Elrexfio
Elrexfio (Elranatamab)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Elrexfio: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Elrexfio
01.0 Denominazione del medicinale
ELREXFIO 40mg/mL soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
ELREXFIO 40mg/mL soluzione iniettabile
Un flaconcino contiene 44mg di elranatamab in 1,1mL (40mg/mL).
ELREXFIO 40mg/mL soluzione iniettabile
Un flaconcino contiene 76mg di elranatamab in 1,9mL (40mg/mL).
Elranatamab è un anticorpo bispecifico IgG2 kappa derivato da due anticorpi monoclonali (mAbs). Elranatamab è prodotto utilizzando due linee cellulari ricombinanti ovariche di criceto cinese (CHO).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (iniezione).
Soluzione da trasparente a leggermente opalescente e da incolore a marrone chiaro, pH di 5,8 e osmolarità di circa 301mOsm/L.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
ELREXFIO in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti damieloma multiplo recidivatoe refrattario, che abbianoricevuto almeno tre terapie precedenti, tra cui un agente immunomodulante, un inibitoredel proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e abbianodimostrato progressione della malattia con l’ultima terapia.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere avviatoe supervisionato da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo.
ELREXFIO deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea da un operatore sanitario e da personale medico adeguatamente formato e con disponibilità di attrezzature mediche adeguate a gestire le reazioni gravi, inclusa la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) (vedere paragrafo4.4).
Prima di iniziare il trattamento, deve essere eseguito un emocromo completo. Deve essere esclusa qualsiasi possibilità di infezioni attive e/o gravidanza in donne in età fertile(vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Posologia
Schema posologico raccomandato Le dosi raccomandate sono dosi adincremento graduale di 12mg il giorno1 e 32mg il giorno4, seguite dalla dose pienadi 76mg a settimana dalla settimana2 alla settimana24 (vedere Tabella1).
Per i pazienti che hanno ricevuto almeno 24settimane di trattamento e che hanno mostrato una risposta, l’intervallo posologico dovrebbe passare adunoschemaogni due settimane.Per i pazienti che hanno ricevuto almeno 24settimane di trattamento con lo schemaposologico di somministrazione ogni due settimane e che hanno mantenuto la risposta, l’intervallo posologico dovrebbe passare aduno schemaogni quattro settimane.
ELREXFIO deve essere somministrato secondo lo schema posologico incrementale illustratonella Tabella1 per ridurre l’incidenza e la gravità di CRS e ICANS. A causa del rischio di CRS e ICANS, i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi nelle 48ore successive alla somministrazione di ciascuna delle 2dosi incrementali e devonoessere istruiti arimanere in prossimità di una struttura sanitaria (vedere paragrafo4.4).
Tabella1. Schema posologico di ELREXFIO
| Schema posologico | Settimana/giorno | Dose | |
| Dosaggio incrementalea,b | Settimana 1: giorno1 | Dose incrementale1 | 12mg |
| Settimana 1: giorno4 | Dose incrementale2 | 32mg | |
| Dosaggio settimanalea,c,d | Settimana 2-24: giorno1 | Dose piena | 76mg una volta alla settimana |
| Dosaggio ogni 2 settimaned,e | Settimana25-48: giorno1 | Dosepiena | 76mg una volta ogni due settimane |
| Dosaggio ogni 4settimaned,f,g | Dalla Settimana49 in poi: giorno1 | Dose piena | 76mguna volta ogni quattro settimane |
a. Devono essere somministrati medicinali di premedicazione prima delle prime tre dosi di ELREXFIO. b. Tra la dose incrementale 1 (12mg) e la dose incrementale 2 (32mg) devono trascorrere almeno 2giorni. c. Tra la dose incrementale 2 (32mg) e laprimadosepiena(76mg) devono trascorrere almeno 3giorni. d. Tra le dosi devono trascorrere almeno 6giorni. e. Per i pazienti che hanno ottenuto una risposta. f. Per i pazienti che hanno ricevuto almeno 24settimane di trattamento secondo lo schemaogni due settimane. g. Per i pazienti che hanno mantenuto la risposta. Nota: vedere la Tabella5 per le raccomandazioni sulla ripresa del trattamento con ELREXFIO dopo un ritardo nella somministrazione della dose.
Medicinali di premedicazione consigliati Al fine di ridurre il rischio di CRS, iseguenti medicinali di premedicazione devono essere somministrati circa 1ora prima delle prime tre dosi di ELREXFIO, che comprende la dose incrementale 1, la dose incrementale2 e laprima dose piena come descritto nella Tabella1 (vedere paragrafo4.4):
paracetamolo 500mg (o principio attivo equivalente) per via orale; desametasone 20mg (o principio attivo equivalente) per via orale o endovenosa; difenidramina 25mg (o principio attivo equivalente) pervia orale.
Si deve considerare di ricorrere amedicinaliantimicrobici a scopo profilatticoe ad antiviralisecondo le linee guida locali (vedere paragrafo4.4).
Modifiche della dose in base alla tossicità
Non sonoraccomandateriduzioni della dose di ELREXFIO.Ritardinella somministrazione della dose possonoessere necessariper gestire le tossicità (vedere paragrafo4.4). Vedere le Tabelle2 e 3 per le azioni raccomandate per la gestione delle reazioni avverse di CRS e ICANS, rispettivamente.
Vedere la Tabella4 per le azioni raccomandate per la gestione di altre reazioni avverse.
Sindrome da rilascio di citochine (CRS) La CRS deve essere indentificatain base al quadro clinico (vedere paragrafo4.4). I pazienti devono essere valutati e trattati per altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. La terapia di supporto per la CRS (inclusi,ma nonsolo,agenti antipiretici, somministrazione di liquidiper via endovenosa, agenti vasopressori, inibitori dell’IL-6 o deirecettori dell’IL-6, ossigeno supplementare, ecc.) deve essere somministrata secondo necessità. Si deve valutare l’esecuzione di esamidi laboratorio per monitorare segni di coagulazione intravascolare disseminata (CID),i parametri ematologici, nonché la funzionalità polmonare, cardiaca, renale ed epatica.
Tabella2. Raccomandazioni per la gestione della CRS
| Gradoa | Sintomi presenti | Azioni |
| Grado1 | Temperatura ≥38°Cb | Sospendere il trattamentofino a risoluzione della CRS.c Fornire una terapia di supporto. |
| Grado2 | Temperatura ≥38°C con: ipotensione sensibile ai liquidi e che non richiede agenti vasopressori e/o necessità di ossigeno con cannula nasale a basso flussodo a flusso libero | Sospendere il trattamentofino a risoluzione della CRS.c Fornire una terapia di supporto. Monitorare quotidianamente i pazienti per le 48ore seguenti la successiva dose di ELREXFIO. Istruire i pazienti a rimanere in prossimità di una struttura sanitaria. |
| Grado3 (Primo episodio) | Temperatura ≥38°C con: ipotensione che richiede un agente vasopressore con o senza vasopressina e/o necessità di ossigeno con cannula nasale ad alto flussod, maschera facciale, maschera non rebreather o maschera di Venturi | Sospendere il trattamentofino a risoluzione della CRS.c Fornire una terapia di supporto, che può includereanche la terapia intensiva. Somministrare i medicinali di premedicazione prima della successiva dose di ELREXFIO. Monitorare quotidianamente i pazienti per le 48ore seguenti la successiva dose di ELREXFIO. Istruire i pazienti a rimanere in prossimità di una struttura sanitaria. |
| Grado3 (recidiva) | Temperatura ≥38°C con: ipotensione che richiede un agente vasopressore con o senza vasopressina e/o necessità di ossigeno con cannula nasale ad alto flussod, maschera facciale, maschera non rebreather o maschera di Venturi | Interrompere definitivamente la terapia Fornire una terapia di supporto, che può includerela terapia intensiva. |
| Gradoa | Sintomi presenti | Azioni |
| Grado4 | Temperatura ≥38°C con: ipotensione che richiede più agenti vasopressori (escluso vasopressina) e/o necessità di ossigeno a pressione positiva (ad es. pressione positiva continua delle vie aeree [CPAP], pressionepositivabilivello delle vie aeree [BiPAP], intubazione e ventilazione meccanica) | Interrompere definitivamente la terapia. Fornire una terapia di supporto, che può includerela terapia intensiva. |
a. Sulla base della classificazionedella CRSdell’American societyfor transplantationand cellulartherapy(ASTCT) del 2019. b. Attribuita a CRS. La febbre puònon essere sempre presente in concomitanza con ipotensione o ipossia, poiché può essere mascherata dall’azione ditrattamenti come antipiretici o dalla terapia anticitochinica. c. Vedere la Tabella5 per le raccomandazioni sulla ripresa del trattamento con ELREXFIO dopo un ritardo nella somministrazione della dose. d. La cannula nasale a basso flusso ha una portata ≤6L/min, mentre la cannula nasale ad alto flusso ha una portata >6L/min.
Tossicità neurologiche, inclusa ICANS Devono essere escluse altre cause dei sintomi neurologici. I pazienti devono essere prontamente valutati e trattati in base alla gravità. Deve essere fornita una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva, per le tossicità neurologiche gravi o potenzialmente letali.Ipazienti che hanno manifestato ICANS di Grado 2 o superiore con la dose precedente di ELREXFIO devonoessere informatidi rimanere in prossimità di una struttura sanitaria emonitorati quotidianamente per segni e sintomi per 48 ore dopo la dose successiva.
Tabella3. Raccomandazioni per la gestione della ICANS
| Gradoa | Sintomi presentib | Azioni |
| Grado1 | Punteggio ICE 7-9c o ridotto livello di coscienzad: risveglio spontaneo | Sospendere il trattamentofino a risoluzione della ICANS.e Monitorare i sintomi neurologici e prendere in considerazione di rivolgersi a un neurologo per una valutazione più approfondita e consigli specifici per la gestione. Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi(ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. |
| Grado2 | Punteggio ICE 3-6c o ridotto livello di coscienzad: si sveglia al suono della voce. | Sospendere il trattamento fino a risoluzione della ICANS.e Somministrare desametasonef 10mg per via endovenosa ogni 6ore. Continuare l’uso di desametasone fino alla risoluzione al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire gradualmente. Monitorare i sintomi neurologici e prendere in considerazione di rivolgersi a un neurologo e altri specialisti per una valutazione più approfondita e consigli specifici per la gestione. |
| Gradoa | Sintomi presentib | Azioni |
| Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi(ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. Monitorare quotidianamente i pazienti per le 48ore seguenti la successiva dose di ELREXFIO. Istruire i pazienti a rimanere in prossimità di una struttura sanitaria. | ||
| Grado3 (Primo episodio) | Punteggio ICE 0-2c o ridotto livello di coscienzad: si sveglia solo con stimoli tattili o crisi convulsiveddei seguenti tipi: qualsiasi crisi convulsiva clinica, focale o generalizzata, che si risolve rapidamente oppure crisi non convulsive all’elettroencefalogramma (EEG) che si risolvono con un intervento o aumento della pressione intracranica: edema focale/localizzatoal neuroimagingd | Sospendere il trattamentofino a risoluzione della ICANS.e Somministrare desametasonef 10mg per via endovenosa ogni 6ore. Continuare l’uso di desametasone fino alla risoluzione al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire gradualmente. Monitorare i sintomi neurologici e prendere in considerazione di rivolgersi a un neurologo e altri specialisti per una valutazione più approfondita e consigli specifici per la gestione. Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi(ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. Fornire una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva. Monitorare quotidianamente i pazienti per le 48ore seguenti la successiva dose di ELREXFIO. Istruire i pazienti a rimanere in prossimità di una struttura sanitaria. |
| Grado3 (recidiva) | Punteggio ICE 0-2c o ridotto livello di coscienzad: si sveglia solo con stimoli tattili o crisi convulsiveddei seguenti tipi: qualsiasi crisi convulsiva clinica, focale o generalizzata, che si risolve rapidamente oppure crisi non convulsivein base all’elettroencefalogramma (EEG) che si risolvono con un intervento o aumento della pressione intracranica: edema focale/localizzatoal neuroimagingd | Interrompere definitivamenteil trattamento Somministrare desametasonef 10mg per via endovenosa ogni 6ore. Continuare l’uso di desametasone fino alla risoluzione al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire gradualmente. Monitorare i sintomi neurologici e prendere in considerazione di rivolgersi a un neurologo e altri specialisti per una valutazione più approfondita e consigli specifici per la gestione. Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi(ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. Fornire una terapia di supporto, che può includerela terapia intensiva. |
| Gradoa | Sintomi presentib | Azioni |
| Grado4 | Punteggio ICE 0c oppure ridotto livello di coscienzad: paziente non risvegliabile o che richiede stimoli tattili vigorosi o ripetitivi per svegliarsi oppure stupore o coma o crisi convulsiveddei seguenti tipi: crisi convulsive prolungate potenzialmente letali(oltre 5minuti) oppure crisi convulsive cliniche o elettriche ripetitive senza ritorno al valore basale fra l’una e l’altra oppure esiti motorid: debolezza motoria focale profonda come emiparesi o paraparesi oppure aumento della pressione intracranica/edema cerebraled, con segni/sintomi come: edema cerebrale diffuso al neuroimaging oppure postura decerebrata odecorticata oppure paralisi del VI nervo cranico oppure papilledema oppure triade di Cushing | Interrompere definitivamente il trattamento. Somministrare desametasonef 10mg per via endovenosa ogni 6ore. Continuare l’uso di desametasone fino alla risoluzione al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire gradualmente. In alternativa, prendere in considerazione la somministrazione di metilprednisolone 1000mg al giorno per via endovenosa per 3giorni. Monitorare i sintomi neurologici e prendere in considerazione di rivolgersi a un neurologo e altri specialisti per una valutazione più approfondita e consigli specifici per la gestione. Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi(ad es. levetiracetam) per la profilassi dellecrisi convulsive. Fornireuna terapia di supporto, che può includerela terapia intensiva. |
Acronimi: Encefalopatia associata alle cellule effettrici immunitarie (ICE, Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy). a. Sulla base della classificazione della ICANS dell’American society for transplantation and cellular therapy (ASTCT) del 2019. b. La gestione è determinata sulla base del sintomo più grave non attribuibile a nessun’altra causa. c. Se il paziente è risvegliabile e in grado di eseguire la valutazione dell’ICE, valutare le capacità seguenti:
Orientamento (capacità di orientarsi relativamente ad anno, mese, città, ospedale = 4 punti); Denominazione (capacità di nominare 3 oggetti, ad es. indica l’orologio, la penna, il pulsante = 3 punti); Eseguire i comandi (ad es. “mostra 2 dita” o “chiudi gli occhi e tira fuori la lingua” = 1 punto); Scrittura (capacità di scrivere una frase tipo = 1 punto); Attenzione (capacità di contare a ritroso da 100 per multipli di dieci = 1 punto). Se il paziente non è risvegliabile e non è ingrado di eseguire la valutazione ICE (ICANS Grado 4) = 0 punti. d. Non attribuibile a nessun’altra causa. e. Vedere la Tabella 5 per le raccomandazioni sulla ripresa del trattamento con ELREXFIO dopo un ritardo nella somministrazione della dose. f. Tutti i riferimenti alla somministrazione di desametasone si riferiscono a desametasone o medicinali equivalenti. Tabella4. Azioni raccomandate per altre reazioni avverse
| Reazioni avverse | Gravità | Azioni | |||
| Reazioni avverse ematologiche (vedere paragrafo4.8) | Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 0,5×109/L | Sospendere il trattamento fino a quando la conta assoluta dei neutrofili non è pari o superiore a 0,5 ×109/L.b | |||
| Neutropenia febbrile | Sospendere il trattamento fino a quando la conta assoluta dei neutrofili non è pari o superiore a 1 ×109/L e la febbre non si risolve.b | ||||
| Emoglobina inferiore a 8g/dL | Sospendere il trattamento fino a quando l’emoglobina non è pari o superiore a 8g/dL.b | ||||
| Conta piastrinica inferiore a 25000/mcL Conta piastrinica compresa tra 25000/mcL e 50000/mcL con sanguinamento | Sospendere il trattamento fino a quando la conta piastrinica non è pari o superiore a 25000/mcL e non vi è alcuna evidenza di sanguinamento.b | ||||
| Altre* reazioni avverse non ematologichea (vedere paragrafo4.8) | Grado 3 o 4 | Sospendere il trattamento fino | |||
| al recupero al Grado 1 o | |||||
| inferiore o al basale.b | |||||
| In assenza di recupero, | |||||
| interrompere definitivamente | |||||
| la somministrazione. | |||||
| a. Sulla base alla versione 5.0 deiCriteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute | |||||
| (NCI-CTCAE). | |||||
| b. Vedere la Tabella 5 per le raccomandazioni sulla ripresa del trattamento con ELREXFIO dopo un ritardo nella | |||||
| somministrazione della dose(vedere paragrafo4.2). | |||||
| * Diverse da CRS e ICANS. |
Ripresa del trattamento con ELREXFIO dopo un ritardo nella somministrazione della dose Se si ritarda la somministrazione di una dose, la terapia deve essere ripresa in base alle raccomandazioni illustrate nella Tabella5 e la terapiadeve seguire lo schema posologico (vedere Tabella1). Devono essere somministrati medicinali di premedicazione come indicato nella Tabella5. Tabella5. Raccomandazioni per la ripresa della terapia con ELREXFIO dopoun ritardo nella somministrazione della dose
| Ultima dose somministrata | Durata del ritardo dall’ultima dose somministrata | Azione |
| Dose incrementale1 (12mg) | Massimo2 settimane (≤14giorni) | Riprendere alla dose incrementale 2 (32mg).aSe tollerata, aumentare a 76mg dopo 4giorni. |
| Più di 2settimane (>14giorni) | Riprendere lo schema posologico incrementale alla dose incrementale 1 (12mg).a | |
| Dose incrementale2 (32mg) | Massimo 2 settimane (≤14giorni) | Riprendere a 76mg.a |
| Da oltre 2settimane a massimo 4settimane (15giorni e ≤28giorni) | Riprendere alla dose incrementale 2 (32mg).aSe tollerata, aumentare a 76mg dopo 1settimana. | |
| Più di 4settimane (>28giorni) | Riprendere lo schema posologico incrementale alla doseincrementale 1 (12mg).a | |
| Qualsiasi dose piena(76mg) | Massimo 12settimane (≤84giorni) | Riprendere a 76mg. |
| Più di 12settimane (>84giorni) | Riprendere lo schema posologico incrementale alla dose incrementale 1 (12mg).aSe tollerata, aumentare a 76mg dopo 1settimana. |
a. Somministrare i medicinali di premedicazione prima della dose di ELREXFIO.
Durata del trattamento Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
Dosi dimenticate Se si dimentica una dose, la dose deve essere somministrata il prima possibile e lo schema posologico deve essere aggiustato per mantenere l’intervallo posologico appropriatosecondo necessità (vedere Tabella1).
Popolazioni particolari
Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi5.1 e 5.2).
Compromissione renale Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare [eGFR] > 30 mL/min/1,73 m2). Sono disponibili dati limitati in pazienti con compromissione renale grave, vedere paragrafo5.2.
Compromissione epatica Non sono necessari aggiustamenti della dose per compromissione epatica lieve (bilirubina totale da > 1 a 1,5 volte il limite superiore della norma [ULN]e a prescindere dai valori di aspartato aminotransferasi [AST], oppure bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN, vedere paragrafo5.2).
Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di ELREXFIO nella popolazione pediatrica per il trattamento del mieloma multiplo. Modo di somministrazione
ELREXFIO è indicato solo per l’iniezione sottocutaneaedeve essere somministrato da un operatore sanitario.
La dose richiesta deve essere iniettata nel tessuto sottocutaneo dell’addome (sede di iniezione preferita). In alternativa, può essere iniettato nel tessuto sottocutaneo della coscia.
ELREXFIO non deve essere iniettato in aree in cui la pelle è arrossata,contusa, dolente, dura o in aree in cui sono presenti cicatrici.
Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi deglieccipienti elencati al paragrafo6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
La CRS, incluse reazioni potenzialmente letali o fatali, può manifestarsi nei pazienti trattati con ELREXFIO.I segni e i sintomi clinici della CRS possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, febbre, ipossia, brividi, ipotensione, tachicardia, cefalea e valori elevati di enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8).
Al fine di ridurre il rischio di CRS, la terapia deve essere iniziata secondo lo schema posologico incrementale e i pazienti, quindi,devono essere monitorati dopo la somministrazione di ELREXFIO. Al fine di ridurre il rischio di CRS, devono essere somministrati medicinali di premedicazione prima delle prime tre dosi (vedere paragrafo4.2).
I pazienti devono essere invitati arivolgersi urgentemente a un medico qualora dovessero manifestarsi segni o sintomi di CRS.
Al primo segno di CRS, ELREXFIO deve essere sospeso e i pazienti devono essere immediatamente valutati per l’ospedalizzazione. La CRS deve essere gestita secondo leraccomandazioni del paragrafo4.2 e deve essere presa in considerazione un’ulteriore gestione secondo le linee guida locali. La terapia di supporto per la CRS (inclusi,ma solo,agenti antipiretici, somministrazioni di liquidi per via endovenosa, agenti vasopressori, inibitori del recettore IL-6 o di IL-6, ossigeno supplementare, ecc.) deve essere somministrata secondo necessità. Devono essere presi in considerazione test di laboratorio per monitorare la coagulazione intravascolare disseminata (CID), i parametri ematologici, nonché la funzionalità polmonare, cardiaca, renale ed epatica.
Tossicità neurologiche, tra cui ICANS
In seguito al trattamento con ELREXFIO possono verificarsi tossicità neurologiche gravi o potenzialmente fatali, tra cui ICANS(vedere paragrafo 4.8). Nel corso del trattamento, i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi(ad es., diminuzione del livello di coscienza, convulsioni e/o debolezza motoria)di tossicità neurologiche. I pazienti devono essere invitati arivolgersi urgentemente a un medico qualora manifestino segni o sintomi di tossicità neurologica.
Al primo segno di tossicità neurologica, tra cui ICANS, ELREXFIO deve essere sospeso e deve essere presa in considerazione una valutazione neurologica. La gestione generale della tossicità neurologica (ad es. ICANS) è riassunta nella Tabella3 (vedere paragrafo4.2).
A causa del potenziale sviluppo di ICANS, i pazienti devono essere avvisati di non guidare o utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi mentre seguono lo schema posologico incrementale e per le 48ore successive al completamento di ciascuna delle 2dosi incrementali nonché in caso di nuova insorgenza di eventuali sintomi neurologici (vedere paragrafi4.2 e 4.7).
Infezioni
Nei pazienti trattati con ELREXFIO sono state segnalate infezioni gravi, potenzialmente letali o fatali (vedere paragrafo4.8).Durante la terapia con ELREXFIO si sono verificate infezioni virali nuove o riattivate, compresa l’infezioneda Cytomegalovirus/la riattivazione dell’infezione da Cytomegalovirus. Durante la terapia con ELREXFIO si è verificata anche leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione prima e durante il trattamento con ELREXFIO e trattati adeguatamente. ELREXFIO deve essere sospeso in base alla gravità dell’infezione come indicato nella Tabella4 per altre reazioni avverse non ematologiche (vedere paragrafo4.2).
La profilassi antimicrobica(per es., prevenzione della polmonite da Pneumocystis jirovecii)e antivirale (per es., prevenzione della riattivazione dell’herpes zoster) deve essere somministrata secondo le linee guida locali.
Neutropenia
Nei pazienti trattati con ELREXFIO sono state segnalate neutropenia e neutropenia febbrile (vedereparagrafo4.8).
L’emocromo completo deve essere monitorato al basale e periodicamente nel corso del trattamento. Il trattamentocon ELREXFIOdeve essere sospeso come indicato nella Tabella4 (vedere paragrafo4.2). I pazienti con neutropenia devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di infezione.La terapia di supporto deve essere fornita secondo le linee guida locali.
Ipogammaglobulinemia
Nei pazienti trattati con ELREXFIO è stata segnalata ipogammaglobulinemia (vedereparagrafo4.8).
I livelli di immunoglobuline devono essere monitorati nel corso del trattamento. Il trattamentocon immunoglobuline per viasottocutanea o endovenosa (IVIG)deve essere presoin considerazione se i livelli di IgG scendono al di sotto di 400mg/dL e i pazienti devono essere trattati secondo le linee guida istituzionali locali, comprese le precauzioni contro le infezioni e laprofilassi antimicrobica.
Uso concomitante di vaccini virali vivi
La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con ELREXFIO non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi non è raccomandata nelle 4settimane precedenti la prima dose, durante il trattamento e almeno 4settimane dopo. Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con ELREXFIO.
Il rilascio iniziale di citochine associato all’inizio di ELREXFIO può sopprimere gli enzimi del citocromo P450 (CYP). Si prevede che il rischio più elevato di interazione si verifichi durante e fino a 14giorni dopo lo schema posologico incrementale, nonché durante e fino a 14giorni dopo l’insorgenza della CRS. In questo lasso di tempo, la tossicità o le concentrazioni di medicinali e devono essere monitorate nei pazienti che ricevono in concomitanza substrati sensibili del CYP con un ristretto indice terapeutico(per es., ciclosporine, fenitoina, sirolimus e warfarin). La dose del medicinale concomitante deve essere aggiustata secondo necessità.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Misure contraccettive
Prima di iniziare il trattamento con ELREXFIO, deve essere verificato lo stato di gravidanza delle donne in età fertile.
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con ELREXFIO e per 6mesi dopo l’ultima dose.
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull’uomo o sugli animali per la valutazione del rischio relativo all’uso di elranatamab in gravidanza. È noto che l’immunoglobulina umana (IgG) attraversa la placenta dopo il primo trimestre di gravidanza. Sulla base del meccanismo d’azione, elranatamab può provocare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza e, pertanto, l’uso di ELREXFIO non è raccomandato in gravidanza.
ELREXFIO è associato a ipogammaglobulinemia, pertanto, si deve prendere in considerazione la valutazione dei livelli di immunoglobuline nei neonati di madri trattate con ELREXFIO.
Allattamento
Non è noto se elranatamab sia escreto nel latte materno umano o animale, se possa causare effetti sui neonati allattati al senoo sulla produzione di latte. È noto che le IgG umane vengono escrete nel latte materno. Il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso e, pertanto, l’allattamento non è raccomandato durante il trattamento con ELREXFIO e per 6mesi dopo l’ultima dose.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’effetto di elranatamab sulla fertilità umana. Gli effetti di elranatamab sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi condotti su animali.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
ELREXFIO compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
A causa del potenziale sviluppo di eventi di ICANS, i pazienti trattati con ELREXFIO sono a rischio di riduzione del livello di coscienza (vedere paragrafo4.8). I pazienti devono essere istruiti ad astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi durante e per le 48ore successive al completamento di ciascuna delle 2 dosi incrementali e in caso di nuova insorgenza di tossicità neurologica fino alla risoluzione di eventuali sintomi neurologici (vedere paragrafi4.2 e 4.4).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti sono CRS (57,9%), anemia (54,1%), neutropenia (45,9%), affaticamento (44,8%), infezione delle vie respiratorie superiori (42,6%), reazione nellasede di iniezione (38,3%), diarrea (41,5%), polmonite (38,3%), trombocitopenia (36,1%), linfopenia (30,1%), riduzione dell’appetito (27,3%), piressia (28,4%), eruzione cutanea (27,9%), artralgia (25,7%), ipokaliemia (23,5%), nausea (21,9%),secchezza cutanea(21,9%)e dispnea (20,8%).
Le reazioni avverse gravi sono polmonite (31,7%), sepsi (15,8%), CRS (12,6%), anemia (5,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (5,5%), infezione delle vie urinarie (3,8%), neutropenia febbrile (2,7%), diarrea (2,7%), dispnea (2,2%) e piressia (2,2%).
Tabelladelle reazioni avverse
La Tabella 6 riassume le reazioni avverse segnalate inpazienti che hanno ricevuto ELREXFIO al regime posologico raccomandato(N=183 compresi 64 pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia diretta contro BCMA con anticorpofarmaco-coniugato[ADC] o cellule T del recettore antigenico chimerico [CAR] [Coorte B di supporto]). La durata media del trattamento era 4,1 mesi (intervallo: da 0,03 a 20,3). I dati sulla sicurezza di ELREXFIO sono stati valutati anche nell’intera popolazione trattata (N = 265) senza che siano state identificate ulteriori reazioni avverse.
Le reazioni avverse sono elencate in basealla classificazioneMedDRAper sistemi e organi ed in base alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000),molto raro (<1/10000)e non nota(la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
In ogni gruppo di frequenza, ove pertinente, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella6. Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con ELREXFIO nello studio MagnetisMM-3 alla dose raccomandata
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza (Tutti i gradi) | N = 183 | |
| Qualsiasi grado (%) | Grado 3 o 4 (%) | |||
| Infezioni ed infestazioni | Infezione polmonarea | Molto comune | 38,3 | 25,7 |
| Sepsib | Molto comune | 18,6 | 13,1 | |
| Infezione delle vie respiratorie superiori | Molto comune | 42,6 | 6,0 | |
| Infezione delle vie urinarie | Molto comune | 13,7 | 6,0 | |
| Infezione da Cytomegalovirusc | Comune | 9,3 | 2,2 | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia | Molto comune | 45,9 | 44,3 |
| Anemia | Molto comune | 54,1 | 42,6 | |
| Trombocitopenia | Molto comune | 36,1 | 26,2 | |
| Linfopenia | Molto comune | 30,1 | 27,9 | |
| Leucopenia | Molto comune | 18,6 | 13,1 | |
| Neutropenia febbrile | Comune | 2,7 | 2,7 |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza (Tutti i gradi) | N = 183 | |
| Qualsiasi grado (%) | Grado 3 o 4 (%) | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Sindrome da rilascio di citochine | Molto comune | 57,9 | 0,5 |
| Ipogammaglobulinemia | Molto comune | 16,4 | 2,7 | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Diminuzione dell’appetito | Molto comune | 27,3 | 1,1 |
| Ipokaliemia | Molto comune | 23,5 | 9,3 | |
| Ipofosfatemia | Comune | 6,6 | 0,5 | |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia perifericad | Molto comune | 16,9 | 1,1 |
| Cefalea | Molto comune | 19,7 | 0 | |
| Sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie(ICANS) | Comune | 3,3 | 1,1 | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Molto comune | 20,8 | 4,9 |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Molto comune | 41,5 | 2,7 |
| Nausea | Molto comune | 21,9 | 0 | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutaneae | Molto comune | 27,9 | 0 |
| Cute secca | Molto comune | 21,9 | 0 | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | Molto comune | 25,7 | 1,6 |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazione nellasede di iniezione | Molto comune | 38,3 | 0 |
| Piressia | Molto comune | 28,4 | 3,3 | |
| Affaticamento | Molto comune | 44,8 | 6,0 | |
| Esami diagnostici | Aumento delle transaminasi | Molto comune | 16,9 | 5,5 |
a. Per infezione polmonare si intende polmonite, polmonite da COVID-19, aspergillosi broncopolmonare, infezione delle basse vie respiratorie, infezione batterica delle basse vie respiratorie, infezione micotica dellebasse vie respiratorie, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite da Adenovirus, polmonite batterica, polmonite da Cytomegalovirus, polmonite micotica, polmonite influenzale, polmonite da Pseudomonas, polmonite virale, polmonite atipica, polmonite da Coronavirus, polmonite da Haemophilus, polmonite pneumococcica, polmonite da virus respiratorio sinciziale, infezione polmonare da aspirazione. b. Per sepsi si intende sepsi, batteriemia, batteriemia correlata a dispositivo, sepsi correlata a dispositivo, batteriemia da Escherichia, sepsi da Escherichia, sepsi da Klebsiella, sepsi da Pseudomonas, shock settico, batteriemia stafilococcica, sepsi stafilococcica, sepsi streptococcica, urosepsi, batteriemia da Campylobacter. c. Per infezione da citomegalovirussi intende riattivazione di infezione da Cytomegalovirus, infezione da Cytomegalovirus, corioretinite da Cytomegalovirus, gastroenterite da Cytomegalovirus, viremia da Cytomegalovirus. d. Per neuropatia periferica si intende neuropatia sensitiva periferica, parestesia, neuropatia sensitivo-motoria periferica, disestesia, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, sindrome di Guillain-Barré, ipoestesia, nevralgia, polineuropatia. e. Per eruzione cutanea si intende dermatite esfoliativa, dermatite esfoliativa generalizzata, eritema, eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, esantema pustoloso, esantema flessuraleeintertriginoso simmetrico correlato a farmaco, epidermolisi.
Descrizione di alcune reazioni avverse
Sindrome da rilascio di citochine (CRS) La CRS si è verificata nel 57,9% dei pazienti che hanno ricevuto ELREXFIO secondo lo schema posologico raccomandato, con CRS di Grado 1 nel 43,7%, Grado 2 nel 13,7% e Grado 3 nello 0,5% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha manifestato CRS dopo laprima dose incrementale (43,2%) o la seconda dose incrementale (19,1%), con il 7,1% dei pazienti che ha manifestato CRS dopo laprimadose pienae l’1,6% dei pazienti dopo una dose successiva. Si è verificata CRS ricorrentenel 13,1% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza della CRS è risultato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 9) dopo la dose più recente, con una durata mediana di 2giorni (intervallo: da 1 a 19giorni). Tra i pazienti che hanno sviluppato CRS, i sintomi associati includevano febbre (99,0%), ipotensione (21,0%)e ipossia (11,4%); inoltre, il 34% ha ricevuto tocilizumab (o siltuximab) e il 15,1% ha ricevuto corticosteroidi per il trattamento della CRS.
Sindrome daneurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) Si è verificata ICANS nel 3,3% dei pazienti dopo il trattamento con ELREXFIO secondo lo schema posologico raccomandato, con ICANS di Grado 1 nello 0,5%, Grado 2 nell’1,6% e Grado 3 nell’1,1% dei pazienti.La maggior parte dei pazienti ha manifestato ICANS dopo la prima dose incrementale (2,7%), 1paziente (0,5%) ha manifestato ICANS dopo la seconda dose incrementale e 1 paziente (0,5%) ha manifestato ICANS dopo una dose successiva. Si è verificata ICANS ricorrentenell’1,1% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è risultato di 3giorni (intervallo: da 1 a 4) dopo la dose più recente con una durata mediana di 2 giorni (intervallo: da 1 a 18).
L’insorgenza di ICANS può essere concomitante alla CRS, manifestarsi dopo la risoluzione della CRS o in assenza di CRS. I sintomi più frequenti di ICANS includevano una riduzione del livello di coscienza e punteggi ICE(Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy)di Grado1 o di Grado 2 (vedere tabella 3). Tra i pazienti che hanno sviluppato ICANS, il 66,7% haricevuto corticosteroidi, il 33,3% ha ricevuto tocilizumab (o siltuximab), il 33,3% ha ricevuto levetiracetam e il 16,7% ha ricevuto anakinra per il trattamento di ICANS.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni
Vi sono state esperienze minime di sovradosaggio negli studi clinici. La dose massima tollerata di elranatamab non è stata determinata. Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 76mg una volta alla settimana.
Trattamento
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere applicato immediatamente un appropriato trattamento di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Anticorpi monoclonali e coniugati farmaco-anticorpo,codice ATC:
L01FX32
Meccanismo d’azione
Elranatamab è un anticorpo bispecificoche ingaggia le cellule T legandoil CD3-epsilon sulle cellule T e l’antigene di maturazionedelle cellule B (BCMA)sulle plasmacellule, sui plasmablasti e sulle cellule di mieloma multiplo. Il legame di elranatamabal BCMA sulle cellule tumorali e alCD3 sulle cellule T è indipendente dalla specificità del recettorenaïvedelle cellule T (TCR) odalla dipendenza dalle molecole di classe 1 del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Elranatamabuna volta attivatele cellule T, porta al rilascio di citochine proinfiammatorie eprovoca la lisi delle cellule di mieloma multiplo.
Effetti farmacodinamici
Immunogenicità Durante il trattamento con elranatamaballa dose raccomandatanello studio MagnetisMM-3, sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco (ADA) nel9,5% dei partecipanti. Non è stata osservata alcuna evidenza di impatto degli ADA sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza; tuttavia, i dati sono ancora limitati.
Efficacia e sicurezza clinica
Mieloma multiplo recidivatoo refrattario L’efficacia di ELREXFIO in monoterapia è stata valutata in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario in uno studio di fase 2 in aperto, non randomizzato, multicentrico (MagnetisMM-3). Lo studio includeva pazienti refrattari ad almeno un inibitore del proteasoma (IP), un agente immunomodulante(IMiD) e un anticorpo monoclonale anti-CD38. MagnetisMM-3 includeva 123 pazienti naïve aduna precedente terapia diretta contro BCMA (Coorte A pivotal). I pazienti presentavano una malattia misurabile secondo i criteri dell’international myeloma working group (IMWG) al momento dell’arruolamento. Lo studio includeva pazienti con punteggio ECOG ≤2, un’adeguata funzione del midollo osseoal basale(conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 ×109/L, conta piastrinica ≥25 ×109/L, livello di emoglobina ≥8g/dL), funzione renale (CrCL ≥30mL/min) ed epatica [aspartato aminotransferasi (AST)e alanina transaminasi (ALT)≤2,5 ×limite superiore della norma (ULN), bilirubina totale ≤2 ×ULN]e frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥40%. I pazienti con mieloma multiplosmouldering, leucemiaplasmacellulare attiva, amiloidosi, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, disordini monoclonali delle plasmacellule, alterazionicutanee), trapianto di cellule staminali entro le 12settimane precedenti l’arruolamento, infezioni attive e neuropatie e patologie cardiovascolari clinicamente significative sono stati esclusi dallo studio.
I pazienti hanno ricevuto la somministrazione sottocutanea di ELREXFIO a dosi incrementali di 12mg il Giorno1 e 32mg il Giorno4 di trattamento, seguita dalla primadosepienadi ELREXFIO (76mg) il Giorno 8 di trattamento. Successivamente, i pazienti hanno ricevuto 76mg una volta alla settimana. Dopo 24settimane, inpazienti che hanno raggiunto una categoria di risposta IMWG parziale o migliore con risposte persistenti per almeno 2mesi, l’intervallo posologico è stato modificato da ogni settimana a ogni 2settimane e da ogni 2settimane a ogni 4settimane dopo almeno 24settimane di somministrazione a 76mg ogni 2settimane (vedere paragrafo4.2).
Tra i 123 pazienti trattati nella Coorte A dello studio registrativo, l’età mediana era di 68anni (intervallo: da 36 a 89) con il 19,5% dei pazienti di età pari o superiore a 75anni. Il 44,7% era di sesso femminile; il 58,5% era bianco, il 13,0% era asiatico, l’8,9% era ispanico/latino e il 7,3% era nero. Lo stadio della malattia (R-ISS) all’inizio dello studio era così suddiviso: stadio I 22,8%, stadio II 55,3% e stadio III 15,4%. Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale di mieloma multiplo all’arruolamento è stato di 72,9mesi (intervallo: da 16 a 228). I pazienti avevano ricevuto una mediana di 5 precedenti linee di terapia (intervallo: da 2 a 22), di cui il 96,0% aveva ricevuto almeno 3 linee di terapia precedenti. Il 96,7% era refrattario di tripla classe e il 95,9% era refrattario all’ultima linea di terapia. Il 68,3% aveva ricevuto un precedente trapianto autologo di cellule staminali e il 5,7% aveva ricevuto un precedente trapianto allogenico di cellule staminali. Il 25,2% dei pazienti era ad alto rischio citogenetico [t(4;14), t(14;16) o del(17p)]. Il 31,7% dei pazienti presentava una malattia extramidollare [presenza diplasmocitoma (extramidollare e/o paramidollare) con una componente dei tessuti molli] secondo una revisione centrale indipendente in cieco (BICR) al basale.
I risultati di efficacia erano basati sul tasso di risposta e sulla durata della risposta (DoR), valutati dalla BICR sulla base dei criteri IMWG. I risultati di efficacia della Coorte A dello studio registrativo sono presentati nella Tabella7. Il follow-up (intervallo) mediano dalla dose iniziale per i responder è stato di 27,9mesi (3,6; 36,8).
| Tabella7. Risultati di efficacia per MagnetisMM-3 nella Coorte A dello studio registrativo | ||||
| Pazienti naïve alla terapia | ||||
| diretta contro BCMA | ||||
| (Coorte A dello studio | ||||
| registrativo) | ||||
| Tutti trattati (N = 123) | ||||
| Tasso di risposta obiettiva (ORR: sCR+CR+VGPR+PR),n (%) (IC al 95%) | 75 (61,0%) (51,8; 69,6) | |||
| Risposta completa stringente (sCR) | 20 (16,3%) | |||
| Risposta completa (CR) | 26 (21,1%) | |||
| Risposta parziale molto buona (VGPR) | 23(18,7%) | |||
| Risposta parziale (PR) | 6 (4,9%) | |||
| Tasso di risposta completa(sCR+CR), n (%) (IC al 95%) | 46 (37,4%) (28,8; 46,6) | |||
| Tempo alla prima risposta (mesi) Numero di responder Mediano Intervallo | 75 1,22 (0,9; 7,4) | |||
| Durata della risposta (DoR) (mesi) Numero di responder Mediana (IC al 95%) Tasso a 12mesi (IC al 95%) Tasso a 24 mesi (IC al 95%) | 75 NV (NV; NV) 73,4 (61,4; 82,1) 66,9 (54,4; 76,7) | |||
| Tasso di negatività della MRDainpazienti che raggiungono CR o sCR e valutabili per MRD (31 dei 46pazienti che hanno raggiunto CR/sCR erano valutabili per MRD) n (%) IC al 95% (%) | 28 (90,3%) (74,2; 98,0) |
Acronimi: IC = intervallodi confidenza; NE = nonvalutabile; MRD = malattiaminima residua. a. Con soglia 10-5, analisi clonoSEQ di sequenziamento di nuova generazione (Adaptive Biotechnologies).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ELREXFIO in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il mieloma multiplo (vedere paragrafo4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devonoessere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
I parametri farmacocinetici sono presentati come media geometrica (coefficiente di variazione [CV]%) per elranatamab non legato se non diversamente specificato. La C e l’AUC di elranatamab dopo max tau la prima dose sottocutanea sono aumentate in modo proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi valutato tramite somministrazione sottocutanea (da ~ 6 a 76mg).Il rapporto di accumulo mediano dopo 24settimane di dosaggio settimanale rispetto alla prima dose sottocutanea di elranatamab 76mg per C e AUC era rispettivamente di 6,6 volte e 11,2 volte. I valori previsti di C , C e C e max tau avg max trough C osservati di elranatamabsono presentati nella Tabella8. trough Tabella8. Parametri di farmacocinetica di elranatamab seguendo la dose raccomandata
| Punto temporale | Parametri | |||
| Previsti | Osservati | |||
| C avg (mcg/mL) | C max (mcg/mL) | C trough (mcg/mL) | C d trough (mcg/mL) | |
| Fine della dose settimanale (settimana 24)a | 32,0 (46%) | 33,0 (46%) | 30,5 (48%) | 32,2 (71%) |
| Steady state (dosaggio ogni due settimane)a,b | 17,7 (53%) | 19,5 (51%) | 15,1 (60%) | 16,5 (59%) |
| Steady state (dosaggio ogni 4settimane)a,c | 8,8 (58%) | 11,5 (54%) | 5,9 (78%) | 6,7 (76%) |
| a. Vengono riportati i parametri farmacocinetici previsti per ipazienti che rispondevano al trattamento. | ||||
| b. L’esposizione prevista allo steady state di elranatamab ogni due settimane è approssimata alla settimana48. | ||||
| c. L’esposizione prevista allo steady state di elranatamab somministrato una volta ogni 4settimane è approssimata alla | ||||
| settimana72. | ||||
| d. Il valoreCtroughosservato di elranatamab è presentato come media geometrica (CV%). Le concentrazioni predose al | ||||
| Ciclo7 Giorno1 (n = 40), Ciclo13 Giorno1 (n = 23) e Ciclo25 Giorno1 (n = 10) rappresentano il valore Ctroughallo | ||||
| steady state per la somministrazione settimanale, la somministrazione ogni 2settimane e la somministrazione ogni | ||||
| 4settimane, rispettivamente. | ||||
| Assorbimento | ||||
| La biodisponibilità media prevista di elranatamab era del 56,2% quando somministrato per via | ||||
| sottocutanea. Il T mediano dopo la somministrazione s.c. di elranatamab a tutti i livelli di dose max | ||||
| variava da 3 a 7giorni. | ||||
| Distribuzione |
Sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione, il volumemedio di distribuzione di elranatamabnon legato previsto era pari a 4,78L, 69% (CV) per il compartimento centrale e a 2,83L per il compartimento periferico.
Eliminazione
L’emivita media geometrica prevista di elranatamab è di 22giorni, 64%(CV) alla settimana 24 dopo dosisettimanalidi 76mg. Sulla base del modellodi farmacocinetica di popolazione, la clearance media prevista di elranatamab era pari a 0,324L/giorno, 100%(CV).
Popolazioni particolari
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elranatamab in base a età (da 36 a 89anni), sesso (167 maschile, 154 femminile), etnia (193 bianchi, 49 asiatici, 29 neri) e peso corporeo (da 37 a 160kg).
Compromissione renale Non sono stati condotti studi su elranatamabin pazienti con compromissione renale. I risultati delle analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che la compromissione renale lieve (60mL/min/1,73m2 ≤eGFR <90mL/min/1,73m2) o la compromissione renale moderata (30mL/min/1,73m2≤eGFR <60mL/min/1,73m2) non hanno influenzato significativamente la farmacocinetica di elranatamab. I dati disponibili relativi a pazienti con compromissione renale grave (eGFR inferiore a 30mL/min/1,73m2) sono limitati.
Compromissione epatica Non sono stati condotti studi su elranatamabin pazienti con compromissione epatica. I risultati delle analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che la compromissione epatica lieve (bilirubina totale da >1a 1,5volte l’ULN ea prescindere dai valori di AST o bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN) non ha influenzato significativamente la farmacocinetica di elranatamab. Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da >1,5a 3,0 ×ULN ea prescindere dai valoridiAST) o grave (bilirubina totale >3,0 ×ULN ea prescindere dai valori di AST).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Cancerogenicità e mutagenicità
Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno o genotossico di elranatamab.
Tossicologia riproduttiva e fertilità
Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare gli effetti di elranatamab sulla fertilità o sulla riproduzione e sullo sviluppo fetale.
In uno studio di tossicità a dose ripetuta della durata di 13settimane nelle scimmie cynomolgus sessualmente mature, non sono stati osservati effetti degni di notasugli organi riproduttivi maschili e femminili dopo dosi sottocutanee fino a 6mg/kg/settimana (circa 6,5volte la dose massima raccomandata nell’uomo,sulla base dell’esposizione AUC).
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Disodio edetato L-istidina L-istidina cloridrato monoidrato Polisorbato80 Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino non aperto
3anni.
Dopo apertura
La stabilità chimica e fisica in usodopo apertura del flaconcino, inclusa la conservazionein siringhe preparate,è stata dimostrata per 7giorni ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C e per 24ore fino a 30°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatoree di norma non devonosuperare le 24 oreaduna temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
ELREXFIO 40mg/mL soluzione iniettabile
Soluzione da 1,1mL in un flaconcino (vetro di tipo1) con tappo (gomma butilica) e sigillo in alluminio con capsula di chiusura a strappo contenente 44mg di elranatamab. Confezione da 1flaconcino.
ELREXFIO 40mg/mL soluzione iniettabile
Soluzione da 1,9mL in un flaconcino (vetro di tipo1) con tappo (gomma butilica) e sigillo in alluminio con capsula di chiusura a strappo contenente 76mg di elranatamab. Confezione da 1 flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
ELREXFIO da 40mg/mLsoluzione iniettabile è fornito come soluzione pronta all’uso che non necessita di diluizione prima della somministrazione. Non agitare.
ELREXFIO è una soluzione da trasparente a leggermente opalescente e da incolore a marrone chiaro. La soluzione non deve essere somministrata se il suo colore è alterato o in presenza di depositi visibili.
Per preparare e somministrare ELREXFIO deve essere utilizzata una tecnica asettica.
Istruzioni per la preparazione
I flaconcini di ELREXFIO 40mg/mL soluzione iniettabile sono solo monouso.
ELREXFIO deve essere preparato seguendo le istruzioni riportate di seguito (vedere Tabella9) a seconda della dose richiesta. Si suggerisce di utilizzare un flaconcino monodose da 44mg/1,1mL (40mg/mL) per ciascuna delle dosi incrementali.
Tabella9. Istruzioni per la preparazione di ELREXFIO
| Dose richiesta | Volume della dose |
| 12mg (dose incrementale 1) | 0,3mL |
| 32mg (dose incrementale 2) | 0,8mL |
| 76mg (dosepiena) | 1,9mL |
Smaltimento
Il flaconcino e l’eventuale contenuto rimanente devono essere eliminatidopo un singolo utilizzo. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/23/1770/001 EU/1/23/1770/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 7 dicembre 2023 Data del rinnovo più recente: 13 novembre 2024
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu. ALLEGATOII
A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO
C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE
E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico
Wyeth BioPharma Divisione di WyethPharmaceuticals LLC One Burtt Road Andover, MA 01810 Stati Uniti
Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti
PfizerServiceCompanyBV 10 Hoge Wei 1930 Zaventem Belgio
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURAE UTILIZZO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegatoI: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo4.2).
C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo107 quater, paragrafo7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6mesi successivi all’autorizzazione.
D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICUROED EFFICACE DEL MEDICINALE
Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio garantisce che in ogni Stato membro in cui ELREXFIO è commercializzato, tutti i pazienti/caregiverche andranno a utilizzare elranatamab abbiano accesso alla/ricevano la Scheda di allerta per il paziente sulla quale sono riportate informazioni e descrizioni dei rischi per i pazienti di CRS e tossicità neurologiche, tra cui ICANS. La Scheda di allerta per il paziente include anche un messaggio di avviso che informa l’operatore sanitario che ha in cura il paziente che quest’ultimo sta ricevendo elranatamab.
La Scheda di allerta per il paziente conterrà le seguenti informazioni e indicazioni importanti:
descrizione dei principali segni e sintomi di CRS e ICANS; promemoria di rimanere in prossimità di una struttura sanitaria e di sottoporsi a monitoraggio quotidianoper escludere la presenza di segni e sintomi per le 48ore successive alla somministrazionedelle prime 2 dosi incrementali; descrizione delle occasioni in cui rivolgersi urgentemente all’operatore sanitario o richiedere un trattamento di emergenza, qualora si manifestino segni e sintomi di CRS o ICANS; recapiti del medico prescrittore.
E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONEALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATAA CONDIZIONI
La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni; pertanto ai sensi dell’articolo 14-bis, del regolamento 726/2004/CE, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività:
| Descrizione | Tempistica |
| Al fine di confermare l’efficacia e la sicurezza di elranatamab indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivatoe refrattario che hanno ricevuto almeno tre terapie precedenti, tra cui un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che hanno dimostrato progressione della malattia con l’ultima terapia, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare i risultati dello studio C1071005, uno studio randomizzato di fase 3 su elranatamab in monoterapia ed elranatamab + daratumumab rispetto a daratumumab + pomalidomide + desametasone in partecipanti con mieloma multiplo recidivato/refrattario che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia comprendente lenalidomide e un IP. | Giugno 2027 |
