Darunavir Tillomed 600: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Darunavir Tillomed 600

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Darunavir Tillomed 600: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Darunavir Tillomed 600 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, pertanto è essenzialmente “privo di sodio”.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film.

Compresse di colore beige, ovali, biconvesse, rivestite con film con impresso “D” su un lato e “600” sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Darunavir Tillomed, somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è indicato in associazione ad altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dei pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2).

Darunavir Tillomed 600 mg compresse può essere utilizzato per stabilire un regime posologico appropriato (vedere paragrafo 4.2) Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti

precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza.

Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3

anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg.

La scelta di iniziare un trattamento con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e l’anamnesi farmacologica devono fungere da guida nell’impiego di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Dopo l’inizio della terapia con darunavir, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Posologia

Darunavir Tillomed deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a basse dosi di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

Darunavir può essere disponibile anche come sospensione orale in pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse di darunavir.

Pazienti adulti precedentemente trattati con ART

Il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno associato a ritonavir 100 mg due volte al giorno da assumere con il cibo.

Pazienti adulti naïve alla ART

Per le raccomandazioni posologiche nei pazienti naïve al trattamento antiretrovirale, vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg compresse.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) La dose di darunavir e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.

Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con darunavir compresse* e ritonavir^a
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta al giorno con il cibo)
 15 kg a <30 kg	600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno
 30 kg a <40 kg	675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno
 40 kg	800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno
a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

* Non tutte le dosi raccomandate possono essere raggiunte con Darunavir Tillomed. È necessario verificare la disponibilità di altri prodotti che contengono diverse quantità di darunavir.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Tillomed due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo.

Può essere usato il regime di darunavir una volta al giorno con ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione associata a resistenza a darunavir (DRV RAM)* e con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106/l.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

La dose di Darunavir Tillomed e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. La dose raccomandata di darunavir con basse dosi di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).

Dose raccomandata per i pazienti pediatrici precedentemente trattati (3-17 anni) con darunavir compresse* e ritonavir^a
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta al giorno con il cibo)	Dose (due volte al giorno con il cibo)
 15 kg a <30 kg	600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno	375 mg darunavir/50 mg ritonavir due volte al giorno
 30 kg a <40 kg	675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno	450 mg darunavir/60 mg ritonavir due volte al giorno
 40 kg	800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno	600 mg darunavir/100 mg ritonavir due volte al giorno
a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

* Non tutte le dosi raccomandate possono essere raggiunte con Darunavir Tillomed. È necessario verificare la disponibilità di altri prodotti che contengono diverse quantità di darunavir.

Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose di darunavir e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinché assumano non appena possibile la dose di darunavir e ritonavir prescritta insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta e il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore di darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi di circa 12 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), tuttavia, darunavir deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, darunavir non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Darunavir Tillomed/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Darunavir Tillomed/ritonavir non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 3 anni a causa di problemi di sicurezza (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3).

Il regime posologico di darunavir e ritonavir calcolato sulla base del peso corporeo è indicato nella tabella sottostante.

Gravidanza e post partum

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il post partum. Darunavir Tillomed/ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Tillomed con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Associazione di rifampicina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante di darunavir e basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio: alfuzosina

amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolaziona

astemizolo, terfenadina

colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5) derivati della segale cornuta (ad.es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)

elbasvir/grazoprevir

cisapride

dapoxetina

domperidone

naloxegol

lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione

polmonare arteriosa, avanafil

simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) dabigatran, ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in conformità alle linee guida nazionali.

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir, come appropriato.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di ritonavir.

Darunavir si lega in modo predominante alla 

₁-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione-dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla  ₁-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera

Darunavir in associazione a cobicistat o basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 cellule x 10⁶/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen, OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Darunavir Tillomed non è raccomandato in pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni o con peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Gravidanza

Darunavir/ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza in trattamento con farmaci concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Anziani

Poiché le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate nello 0,4% dei pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione.

Darunavir Tillomed deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% dei pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di combinazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con darunavir/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di AST e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir/ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir/ritonavir, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinate per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti e Darunavir Tillomed è pertanto controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, Darunavir Tillomed deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano eliminati in modo significativo attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale. Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione di causalità, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (compresi concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere istruiti a mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o nei primi mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati somministrati in concomitanza darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori rispetto a quelle raccomandate. Pertanto, gli effetti sui medicinali co- somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5.

Efavirenz in associazione a darunavir potenziato una volta al giorno può determinare C_min subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in combinazione con darunavir, il regime darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir

Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati dalla P- gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica a tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento dell’esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione a 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione a ritonavir a basse dosi come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato un aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e un’inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico.

Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3, e la somministrazione concomitante con i substrati di questi trasportatori può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la tabella delle interazioni sotto riportata).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir/ritonavir

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Si prevede che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, causando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad es. rifampicina, erba di San Giovanni, lopinavir).

La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir e altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad es. indinavir, antifungini azolici come il clotrimazolo). Queste interazioni sono descritte nella tabella sotto riportata.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “ND”).

Diversi studi di interazione (indicati con ⁴ nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”).

Quindi, gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

Il seguente elenco di esempi di interazioni tra farmaci non è esaustivo e pertanto è necessario consultare la documentazione di ciascun farmaco somministrato in associazione a darunavir per informazioni relative alla via del metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle misure specifiche da adottare per quanto riguardo la somministrazione concomitante.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni relative alla co- somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir	dolutegravir AUC 	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e dolutegravir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	22%
	dolutegravir C_24h  38%
	dolutegravir C_max 
	11%
	darunavir *
	* Usando studi di
	confronto incrociati ai
	dati storici di
	farmacocinetica
Raltegravir	Alcuni studi clinici	Allo stato attuale
	suggeriscono che	l’effetto di
	raltegravir può causare	raltegravir sulle
	una modesta riduzione	concentrazioni
	delle concentrazioni	plasmatiche di
	plasmatiche di	darunavir non
	darunavir.	appare clinicamente
		rilevante. Darunavir
		somministrato in
		concomitanza con
		basse dosi di
		ritonavir e
		raltegravir può
		essere
		somministrato senza
		aggiustamenti della
		dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina	didanosina AUC  9% didanosina C_min ND	Darunavir somministrato in

400 mg una volta al giorno	didanosina C_max  16% darunavir AUC  darunavir C_min  darunavir C_max 	concomitanza con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir/ritonavir assunti con cibo.
Tenofovir disoproxil	tenofovir AUC  22% tenofovir C_min  37%	Il monitoraggio della funzionalità renale può essere indicato quando darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è somministrato in associazione a tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
245 mg una volta al giorno	tenofovir C_max  24% ⁴ darunavir AUC  21% ⁴ darunavir C_min  24%
	# darunavir C_max  16%
	( tenofovir dall’effetto
	sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)
Emtricitabina/teno fovir alafenamide	Tenofovir alafenamide  Tenofovir 	La dose raccomandata di emtricitabina/tenofo vir alafenamide in somministrazione concomitante con darunavir con basse dosi di ritonavir è di 200/10 mg una volta al giorno.
Abacavir Emtricitabina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di	Darunavir somministrato in concomitanza con

Lamivudina Stavudina Zidovudina	eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir, il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non si prevedono interazioni tra questi medicinali e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.	basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz	efavirenz AUC  21%	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata all’aumentata esposizione a efavirenz può essere indicato quando darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è somministrato in associazione a efavirenz. Efavirenz in combinazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare una C_min subottimale di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, il regime darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla
600 mg una volta al giorno	efavirenz C_min  17% efavirenz C_max  15% ⁴darunavir AUC  13%
	⁴darunavir C_min  31%
	⁴darunavir C_max  15%
	( efavirenz
	dall’inibizione del CYP3A) ( darunavir
	dall’induzione del CYP3A)

		dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina 100 mg due volte al giorno	etravirina AUC  37% etravirina C_min  49% etravirina C_max  32% darunavir AUC  15% darunavir C_min  darunavir C_max 	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
Nevirapina 200 mg due volte al giorno	nevirapina AUC  27% etravirina C_min  47% nevirapina C_max  18% ⁴darunavir: le concentrazioni erano coerenti con i dati storici ( nevirapina dall’inibizione del CYP3A)	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno	rilpivirina AUC  130% rilpivirina C_min  178% rilpivirina C_max  79% darunavir AUC  darunavir C_min ↓ 11% darunavir C_max 	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e rilpivirina può essere usato senza aggiustamento della dose.
Inibitori della proteasi (PI) dell’HIV – senza somministrazione concomitante aggiuntiva di basse dosi di ritonavir†
Atazanavir	atazanavir AUC 	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e atazanavir può essere usato senza aggiustamento della dose.
300 mg una volta al giorno	atazanavir C_min  52% atazanavir C_max  11% #darunavir AUC 
	⁴darunavir C_min 
	⁴darunavir C_max 
	Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta

	al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in combinazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in combinazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
Indinavir	indinavir AUC  23%	Quando usato in combinazione con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
800 mg due volte al giorno	indinavir C_min  125% indinavir C_max  ⁴darunavir AUC  24%
	⁴darunavir C_min  44%
	⁴darunavir C_max  11%
	Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/rito navir 800/400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno	⁴darunavir AUC  26% ⁴darunavir C_min  42% ⁴darunavir C_max  17% saquinavir AUC  6% saquinavir C_min  18%	Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di

	saquinavir C_max  6% Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/rit onavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.	ritonavir.
Inibitori della proteasi (PI) dell’HIV – con somministrazione concomitante di basse dosi di ritonavir†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.	lopinavir AUC  9% lopinavir C_min  23% lopinavir C_max  2%	A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite le dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	darunavir AUC  38%‡
Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno.	darunavir C_min  51%‡ darunavir C_max  21%‡ lopinavir AUC  lopinavir C_min  13%
	lopinavir C_max  11%
	darunavir AUC  41%
	darunavir C_min  55%
	darunavir C_max  21%
	‡ basato su valori di dose non normalizzati
ANTAGONISTI DEL CCR⁵
Maraviroc 150 mg due volte al giorno	maraviroc AUC  305% maraviroc C_min ND maraviroc C_max  129% le concentrazioni di darunavir, ritonavir	La dose di maraviroc deve essere di 150 mg due volte al giorno quando somministrato in

	erano coerenti con i dati storici	concomitanza con darunavir associato a basse dosi di ritonavir.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α¹-ADRENERGICO
Alfuzosina	Sulla base di	La somministrazione
	considerazioni teoriche	concomitante di
	si prevede che	darunavir con basse
	darunavir aumenti le	dosi di ritonavir e
	concentrazioni	alfuzosina è
	plasmatiche di	controindicata
	alfuzosina.	(vedere paragrafo
	(Inibizione del CYP3A)	4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	Non studiata. Il	L’uso concomitante
	metabolismo di	con darunavir e
	alfentanil è mediato	basse dosi di
	dal CYP3A e quindi può	ritonavir può
	essere inibito da	richiedere
	darunavir	l’abbassamento
	somministrato con	della dose di
	basse dosi di ritonavir.	alfentanil e richiede
		il monitoraggio per i
		rischi di depressione
		respiratoria
		prolungata o
		ritardata.
ANTIANGINA/ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina	Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D⁶)	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono somministrati in concomitanza con darunavir associato a basse dosi di ritonavir. La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e amiodarone, bepridil, dronedarone,

		ivabradina, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg – dose singola	digossina AUC  61% digossina C_min ND digossina C_max  29% ( digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp)	Poiché la digossina ha un ristretto indice terapeutico, si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. La digossina deve essere titolata accuratamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.
ANTIBIOTICI
Claritromicina	claritromicina AUC 	È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di claritromicina.
500 mg due volte al giorno	57% claritromicina C_min  174%
	claritromicina C_max 
	26%
	⁴darunavir AUC  13%
	⁴darunavir C_min  1%
	⁴darunavir C_max 17%
	Le concentrazioni di
	14-OH-claritromicina
	non sono risultate
	rilevabili quando
	associato con
	darunavir/ritonavir.
	( claritromicina
	dall’inibizione del
	CYP3A e dalla possibile
	inibizione della P-gp)

ANTICOAGULANTI / INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban	Non studiata. La somministrazione concomitante di darunavir con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante, che può determinare un maggiore rischio di sanguinamento.	L’uso di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e questi anticoagulanti non è raccomandato.
	(Inibizione del CYP3A e/o della P-gp).
Dabigatran Ticagrelor	Non studiata. La somministrazione concomitante con darunavir potenziato può determinare un aumento sostanziale dell’esposizione a dabigatran o ticagrelor.	La somministrazione concomitante di darunavir potenziato con dabigatran o ticagrelor è controindicata. Si raccomanda di utilizzare antipiastrinici non interessati dall’inibizione o dall’induzione del CYP (ad es. prasugrel).
Warfarin	Non studiata. Le	Il rapporto
	concentrazioni di	internazionale
	warfarin possono	normalizzato (INR)
	essere modificate	deve essere
	quando somministrata	monitorato quando
	in concomitanza con	warfarin è associato
	basse dosi di	con darunavir
	darunavir.	somministrato in
		concomitanza con
		basse dosi di
		ritonavir.
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbitale Fenitoina	Non studiata. Si prevede che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in

	darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione degli enzimi del CYP450)	associazione a questi medicinali.
Devono essere monitorate 200 mg due volte al giorno	carbamazepina AUC  45% carbamazepina C_min  54% carbamazepina C_max  43%	Non si raccomanda un aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di somministrazione concomitante di
	darunavir AUC  darunavir C_min  15% darunavir C_max 	darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati al
		fine di rilevare
		potenziali eventi
		avversi da
		carbamazepina.
		Devono essere
		monitorate le
		concentrazioni di
		carbamazepina e
		deve essere
		effettuata la
		titolazione della
		dose per ottenere
		una risposta
		adeguata. In base ai
		dati disponibili,
		potrebbe essere
		necessario ridurre la
		dose di
		carbamazepina del
		25% fino al 50% in
		presenza di
		darunavir/ritonavir.
Clonazepam	Non studiata. La	Si raccomanda il
	somministrazione	monitoraggio clinico
	concomitante di	quando darunavir
	darunavir potenziato	viene somministrato
	con clonazepam può	in concomitanza con
	aumentare	basse dosi di
	le concentrazioni di	ritonavir e
	clonazepam.	clonazepam.
	(Inibizione del CYP3A)
ANTIDEPRESSIVI

Paroxetina ²⁰ mg una volta al giorno	paroxetina AUC  39% paroxetina C_min  37% paroxetina C_max  36%	Se gli antidepressivi sono somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabile di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir è somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
	#darunavir AUC 
	⁴darunavir C_min 
	⁴darunavir C_max 
	sertralina AUC  49%
Sertralina ⁵⁰ mg una volta al giorno	sertralina C_min  49% sertralina C_max  44% #darunavir AUC 
	⁴darunavir C_min  6%
	⁴darunavir C_max 
Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone	L’uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (Inibizione del CYP2D⁶ e/o CYP3A)
ANTIEMETICI
Domperidone	Non studiata.	La somministrazione concomitante di domperidone con darunavir potenziato

		è controindicata.
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiata. Ritonavir	Voriconazolo non
	potrebbe diminuire le	deve essere
	concentrazioni	associato a
	plasmatiche di	darunavir
	voriconazolo.	somministrato in
	(Induzione degli enzimi	concomitanza con
	del CYP450)	basse dosi di
		ritonavir a meno che
		una valutazione del
		rapporto
		rischio/beneficio non
		giustifichi l’uso di
		voriconazolo.
Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo Clotrimazolo	Non studiata. Darunavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (Inibizione del CYP3A e/o della P-gp).	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se è necessaria la somministrazione concomitante, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC_24h ↑ 33% (basata su un modello di popolazione farmacocinetica)
ANTIGOTTA

Colchicina	Non studiata. L’uso	Se è richiesta una terapia con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o un’interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzionalità epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
	concomitante di
	colchicina e darunavir
	somministrati in
	concomitanza con
	basse dosi di ritonavir
	può aumentare
	l’esposizione alla
	colchicina.
	(Inibizione del CYP3A
	e/o della P-gp).
ANTIMALARICI
Artemeter/Lumefa ntrina	artemeter AUC  16% artemeter C_min 	L’associazione di darunavir e artemeter/lumefantri na può essere usata senza aggiustamenti della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere impiegata con cautela.
80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore	artemeter C_max  18% diidroartemisinina AUC  18% diidroartemisinina C_min

	diidroartemisinina C_max
	 18%
	lumefantrina AUC 
	175%
	lumefantrina C_min 
	126%
	lumefantrina C_max 
	65%
	darunavir AUC 
	darunavir C_min  13%

	darunavir C_max 
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina	Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A⁴ e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi; ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (Induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con basse dosi di ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.	L’associazione di rifapentina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina	rifabutina AUC**  55%	Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg a giorni alterni) e un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir somministrato in
150 mg a giorni alterni	rifabutina C_min  ND rifabutina C_max  darunavir AUC  53%
	darunavir C_min  68%
	darunavir C_max  39%
	** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (farmaco immodificato + metabolita 25-0- desacetil)
	Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina

	confrontabile tra il trattamento a 300 mg una volta al giorno in monoterapia e 150 mg a giorni alterni in associazione a darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa ¹⁰ volte per il metabolita attivo 25-0- deacetil rifabutina. Inoltre, l’AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (farmaco immodificato + metabolita 25-0- deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la C_max è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento di 150 mg una volta al giorno non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A.) È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir in somministrazione concomitante con 100 mg di ritonavir era somministrato in concomitanza con rifabutina (150 mg a giorni alterni).	concomitanza con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali relative all’appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, l’aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib	Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare

Vinblastina Vincristina Everolimus Irinotecan	concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione del CYP3A)	in caso di somministrazione concomitante con darunavir associato a basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La somministrazione concomitante di uno di questi antineoplastici con darunavir con basse dosi di ritonavir deve avvenire con cautela. L’impiego concomitante di everolimus, irinotecan e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (Inibizione del CYP3A)	La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Perfenazina	Non studiata. Si	Può essere

Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Sertindolo	prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (Inibizione del CYP3A, CYP2D⁶ e/o della P-gp)	necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir. La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo Metoprololo Timololo	Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti. (Inibizione del CYP2D⁶)	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir viene somministrato in concomitanza con questi β-bloccanti. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose dei β-bloccanti.
BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO
Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil	Non studiata. Si prevede che darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir possa aumentare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D⁶)	Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir.
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compresi	Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato	La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e corticosteroidi che

betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)	somministrato in concomitanza con 50 μg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato aumentavano significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (IC 90%: 82- 89%). Si prevedono effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali potrebbero aumentare quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir, provocando una	vengono metabolizzati dal CYP3A (ad es. fluticasone propionato o altri corticosteroidi per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione concomitante con corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.

	riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.
Desametasone (sistemico)	Non studiata. Desametasone potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (Induzione del CYP3A)	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato a darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan	Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Si prevede che bosentan e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP3A)	Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS³-4A
Elbasvir/grazoprev ir	Darunavir con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione a grazoprevir. (Inibizione del CYP3A e OATP1B)	La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir ed elbasvir/grazoprevir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno	boceprevir AUC  32% boceprevir C_min  35% boceprevir C_max  25% darunavir AUC  44%	La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e

	darunavir C_min  59% darunavir C_max  36%	boceprevir non è raccomandata.
Glecaprevir/pibren tasvir	Sulla base di considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir. (Inibizione della P-gp, BCRP e/o OATP1B¹/3)	La somministrazione concomitante di darunavir potenziato con glecaprevir e pibrentasvir non è raccomandata.
Simeprevir	simeprevir AUC  159% simeprevir C_min  358% simeprevir C_max  79% darunavir AUC  18% darunavir C_min  31% darunavir C_max  In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di ⁵⁰ mg quando somministrato in concomitanza in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.	La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e simeprevir non è raccomandata.

PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiata. Si prevede che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. (Induzione del CYP450)	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza con prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni,

		sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile controllare la carica virale. L’esposizione a darunavir (e anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la interruzione del trattamento con l’Erba di San Giovanni.
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina	Non studiata. Si prevede che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir. (Inibizione del CYP3A)	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. L’uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina ¹⁰ mg una volta al giorno	atorvastatina AUC  3- 4 volte atorvastatina C_min  ≈5,5-10 volte atorvastatina C_max  ≈2 volte #darunavir/ritonavir	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, si

		raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Successivamente è possibile aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
Pravastatina ⁴⁰ mg – dose singola	pravastatina AUC  81% pravastatina C_min ND pravastatina C_max  63% ¶ un aumento fino a cinque volte è stato osservato in un limitato sottogruppo di soggetti	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto clinico desiderato controllando contemporaneament e la sicurezza.
Rosuvastatina ¹⁰ mg una volta al giorno	rosuvastatina AUC  48% rosuvastatina C_max  144% ║ basate su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto clinico desiderato controllando contemporaneament e la sicurezza.
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI

Lomitapide	Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando somministrato in concomitanza. (Inibizione del CYP3A)	La somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H₂
Ranitidina 150 mg due volte al giorno	⁴darunavir AUC  ⁴darunavir C_min  ⁴darunavir C_max 	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può essere somministrato in associazione ad antagonisti dei recettori H₂ senza aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus	Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir. (Inibizione del CYP3A)	È necessario il monitoraggio terapeutico dell’agente immunosoppressore quando questi vengono somministrati in concomitanza. L’impiego concomitante di everolimus e darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e	L’impiego concomitante di salmeterolo e

	darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, compresi prolungamento dell’intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno	R(-) metadone AUC  16% R(-) metadone C_min  15% R(-) metadone C_min  24%	Non è necessario un aggiustamento della dose di metadone quando si inizia la somministrazione concomitante con darunavir/ritonavir. Tuttavia, può essere necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo a causa dell’induzione del metabolismo da parte di ritonavir. Pertanto, è raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Buprenorfina/nalo xone	buprenorfina AUC  11% buprenorfina C_min 	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei

8/2 mg-16/4 mg una volta al giorno.	buprenorfina C_max  8% norbuprenorfina AUC 46% norbuprenorfina C_min  71% norbuprenorfina C_max  36% naloxone AUC  naloxone C_min ND naloxone C_max 	parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti della dose per la buprenorfina quando somministrata in concomitanza con darunavir/ritonavir, ma si raccomanda un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
Fentanil Ossicodone Tramadolo	Sulla base di considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici. (Inibizione del CYP2D⁶ e/o CYP3A)	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir con basse dosi di ritonavir viene somministrato in concomitanza con questi analgesici.
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo Noretindrone 35 μg/1 mg una volta al giorno.	Non studiata con darunavir/ritonavir. etinilestradiolo AUC  44% etinilestradiolo C_min  62% etinilestradiolo C_max  32% noretindrone AUC  14% noretindrone C_min  30% noretindrone C_max  con darunavir/ritonavir	Quando darunavir viene somministrato in concomitanza con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia. Si raccomandano misure contraccettive alternative o aggiuntive quando si somministrano contraccettivi a base di estrogeni insieme

		a darunavir con basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere sottoposti a monitoraggio clinico per verificare segni di deficienza di estrogeni.
ANTAGONISTI DEGLI OPPIOIDI
Naloxegol	Non studiata.	La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	In uno studio di interazione ⁴, è stata osservata un’esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.	L’associazione di avanafil e darunavir con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in

		singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil	Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil. (Inibizione del CYP3A)	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir. Esiste potenziale più elevato di eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Pertanto, la somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
		La somministrazione concomitante di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir e basse dosi di ritonavir non è

		raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo ²⁰ mg una volta al giorno	⁴darunavir AUC  ⁴darunavir C_min  ⁴darunavir C_max 	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può essere somministrato in associazione agli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) Zoldipem	Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A. La somministrazione concomitante con darunavir/ritonavir può causare un notevole aumento della concentrazione di questi medicinali. Se midazolam per via parenterale è somministrato in concomitanza con darunavir con basse dosi di darunavir, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir viene somministrato in concomitanza con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se darunavir con basse dosi di ritonavir viene somministrato in concomitanza con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in un ambiente analogo, che garantisca un attento monitoraggio clinico e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o

Midazolam (orale Triazolam	delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte.	sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione, specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. Darunavir con basse dosi di ritonavir è controindicato con triazolam o midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3).
TRATTAMENTO DELL’EIACULAZIONE PRECOCE
Dapoxetina	Non studiata.	La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e dapoxetina è controindicata.
FARMACI UROLOGICI
Fesoterodina Solifenacina	Non studiata.	Usare con cautela. Monitorare le reazioni avverse a fesoterodina o solifenacina, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina.
# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”). † L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro inibitore della proteasi (PI) dell’HIV (ad esempio (fos)amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. In base alle linee guida attuali, la doppia terapia con gli inibitori delle proteasi generalmente non è raccomandata. ‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali cosi come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti a carico della gravidanza, dello sviluppo embrionale/fetale, del parto o dello sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale.

Allattamento

Non è noto se darunavir venga escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/die) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli esseri umani relativi all’effetto di darunavir sulla fertilità. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Darunavir in associazione a ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in somministrazione concomitante con basse dosi di ritonavir ed è necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea, che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e in base alla categoria di frequenza. All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le categorie di frequenza sono cosi definite: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1.000 e <1/100); raro (≥1/10.000 e <1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedRA Categoria di frequenza	Reazione aversa
Infezioni e infestazioni
Non comune	Herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune	Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
Raro	Aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune	Ipotiroidismo, aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante ematico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
Non comune	Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino- resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi ematica
Disturbi psichiatrici

Comune	Insonnia
Non comune	Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido
Raro	Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Comune	Cefalea, neuropatia periferica, capogiri
Non comune	Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
Raro	Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
Non comune	Iperemia congiuntivale, secchezza oculare
Raro	Disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	vertigini
Patologie cardiache
Non comune	Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del intervallo QT nell’elettrocardiogramma, tachicardia
Raro	Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comune	Ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
Raro	Rinorrea
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea
Comune	Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
Non comune	Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo,

	stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale
Raro	Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari
Comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi
Non comune	Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamiltransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Eruzione cutanea (compresi esantema maculare, maculo- papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
Non comune	Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
Raro	DRESS, sindrome di Stevens- Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
Non nota	Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
Raro	Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità articolare
Patologie renali e urinarie

Non comune	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina ematica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria
Raro	Diminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Astenia, affaticamento
Non comune	Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
Raro	Brividi, sensazioni anomale, xerosi

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea

Negli studi clinici, l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi, consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza di trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anni (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato a una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento della CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumentato sanguinamento spontaneo in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni di pazienti (vedere paragrafo 5.1): 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.

21 pazienti pediatrici di età da 3 a <6 anni, di peso corporeo da 10 a

<20 kg (16 partecipanti da 15 a <20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.

12 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Altre popolazioni speciali

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Indice

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in somministrazione concomitante con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Classe farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (K_D 4,5 x 10^-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate del sangue periferico umano e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC₅₀ che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC₅₀ che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC₅₀ sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 μM a >100 μM. Resistenza La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo HIV-1 wild type è risultata protratta nel tempo (>3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (intervallo: 23-50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o se queste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC₅₀ al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale ≤10 sono suscettibili; isolati con FC >10 fino a 40 hanno una suscettibilità diminuita; isolati con FC >40 sono resistenti (vedere “Risultati clinici”).

Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che manifestavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altre ART.

La tabella seguente mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV- 1 e la perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

	ARTEMIS Settimana 192	ODIN Settimana 48		TITAN Settimana 48
	Darunavir/rit onavir 800/100 mg una volta al giorno N=343	Darunavir/rit onavir 800/100 mg una volta al giorno N=294	Darunavir/rit onavir 600/100 mg due volte al giorno N=296	Darunavir/rit onavir 600/100 mg due volte al giorno N=298
Numer o totale di fallime nti virologi ci^a, n (%)	⁵⁵ (16,0%)	⁶⁵ (22,1%)	⁵⁴ (18,2%)	³¹ (10,4%)
Recidiv e	³⁹ (11,4%)	¹¹ (3,7%)	¹¹ (3,7%)	¹⁶ (5,4%)
Sogget ti mai soppre ssi	¹⁶ (4,7%)	⁵⁴ (18,4%)	⁴³ (14,5%)	¹⁵ (5,0%)
Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni^b all’endpoint, n/N

Mutazi oni primari e (maggi ori) ai PI	0/43	1/60	0/42	6/28
PI RAM	4/43	7/60	4/42	10/28
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N
PI
daruna vir	0/39	1/58	0/41	3/26
ampre navir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazan avir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinav ir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinav ir	0/39	1/58	0/40	0/23
saquin avir	0/39	0/56	0/40	0/22
tiprana vir	0/39	0/58	0/41	1/25
^a Algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml) b Liste IAS USA

Resistenza crociata

Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.

Risultati clinici Pazienti adulti

Per i risultati degli studi clinici nei pazienti naïve alla ART, fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg e 800 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale.

Efficacia di darunavir 600 mg due volte al giorno somministrato in concomitanza con 100 mg di ritonavir due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART La prova di efficacia di darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) in pazienti precedentemente trattati con ART si basa sull’analisi dei dati a 96 settimane dello studio TITAN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir, sull’analisi a 48 settimane dello studio ODIN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART senza DRV RAM e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici POWER 1 e 2 di fase IIb in pazienti precedentemente trattati con ART con elevato livello di resistenza ai PI.

TITAN è uno studio clinico di fase III, controllato, randomizzato, in aperto che confronta darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in pazienti adulti affetti da HIV-1 precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (OBR) contenente almeno 2 farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI).

La tabella sottostante mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN.

TITAN
Risultati	Darunavir/riton avir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=298	Lopinavir/riton avir 400/100 mg due volte al giorno + OBR N=297	Differenza nel trattamento (differenza per IC 95%)
HIV-1 RNA <50 copie/ml^a	70,8% (211)	60,3% (179)	10,5% (2,9; 18,1)^b
Variazione mediana della conta delle cellule CD⁴+ rispetto al basale (x 10⁶/l)^c	⁸⁸	⁸¹
a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR d Basato su un’approssimazione normale della differenza nella % di risposta c NC=F

Alla settimana 48 la non-inferiorità nella risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA <400 copie/ml e <50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) in entrambe le popolazioni Intent-To-Treat (ITT) e On Protocol (OP). Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio TITAN, con il 60,4% dei pazienti del braccio darunavir/ritonavir con HIV-1 RNA <50 copie/ml alla settimana 96 rispetto al 55,2% del braccio lopinavir/ritonavir [differenza: 5,2%, IC 95% (-2,8; 13,1)].

ODIN è uno studio di fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV-1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA >1.000 copie/ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto riportata). In entrambi i bracci è stato utilizzato un regime di base ottimizzato (OBR) ≥2 NRTI.

ODIN
Risultati	Darunavir/riton avir 800/100 mg una volta al giorno + OBR N=294	Darunavir/riton avir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=296	Differenza nel trattamento (differenza per IC 95%)
HIV-1 RNA <50 copie/ml^a	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)^b
Con HIV-1 RNA al basale (copie/ml) <100.000 ≥100.000	77,6% (198/255) 35,9% (14/39)	73,2% (194/265) 51,6% (16/31)	4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)
Con conta delle cellule CD⁴+ al basale (x 10⁶/l) ≥100 <100	75,1% (184/245) 57,1% (28/49)	72,5% (187/258) 60,5% (23/38)	2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)
Con sottotipo HIV-1 Tipo B Tipo AE Tipo C Altro^c	70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)	64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)	6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3)
Variazione media della conta delle cellule CD⁴+ rispetto al basale (x 10⁶/l)^e	108	112	-5^d (-25; 16)
a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR d Basato su un’approssimazione normale della differenza nella % di risposta c Sottotipi A¹, D, F¹, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX d Differenza di medie

e Imputazione Last Observation Carried Forward

A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) rispetto a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 cellule x 10⁶/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B.

POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici randomizzati, controllati, che confrontano darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un gruppo di controllo esposto a un regime costituito da un PI selezionato dallo sperimentatore in pazienti con infezione da HIV-1 che avevano precedentemente fallito più di un regime contenente un PI. Un OBR costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF) è stato usato in entrambi gli studi.

La tabella seguente mostra i dati di efficacia delle analisi a 48 e 96 settimane degli studi combinati POWER 1 e POWER 2.

Dati aggregati POWER 1 e POWER 2
	Settimana 48			Settimana 96
Risultati	darunav ir/ ritonavir 600/100 mg due volte al giorno n=131	Contro llo n=124	Differe nza tra i trattam enti	darunav ir/ ritonavir 600/100 mg due volte al giorno n=131	Contro llo n=124	Differe nza tra i trattam enti
HIV RNA	45,0%	11,3%	33,7%	38,9%	8,9%	30,1%
<50 copi e/ml^a	(59)	(14)	(23.4% ;	(51)	(11)	(20,1; 40,0)^c
			44.1%)
			c
Variazion e media della conta	103	¹⁷	⁸⁶ (57; 114)^c	133	¹⁵	118 (83,9; 153,4)^c
delle
cellule
CD⁴+
rispetto
al

basale (x 10⁶/l)^b

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR.

b Imputazioni Last Observation Carried Forward.

c Intervalli di confidenza al 95%.

Le analisi dei dati a 96 settimane di trattamento negli studi POWER hanno dimostrato

efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico.

Dei 59 pazienti con soppressione virale completa (<50 copie/ml) alla settimana 48, 47 pazienti (80% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96.

Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico

Il genotipo basale e il FC di darunavir (modifica della suscettibilità relativamente al riferimento) si sono dimostrati essere un fattore predittivo del risultato virologico.

Percentuale (%) di pazienti con risposta (HIV-1 RNA <50 copie/ml alla settimana 24) a darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) per genotipo basale^a, e FC basale di darunavir e per uso di enfuvirtide (ENF): analisi as treated degli studi POWER e DUET.

	Numero di mutazioni al basale^a				DRV FC basale^b
Risposta (HIV-1 RNA <50 copi e/ml alla settiman a 24)	Tutti i range	0-2	³	4	Tutti i range	10	10- ⁴⁰	>4 ⁰
%, n/N
Tutti i pazienti	45% 455/1. 014	54% 359/ 660	39% 67/1 ⁷²	12% 20/1 ⁷¹	45% 455/1 ,01	55% 364/ 659	29% 59/2 ⁰³	8% 9/1 ¹⁸
					⁴
Pazienti	39%	50%	29%	7%	39%	51%	17%	5%
che non hanno	290/74 ¹	238/ 477	35/1 ²⁰	10/1 ³⁵	290/7 ⁴¹	244/ 477	25/1 ⁴⁷	5/9 ⁴
utilizzato
o non-
naïve
all’uso di
ENF^c
Pazienti	60%	66%	62%	28%	60%	66%	61%	¹⁷
naïve	165/27	121/	32/5	10/3	165/2	120/	34/5
all’uso di	³	183	²	⁶	⁷³	182	⁶	4/2

ENF^d								⁴

a Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)

b Variazione di EC

₅₀

c “Pazienti che non hanno utilizzato o non-naïve all’uso di ENF” sono pazienti che non hanno utilizzato ENF o che hanno utilizzato ENF ma non per la prima volta d “Pazienti naïve all’uso di ENF” sono pazienti che hanno utilizzato ENF per la prima volta Popolazione pediatrica

Per i risultati degli studi clinici nei pazienti pediatrici naïve al trattamento antiretrovirale, di età compresa tra 12 e 17 anni, fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg e 800 mg compresse o darunavir sospensione orale.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART di età compresa tra 6 e <18 anni di età e peso corporeo di almeno 20 kg DELPHI è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 80 pazienti pediatrici affetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età compresa tra 6 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni posologiche riguardanti il peso corporeo). La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale plasmatica di HIV-1 RNA di almeno 1,0 log₁₀ rispetto al basale.

Nello studio, ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza a ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione in capsule. Dei 44 pazienti in terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule e hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza.

DELPHI
Risultati alla settimana 48	darunavir/ritonavir N=80
HIV-1 RNA <50 copie/ml^a	47,5% (38)
Variazione media della conta delle cellule CD⁴+ rispetto al basale^b	147

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR.

b Imputazione: non-completati uguale fallimento: i pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0.

In base all’algoritmo TLOVR, che esclude i fallimenti non-virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; dei quali 17 (21,3%) erano rebounder e 7 (8,8%) non-responder.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART di età compresa tra 3 e <6 anni La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali sono state valutate in uno studio clinico di fase II in aperto, ARIEL, condotto su 21 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo da 10 kg a <20 kg. I pazienti hanno ricevuto un trattamento due volte al giorno in base al peso corporeo, i pazienti con peso compreso tra 10 kg e i < 15 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg due volte al giorno, e i pazienti con peso da 15 kg a < 20 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 375/50 mg due volte al giorno. A 48 settimane, la risposta virologica, definita come percentuale di pazienti con carica virale plasmatica confermata HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata valutata in 16 pazienti pediatrici con peso corporeo compreso tra 15 kg e <20 kg e in 5 pazienti pediatrici con peso corporeo compreso tra 10 kg e <15 kg in terapia darunavir/ritonavir in combinazione con altri agenti antiretrovirali, (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni sulla dose in base al peso corporeo).

ARIEL
Risultati alla settimana 48	darunavir/ritonavir
	¹⁰ kg a <15 kg N=5	¹⁵ kg a <20 kg N=16
HIV-1 RNA <50 copie/ml^a	80,0% (4)	81,3% (13)
Variazione percentuale della conta delle cellule CD⁴+ rispetto al basale^b	⁴	⁴
Variazione media della conta delle cellule CD⁴+ rispetto al basale^b	¹⁶	241

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR.

c NC=F

Sono disponibili dati limitati relativi all’efficacia nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 15 kg e non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia.

Gravidanza e post partum

La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di base è stata valutata in uno studio clinico con 36 donne in gravidanza (18 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel post partum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 31 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al profilo di sicurezza noto di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α₁– glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e, quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Assorbimento

Darunavir è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5-4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37%, aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione a una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è del 30% inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente alla ₁-glicoproteina acida.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (media ± DS), e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes, HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir ¹⁴C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg era dovuta al principio attivo originale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type che era almeno 10 volte inferiore rispetto a quella di darunavir.

Eliminazione

Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir ¹⁴C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir ¹⁴C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di basse dosi di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo ha determinato un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg e <20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo hanno determinato un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto una volta al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, hanno mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno determina un’esposizione a darunavir paragonabile a quella ottenuta negli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, lo stesso dosaggio giornaliero può essere usato negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 10⁶/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir assunto una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg e <20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo hanno determinato un’esposizione di darunavir paragonabile a quella ottenuta negli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e <18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir in base al peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono naïve alla terapia con antiretrovirali o precedentemente trattati senza DRV-RAM* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 10⁶/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è particolarmente differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥65) (vedere paragrafo 4.4).

Tuttavia, per i pazienti di età superiore a 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Sesso

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante. Compromissione renale

I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir ¹⁴C con ritonavir hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata è escreta immodificata nelle urine.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30-60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg) due volte al giorno, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8) erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Tuttavia, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, pertanto, darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e post partum

L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno e darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza rispetto al post partum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (ossia, attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al post partum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al post partum.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il post partum

Farmacocinet ica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (n=12)^a	Terzo trimestre di gravidanza (n=12)	Post partum (6-12 settima ne) (n=12)
C_max, ng/ml	4.668 ± 1.097	5.328 ± 1.631	6.659 ± 2.364
AUC_12h, ng.h/ml	39.370 ±	45.880 ±	56.890 ±
	9.597	17.360	26.340
C_min, ng/ml	1.922 ± 825	2.661 ± 1.269	2.851 ± 2.216
a n=11 per AUC _12h

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il post partum
Farmacocinet ica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (n=17)	Terzo trimestre di gravidanza (n=15)	Post partum (6-12 settima ne) (n=16)
C_max, ng/ml	4.964 ± 1.505	5.132 ± 1.198	7.310 ± 1.704
AUC_24h, ng.h/ml	62.289 ±	61.112 ±	92.116 ±
	16.234	13.790	29.241
C_min, ng/ml	1.248 ± 542	1.075 ± 594	1.473 ± 1.141

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra- individuali di C_max, AUC_12h e C_min di darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 26% e 26% se comparati con il post partum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C_max, AUC_12h e C_min relativi a darunavir totale erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2%, rispettivamente, se comparati con il post partum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra- individuali di C_max, AUC_24h e C_min di darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30% se comparati con il post partum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C_max, AUC_24h e C_min relativi a darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e 50%, rispettivamente, se comparati con il post partum.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità condotti sugli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile seppur limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico del fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e della tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi) rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore od organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Diversamente, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC-0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli in caso di monosomministrazione e nemmeno nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano inferiori rispetto a quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la somministrazione concomitante di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli al principio attivo attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23- 26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, nel fegato e nel cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. È probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente all’immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani a cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni e il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti per un periodo fino a 104 settimane. Sono state somministrate dosi giornaliere di 150, 400 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministrazione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza per gli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici e aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo; ciò è predittivo nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, le esposizioni sistemiche (calcolate come AUC) a darunavir erano comprese tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, e 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quelle osservate negli uomini alle dosi terapeutiche raccomandate.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non è risultato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa Cellulosa monocristallina silicificata Crospovidone Idrossipropilcellulosa Cloruro di sodio Silice colloidale anidro Magnesio stearato Potassio poliacrilato Rivestimento della compressa Alcol polivinilico, parzialmente idrolizzato Macrogol 4000 Titanio diossido (E171) Talco Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

Prodotto chiuso: 30 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) opaco, di colore bianco, contenente 30 compresse dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.

Confezioni: confezioni multiple contenenti 60 (2 confezioni da 30) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Tillomed Italia S.r.l. viale Richard 1, Torre A 20143, Milano Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

048365011 – "400 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 (2×30) Compresse In Flacone Hdpe 048365023 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 (2×30) Compresse In Flacone Hdpe 048365035 – "800 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Flacone Hdpe 048365047 – "800 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 (3X30) COMPRESSE IN FLACONE HDPE DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

mese AAAA}> <Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/05/2023