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Doxorubicina Esp Pharma

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Doxorubicina Esp Pharma: ultimo aggiornamento pagina: 14/11/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Doxorubicina ESP Pharma 10 mg polvere per soluzione iniettabile. Doxorubicina ESP Pharma 50 mg polvere per soluzione iniettabile.

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene 10 mg di doxorubicina cloridrato. Ogni flaconcino contiene 50 mg di doxorubicina cloridrato.

Dopo la ricostituzione ogni ml di soluzione contiene 2 mg di doxorubicina cloridrato. Eccipienti:

Ogni flaconcino da 10 mg contiene 1 mg di metilparaidrossibenzoato. Ogni flaconcino da 50 mg contiene 5 mg di metilparaidrossibenzoato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per soluzione iniettabile.

Aggregato rosso compatto o frammenti dall’aspetto poroso.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Doxorubicina ESP Pharma è indicata nel trattamento di:

Carcinoma polmonare a piccole cellule

Carcinoma della mammella

Carcinoma dell’ovaio avanzato

Profilassi endovescicale per evitare il radicamento del carcinoma superficiale alla vescica dopo resezione transuretrale (TUR) del carcinoma alla vescica in pazienti con maggior rischio di recidiva

Trattamento sistemico del carcinoma alla vescica localmente avanzato o metastatico

Sarcoma dei tessuti molli avanzato negli adulti

Sarcoma di Ewing

Linfomi di Hodgkin

Linfomi non-Hodgkin altamente maligni

Trattamento di induzione e consolidamento nella leucemia linfatica acuta

Leucemia mieloblastica acuta

Mieloma multiplo avanzato

Carcinoma dell’endometrio avanzato o ricorrente

Tumore di Wilms (allo stadio II nelle varianti altamente maligne, in tutti gli stati avanzati [III-IV])

Carcinoma papillare/follicolare avanzato della tiroide

Carcinoma anaplastico della tiroide

Neuroblastoma avanzato

Carcinoma gastrico avanzato

Cancro alle ossa

Doxorubicina è frequentemente utilizzata in regime chemioterapico in combinazione con altri agenti citostatici.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con doxorubicina deve essere iniziato solo da parte di un medico con lunga esperienza con i trattamenti citostatici o dopo essersi consultato con lui.

A causa del rischio di cardiomiopatia fatale, i rischi e i benefici per ciascun paziente devono essere pesati prima di ciascuna applicazione.

Doxorubicina ESP Pharma viene data nel tubicino di un’infusione endovenosa che fluisce liberamente per una durata non inferiore a 3- 5 minuti.Questa tecnica minimizza il rischio di tromboflebite o travaso perivenoso che può portare a grave infiammazione delle cellule e vescicazione e necrosi tissutale(Per i diluenti raccomandati vedere paragrafo 6.6).

La velocità di somministrazione dipende dalla dimensione della vena e dal dosaggio. Una veloce iniezione diretta non è consigliata a causa del rischio di stravaso, che può verificarsi anche in presenza di un adeguato ritorno del sangue fino all’ago di aspirazione (vedere paragrafo 4.4).anche in presenza di un adeguato reflusso di sangue in seguito ad aspirazione con ago (vedere paragrafo 4.4)

Somministrazione endovenosa

Il dosaggio di doxorubicina dipende dal regime di dosaggio, dalle condizioni generali e dal precedente trattamento del paziente.

Esistono numerosi regimi di dose:

La dose raccomandata è di 60-75 mg/m² di superficie corporea da somministrarsi per via endovenosa in dose singola o in dosi separate per 2-3 giorni consecutivi somministrate ad intervalli di 21 giorni. Ai pazienti con depressione del midollo osseo deve essere somministrata la dose più bassa.

Quando la doxorubicina viene somministrata in associazione con altri agenti citostatici, il dosaggio deve essere ridotto a 30-60 mg/m² in cicli ogni 3 settimane.

In pazienti che non possono assumere la dose piena (ad es. in caso di immunosoppressione, età avanzata), la dose alternativa è di 15-20 mg/m² di superficie corporea a settimana.

Per evitare la cardiomiopatia, si raccomanda di non superare la dose cumulativa totale di doxorubicina (incluso farmaci correlati come la daunorubicina) di 450-550 mg/m2 di superficie corporea. Se i pazienti con malattia cardiaca concomitante ricevono irradiazione mediastinica

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e/o cardiaca, precedente trattamento con agenti alchilanti o trattamento concomitante con agenti potenzialmente cardiotossici, o pazienti ad alto rischio (con ipertensione arteriosa > 5 anni, con precedente danno cardiaco coronarico, valvolare o miocardico, di età superiore a 70 anni) non si deve superare una dose totale massima di 400 mg/m2 di superficie corporea e si deve monitorare la funzione cardiaca di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Disfunzione epatica

In caso di funzionalità epatica ridotta, la dose deve essere ridotta secondo la seguente tabella:

Bilirubina sierica Dose raccomandata

20-50 micro mole/L ½ dose normale

> 50 micro mole/L ¼ dose normale

La doxorubicina è controindicata in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).

Disfunzione renale

In caso di insufficienza renale con tasso di filtrazione glomerulare (GFR) minore di 10 ml/min, deve essere somministrata il 75% della dose calcolata.

Bambini

Dosaggio nei bambini

Nei bambini il dosaggio deve essere ridotto, poiché presentano un aumento del rischio di tossicità cardiaca, in particolare tossicità ritardata. La mielotossicità deve essere prevenuta, con nadir 10-14 giorni dopo l’inizio del trattamento. La dose massima cumulativa nei bambini è di 400 mg/m².

Pazienti obesi

Nei pazienti obesi può essere necessario prendere in considerazione una dose iniziale ridotta o un intervallo di dose prolungato (vedere paragrafo 4.4 – Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego).

Somministrazione intravescicale

La doxorubicina può essere somministrata per instillazione intravescicale per il trattamento del carcinoma superficiale alla vescica e per prevenire la recidiva dopo resezione transuretrale (TUR). La dose raccomandata per il trattamento intravescicale del carcinoma superficiale alla vescica è di 30-50 mg in 25-50 ml di soluzione fisiologica salina per instillazione. La concentrazione ottimale è di circa 1 mg/ml. La soluzione deve rimanere nella vescica per 1-2 ore. Durante questo periodo il paziente deve girarsi di 90° ogni 15 minuti. Per evitare una diluizione indesiderata con l’urina, il paziente deve essere informato di non bere nulla per un periodo di 12 ore prima dell’instillazione (questo riduce la produzione di urina a circa 50 ml/h). L’instillazione può essere ripetuta con un intervallo da 1 settimana a 1 mese, a seconda che il trattamento sia terapeutico o di profilassi.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità alla doxorubicina o ad altre antracicline, al metil paraidrossibenzoato o agli antracenedioni.

Controindicazioni per la somministrazione endovenosa:

Mielosoppressione persistente o grave stomatite apparsa durante il precedente trattamento citotossico e/o radiazione

Infezione generale

Grave disfunzione renale

Grave aritmia, disfunzione cardiaca, precedente infarto cardiaco, malattia cardiaca infiammatoria acuta

Precedente trattamento con antracicline con dosi massime cumulative

Aumento della tendenza emorragica

Controindicazioni per la somministrazione intravescicale:

Tumori invasivi che hanno penetrato la vescica (oltre al T1)

Infezioni delle vie urinarie

Infiammazione della vescica

Problemi con la cateterizzazione ad es. stenosi uretrale

Ematuria

La doxorubicina non può essere somministrata durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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La doxorubicina deve essere somministrata solo sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici antitumorali.

Prima di iniziare il trattamento con doxorubicina i pazienti devono riprendersi dalla tossicità acuta del precedente trattamento citostatico (stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate).

Prima o durante il trattamento con Doxorubicina ESP Pharma sono raccomandati i seguenti esami di controllo (la frequenza di questi esami dipenderà dalle condizioni generali, dalla dose e dai medicinali assunti in concomitanza):

radiografie dei polmoni e del torace ed ECG

monitoraggio regolare della funzione cardiaca (frazione di eiezione ventricolare sinistra con ad es. ECG, UCG e MUGA)

controllo giornaliero della cavità orale e della faringe per mutamenti della mucosa

analisi del sangue: ematocrito, piastrine, conta differenziale dei globuli bianchi, SGPT, SGOT, LDH, bilirubina, acido urico.

Controllo del trattamento

Prima di iniziare il trattamento si raccomanda di misurare la funzionalità epatica utilizzando i test convenzionali, quali AST, ALT, ALP e bilirubina nonché la funzionalità renale.

Controllo della funzionalità ventricolare sinistra

Per ottimizzare le condizioni cardiache del paziente devono essere eseguite analisi della frazione di eiezione ventricolare sinistra utilizzando ecografia o scintigrafia cardiaca. Questo controllo deve essere fatto prima di iniziare il trattamento e dopo ogni dose accumulata di circa 100 mg/m².

Funzionalità cardiaca

La cardiotossicità è un rischio del trattamento con antracicline che può essere manifestata da eventi precoci (ovvero acuti) o tardivi (ovvero ritardati).

Eventi precoci (ovvero acuti): La cardiotossicità precoce di doxorubicina consiste principalmente in tachicardia e/o anomalie nell’ECG quali variazioni non specifiche dell’onda ST-T. Sono state inoltre riferite tachiaritmia, incluse contrazioni ventricolari premature e tachicardia ventricolare, bradicardia, nonché blocco atrioventricolare e della diramazione dei fasci. Questi sintomi indicano generalmente tossicità acuta transitoria. Un appiattimento e ampliamento del complesso QRS oltre i normali limiti può indicare cardiomiopatia indotta da doxorubicina cloridrato. Di norma, in pazienti con valore basale normale di frazione di eiezione ventricolare sinistra (=50%), un aumento del 10% del valore assoluto o un crollo al di sotto della soglia del 50% indica disfunzione cardiaca e in tali situazioni il trattamento con doxorubicina cloridrato deve essere considerato con attenzione.

Eventi tardivi (ovvero ritardati): Cardiotossicità ritardata si sviluppa solitamente nel corso della terapia con doxorubicina o entro 2-3 mesi dopo la fine del trattamento, ma sono stati riferiti anche eventi più tardivi, diversi mesi o anni dopo il completamento del trattamento. Cardiomiopatia ritardata si manifesta con ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra e/o segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, quali dispnea, edema polmonare, edema dipendente, cardiomegalia e epatomegalia, oliguria, asciti, effusione pleurica e ritmo di galoppo. Sono stati riferiti anche effetti subacuti quali pericardite/miocardite. L’insufficienza cardiaca congestizia pericolosa per la vita è la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità dose-limitante cumulativa del farmaco.

Prima di sottoporre i pazienti al trattamento con doxorubicina, deve essere valutata la funzionalità cardiaca, che deve essere monitorata durante tutta la terapia per minimizzare il rischio di incorrere in disfunzione cardiaca grave. Il rischio può essere ridotto attraverso un regolare monitoraggio della frazione di eiezione ventricolare sinistra nel corso del trattamento con immediata interruzione della doxorubicina al primo segno di disfunzione. Il metodo quantitativo adeguato per la valutazione ripetuta della funzionalità cardiaca (valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra) include angiografia a scansione (MUGA) o echocardiografia (ECHO). Si raccomanda una valutazione di base con ECG e con MUGA o ECHO, soprattutto in pazienti con fattori di rischio per l’aumento di cardiotossicità. Devono essere eseguite rilevazioni MUGA o ECHO ripetute della frazione di eiezione ventricolare sinistra, in particolare con dosi di antracicline più elevate e cumulative. La tecnica utilizzata per la valutazione deve essere coerente per tutto il follow-up.

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La probabilità di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia, stimata intorno al 1-2% a dosi cumulative di 300 mg/m2 aumenta lentamente fino alla dose cumulativa totale di 450-550 mg/m2. Dopo di che, il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia aumenta esageratamente e si raccomanda di non eccedere una dose massima cumulativa di 550 mg/m2. Se il paziente presenta altri potenziali fattori di rischio di cardiotossicità (anamnesi di malattia cardiovascolare, precedente terapia con altre antracicline o antracenedioni, precedente o concomitante radioterapia nell’area mediastinica/pericardica e uso concomitante di medicinali con capacità di sopprimere la contrattilità cardiaca, incluse la ciclofosfamide e il 5-fluoruracil), con doxorubicina può insorgere cardiotossicità a dosi cumulative basse e la funzionalità cardiaca deve essere attentamente monitorata.

È probabile che la tossicità di doxorubicina e altre antracicline o antracenedioni sia additiva. Funzionalità epatica

La principale via di eliminazione della doxorubicina è il sistema epatobiliare. Prima e durante il trattamento con doxorubicina deve essere valutata la bilirubina sierica totale. I pazienti con elevata bilirubina possono avere una clearance del farmaco più lenta con un aumento della tossicità totale. In questi pazienti si raccomandano dosi più basse (vedere paragrafo 4.2 – Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone). I pazienti con grave disfunzione epatica non devono essere trattati con doxorubicina (vedere paragrafo 4.3 Controìndìcazìonì).

Tossicità ematologica

La doxorubicina può produrre mielosoppressione (vedere paragrafo 4.8). Si devono valutare i profili ematologici prima e durante ciascun ciclo di terapia con doxorubicina, inclusa conta differenziale dei globuli bianchi. La manifestazione predominante della tossicità ematologica di doxorubicina e la sua tossicità dose-limitante acuta più comune è una leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) reversibile, dose-dipendente. La leucopenia e la neutropenia raggiungono generalmente il nadir tra il giorno 10 e il giorno 14 dopo la somministrazione del farmaco, nella maggior parte dei casi la conta dei globuli bianchi/neutrofili torna ai valori normali entro il giorno 21. Se i valori del sangue non si sono normalizzati, devono essere considerati una riduzione della dose o un aumento dell’intervallo della dose.

Possono inoltre insorgere trombocitopenia e anemia. Le conseguenze cliniche della mielosoppressione grave includono febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o morte.

Leucemia secondaria

In pazienti trattati con antracicline è stata riferita leucemia secondaria, con o senza fase pre-leucemica. La leucemia secondaria è più comune quando questi farmaci vengono somministrati in combinazione con agenti antineoplastici che possono danneggiare il DNA, quando i pazienti sono stati precedentemente trattati con forti dosi di farmaci citotossici o quando le dosi di antracicline sono state progressivamente aumentate. Queste leucemie possono avere un periodo di latenza da 1 a 3 anni.

Carcinogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità

La doxorubicina è genotossica e mutagena in test in vitro e in vivo.

Nelle donne, la doxorubicina può causare infertilità durante il periodo di somministrazione. La doxorubicina può causare amenorrea (vedere paragrafo 4.8). L’ovulazione e la mestruazione sembrano tornare dopo il completamento della terapia, sebbene possa sopraggiungere menopausa anticipata.

La doxorubicina è mutagena e nell’uomo può indurre danno cromosomico negli spermatozoi. Oligospermia e azoospermia possono essere permanenti, tuttavia è stato riportato che in alcuni casi la conta degli spermatozoi è tornata a livelli normospermici. Ciò può accadere molti anni dopo il termine della terapia. Gli uomini sottoposti a trattamento con doxorubicina devono ricorrere a metodi contraccettivi efficaci.

Somministrazione intravescicale

La somministrazione intravescicale di doxorubicina può causare sintomi di cistite chimica (ad es. disuria, frequenza urinaria, nicturia, stranguria, ematuria, necrosi della parete della vescica).

È richiesta particolare attenzione in caso di problemi con il catetere (ad es. ostruzione uretrale causata dall’invasione del tumore intravescicale).

La somministrazione intravescicale è controindicata per i tumori che hanno penetrato la vescica (oltre al T1). La via di somministrazione intravescicale non deve essere tentata nei pazienti con tumori invasivi che hanno penetrato la parete della vescica, infezioni delle vie urinarie, condizioni infiammatorie della vescica.

Radioterapia

Particolare cautela è obbligatoria nei pazienti che sono stati sottoposti a precedente radioterapia, che sono sottoposti a radioterapia concomitante e che stanno pianificando di essere sottoposti a radioterapia. Questi pazienti sono particolarmente a rischio di reazioni locali nel campo di radiazione (fenomeni di recall), se viene usata Doxorubicina ESP Pharma. In relazione a ciò, è stata riferita epatotossicità (danno al fegato) grave, a volte fatale. Una precedente irradiazione del mediastino aumenta la cardiotossicità di doxorubicina. In questo caso non si deve superare la dose cumulativa di 400 mg/m².

Terapie antitumorali:

La doxorubicina può potenziare la tossicità di altre terapie antitumorali. Sono state riferite esacerbazione della cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e aumento dell’epatotossicità della 6- mercatopurina. Come per altri agenti citotossici, in corrispondenza con l’uso di doxorubicina sono stati riferiti tromboflebite e fenomeni tromboembolici inclusa embolia polmonare (in alcuni casi fatale) (vedere paragrafo 4.8 – Effettì ìndesìderatì).

Vaccini

Questo medicinale non è generalmente raccomandato in associazione con vaccini vivi attenuati. Deve essere evitato il contato con persone vaccinate di recente contro la polio.

Altro

La clearance sistemica della doxorubicina è ridotta nei pazienti obesi (>130% del peso corporeo ideale) (vedere paragrafo 4.2 – Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone).

La doxorubicina può indurre iperuricemia come conseguenza del catabolismo esteso della purina che accompagna la lisi delle cellule neoplastiche farmaco-indotta (sindrome della lisi tumorale) (vedere paragrafo 4.8 – Effettì ìndesìderatì). Dopo il trattamento iniziale devono essere valutati livelli di acido urico nel sangue, di potassio, calcio fosfato e creatinina. L’idratazione, l’alcalinizzazione dell’urina e la profilassi con allopurinolo per prevenire iperuricemia possono minimizzare le potenziali complicazioni della sindrome della lisi tumorale.

I pazienti devono essere informati che l’urina può essere rossastra, in particolare nel primo campione dopo la somministrazione, ma questo non è motivo di allarme.

Una sensazione di dolore o di bruciore nel sito di somministrazione può significare un piccolo grado di travaso. Se si sospetta o si verifica travaso, l’iniezione deve essere interrotta e ricominciata in un vaso sanguigno diverso. Il disagio può essere ridotto raffreddando l’area per 24 ore. Il paziente deve essere attentamente monitorato per diverse settimane. Possono essere necessarie misure chirurgiche (vedere paragrafo 4.8 – Effettì collateralì).

Doxorubicina ESP Pharma contiene metil paraidrossibenzoato che può causare reazioni allergiche (possibilmente ritardate) ed eccezionalmente broncospasmo.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La cardiotossicità della doxorubicina è aumentata dall’uso precedente o concomitante di altre antracicline o di altri farmaci potenzialmente cardiotossici (ad es. 5-fluorouracile, ciclofosfamide o paclitaxel) e con prodotti che influenzano la funzionalità cardiaca (come i calcio antagonisti). Quando

doxorubicina viene utilizzata insieme agli agenti summenzionati, la funzionalità cardiaca deve essere attentamente monitorata.

L’uso di trastuzumab in associazione con antracicline (come la doxorubicina) è associato a elevato rischio cardiotossico. Il trastuzumab e le antracicline non devono essere usati in associazione per il momento, eccetto in studi clinici ben controllati in cui viene monitorata la funzionalità cardiaca.

Quando le antracicline vengono usate dopo la fine di una terapia con trastuzumab, può derivarne un elevato rischio di cardiotossicità. Se possibile, ci deve essere un intervallo sufficientemente lungo (fino a 22 settimane) tra la fine della terapia con trastuzumab e l’inizio della terapia con antracicline. È imperativo un attento monitoraggio della funzionalità cardiaca.

La doxorubicina è sottoposta a metabolismo attraverso il citocromo P450 (CYP450) ed è un sostrato per il trasportatore Pgp. La somministrazione concomitante di inibitori di CYP450 e/o Pgp può portare ad aumento delle concentrazioni plasmatiche di doxorubicina e dunque ad aumento della tossicità.

Viceversa, la somministrazione concomitante di induttori di CYP450 quali rifampicina e barbiturici può diminuire le concentrazioni plasmatiche di doxorubicina e riduce l’efficacia.

La ciclosporina, un inibitore di CYP3A4 e Pgp, ha aumentato l’AUC della doxorubicina e del doxorubicinolo rispettivamente del 55% e del 350%. L’associazione può richiedere un aggiustamento di dose. È stato inoltre dimostrato che la cimetidina riduce la clearance plasmatica e aumenta l’AUC della doxorubicina.

Il paclitaxel, somministrato poco prima della doxorubicina, può ridurre la clearance e aumentare le concentrazioni plasmatiche di doxorubicina. Alcuni dati indicano che questa interazione è meno pronunciata quando la doxorubicina viene somministrata prima di paclitaxel.

I barbiturici possono portare ad una clearance plasmatica accelerata della doxorubicina, mentre la somministrazione concomitante di fenitoina può causare livelli plasmatici di fenitoina più bassi.

Dopo somministrazione concomitante di doxorubicina e ritonavir sono state riferite concentrazioni sieriche elevate di doxorubicina.

Gli effetti tossici della terapia con doxorubicina possono essere aumentati in associazione con altri agenti citostatici (ad es. citarabina, cisplatino, ciclofosfamide). Necrosi dell’intestino crasso con massiccia emorragia e gravi infezioni in relazione alle terapie di associazione con citarabina.

La clozapina può aumentare il rischio e la gravità della tossicità ematologica di doxorubicina. Può verificarsi nefrotossicità da Amfotericina B durante la terapia con doxorubicina.

Poiché la doxorubicina viene rapidamente metabolizzata ed eliminata principalmente dal sistema biliare, la somministrazione concomitante di agenti chemioterapici epatotossici noti (ad es. mercatopurina, metotrexato, streptozocina) può aumentare potenzialmente la tossicità di doxorubicina come risultato della ridotta clearance epatica del farmaco. Il dosaggio di doxorubicina deve essere modificato se la terapia concomitante con farmaci epatotossici è obbligatoria.

La doxorubicina è un potente agente radiosensibilizzante (“radiosensibilizzatore”) e i fenomeni di recall da esso indotti possono essere pericolosi per la vita. Qualsiasi radioterapia concomitante precedente o successiva può aumentare la cardiotossicità o l’epatotossicità della doxorubicina. Questo vale anche per le terapie concomitanti per farmaci cardiotossici o epatotissici.

La doxorubicina può causare esarcebazioni della cistite emorragica causata da precedente terapia con ciclofosfamide.

La terapia con doxorubicina può portare ad aumento dell’acido urico sierico, pertanto può essere necessario una correzione della dose di agenti che riducono l’acido urico.

La doxorubicina può ridurre la biodisponibilità orale di digossina.

Durante il trattamento con doxorubicina i pazienti non devono essere vaccinati con vaccini attivati e devono inoltre evitare il contatto con persone recentemente vaccinate contro la polio.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza:

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La doxorubicina non deve essere somministrata durante la gravidanza. In generale gli agenti citostatici devono essere somministrati durante la gravidanza solo su stretta indicazione, e il beneficio per la madre deve essere maggiore rispetto ai possibili rischi per il feto. Negli studi animali, la doxoruicina ha mostrato effetti embriotossici, fetotossici e teratogeni (vedere paragrafo 5.3 Datì preclìnìcì dì sìcurezza).

Uomini e donne devono ricorrere ad una efficace contraccezione durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.

Allattamento:

È stato riferito che la doxorubicina viene escreta nel latte materno. Non può essere escluso il rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con doxorubicina.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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A causa del frequente verificarsi di nausea e vomito, la guida di veicoli e l’uso di macchinari non è raccomandato.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Il trattamento con doxorubicina causa spesso effetti indesiderati, e alcuni di questi effetti sono sufficientemente gravi da imporre un attento monitoraggio del paziente. La frequenza e la tipologia degli effetti indesiderati sono influenzate dalla velocità di somministrazione e dal dosaggio. La mielosoppressione è un effetto avverso acuto dose-limitante, ma nella maggior parte dei casi è transitorio. Le conseguenze cliniche della tossicità ematologica/del midollo spinale della doxorubicina possono essere febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragie, ipossia tissutale o morte. In quasi tutti i pazienti sono stati osservati nausea e vomito nonché alopecia.

Valutazione della frequenza: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,<1/10); non comune (≥1/1,000,<1/100); raro (≥1/10,000,<1/1,000); molto raro (<1/10,000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Comune Non comune Raro Non nota
Infezioni ed
infestazioni
Sepsi, setticemia
Tumori benigni, maligni Leucemia secondaria quando sommministrato in associazione con farmaci antineoplastici che danneggiano il DNA (vedere paragrafo 4.4), sindrome della lisi
tumorale
Patologie del sistema emolinfopoietico Mielosoppressione
, leucopenia e neutropenia
Trombocitopenia, anemia
Disturbi del
sistema immunitario
Reazioni anafilattiche
Patologie endocrine Vampate di calore
Patologie Congiuntivite
dell’occhio
Patologie cardiache Cardiomiopatia (2%; e.g.
diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, dispnea);
Alterazioni dell’ECG (e.g.
tachicardia sinusale, tachiaritmia, tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco della diramazione
dei fasci)
Aritmia, insufficienza cardiaca
Patologie
vascolari
Flebite Tromboflebite;
tromboembolia
Patologie gastrointestinali Nausea; vomito; mucosite; anoressia; diarrea Emorragia gastrointestinale, dolore addominale; possono comparire ulcerazioni delle membrane della mucosa nella bocca, laringe, esofago e tratto intestinale; in associazione con citabirina sono stati riferiti ulcerazione e necrosi del colon, in particolare dell’intestino cieco (vedere paragrafo 4.5)
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche
Broncospasmo, polmonite da radiazione
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Prurito, reazione di ipersensibilità locale nell’area di irradiazione (fenomeno di recall) Orticaria, esantema, reazioni eritematose locali lungo la vena utilizzata per l’iniezione, iperpigmentazione della pelle e delle unghie, onicolisi Ipossia tissutale
Patologie renali e urinarie Possono verificarsi reazioni locali nel trattamento endovescicale (cistite chimica) (ad es.
disuria, frequenza urinaria,
nicturia, stranguria,
Insufficienza renale acuta, iperuricemia (vedere paragrafo 4.4)
ematuria, necrosi della parete della vescica)
Patologie dell’apparato riproduttivo e
della mammella
Amenorrea, oligospermia, azoospermia (vedere
paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Disidratazione Reazioni anafilattiche, brividi, febbre, vertigini Sensazione di dolore o di bruciore nel sito di somministrazione (vedere paragrafo 4.4) malessere/debolezza
Patologie epatobiliari Epatotossicità, aumento transitorio degli enzimi epatici
Procedure mediche e chirurgiche Il travaso può portare a grave infiammazione delle cellule, formazione di vesciche e necrosi tissutale locale che possono richiedere misure chirurgiche (inclusi trapianti di pelle) (vedere
paragrafo 4.4)

Eccipienti:

Il metil 4-idrossibenzoato (Ph.Eur.) può indurre reazione di ipersensibilità, incluse reazioni ritardate e, raramente, broncospamo (contrazioni bronchiali).

 

04.9 Sovradosaggio

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Il sovradosaggio acuto di doxorubicina può portare a mielosoppressione (in particolare leucopenia e trombocitopenia), generalmente 10-14 giorni dopo il sovradosaggio, effetti tossici gastrointestinali (in particolare mucosite) e alterazioni cardiache acute, che possono verificarsi entro 24 ore. Il trattamento include antibiotici per endovena, trasfusione di granulociti e trombociti e trattamento dei sintomi gastrointestinali e degli effetti cardiaci. Deve essere preso in considerazione il trasferimento del paziente in una camera sterile e l’uso del fattore di crescita emopoietico.

Dosi singole di 250 mg e 500 mg di doxorubicina si sono dimostrate fatali.

Il sovradosaggio cronico, con una dose cumulativa che supera 550 mg/m2 aumenta il rischio di cardiomiopatia e può portare a insufficienza cardiaca, che deve essere trattata secondo i criteri convenzionali. Può verificarsi insufficienza cardiaca ritardata fino a 6 mesi dopo il sovradosaggio.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti citotossici (antracicline e sostanze correlate), codice ATC: L01DB01

La doxorubicina è un antibiotico antraciclina. Il suo meccanismo d’azione non è stato del tutto chiarito. Si ipotizza che Doxorubicina ESP Pharma eserciti il suo effetto antineoplastico attraverso meccanismi d’azione citotossici, in particolare attraverso intercalazione nel DNA, inibizione

dell’enzima topoisomerasi II e formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Tutto ciò ha un effetto deleterio sulla sintesi del DNA: l’intercalazione della molecola di doxorubicina porta a una inibizione dell’RNA e della DNA polimerasi attraverso disturbi nell’identificazione di base e nella specificità della sequenza. L’inibizione della topoisomerasi II produce rotture singole e doppie del filamento dell’elica di DNA. La scissione del DNA ha inoltre origine dalla reazione chimica con specie altamente reattive all’ossigeno come il radicale idrossilico OH. Ne conseguono mutagenesi e aberrazioni cromosomiche.

La specificità della tossicità della doxorubicina sembra essere correlata principalmente all’attività proliferativa del tessuto normale. Per questo, i principali tessuti normali danneggiati sono il midollo osseo, il tratto gastro-intestinale e le gonadi.

Una causa importante del fallimento del trattamento con doxorubicina e altre antracicline è lo sviluppo di resistenza. Nel tentativo di superare la resistenza cellulare alla doxorubicina, è stato preso in considerazione l’uso di calcio antagonisti quali verapamil, poiché il target principale è la membrana cellulare. Il verapamil inibisce il canale lento del trasporto di calcio e può aumentare l’assorbimento cellulare di doxorubicina La co-somministrazione di doxurubicina e verapamil è associata a effetti cardiotossici gravi.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Distribuzione

In seguito a iniezione endovenosa, la doxorubicina viene rapidamente eliminata dal sangue e ampiamente distribuita nei tessuti inclusi polmoni, fegato, cuore, milza, linfonodi, midollo osseo e reni. Il volume di distribuzione è di circa 25 litri. Il grado di legame con le proteine è del 60-70%.

La doxorubicina non attraversa la barriera ematoencefalica, anche se vengono raggiunti livelli maggiori nel liquor in presenza di metastasi cerebrali o disseminazione leucemica cerebrale. La doxorubicina viene distribuita rapidamente nelle asciti, dove raggiunge concentrazioni più elevate che nel plasma. La doxorubicina viene escreta nel latte materno.

Eliminazione

L’eliminazione di doxorubicina dal sangue è trifasica con emivite medie di 12 minuti (distribuzione), 3,3 ore e circa 30 ore. La doxurubicina viene sottoposta a rapido metabolismo nel fegato. Il principale metabolita è il doxorubicinolo, farmacologicamente attivo. Gli altri metaboliti sono la desossirubicina agliconica, la glucoronidata e il coniugato solfato. Circa il 40-50% di una dose viene escreta nella bile entro 7 giorni, la metà della quale viene escreta come farmaco immodificato e il resto come metaboliti. Solo il 5-15% della dose somministrata viene eliminata nelle urine.

Popolazioni speciali

Poiché l’eliminazione della doxorubicina avviene principalmente per via epatica, la compromissione della funzionalità epatica da esito a una escrezione più lenta, e di conseguenza ad un aumento della ritenzione e dell’accumulo nel plasma e nei tessuti. In genere si consiglia una riduzione della dose.

Benché l’escrezione renale sia per la doxorubicina un percorso minore di eliminazione, una compromissione renale grave può influenzare l’eliminazione totale e richiedere una riduzione della dose.

In uno studio in pazienti obesi (>130% del peso corporeo ideale) la clearance della doxorubicina è stata ridotta e l’emivita è aumentata rispetto al gruppo di controllo con peso normale. Negli obesi possono essere necessari aggiustamenti di dose.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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In letteratura studi condotti su animali mostrano che la doxorubicina influenza la fertilità, è embriotossica, fetotossica e teratogena. Altri dati mostrano che la doxorubicina è mutagena.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Metil paraidrossibenzoato Lattosio monoidrato

 

06.2 Incompatibilità

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Deve essere evitato il contatto con qualsiasi soluzione con pH alcalino poiché può provocare idrolisi del farmaco. La doxorubicina non deve essere miscelata con eparina e 5-fluorouracile poiché può formarsi un precipitato e si sconsiglia di miscelare la doxorubicina con altri farmaci se non sono disponibili dati specifici sulla compatibilità.

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino prima dell’apertura: 4 anni

Dopo la ricostituzione: la stabilità chimico-fisica in uso in seguito a ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore a 25°C e per 48 ore a 2-8°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono essere più di 24 ore da 2 a 8oC, a meno che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni asettiche validate e controllate.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Prima del primo utilizzo: Nessuna particolare condizione di conservazione.

In uso: vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcini incolore, in vetro trasparente di tipo I con capacità di riempimento nominale di 8 ml con tappo di gomma bromobutilica con interno in silicato (tipo I) e cappucci in alluminio con disco in polipropilene, di color arancio.

Confezione: 1 flaconcino da 10 mg di doxorubicina cloridrato.

Flaconcini incolore, in vetro trasparente di tipo I con capacità di riempimento nominale di 50 ml con tappo di gomma bromobutilica con interno in silicato (tipo I) e cappucci in alluminio con disco in polipropilene, di color arancio.

Confezione: 1 flaconcino da 50 mg di doxorubicina cloridrato. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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La doxorubicina è un potente agente citotossico che deve essere prescritto, preparato e somministrato da personale qualificato per l’uso sicuro della preparazione. Quando si manipola, prepara o smaltisce la doxorubicina devono essere seguite le seguenti linee guida:

Preparazione

La ricostituzione della polvere e il trasferimento in siringhe o sacche da infusione deve essere eseguita in aree apposite, preferibilmente in una postazione a flusso laminare.

Il personale deve essere adeguatamente protetto con abbigliamento, guanti, maschera e occhiali protettivi.

Le donne in gravidanza devono essere esentate dalla manipolazione di agenti citotossici.

Preparazione dell’iniezione

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Il contenuto del flaconcino deve essere ricostituito con acqua per iniezioni o sodio cloruro 0,9% in una concentrazione di soluzione di 2 mg per ml.

Somministrazione:

La somministrazione endovenosa di doxorubicina richiede particolare attenzione e si consiglia di somministrare il medicinale attraverso un’infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (9%) o glucosio 50 mg/ml che fluisce liberamente per una durata non inferiore a 3-5 minuti. Questa tecnica minimizza il rischio di tromboflebite o travaso perivenoso che può portare a grave infiammazione delle cellule e vescicazione e necrosi tissutale e fornisce anche un risciacquo della vena dopo la somministrazione.

La velocità di somministrazione dipende dalla dimensione della vena e e dal dosaggio.. Una veloce iniezione diretta non è consigliata a causa del rischio di stravaso, che può verificarsi anche in presenza di un adeguato ritorno del sangue fino all’ago di aspirazione (vedere paragrafo 4.4).

Contaminazione

In caso di contatto con la pelle o con gli occhi, l’area colpita deve essere lavata abbondantemente con acqua o con una normale soluzione per iniezioni di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Per trattare il dolore transitorio della pelle può essere utilizzata una crema blanda. Se sono colpiti gli occhi, occorre cercare l’aiuto medico.

In caso di perdita trattare con soluzione di sodio ipoclorito all’1% usando un panno/spugna tenuto sull’area colpita. Sciacquare con acqua due volte. Mettere tutti i panni in una busta di plastica e sigillare per l’incenerimento.

Smaltimento

Esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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ESP Pharma Limited

5, Bourlet Close, London W1W 7BL, Regno Unito

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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10 mg polvere per soluzione iniettabile 1 flaconcino in vetro AIC n. 039633019 50 mg polvere per soluzione iniettabile 1 flaconcino in vetro AIC n. 039633021

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Maggio 2010

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

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