Bemrist Breezhaler
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Bemrist Breezhaler: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/62,5 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/127,5 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/260 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/62,5 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide
Ciascuna capsula contiene 150 mcg di indacaterolo (come acetato) e 80 mcg di mometasone furoato.
Ciascuna dose erogata (la dose rilasciata dal boccaglio dell’inalatore) contiene 125 mcg di indacaterolo (come acetato) e 62,5 mcg di mometasone furoato.
Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/127,5 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide Ciascuna capsula contiene 150 mcg di indacaterolo (come acetato) e 160 mcg di mometasone furoato.
Ciascuna dose erogata (la dose rilasciata dal boccaglio dell’inalatore) contiene 125 mcg di indacaterolo (come acetato) e 127,5 mcg di mometasone furoato.
Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/260 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide
Ciascuna capsula contiene 150 mcg di indacaterolo (come acetato) e 320 mcg di mometasone furoato.
Ciascuna dose erogata (la dose rilasciata dal boccaglio dell’inalatore) contiene 125 mcg di indacaterolo (come acetato) e 260 mcg di mometasone furoato.
Eccipiente(i) con effetti noti
Ciascuna capsula contiene circa 25 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per inalazione, capsula rigida (polvere per inalazione).
Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/62,5 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide
Capsule trasparenti (incolori) contenenti una polvere bianca, con il codice del prodotto “IM150-80” stampato in blu sopra una banda blu sul corpo della capsula e il logo del prodotto stampato in blu e circondato da due bande blu sulla testa della capsula.
Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/127,5 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide Capsule trasparenti (incolori) contenenti una polvere bianca, con il codice del prodotto “IM150-160” stampato in grigio sul corpo della capsula e con il logo del prodotto stampato in grigio sulla testa della capsula.
Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/260 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide
Capsule trasparenti (incolori) contenenti una polvere bianca, con il codice del prodotto “IM150-320” stampato in nero sopra due bande nere sul corpo della capsula e con il logo del prodotto stampato in nero e circondato da due bande nere sulla testa della capsula.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Bemrist Breezhaler è indicato come trattamento di mantenimento dell’asma in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni non adeguatamente controllati con corticosteroidi per inalazione e un beta2-agonistsa a breve durata d’azione.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni
La dose raccomandata è una capsula per inalazione una volta al giorno.
I pazienti devono ricevere il dosaggio contenente la quantità di mometasone furoato appropriata per la gravità della loro malattia e devono essere controllati regolarmente da un operatore sanitario.
La dose massima raccomandata è 125 mcg/260 mcg una volta al giorno.
Il trattamento deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora. Può essere somministrato in qualsiasi momento del giorno. Se è stata dimenticata una dose, questa deve essere presa il più presto possibile. I pazienti devono essere istruiti a non assumere più di una dose al giorno.
Popolazioni speciali Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non sono disponibili dati sull’uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica grave, pertanto deve essere usato in questi pazienti solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La posologia nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni è la stessa degli adulti. La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Esclusivamente per uso inalatorio. Le capsule non devono essere ingerite.
Le capsule devono essere somministrate utilizzando esclusivamente l’inalatore fornito con ciascuna nuova prescrizione (vedere paragrafo 6.6).
I pazienti devono essere istruiti su come assumere correttamente il medicinale. Ai pazienti che non avvertono un miglioramento della respirazione si deve chiedere se stanno ingerendo il medicinale invece di inalarlo.
Le capsule devono essere estratte dal blister solo immediatamente prima dell’uso.
Dopo l’inalazione, i pazienti devono sciacquare la bocca con acqua, senza deglutirla (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).
Per le istruzioni sull’uso del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Peggioramento della malattia
Questo medicinale non deve essere usato per trattare i sintomi acuti dell’asma, compresi episodi acuti di broncospasmo, per i quali è richiesto un broncodilatatore a breve durata d’azione. L’aumento dell’uso di broncodilatatori a breve durata d’azione per alleviare i sintomi indicano un peggioramento del controllo e i pazienti devono essere rivalutati da un medico.
I pazienti non devono interrompere il trattamento senza la supervisione di un medico poiché i sintomi possono ripresentarsi dopo l’interruzione.
Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con questo medicinale. Se i pazienti trovano il trattamento inefficace devono proseguire il trattamento e consultare il medico. L’aumento dell’uso di broncodilatatori di soccorso indica un peggioramento della condizione sottostante e richiede una rivalutazione della terapia. Il peggioramento improvviso e progressivo dei sintomi dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita e il paziente deve essere urgentemente visitato da un medico.
Ipersensibilità
Dopo la somministrazione di questo medicinale sono state segnalate reazioni di ipersensibilità immediate. Se si verificano segni che suggeriscono reazioni allergiche, in particolare angioedema (inclusi difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o eruzione cutanea, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.
Broncospasmo paradosso
Come per altre terapie inalatorie, la somministrazione di questo medicinale può provocare broncospasmo paradosso, che può essere pericoloso per la vita. Se questo si verifica, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.
Effetti cardiovascolari dei beta agonisti
Come altri medicinali contenenti agonisti beta2 adrenergici, questo medicinale può produrre in alcuni pazienti un effetto cardiovascolare clinicamente significativo, rilevato da incrementi di frequenza cardiaca, pressione arteriosa e/o sintomi. Se questi effetti si verificano, può essere necessario interrompere il trattamento.
Questo medicinale deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi cardiovascolari (coronaropatia, infarto miocardico acuto, aritmie cardiache, ipertensione), disturbi convulsivi o tireotossicosi e in pazienti che rispondono in modo insolito agli agonisti beta2-adrenergici.
Pazienti con cardiopatia ischemica instabile, storia d’infarto miocardico negli ultimi 12 mesi, insufficienza ventricolare sinistra di classe III/IV della New York Heart Association (NYHA), aritmia, ipertensione non controllata, malattie cerebrovascolari o storia di sindrome del QT lungo e pazienti trattati con medicinali noti per prolungare il QTc sono stati esclusi dagli studi del programma di sviluppo clinico di indacaterolo/mometasone furoato. Pertanto, i dati di sicurezza in queste popolazioni sono considerati non noti.
Sebbene sia stato segnalato che gli agonisti beta2-adrenergici inducono modifiche elettrocardiografiche, come appiattimento dell’onda T, prolungamento dell’intervallo QT e depressione del segmento ST, il significato clinico di queste osservazioni non è noto.
Gli agonisti beta2 adrenergici a lunga durata d’azione (LABA) o i prodotti di associazione contenenti LABA, come Bemrist Breezhaler, devono pertanto essere utilizzati con cautela in pazienti con prolungamento dell’intervallo QT noto o sospetto o che sono in trattamento con medicinali con effetti sull’intervallo QT.
Ipokaliemia con beta agonisti
In alcuni pazienti, gli agonisti beta2-adrenergici possono indurre una significativa ipokaliemia, che può potenzialmente provocare effetti avversi cardiovascolari. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con asma grave, l’ipokaliemia può essere potenziata da ipossia e da trattamenti concomitanti, che possono aumentare la suscettibilità alle aritmie cardiache (vedere paragrafo 4.5).
Durante gli studi clinici condotti con indacaterolo/mometasone furoato alle dosi terapeutiche raccomandate, non è stata osservata ipokaliemia clinicamente rilevante.
Iperglicemia
L’inalazione di alte dosi di agonisti beta2-adrenergici e corticosteroidi può provocare aumenti della glicemia. Nei pazienti diabetici, all’inizio del trattamento, la glicemia deve essere controllata più attentamente.
Questo medicinale non è stato studiato in pazienti con diabete mellito di tipo I o con diabete mellito di tipo II non controllato.
Prevenzione delle infezioni orofaringee
Al fine di ridurre il rischio di infezione da candida orofaringea, i pazienti devono essere avvertiti di risciaquare la bocca o effettuare gargarismi con acqua senza deglutirla o di lavarsi i denti dopo l’inalazione della dose prescritta.
Effetti sistemici dei corticosteroidi
Con i corticosteroidi per inalazione possono verificarsi effetti sistemici, soprattutto con alte dosi prescritte per periodi prolungati. La probabilità che questi effetti si verifichino è molto minore rispetto ai corticosteroidi per via orale e può variare nei singoli pazienti e tra le diverse preparazioni di corticosteroidi.
I possibili effetti sistemici possono includere sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenalica, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta, glaucoma e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (soprattutto nei bambini). È quindi importante che la dose di corticosteroide per inalazione sia titolata alla dose più bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dell’asma.
Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici (compreso l’uso intranasale, inalatorio e intraoculare) possono essere segnalati disturbi visivi. Per i pazienti che manifestano sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, si deve considerare il rinvio ad un medico oculista per la valutazione delle possibili cause dei disturbi visivi, che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono stati segnalati dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.
Questo medicinale deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare o in pazienti con infezioni croniche o non trattate.
Eccipienti
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati condotti studi specifici di interazione con indacaterolo/mometasone furoato. L’informazione sulle potenziali interazioni è basata sul potenziale di ciascuno dei componenti in monoterapia.
Medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc
Come altri medicinali contenenti un agonista beta2-adrenergico, questo medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori delle monoammino ossidasi, antidepressivi triciclici o medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, poichè il loro effetto sull’intervallo QT può essere potenziato. I medicinali noti per prolungare l’intervallo QT possono aumentare il rischio di aritmia ventricolare (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Trattamento ipokaliemico
Il trattamento ipokaliemico concomitante con derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico degli agonisti beta2- adrenergici (vedere paragrafo 4.4).
Bloccanti beta-adrenergici
I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o antagonizzare l’effetto degli agonisti beta2- adrenergici. Questo medicinale non deve quindi essere somministrato insieme a bloccanti beta- adrenergici a meno che il loro uso non sia strettamente necessario. Laddove richiesto, devono essere preferiti bloccanti beta-adrenergici cardioselettivi, sebbene debbano essere somministrati con cautela.
Interazioni con gli inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina-P
L’inibizione del CYP3A4 e della glicoproteina-P (P-gp) non ha effetto sulla sicurezza di Bemrist Breezhaler alle dosi terapeutiche.
L’inibizione dei principali responsabili della clearance dell’indacaterolo ( CYP3A4 e P-gp) o del mometasone furoato (CYP3A4), aumenta l’esposizione sistemica di indacaterolo o di mometasone furoato fino a due volte.
A seguito delle concentrazioni plasmatiche molto basse raggiunte dopo l’inalazione della dose, interazioni clinicamente significative con il mometasone furoato sono improbabili. Tuttavia, l’esposizione sistemica del mometasone furoato può potenzialmente aumentare quando sono somministrati contemporaneamente forti inibitori del CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, nelfinavir, ritonavir, cobicistat).
Altri agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d’azione
La somministrazione concomitante di questo medicinale con altri medicinali contenenti agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d’azione non è stata studiata e non è raccomandata poiché può potenziare le reazioni avverse(vedere paragrafi 4.8 e 4.9).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di Bemrist Breezhaler o dei suoi componenti individuali (indacaterolo e mometasone furoato) in donne in gravidanza per stabilire se esiste un rischio.
Indacaterolo non è risultato teratogenico nei ratti e nei conigli dopo somministrazione sottocutanea (vedere paragrafo 5.3). Negli studi di riproduzione animale in topi, ratti e conigli in gravidanza, il mometasone furoato ha causato un aumento di malformazioni fetali e una diminuzione di sopravvivenza e crescita fetale.
Come altri medicinali contenenti agonisti beta2-adrenergici, indacaterolo può inibire il travaglio a causa dell’effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.
Durante la gravidanza questo medicinale deve essere usato solo se il beneficio atteso per la paziente giustifica il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non sono disponibili informazioni sulla presenza di indacaterolo o mometasone furoato nel latte umano, sugli effetti sui neonati allattati al seno o sugli effetti sulla produzione di latte materno. Altri corticosteroidi per inalazione simili al mometasone furoato sono escreti nel latte materno. Indacaterolo (compresi i suoi metaboliti) e il mometasone furoato sono stati rilevati nel latte delle ratte in allattamento.
Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Studi sulla riproduzione e altri dati in animali non indicano preoccupazioni per la fertilità sia maschile sia femminile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Questo medicinale non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni nel corso di 52 settimane sono state asma (riacutizzazione) (26,9%), nasofaringite (12,9%), infezione del tratto respiratorio superiore (5,9%) e cefalea (5,8%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi (Tabella 1). La frequenza delle reazioni avverse si basa sullo studio PALLADIUM. All’interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono state classificate in base alla frequenza, con le reazioni più frequenti elencate per prime. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Inoltre, per ciascuna reazione avversa, la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000).
Tabella 1 Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni | Nasofaringite | Molto comune |
|
Infezione del tratto respiratorio superiore |
Comune | |
|
Candidosi* 1 |
Non comune | |
| Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità * 2 |
Comune |
|
Angioedema* 3 |
Non comune | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Iperglicemia* 4 |
Non comune |
| Patologie del sistema nervoso |
Cefalea* 5 |
Comune |
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata | Non comune |
| Cataratta*6 | Non comune | |
| Patologie cardiache |
Tachicardia* 7 |
Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Asma (riacutizzazione) | Molto comune |
|
Dolore orofaringeo* 8 |
Comune | |
| Disfonia | Comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea* 9 |
Non comune |
|
Prurito* 10 |
Non comune | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore muscoloscheletrico* 11 |
Comune |
| Spasmi muscolari | Non comune | |
|
* Indica il raggruppamento dei temini preferiti (PT): 5 Cefalea, cefalea muscolo tensiva. 6 Cataratta, cataratta corticale 7 Aumento della frequenza cardiaca, tachicardia, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare. 8 Dolore del cavo orale, fastidio orofaringeo, dolore orofaringeo, irritazione della gola, odinofagia. 9 Eruzioni da farmaco, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa. 10 Prurito anale, prurito oculare, prurito nasale, prurito, prurito genitale. 11 Mal di schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore toracico muscoloscheletrico. |
||
Candidosi orale, candidosi orofaringea.
Eruzioni da farmaco, ipersensibilità al farmaco, ipersensibilità, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa, orticaria.
Edema allergico, angioedema, gonfiore periorbitale, gonfiore della palpebra. 4 Aumento del glucosio ematico, iperglicemia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sospetto sovradosaggio si devono istituire misure di supporto generali e si deve iniziare un trattamento sintomatico.
Un sovradosaggio potrà presumibilmente produrre segni, sintomi o effetti avversi associati alle azioni famacologiche dei singoli componenti (per es. tachicardia, tremore, palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, sonnolenza, aritmie ventricolari, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia, soppressione della funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene).
Per il trattamento degli effetti beta2-adrenergici si può considerare l’uso di beta bloccanti cardioselettivi, ma solo sotto il controllo di un medico e con estrema cautela, poiché l’uso di bloccanti beta adrenergici può provocare broncospasmo. Nei casi gravi, il paziente deve essere ricoverato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie, adrenergici in associazione con corticosteroidi o altri farmaci, ad esclusione degli anticolinergici, codice ATC: R03AK14.
Meccanismo d’azione
Questo medicinale è un’associazione di indacaterolo, un agonista beta2-adrenergico a lunga durata d’azione (LABA) e mometasone furoato, un corticosteroide sintetico per inalazione (ICS).
Indacaterolo
Gli effetti farmacologici degli agonisti dei beta2-adrenocettori, compreso indacaterolo, sono almeno in parte attribuibili all’aumento dei livelli di 3’, 5’-adenosin monofosfato ciclico (AMP ciclico), che causa il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale.
Quando inalato, indacaterolo agisce localmente nei polmoni come broncodilatatore. Indacaterolo è un agonista parziale del recettore beta2-adrenergico umano, con una potenza nanomolare. Nel bronco umano isolato, indacaterolo ha una rapida insorgenza d’azione e una lunga durata.
Sebbene nell’uomo i recettori beta2-adrenergici siano i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia bronchiale e i recettori betal siano i recettori predominanti a livello cardiaco, nell’uomo ci sono anche recettori beta2-adrenergici a livello cardiaco, e costituiscono dal 10% al 50% del totale dei recettori adrenergici.
Mometasone furoato
Il mometasone furoato è un corticosteroide sintetico con elevata affinità per i recettori dei glucocorticoidi e con proprietà antinfiammatorie locali. In vitro, il mometasone furoato inibisce il rilascio dei leucotrieni dai leucociti dei pazienti allergici. Nelle culture cellulari, il mometasone furoato ha dimostrato una elevata potenza nell’inibire la sintesi e il rilascio delle IL-1, IL-5, IL-6 e del TNF-alfa. È inoltre un potente inibitore della produzione di leucotrieni e delle citochine Th2 IL-4 e IL-5 prodotte dalle cellule T-CD4+ umane. Effetti farmacodinamici Il profilo di risposta farmacodinamico di questo medicinale è caratterizzato da una rapida insorgenza d’azione, entro 5 minuti dalla somministrazione e un effetto mantenuto durante l’intero intervallo di 24 ore tra le dosi, come evidenziato dai miglioramenti del volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) rispetto ai farmaci di confronto nelle 24 ore successive alla somministrazione.
Non è stata osservata tachifilassi rispetto ai benefici sulla funzionalità polmonare di questo medicinale nel tempo.
Intervallo QTc
Gli effetti di questo medicinale sull’intervallo QTc non sono stati valutati in uno studio approfondito sul QT (TQT). Per mometasone furoato, non sono note proprietà di prolungamento del QTc.
Efficacia e sicurezza clinica
Due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco e di diversa durata (PALLADIUM e QUARTZ) hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di Bemrist Breezhaler in pazienti adulti e adolescenti con asma persistente.
Lo studio PALLADIUM è uno studio registrativo di 52 settimane condotto per confrontare Bemrist Breezhaler 125 mcg/127,5 mcg una volta al giorno (N=439) e 125 mcg/260 mcg una volta al giorno (N=445) con mometasone furoato 400 mcg una volta al giorno (N=444) e 800 mcg al giorno (somministrato come 400 mcg due volte al giorno) (N=442), rispettivamente. Un terzo braccio di controllo attivo comprendeva soggetti trattati con salmeterolo/fluticasone propionato 50 mcg/500 mcg due volte al giorno (N=446). Tutti i soggetti dovevano avere sintomatologia asmatica (punteggio ACQ-7 ≥1,5) ed erano in terapia di mantenimento per l’asma con un corticosteroide sintetico per inalazione (ICS) con o senza LABA per almeno 3 mesi prima dell’ingresso nello studio. Al momento della valutazione iniziale, il 31% dei pazienti aveva avuto una storia di riacutizzazioni nell’anno precedente. All’ingresso dello studio, i medicinali più comunemente riportati sono stati dosi medie di ICS (20%), dosi alte di ICS (7%) o dosi basse di ICS in associazione con un LABA (69%).
L’obiettivo primario dello studio era dimostrare la superiorità sia di Bemrist Breezhaler
125 mcg/127,5 mcg una volta al giorno rispetto a mometasone furoato 400 mcg una volta al giorno sia di Bemrist Breezhaler 125 mcg/260 mcg una volta al giorno rispetto a mometasone furoato 400 mcg due volte al giorno in termine di trough FEV1 alla settimana 26.
Alla settimana 26, Bemrist Breezhaler 125 mcg/127,5 mcg e 125 mcg/260 mcg una volta al giorno hanno entrambi dimostrato un aumento statisticamente significativo del trough FEV1 e del punteggio del Questionario per il Controllo dell’Asma (ACQ-7) rispetto a mometasone furoato 400 mcg una volta al giorno o due volte al giorno, rispettivamente (vedere Table 2). I risultati alla settimana 52 sono stati consistenti con quelli alla settimana 26.
Bemrist Breezhaler 125 mcg/127,5 mcg e 125 mcg/260 mcg una volta al giorno hanno entrambi dimostrato una riduzione clinicamente significativa del tasso annuale delle riacutizzazioni moderate o gravi (obiettivo secondario), rispetto a mometasone furoato 400 mcg una e due volte al giorno (vedere Tabella 2).
I risultati degli obbiettivi clinicamente più rilevanti sono riportati in Tabella 2.
Funzionalità polmonate, sintomi e riacutizzazioni
Tabella 2 Risultati degli obbiettivi primari e secondari dello studio PALLADIUM alle settimane 26 e 52
| Obiettivo | Tempo/ Durata | Bemrist Breezhaler1 vs MF2 | Bemrist Breezhaler1 vs SAL/FP3 | |
|---|---|---|---|---|
|
Dose media vs dose media |
Dose alta vs dose alta |
Dose alta vs dose alta |
||
| Funzionalità polmonare | ||||
|
4 Trough FEV1 |
||||
|
Differenza tra i trattamenti Valore p (I.C. 95%) |
Settimana 26 (obiettivo primario) |
211 ml <0,001 (167; 255) |
132 ml <0,001 (88; 176) |
36 ml 0,101 (-7; 80) |
| Settimana 52 |
209 ml <0,001 (163; 255) |
136 ml <0,001 (90; 183) |
48 ml 0,040 (2; 94) |
|
| Picco di flusso espiratorio (PEF)medio mattutino* | ||||
|
Differenza tra i trattamenti (I.C. 95%) |
Settimana 52 |
30,2 l/min (24,2; 36,3) |
28,7 l/min (22,7; 34,8) |
13,8 l/min (7,7; 19,8) |
| Picco di flusso espiratorio (PEF)medio serale* | ||||
|
Differenza tra i trattamenti (I.C. 95%) |
Settimana 52 |
29,1 l/min (23,3; 34,8) |
23,7 l/min (18,0; 29,5) |
9,1 l/min (3,3; 14,9) |
| Sintomi | ||||
|---|---|---|---|---|
| ACQ-7 | ||||
|
Differenza tra i trattamenti Valore p (I.C. 95%) |
Settimana 26 (obiettivo secondario chiave) |
-0,248 <0,001 (-0,334; -0,162) |
-0,171 <0,001 (-0,257; -0,086) |
-0,054 0,214 (-0,140; 0,031) |
| Settimana 52 |
-0,266 (-0,354; -0,177) |
-0,141 (-0,229; -0,053) |
0,010 (-0,078; 0,098) |
|
|
ACQ responder (percentuale di pazienti che raggiungono una differenza minima clinicamente importante (MCID) rispetto al basale con ACQ ≥0,5) |
||||
| Percentuale | Settimana 26 | 76% vs 67% | 76% vs 72% | 76% vs 76% |
|
Rapporto di probabilità (I.C. 95%) |
Settimana 26 |
1,73 (1,26; 2,37) |
1,31 (0,95; 1,81) |
1,06 (0,76; 1,46) |
| Percentuale | Settimana 52 | 82% vs 69% | 78% vs 74% | 78% vs 77% |
| Rapporto di probabilità (I.C. 95%) | Settimana 52 |
2,24 (1,58; 3,17) |
1,34 (0,96; 1,87) |
1,05 (0,75; 1,49) |
| Percentuale di giorni senza utilizzo di farmaci al bisogno* | ||||
|
Differenza tra i trattamenti (I.C. 95%) |
Settimana 52 |
8,6 (4,7; 12,6) |
9,6 (5,7; 13,6) |
4,3 (0,3; 8,3) |
| Percentuale di giorni senza sintomi* | ||||
|
Differenza tra i trattamenti (I.C. 95%) |
Settimana 52 |
9,1 (4,6; 13,6) |
5,8 (1,3; 10,2) |
3,4 (-1,1; 7,9) |
| Tasso annuale di riacutizzazioni asmatiche** | ||||
| Riacutizzazioni moderate o gravi | ||||
| TA | Settimana 52 | 0,27 vs 0,56 | 0,25 vs 0,39 | 0,25 vs 0,27 |
|
TR (I.C. 95%) |
Settimana 52 |
0,47 (0,35; 0,64) |
0,65 (0,48; 0,89) |
0,93 (0,67; 1,29) |
| Riacutizzazioni gravi | ||||
| TA | Settimana 52 | 0,13 vs 0,29 | 0,13 vs 0,18 | 0,13 vs 0,14 |
|
TR (I.C. 95%) |
Settimana 52 |
0,46 (0,31; 0,67) |
0,71 (0,47; 1,08) |
0,89 (0,58; 1,37) |
|
* Valore medio per la durata del trattamento ** TR <1,00 è favorevole per indacaterolo/mometasone furoato. 1 Dose media di Bemrist Breezhaler: 125 mcg/127,5 mcg qd; dose alta: 125 mcg/260 mcg qd. 2 MF: dose media di mometasone furoato: 400 mcg qd; dose alta: 400 mcg bid (contenuto delle dosi). 127,5 mcg qd e 260 mcg qd di mometasone furoato in Bemrist Breezhaler sono paragonabili a 400 mcg qd e 800 mcg al giorno (somministrato come 400 mcg bid) di mometasone furoato. 3 SAL/FP: dosi alte di salmeterolo/fluticasone propionato: 50 mcg/500 mcg bid (contenuto della dose). 4 Trough FEV1: la media di due valori di FEV1 misurati a 23 ore e 15 min e a 23 ore e 45 min dopo la dose serale. L’obiettivo primario (trough FEV1 alla settimana 26) e l’obiettivo secondario chiave (punteggio ACQ-7 alla settimana 26) erano inclusi nella strategia di test confirmatori e quindi controllati per monteplicità. Tutti gli altri obiettivi non erano parte della strategia di test confirmatori. TR = tasso di rischio, TA = tasso annuale qd = una volta al giorno, bid = due volte al giorno |
||||
Analisi aggregata pre-specificata
Bemrist Breezhaler 125 mcg/260 mcg una volta al giorno è stato studiato anche come confronto attivo in uno studio di fase III (IRIDIUM) nel quale tutti i soggetti dovevano avere avuto nell’anno precedente una storia di riacutizzazione asmatica richiedente l’uso di corticosteroidi sistemici. È stata condotta un’analisi cumulativa pre-specificata degli studi IRIDIUM e PALLADIUM per confrontare Bemrist Breezhaler 125 mcg/260 mcg una volta al giorno con salmeterolo/fluticasone 50 mcg/500 mcg due volte al giorno per gli obiettivi del trough FEV1 e del ACQ-7 alla settimana 26 e del tasso annuale di riacutizzazioni. L’analisi aggregata ha dimostrato che alla settimana 26 Bemrist Breezhaler ha migliorato il trough FEV1 di 43 ml (I.C. 95%: 17; 69) e il punteggio ACQ-7 di -0,091 (I.C. 95%: -0,153; -0,030) e ha ridotto il tasso annuale delle riacutizzazioni moderate o gravi del 22% (RR: 0,78; I.C. 95%: 0,66; 0,93) e delle riacutizzazioni gravi del 26% (RR: 0,74; I.C. 95%: 0,61; 0,91) verso salmeterolo/fluticasone.
Lo studio QUARTZ è uno studio di 12 settimane per valutare Bemrist Breezhaler 125 mcg/62,5 mcg una volta al giorno (N=398) in confronto a mometasone furoato 200 mcg una volta al giorno (N=404). Tutti i soggetti dovevano essere sintomatici e in terapia di mantenimento per l’asma con una dose bassa di ICS (con o senza LABA) da almeno 1 mese prima dell’ingresso dello studio. All’ingresso dello studio, i medicinali più comunemente riportati erano ICS a dosi basse (43%) e LABA/ICS a dosi basse (56%). L’obiettivo primario dello studio era dimostrare la superiorità di Bemrist Breezhaler 125 mcg/62,5 mcg una volta al giorno rispetto a mometasone furoato 200 mcg una volta al giorno in termini di trough FEV1 alla settimana 12.
Alla settimana 12, Bemrist Breezhaler 125 mcg/62,5 mcg somministrato una volta al giorno ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del trough FEV1 al basale e del punteggio del Questionario per il Controllo dell’Asma (ACQ-7) rispetto a mometasone furoato 200 mcg una volta al giorno.
I risultati degli obiettivi clinicamente più rilevanti sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 3 Resultati degli obiettivi primari e secondari dello studio QUARTZ alla settimana 12
| Obiettivi | Bemrist Breezhaler a dose bassa* vs MF a dose bassa** |
|---|---|
| Funzionalità polmonare | |
| Trough FEV1 (obiettivo primario)*** | |
|
Differenza tra i trattamenti Valore p (I.C. 95%) |
182 ml <0.001 (148; 217) |
| Picco di flusso espiratorio (PEF) medio mattutino | |
|
Differenza tra i trattamenti (I.C. 95%) |
27,2 l/min (22,1; 32,4) |
| Picco di flusso espiratorio (PEF) serale | |
|
Differenza tra i trattamenti (I.C. 95%) |
26,1 l/min (21,0; 31,2) |
| Sintomi | |
| ACQ-7 (obiettivo secondario chiave) | |
|
Differenza tra i trattamenti Valore p (I.C. 95%) |
-0,218 <0,001 (-0,293; -0,143) |
| Percentuale dei pazienti che hanno raggiunto MCID dal basale con ACQ ≥0,5 | |
|
Percentuale Rapporto di probabilità (I.C. 95%) |
75% vs 65% 1,69 (1,23; 2,33) |
| Percentuale di giorni senza farmaci al bisogno | |
|
Differenza tra i trattamenti (I.C. 95%) |
8.1 (4,3; 11,8) |
| Percentuale di giorni senza sintomi | |
|
Differenza tra i trattamenti (I.C. 95%) |
2,7 (-1,0; 6,4) |
|
* Bassa dose di Bemrist Breezhaler: 125/62,5 mcg qd. ** MF: bassa dose di mometasone furoato: 200 mcg qd (contenuto della dose). 62,5 mcg di mometasone furoato in Bemrist Breezhaler qd è paragonabile a 200 mcg qd di mometasone furoato (contenuto della dose). *** Trough FEV1: la media dei due valori di FEV1 misurati a 23 ore e 15 min e a 23 ore e 45 min dopo la dose serale. qd = una volta al giorno, bid = due volte al giorno |
|
Popolazione pediatrica
Nello studio PALLADIUM, che includeva 106 adolescenti (12-17 anni di età), i miglioramenti del trough FEV1 alla settimana 26 sono stati 0,173 litri (I.C. 95%: -0,021; 0,368) per Bemrist Breezhaler 125 mcg/260 mcg una volta al giorno verso mometasone furoato 800 mcg (dosi alte) e di 0,397 litri (I.C. 95%: 0,195; 0,599) per Bemrist Breezhaler 125 mcg/127,5 mcg una volta al giorno verso mometasone furoato 400 mcg una volta al giorno (dosi medie).
Nello studio QUARTZ, che includeva 63 adolescenti (12-17 anni di età), la differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati per il trough FEV1 al giorno 85 (settimana 12) è stata di 0,251 litri (C.I. 95%: 0,130; 0,371).
Nei sottogruppi degli adolescenti, i miglioramenti della funzionalità polmonare, dei sintomi e delle riduzioni delle riacutizzazioni sono risultati consistenti con quelli della popolazione complessiva.
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con indacaterolo/mometasone furoato in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’asma (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo l’inalazione di Bemrist Breezhaler, il tempo mediano per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di indacaterolo e mometasone furoato è stato di circa 15 minuti e 1 ora, rispettivamente.
In base ai dati ottenuti in vitro, si ritiene che la dose di ciascuno dei componenti in monoterapia distribuita nel polmone sia simile per l’associazione indacaterolo/mometasone furoato e i prodotti in monoterapia. L’esposizione a indacaterolo e mometasone furoato allo stato stazionario dopo l’inalazione dell’associazione è risultata simile all’esposizione sistemica dopo l’inalazione di indacaterolo maleato o mometasone furoato in monoterapia.
Dopo l’inalazione dell’associazione, la biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere circa 45% per indacaterolo e meno di 10% per mometasone furoato.
Indacaterolo
Le concentrazioni di indacaterolo sono aumentate con la somministrazione monogiornaliera ripetuta. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro 12-14 giorni. Il tasso di accumulo medio di indacaterolo, cioè l’AUC nell’intervallo di 24 ore tra le dosi al giorno 14 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 2,9 e 3,8 con l’inalazione una volta al giorno di dosi tra 60 e 480 mcg (dose erogata).
L’esposizione sistemica è il risultato dell’assorbimento composito polmonare e gastrointestinale; il 75% circa dell’esposizione sistemica deriva dall’assorbimento polmonare e il 25% circa dall’assorbimento gastrointestinale.
Mometasone furoato
Le concentrazioni di mometasone furoato sono aumentate con la somministrazione monogiornaliera ripetuta attraverso l’inalatore Breezhaler. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 12 giorni. Il tasso di accumulo medio di mometasone furoato, cioè l’AUC nell’intervallo di 24 ore tra le dosi al giorno 14 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 1,61 e 1,71 dopo inalazione una volta al giorno di dosi tra 62,5 e 260 mcg come parte dell’associazione indacaterolo/mometasone furoato.
Dopo la somministrazione orale di mometasone furoato, la biodisponibilità sistemica assoluta del mometasone furoato è risultata essere molto bassa (<2%).
Distribuzione
Indacaterolo
Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione (Vd) dell’indacaterolo è risultato compreso tra 2,361 e 2,557 litri, indice di un’estesa distribuzione. In vitro,
il legame al siero umano e alle proteine plasmatiche è risultato compreso tra 94,1% e 95,3% e tra 95,1% e 96,2%, rispettivamente.
Mometasone furoato
Dopo somministrazione endovenosa di bolo, il Vd è 332 litri. In vitro, il legame alle proteine è alto per mometasone furoato: dal 98% al 99% per un intervallo di concentrazione tra 5 e 500 ng/ml.
Biotrasformazione
Indacaterolo
Dopo somministrazione orale di indacaterolo marcato in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) nell’uomo, il principale componente nel siero è risultato essere indacaterolo immodificato, pari a circa un terzo dell’AUC totale del farmaco nelle 24 ore. Nel siero il principale metabolita è risultato essere un derivato idrossilato. Ulteriori metaboliti di rilievo sono risultati gli O-glucuronidi fenolici di indacaterolo e indacaterolo idrossilato. Sono stati inoltre identificati come metaboliti un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N-glucuronide di indacaterolo e prodotti C- e N-dealchilati.
Analisi in vitro hanno indicato che l’UGT1A1 è l’unica isoforma dell’UGT che metabolizza indacaterolo a O-glucuronide fenolico. I metaboliti ossidativi sono stati trovati dopo incubazione con CYP1A1, CYP2D6, e CYP3A4 ricombinanti. Si è concluso che il CYP3A4 è il principale isoenzima responsabile dell’idrossilazione di indacaterolo. Ulteriori analisi in vitro hanno indicato che indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P-gp.
In vitro l’isoforma UGT1A1 è il maggiore responsabile della clearance metabolica di indacaterolo. Tuttavia, come mostrato in uno studio clinico in popolazioni con diversi genotipi di UGT1A1, l’esposizione sistemica a indacaterolo non è significativamente influenzata dal genotipo UGT1A1.
Mometasone furoato
La porzione della dose inalata di mometasone furoato che è deglutita e assorbita nel tratto gastrointestinale subisce un’estesa metabolizzazione a metaboliti multipli. Nel plasma non sono rilevabili metaboliti principali. Nei microsomi del fegato dell’uomo, mometasone furoato è metabolizzato dal CYP3A4.
Eliminazione
Indacaterolo
Negli studi clinici che prevedevano la raccolta delle urine, la quantità di indacaterolo escreto immodificato attraverso le urine è stata generalmente inferiore al 2% della dose. La clearance renale di indacaterolo è stata in media compresa tra 0,46 e 1,20 litri/ora. Nel confronto con la clearance sierica compresa tra 18,8 e 23,3 litri/ora è evidente che la clearance renale svolge un ruolo minore (dal 2% al 6% circa della clearance sistemica) nell’eliminazione di indacaterolo disponibile a livello sistemico.
In uno studio di ADME nell’uomo, nel quale indacaterolo è stato somministrato oralmente, l’eliminazione fecale è risultata preponderante rispetto all’eliminazione urinaria. Indacaterolo è stato eliminato nelle feci principalmente come sostanza immodificata (54% della dose) e, in misura minore, come metabolita idrossilato (23% della dose). Il bilanciamento di massa si è completato con ≥90% della dose rilevato negli escreti.
Le concentrazioni sieriche di indacaterolo decrescono in modo multifasico, con un’emivita terminale media che varia da 45,5 a 126 ore. L’emivita effettiva, calcolata in base all’accumulo di indacaterolo dopo dosi ripetute, è risultata essere compresa tra 40 e 52 ore ed è congruente con il tempo osservato per il raggiungimento dello stato stazionario, di circa 12-14 giorni.
Mometasone furoato
Dopo somministrazione endovenosa di bolo, mometasone furoato ha un’emivita di eliminazione terminale (T½) di circa 4,5 ore. Una dose marcata inalata oralmente è escreta principalmente nelle feci (74%) e in misura inferiore nelle urine (8%).
La somministrazione concomitante di indacaterolo e mometasone furoato per inalazione orale alle condizioni di stato stazionario non ha influenzato le farmacocinetiche delle due sostanze attive.
Linearità/Non-linearità
Dopo somministrazione di dosi singole e multiple di Bemrist Breezhaler 125 mcg/62,5 mcg e
125 mcg/260 mcg in volontari sani, l’esposizione sistemica di mometasone furoato è aumentata in modo proporzionale alla dose. Un aumento meno proporzionale dell’esposizione sistemica allo stato stazionario è stato riscontrato nei pazienti asmatici per intervalli di dose da 125 mcg/62,5 mcg a 125 mcg/260 mcg. La valuatazione della proporzionalità delle dosi non è stata condotta per indacaterolo, perché è stato utilizzato un solo dosaggio per tutte le formulazioni.
Popolazione pediatrica
Bemrist Breezhaler può essere usato in pazienti adolescenti (età pari o superiore a 12 anni) con la stessa posologia degli adulti.
Popolazioni speciali
Un’analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti con asma dopo inalazione di indacaterolo/mometasone furoato non ha indicato alcun effetto significativo dell’età, del genere, del peso, dell’esposizione al fumo, della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) valutata al basale e del FEV1 al basale sull’esposizione sistemica a indacaterolo e mometasone furoato.
Pazienti con compromissione renale
A seguito dello scarso contributo dell’eliminazione renale al processo complessivo di eliminazione di indacaterolo e mometasone furoato, gli effetti della compromissione renale sulla loro esposizione sistemica non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con compromissione epatica
L’effetto di indacaterolo/mometasone furoato nei soggetti con compromissione epatica non è stato studiato. Tuttavia, sono stati condotti studi con i componenti in monoterapia (vedere paragrafo 4.2).
Indacaterolo
I pazienti con compromissione epatica lieve e moderata non hanno mostrato modifiche di rilievo nella Cmax o nell’AUC di indacaterolo e il legame alle proteine non è risultato diverso tra i soggetti con compromissione epatica lieve e moderata e i soggetti sani di controllo. Non ci sono dati disponibili in soggetti con compromissione epatica grave.
Mometasone furoato
In uno studio per valutare la somministrazione di una dose singola di 400 mcg di mometasone furoato per inalazione mediante un inalatore per polvere secca a soggetti con compromissione epatica lieve (n=4), moderata (n=4), e grave (n=4) è risultato che solo 1 o 2 soggetti in ciascun gruppo hanno avuto concentrazioni plasmatiche di picco rilevabili di mometasone furoato (da 50 a 105 pcg/ml). Le concentrazioni plasmatiche di picco osservate sembrano aumentare con la gravità della compromissione epatica; tuttavia, il numero dei livelli rilevabili è stato basso (il limite inferiore di quantificazione del saggio era 50 pcg/ml).
Altre popolazioni speciali
Per entrambi i componenti non sono state osservate differenze importanti nell’esposizione sistemica totale (AUC) tra soggetti giapponesi e caucasici. Per altri gruppi etnici o razze non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Le valutazioni non-cliniche di ciascuna monoterapia e del prodotto di associazione sono illustrate di seguito.
Associazione di indacaterolo e mometasone furoato
Durante gli studi di tossicità per inalazione a 13 settimane i risultati sono stati principalmente attribuibili al componente mometasone furoato e sono stati gli effetti farmacologici tipici dei glucocorticoidi. Gli aumenti di frequenza cardiaca associati a indacaterolo sono stati evidenti nei cani dopo la somministrazione di indacaterolo/mometasone furoato o di indacaterolo da solo.
Indacaterolo
Gli effetti sul sistema cardiovascolare attribuibili alle proprietà beta2-agoniste di indacaterolo comprendono tachicardia, aritmie e lesioni miocardiche nei cani. Nei roditori è stata osservata una lieve irritazione della cavità nasale e della laringe.
Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno o clastogenico.
La carcinogenicità è stata valutata in uno studio a due anni nel ratto e in uno studio a sei mesi nel topo transgenico. Le aumentate incidenze di leiomioma ovarico benigno e di iperplasia focale della muscolatura liscia dell’ovaio dei ratti femmina sono coerenti con risultati simili riportati per altri agonisti beta2-adrenergici. Non è stata evidenziata carcinogenicità nei topi.
Tutti questi effetti sono occorsi a esposizioni sufficientemente superiori a quelle previste nell’uomo.
A seguito della somministrazione sottocutanea in uno studio sul coniglio, gli effetti avversi dell’indacaterolo rispetto alla gravidanza e allo sviluppo embrio/fetale si sono potuti dimostrare solo a dosi oltre 500 volte superiori a quelle raggiunte a seguito dell’inalazione giornaliera di 150 mcg nell’uomo (sulla base della AUC0-24 h).
Sebbene in uno studio di fertilità nel ratto l’indacaterolo non abbia influenzato la performance riproduttiva generale, in uno studio peri- e post-sviluppo nel ratto si è osservata una diminuzione delle gravidanze nei cuccioli F1 ad una esposizione 14 volte superiore rispetto all’uomo trattato con indacaterolo. L’indacaterolo non è risultato embriotossico o teratogeno nei ratti o nei conigli.
Mometasone furoato
Tutti gli effetti osservati sono tipici della classe dei compoosti glucocorticoidi e sono correlati a effetti farmacologici esagerati dei glucocorticoidi.
Mometasone furoato non ha mostrato attività genotossica in una batteria standard di prove in vitro e in vivo.
Negli studi di carcinogenicità nei topi e nei ratti, mometasone furoato per inalazione non ha dimostrato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori.
Come altri glucocorticoidi, mometasone furoato è teratogeno nei roditori e nei conigli. Gli effetti osservati sono stati ernia ombelicale nei ratti, palatoschisi nei topi e agenesi della cistifellea, ernia ombelicale e zampe frontali flesse nei conigli. Sono inoltre state osservate diminuzioni nell’aumento del peso corporeo materno, effetti sulla crescita del feto (peso del feto più basso e/o ritardo dell’ossificazione) in ratti, conigli e topi, e una riduzione del tempo di sopravvivenza dei cuccioli nei topi. Negli studi sulla funzione riproduttiva, mometasone furoato sottocutaneo a 15 mcg/kg ha prolungato la gestazione e reso difficoltoso il travaglio, con riduzione della sopravvivenza e del peso corporeo dei cuccioli.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula Lattosio monoidrato Involucro della capsula Gelatina Inchiostro da stampa
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Il corpo e il cappuccio dell’inalatore sono costituiti da acrilonitrile-butadiene-stirene, i pulsanti sono costituiti da metil metacrilato-acrilonitrile-butadiene-stirene. Gli aghi e le molle sono di acciaio inossidabile.
Blister perforato per dosi unitarie di PA/Alu/PVC – Alu. Ciascun blister contiene10 capsule rigide. Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/62,5 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide Confezione singola contenente 10 x 1 o 30 x 1 capsule rigide e 1 inalatore.
Confezione multipla contenente 90 (3 astucci da 30 x 1) capsule rigide e 3 inalatori.
Confezione multipla contenente 150 (15 astucci da 10 x 1) capsule rigide e 15 inalatori.
Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/127,5 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide Confezione singola contenente 10 x 1 o 30 x 1 capsule rigide e 1 inalatore.
Confezione multipla contenente 90 (3 astucci da 30 x 1) capsule rigide e 3 inalatori.
Confezione multipla contenente 150 (15 astucci da 10 x 1) capsule rigide e 15 inalatori.
Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/260 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide
Confezione singola contenente 10 x 1 o 30 x 1 capsule rigide e 1 inalatore.
Confezione multipla contenente 90 (3 astucci da 30 x 1) capsule rigide e 3 inalatori.
Confezione multipla contenente 150 (15 astucci da 10 x 1) capsule rigide e 15 inalatori. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Deve essere utilizzato l’inalatore fornito con ogni nuova prescrizione. L’inalatore contenuto in ciascuna confezione deve essere eliminato dopo l’utilizzo di tutte le capsule della confezione.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Istruzioni per la manipolazione e l’uso
Leggere completamente le istruzioni per l’uso prima di utilizzare Bemrist Breezhaler.
<.. image removed ..> <.. image removed ..> <.. image removed ..> <.. image removed ..> Inserire Forare e rilasciare Inalare profondamente
Controllare che la capsula sia vuota
<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> 1 2 3 Verifica
Fase la:
Togliere il cappuccio
Fase 2a:
Forare la capsula una volta
Tenere l’inalatore in posizione verticale. Forare la capsula premendo con decisione entrambi i pulsanti laterali contemporaneamente Fase 3a: Espirare completamente
Non soffiare nel boccaglio.
Verificare che la capsula sia vuota
Aprire l’inalatore per vedere se è rimasta polvere nella capsula.
Se è rimasta polvere nella capsula:
chiudere l’inalatore;
ripetere le fasi da 3a a 3d.
Fase lb:
Aprire l’inalatore
Fase lc:
Estrarre la capsula Separare uno degli alveoli dal resto del blister.
Togliere la pellicola protettiva dall’alveolo ed estrarre la capsula.
Non spingere la capsula attraverso la pellicola. Non ingerire la capsula.
<.. image removed ..><.. image removed ..> <.. image removed ..> Quando la capsula viene forata, si deve sentire un rumore.
Forare la capsula una sola volta.
<.. image removed ..> Fase 2b:
Rilasciare i pulsanti laterali
<.. image removed ..> Con polvere Vuota
Estrarre la capsula vuota Gettare la capsula vuota nei rifiuti domestici.
Chiudere l’inalatore e rimettere il cappuccio.
<.. image removed ..><.. image removed ..> Fase 3b:
Inalare profondamente il medicinale
Tenere l’inalatore come mostrato nella figura. Portare il boccaglio alla bocca e chiudere fermamente le labbra attorno al boccaglio.
Non premere i pulsanti laterali.
Inspirare il più rapidamente e profondamente possibile. Durante l’inalazione si sentirà un ronzio.
Quando si inala si può percepire il sapore del medicinale.
<.. image removed ..> Fase 3c:
Trattenere il respiro Trattenere il respiro fino a 5 secondi.
Fase 3d:
Sciacquare la bocca Dopo ogni dose, sciacquare la bocca con acqua e sputare.
|
<.. image removed ..> Fase ld: Inserire la capsula Non inserire mai la capsula direttamente nel boccaglio. <.. image removed ..> Fase le: Chiudere l’inalatore |
Informazioni importanti |
|---|
Le capsule di Bemrist Breezhaler devono essere sempre conservate nel blister ed essere estratte solo immediatamente prima dell’uso.
Non spingere la capsula attraverso la pellicola per rimuoverla dal blister.
Non ingerire la capsula.
Non usare le capsule di Bemrist Breezhaler con alcun altro inalatore.
Non usare l’inalatore Bemrist Breezhaler per prendere capsule di qualsiasi altro medicinale.
Non mettere mai la capsula in bocca o nel boccaglio dell’inalatore.
Non premere i pulsanti laterali più di una volta.
Non soffiare nel boccaglio.
Non premere i pulsanti laterali mentre si inala attraverso il boccaglio.
Non maneggiare le capsule con le mani bagnate.
Non lavare mai l’inalatore con acqua.
|
La confezione di Bemrist Breezhaler contiene: 10 capsule di Bemrist Breezhaler da usare con l’inalatore. Alloggiamento Boccaglio Cappuccio della capsula Grata Pulsanti laterali Alveolo Base Inalatore Base dell’inalatore Blister |
Domande frequenti Perchè l’inalatore non ha fatto rumore quando ho inalato? La capsula può incastrarsi nell’alloggiamento. Se questo succede, smuovere delicatamente la capsula picchiettando la base dell’inalatore. Inalare nuovamente il medicinale ripetendo le fasi da 3a a 3d. Cosa devo fare se è rimasta polvere nella capsula? Non ha preso una dose sufficiente di medicinale. Chiuda l’inalatore e ripeta le fasi da 3a a 3d. |
Come pulire l’inalatore Strofinare l’esterno e l’interno del boccaglio con un panno pulito, asciutto e senza pelucchi, per rimuovere qualsiasi residuo di polvere. Mantenere asciutto l’inalatore. Non lavare mai l’inalatore con acqua. |
|---|---|---|
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Smaltimento dell’inalatore dopo l’uso Dopo avere utilizzato tutte le capsule, l’inalatore deve essere eliminato.Chieda al farmacista come smaltire i medicinali e gli inalatori che non utilizza più. |
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Dopo l’inalazione ho tossito – cosa significa? Può succedere. Fintantoché la capsula è vuota, ha preso una dose sufficiente di medicinale. |
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Ho sentito piccoli pezzi di capsula sulla lingua – cosa significa? Può succedere. Non è dannoso. Le possibilità che la capsula si frantumi in piccoli pezzi aumentano se la capsula viene forata più di una volta. |
un inalatore Bemrist Breezhaler;
uno o più blister, ciascuno contenente
<.. image removed ..>
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/62,5 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide EU/1/20/1441/001-004 Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/127,5 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide EU/1/20/1441/005-008 Bemrist Breezhaler 125 microgrammi/260 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide EU/1/20/1441/009-012
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
30 maggio 2020
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 04/05/2022