluppo della prole osservati durante la prima settimana del periodo postnatale fossero connessi alla tossicità per la prole correlata ad apremilast (riduzione del peso e della vitalità della prole) e/o alla mancanza di cure materne (incidenza più elevata di assenza di latte nello stomaco della prole). Tutti gli effetti sullo sviluppo sono stati osservati nella prima settimana del periodo postnatale; non sono stati riscontrati effetti correlati ad apremilast durante i restanti periodi pre- e post-svezzamento, inclusi i parametri di maturazione sessuale, comportamento, accoppiamento, fertilità e uterini. La NOEL nel topo per tossicità materna e generazione F1 è stata di 10 mg/kg/die (1,3 volte l’AUC clinica).
Studi di cancerogenicità
Gli studi di cancerogenicità condotti su topi e ratti non hanno evidenziato cancerogenicità correlata al trattamento con apremilast.
Studi di genotossicità
Apremilast non è genotossico. Apremilast non ha indotto mutazioni in un test di Ames né aberrazioni cromosomiche in colture di linfociti del sangue periferico umano, in presenza o in assenza di attivazione metabolica. Apremilast non è risultato clastogenico in un test del micronucleo nel topo in vivo, a dosi fino a 2 000 mg/kg/die.
Altri studi
Non ci sono evidenze di potenziale immunotossicità, irritazione cutanea o fototossicità.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Film di rivestimento Ipromellosa (E464) Biossido di titanio (E171) Macrogol Ossido di ferro rosso (E172) Apremilast Teva 20 mg compresse rivestite con film contiene anche ossido di ferro giallo (E172).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Apremilast Teva 10 mg, 20 mg, 30 mg compresse rivestite con film (confezione per l’inizio del trattamento) Blister in PVC/PCTFE/PVC – alluminio
Ogni confezione contiene 27 compresse rivestite con film (4 x 10 mg, 4 x 20 mg e 19 x 30 mg) in una confezione pieghevole.
Apremilast Teva 30 mg compresse rivestite con film (confezione di mantenimento)
Blister e blister perforato in PVC/PCTFE/PVC – alluminio
Confezioni: 30xl (blister divisibile per dose unitaria), 56, 56xl (blister divisibile per dose unitaria), 60, 168, 168xl (blister divisibile per dose unitaria).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050673019 “10 mg + 20 mg + 30 mg compresse rivestite con film” 27 compresse (4 compresse da 10 mg + 4 compresse da 20 mg + 19 compresse da 30 mg) in blister PVC/PCTFE/PVC/AL 050673033 “30 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC/PCTFE/PVC/AL 050673045 “30 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PVC/PCTFE/PVC/AL 050673058 “30 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PCTFE/PVC/AL divisibile per dose unitaria 050673060 “30 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC/PCTFE/PVC/AL divisibile per dose unitaria 050673072 “30 mg compresse rivestite con film” 168 compresse in blister PVC/PCTFE/PVC/AL divisibile per dose unitaria 050673084 “30 mg compresse rivestite con film” 168 compresse in blister PVC/PCTFE/PVC/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 9 settembre 2024
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-