Finlee: Scheda tecnica e prescrivibilità

Finlee

Finlee (Dabrafenib)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Finlee: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Finlee

01.0 Denominazione del medicinale

Finlee 10 mg compresse dispersibili

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa dispersibile contiene dabrafenib mesilato equivalente a 10 mg di dabrafenib.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa dispersibile contiene <0,00078 mg di alcol benzilico.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa dispersibile.

Compressa da 6 mm da bianca a giallo chiaro, rotonda, biconvessa, con impresso ”D” su un lato e “NVR” sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Glioma a basso grado

Finlee in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di età uguale o superiore ad 1 anno affetti da glioma a basso grado (LGG) con una mutazione BRAF V600E che necessitano di una terapia sistemica.

Glioma ad alto grado

Finlee in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di età uguale o superiore ad 1 anno affetti da glioma ad alto grado (HGG) con una mutazione BRAF V600E che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento radioterapico e/o chemioterapico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Finlee deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nell’uso di medicinali antitumorali.

Prima di iniziare la terapia con Finlee, si deve accertare la presenza nel paziente della mutazione BRAF V600E valutandola con un dispositivo medico diagnostico in vitro con marchio CE (IVD) con la corrispondente destinazione d’uso. Se il dispositivo medico con marchio CE non è disponibile, la conferma della mutazione BRAF V600E deve essere valutata utilizzando un test validato alternativo.

Finlee è usato in associazione con trametinib polvere per soluzione orale. Vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per la posologia di trametinib polvere per soluzione orale.

Finlee non deve essere sostituito con altre formulazioni di dabrafenib poiché non è stata dimostrata la bioequivalenza (vedere paragrafo 5.2). Posologia

La dose raccomandata di due volte al giorno di Finlee è determinata in base al peso corporeo (Tabella 1).

Tabella 1 Regime di dosaggio in base al peso corporeo

Peso corporeo*	Dose raccomandata (mg di dabrafenib) due volte al giorno	Dose raccomandata (numero di compresse da 10 mg) due volte al giorno
Da 8 a 9 kg	20 mg	2
Da 10 a 13 kg	30 mg	3
Da 14 a 17 kg	40 mg	4
Da 18 a 21 kg	50 mg	5
Da 22 a 25 kg	60 mg	6
Da 26 a 29 kg	70 mg	7
Da 30 a 33 kg	80 mg	8
Da 34 a 37 kg	90 mg	9
Da 38 a 41 kg	100 mg	10
Da 42 a 45 kg	110 mg	11
Da 46 a 50 kg	130 mg	13
≥51 kg	150 mg	15
*Arrotondare il peso corporeo al kg più vicino, se necessario. La dose raccomandata per i pazienti con un peso corporeo inferiore a 8 kg non è stata stabilita. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale, “Posologia” e “Modo di somministrazione”, per le istruzioni sul dosaggio di trametinib quando usato in associazione con Finlee.

Durata del trattamento Il trattamento con Finlee deve essere continuato fino alla progressione della malattia o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile. Ci sono dati limitati in pazienti di età superiore ai 18 anni affetti da glioma, pertanto il proseguimento del trattamento fino all’età adulta deve basarsi sui benefici e sui rischi per il singolo paziente valutati dal medico.

Dosi dimenticate o in ritardo Se si dimentica una dose di Finlee, questa deve essere assunta solo se mancano più di 6 ore alla successiva dose prevista. Se si verifica vomito dopo l’assunzione di Finlee, non deve essere somministrata una dose aggiuntiva e la dose successiva deve essere assunta al successivo orario previsto.

Modifiche della dose La gestione delle reazioni avverse può richiedere una riduzione della dose, la sospensione del trattamento o l’interruzione del trattamento (vedere Tabelle 2 e 3).

Se si manifesta tossicità correlata alla terapia, entrambi i trattamenti con dabrafenib e trametinib devono essere poi contemporaneamente ridotti nella dose, sospesi o interrotti. Le eccezioni in cui sono necessarie modifiche per uno solo dei due trattamenti vengono di seguito dettagliate in caso di uveite, neoplasie non cutanee positive per mutazioni di RAS (principalmente correlate a dabrafenib), riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), occlusione venosa retinica (OVR), distacco dell’epitelio pigmentato retinico (RPED) e malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (principalmente correlate a trametinib).

Non sono raccomandate modifiche o sospensioni della dose in caso di reazioni avverse come tumori maligni cutanei (vedere paragrafo 4.4). Tabella 2 Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi reazione avversa (esclusa la piressia)

Grado (CTCAE)*	Modifiche della dose raccomandata di dabrafenib
Grado 1 o Grado 2 (Tollerabile)	Continuare il trattamento e monitorare come clinicamente indicato.
Grado 2 (Intollerabile) o Grado 3	Sospendere la terapia fino a tossicità di Grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia. Fare riferimento alla Tabella 3 per le indicazioni sul livello di dose.
Grado 4	Interrompere la terapia permanentemente, o sospendere la terapia fino al Grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia. Fare riferimento alla Tabella 3 per le indicazioni sul livello di dose.
Intensità delle reazioni avverse cliniche classificata in base ai Comuni Criteri di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE)

*

Tabella 3 Livelli di riduzione di dose raccomandati per le reazioni avverse

Peso corporeo	Dose raccomandata (mg di dabrafenib) due volte al giorno	Dose ridotta (numero di compresse da 10 mg) due volte al giorno
		Primo livello di riduzione	Secondo livello di riduzione	Terzo livello di riduzione
Da 8 a 9 kg	20 mg	1	N/A	N/A
Da 10 a 13 kg	30 mg	2	1	N/A
Da 14 a 17 kg	40 mg	3	2	1
Da 18 a 21 kg	50 mg	3	2	1
Da 22 a 25 kg	60 mg	4	3	2
Da 26 a 29 kg	70 mg	5	4	2
Da 30 a 33 kg	80 mg	5	4	3
Da 34 a 37 kg	90 mg	6	5	3
Da 38 a 41 kg	100 mg	7	5	3
Da 42 a 45 kg	110 mg	7	6	4
Da 46 a 50 kg	130 mg	9	7	4
≥51 kg	150 mg	10	8	5
N/A=non applicabile Sospendere permanentemente Finlee se non si riesce a tollerare 10 mg due volte al giorno o un massimo di 3 riduzioni della dose.

Nei casi in cui le reazioni avverse individuali sono gestite in modo efficace, può essere nuovamente preso in considerazione l’aumento della dose seguendo gli stessi intervalli di dose usati nella riduzione. La dose di dabrafenib non deve superare quella raccomandata indicata in Tabella 1.

Modifiche della dose per specifiche reazioni avverse Piressia Se la temperatura di un paziente è ≥ 38°C, la terapia con dabrafenib e trametinib deve essere sospesa. In caso di recidiva, la terapia può essere sospesa anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione e, se necessario, trattati come da pratica clinica locale (vedere paragrafo 4.4). La terapia deve essere ricominciata se il paziente non presenta sintomi da almeno 24 ore o (1) allo stesso livello di dose, o (2) con un livello di dose ridotto se la piressia è ricorrente e/o è stata accompagnata da altri sintomi gravi tra cui disidratazione, ipotensione o insufficienza renale. Eccezioni alla modifica della dose (quando è stata ridotta la dose solo di una delle due terapie) per specifiche reazioni avverse Uveite Non è necessaria alcuna modifica della dose in caso di uveite finché le terapie locali sono efficaci nel controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non risponde alla terapia oculare locale, sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare e quindi riprendere il trattamento con dabrafenib ridotto di un livello di dose. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie non cutanee positive a mutazione RAS Considerare i benefici e i rischi prima di continuare il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasia non cutanea che presenta mutazione RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4).

Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction – LVEF) /disfunzione ventricolare sinistra Se si verifica una diminuzione assoluta >10% nella LVEF in confronto al basale e la frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (LLN), si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale (paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando assunto in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.4).

Occlusione venosa retinica (retinal vein occlusion – RVO) e distacco dell’epitelio pigmentato retinico (retinal pigment epithelial detachment – RPED) Qualora il paziente riporti nuovi disturbi visivi, quali visione centrale diminuita, visione offuscata, o perdita della vista in qualsiasi momento mentre è in terapia con l’associazione di dabrafenib e trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale (paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando è assunto in associazione con trametinib in caso di RVO o RPED confermati.

Malattia interstiziale polmonare (interstitial lung disease – ILD)/Polmonite Per i pazienti con sospetta ILD o polmonite trattati con dabrafenib in associazione con trametinib, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici, si prega fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale (paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib nei casi di ILD o polmonite.

Popolazioni speciali Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve. Non vi sono dati clinici in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa e la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo epatico e la secrezione biliare sono le vie principali di eliminazione di dabrafenib e dei suoi metaboliti e i pazienti con compromissione epatica da moderata a severa possono presentare un aumento della esposizione al medicinale. Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa.

Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non vi sono dati clinici in pazienti con compromissione renale severa e la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2). Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della terapia con dabrafenib in associazione con trametinib nei bambini al di sotto di 1 anno di età non sono state stabilite. Non ci sono dati clinici disponibili. Studi condotti in animali giovani hanno mostrato effetti di dabrafenib che non erano stati osservati negli animali adulti (vedere paragrafo 5.3). I dati sulla sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici sono attualmente limitati.

Modo di somministrazione

Finlee è per uso orale.

Finlee deve essere assunto senza cibo, almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2). L’allattamento al seno e/o l’assunzione di latte artificiale possono essere permessi su richiesta se un paziente non è in grado di tollerare condizioni di digiuno.

Si raccomanda di assumere le dosi di Finlee alla stessa ora ogni giorno, con un intervallo di circa 12 ore tra le dosi. La dose giornaliera di trametinib deve essere presa alla stessa ora ogni giorno o insieme alla dose di Finlee del mattino o della sera.

Se il paziente non è in grado di deglutire ed ha un sondino nasogastrico in situ, la sospensione della compressa di Finlee può essere somministrata attraverso il sondino.

Le istruzioni per la preparazione e la somministrazione sono fornite nel paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Finlee è solo per l’uso in associazione con trametinib polvere per soluzione orale in quanto ci sono dati limitati di efficacia per dabrafenib in monoterapia e per trametinib in monoterapia nel glioma positivo alla mutazione BRAF V600. Il RCP di trametinib polvere per soluzione orale deve essere consultato prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale.

Test per la presenza della mutazione BRAF V600E

L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con glioma BRAF wild-type. Dabrafenib non deve essere usato nei pazienti con glioma BRAF wild-type (vedere paragrafo 5.1).

Nuove neoplasie

Nuove neoplasie, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando dabrafenib è utilizzato in associazione con trametinib.

Neoplasie cutanee Neoplasie maligne cutanee come il carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC), incluso il cheratoacantoma e nuovo melanoma primario, sono state osservate in pazienti adulti in trattamento con dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di effettuare un esame della cute prima dell’inizio della terapia con dabrafenib e mensilmente durante il trattamento e per più di sei mesi dopo il trattamento. Il monitoraggio deve continuare per 6 mesi dopo l’interruzione di dabrafenib o fino all’inizio di un’altra terapia anti-neoplastica. Le lesioni cutanee sospette devono essere trattate con l’escissione dermatologica e non richiedono modifiche del trattamento. I pazienti devono essere istruiti ad informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni cutanee.

Neoplasie maligne non cutanee Test in vitro hanno dimostrato l’attivazione paradossa del segnale delle proteine chinasi attivate da mitogeni (MAP chinasi) nelle cellule BRAF wild-type con mutazioni RAS quando esposte a inibitori di BRAF. Questo può portare ad un aumento del rischio di neoplasie maligne non cutanee durante l’esposizione a dabrafenib (vedere paragrafo 4.8) quando sono presenti mutazioni RAS. Negli studi clinici negli adulti sono state segnalate neoplasie maligne RAS-associate, sia con un altro inibitore di BRAF (leucemia mielomonocitica cronica e SCC non cutanei della testa e del collo) sia con dabrafenib in monoterapia (adenocarcinoma pancreatico, adenocarcinoma del dotto biliare) che con dabrafenib in associazione con trametinib (tumore del colon-retto, tumore pancreatico).

I benefici e i rischi devono essere considerati prima della somministrazione di dabrafenib nei pazienti con precedente o concomitante neoplasia associata a mutazioni RAS. I pazienti devono essere sottoposti a screening per neoplasie maligne preesistenti occulte.

A seguito dell’interruzione di dabrafenib, il monitoraggio per neoplasie maligne non-cutanee secondarie/recidivanti deve continuare fino a 6 mesi o fino all’inizio di un’altra terapia anti-neoplastica. Esiti anomali devono essere trattati in base alla pratica clinica.

Emorragia

Eventi emorragici sono stati riportati in pazienti adulti e pediatrici che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali si sono verificati in pazienti adulti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib. Il potenziale di questi eventi nei pazienti con conta piastrinica bassa (<75 000/mm3) non è stato stabilito poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Il rischio di emorragia può essere aumentato con l’uso concomitante di terapia antiaggregante o anticoagulante. In caso di emorragia, i pazienti devono essere trattati come da pratica clinica.

Compromissione della vista

Reazioni oftalmologiche, comprese uveite e iridociclite, sono state osservate in pazienti pediatrici che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8), in alcuni casi con un tempo di insorgenza di diversi mesi. Negli studi clinici in pazienti adulti trattati con dabrafenib, sono state riportate reazioni oftalmologiche, comprese uveite, iridociclite e irite. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per segni e sintomi visivi (quali alterazioni della vista, fotofobia e dolore all’occhio).

Non sono necessari aggiustamenti della dose fino a quando la terapia locale è in grado di controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non risponde alla terapia oculare locale, il trattamento con dabrafenib deve essere sospeso fino a risoluzione dell’infiammazione oculare e poi ripreso con dose ridotta di un livello. Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito della diagnosi di uveite.

Casi di panuveite bioculare o iridociclite bioculare indicativi di malattia di Vogt-Koyanagi-Harada sono stati riportati in pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib. Sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare e prendere in considerazione la possibilità di consultare un oftalmologo. Può essere necessario un trattamento sistemico con corticosteroidi.

Possono verificarsi RPED e RVO quando dabrafenib è assunto in associazione a trametinib. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale (paragrafo 4.4). Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib a seguito di diagnosi di RVO o RPED. Piressia

Negli studi clinici negli adulti e nei bambini trattati con dabrafenib è stata osservata febbre (vedere paragrafo 4.8). Eventi febbrili gravi non-infettivi sono stati identificati (definiti come febbre accompagnata da brividi severi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta di origine pre-renale in soggetti con funzione renale normale al basale). Nei pazienti pediatrici che avevano assunto dabrafenib in associazione con trametinib, il tempo mediano alla prima comparsa di piressia è stato di 1,5 mesi. Nei pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico che ricevevano dabrafenib in associazione con trametinib e che avevano sviluppato piressia, circa la metà dei primi casi di piressia si sono verificati entro il primo mese di terapia e circa un terzo dei pazienti ha avuto 3 o più eventi. I pazienti con eventi febbrili gravi non-infettivi hanno risposto bene alla sospensione e/o alla riduzione della dose ed al trattamento di supporto.

La terapia con dabrafenib e trametinib deve essere sospesa se la temperatura del paziente è ≥ 38ºC (vedere paragrafo 5.1). In caso di recidiva, la terapia può essere sospesa anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione. La terapia può essere ripresa una volta che la febbre si è risolta. Se la febbre è associata con altri segni o sintomi severi, la terapia deve essere ripresa come clinicamente appropriato con una dose ridotta una volta che la febbre si è risolta (vedere paragrafo 4.2).

Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)/Disfunzione ventricolare sinistra

E’ stata riportata una riduzione della LVEF sia nei pazienti adulti che in quelli pediatrici trattati con dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi cinici in pazienti pediatrici, il tempo mediano all’insorgenza della prima manifestazione di diminuzione di LVEF è stato intorno ad un mese. Negli studi clinici in pazienti adulti, il tempo mediano all’insorgenza della prima manifestazione di disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e della riduzione della LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi.

Nei pazienti in trattamento con dabrafenib in associazione con trametinib, vi sono state segnalazioni occasionali di disfunzione ventricolare severa acuta causata da miocardite. È stato osservato un recupero completo con l’interruzione del trattamento. I medici devono fare attenzione alla possibilità che si verifichi miocardite nei pazienti che manifestano segni o sintomi cardiaci nuovi o in peggioramento. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale (paragrafo 4.4) per ulteriori informazioni. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando questo è assunto in associazione con trametinib.

Insufficienza renale

È stata identificata insufficienza renale in ≤1% dei pazienti adulti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib. I casi osservati nei pazienti adulti sono stati generalmente associati con piressia e disidratazione ed hanno risposto bene alla sospensione della dose ed a misure di supporto generali. Nei pazienti adulti è stata riportata anche nefrite granulomatosa. I livelli sierici di creatinina nei pazienti devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento. Se la creatinina aumenta, può essere necessario sospendere il trattamento come clinicamente indicato. Dabrafenib non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina > 1,5 x ULN) pertanto si raccomanda cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).

Eventi epatici

Reazioni avverse epatiche sono state riportate negli studi clinici in pazienti adulti e pediatrici trattati con dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio del trattamento. Il controllo epatico può essere continuato in seguito se clinicamente richiesto. Variazioni della pressione arteriosa

Negli studi clinici in pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib sono state riportate sia ipertensione che ipotensione (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, se necessario con controllo dell’ipertensione arteriosa con terapia standard.

Malattia interstiziale polmonare (ILD)/Polmonite

Negli studi clinici in pazienti adulti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati casi di polmonite o ILD. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale per ulteriori informazioni.

Eruzione cutanea

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib è stata osservata eruzione cutanea nel 49% dei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi casi era di grado 1 o 2 e non han richiesto nessuna sospensione o riduzione della dose.

Reazioni avverse cutanee severe

Nel corso della terapia di associazione di dabrafenib/trametinib, in pazienti adulti sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee severe (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco, con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere a rischio la vita o essere anche fatali. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e devono essere strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di SCAR, la somministrazione di dabrafenib e trametinib deve essere interrotta.

Rabdomiolisi

Rabdomiolisi è stata riportata in pazienti adulti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib. Segni e sintomi di rabdomiolisi devono ricevere una valutazione clinica appropriata ed un trattamento come indicato. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale per ulteriori informazioni.

Pancreatite

Negli studi clinici in pazienti adulti e pediatrici trattati con dabrafenib in associazione con trametinib è stata riportata pancreatite (vedere paragrafo 4.8). In caso di dolore addominale inspiegabile, questo deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente il trattamento dopo un episodio di pancreatite.

Trombosi venosa profonda (DVT)/embolia polmonare (PE)

Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda. Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come respiro affannoso, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica. Interrompere permanentemente il trattamento in caso di embolia polmonare pericolosa per la vita.

Patologie gastrointestinali

In pazienti pediatrici trattati con dabrafenib in associazione con trametinib sono state riportate colite ed enterocolite (vedere paragrafo 4.8). In pazienti adulti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportate colite e perforazione gastrointestinale anche con esiti fatali. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale per ulteriori informazioni. Sarcoidosi

In pazienti adulti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati osservati casi di sarcoidosi, che ha colpito soprattutto la pelle, i polmoni, gli occhi e i linfonodi. Nella maggior parte dei casi, il trattamento con dabrafenib e trametinib è stato mantenuto. In caso di diagnosi di sarcoidosi, deve essere considerato un trattamento specifico.

Donne in età fertile/Fertilità nei maschi

Prima di iniziare il trattamento nelle donne in età fertile, devono essere forniti consigli appropriati sui metodi contraccettivi efficaci. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per 2 settimane dopo la sospensione di dabrafenib e per 16 settimane dopo la sospensione di trametinib. I pazienti maschi che assumono dabrafenib in associazione con trametinib devono essere informati del potenziale rischio di ridotta spermatogenesi, che può essere irreversibile (vedere paragrafo 4.6).

Linfoistiocitosi emofagocitica

Nell’esperienza post-marketing, è stata osservata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti adulti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib. Si deve usare cautela quando dabrafenib è somministrato in associazione con trametinib. In caso di conferma di HLH, deve essere interrotta la somministrazione di dabrafenib e trametinib e deve essere avviato il trattamento per la HLH.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

La comparsa di TLS, che può essere fatale, è stata associata all’uso di dabrafenib in associazione a trametinib (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio per la TLS comprendono un elevato carico tumorale, un’insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e acidità urinaria. I pazienti con fattori di rischio per la TSL devono essere attentamente monitorati e deve essere considerata un’idratazione profilattica. La TSL deve essere trattata immediatamente come clinicamente indicato.

Effetti di altri medicinali su dabrafenib

Dabrafenib è un substrato di CYP2C8 e CYP3A4. Quando possibile, devono essere evitati i potenti induttori di questi enzimi, in quanto questi agenti possono ridurre l’efficacia di dabrafenib (vedere paragrafo 4.5).

Effetti di dabrafenib su altri medicinali

Dabrafenib è un induttore di enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci e può portare a perdita di efficacia di molti medicinali comunemente usati (vedere esempi nel paragrafo 4.5). Una revisione d’uso del farmaco (drug utilisation review – DUR) è pertanto essenziale quando si inizia il trattamento con dabrafenib. L’uso concomitante di dabrafenib con medicinali che sono substrati sensibili di alcuni enzimi metabolizzatori o trasportatori (vedere paragrafo 4.5) deve essere generalmente evitato se non è possibile il monitoraggio dell’efficacia e l’aggiustamento della dose.

La somministrazione concomitante di dabrafenib con warfarin determina una riduzione dell’esposizione a warfarin. Si deve prestare attenzione e si raccomanda un monitoraggio addizionale dell’International Normalised Ratio (INR) quando dabrafenib è usato in concomitanza con warfarin e quando dabrafenib viene interrotto (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di dabrafenib con digossina può determinare una riduzione dell’esposizione a digossina. Si deve prestare attenzione e si raccomanda un monitoraggio addizionale della digossinemia quando la digossina (un substrato trasportatore) è usata in concomitanza con dabrafenib e quando dabrafenib viene interrotto (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti

Potassio Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose massima giornaliera, cioè essenzialmente ‘senza potassio’.

Alcol benzilico Questo medicinale contiene <0,00078 mg di alcol benzilico in ogni compressa dispersibile.

Alcol benzilico può causare reazioni allergiche.

I pazienti al di sotto dei 3 anni di età devono essere monitorati per i sintomi respiratori.

Le pazienti che sono o potrebbero rimanere incinte devono essere informate del potenziale rischio per il feto derivante dall’eccipiente alcol benzilico, che può accumularsi nel tempo e causare acidosi metabolica.

Dabrafenib compresse dispersibile deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica o renale, poiché l’alcol benzilico può accumularsi nel tempo e causare acidosi metabolica.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Effetti di altri medicinali su dabrafenib

Dabrafenib è un substrato degli enzimi metabolizzatori CYP2C8 e CYP3A4, mentre i metaboliti attivi idrossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib sono substrati del CYP3A4. Pertanto, i medicinali che sono forti inibitori o induttori del CYP2C8 o del CYP3A4 probabilmente aumentano o riducono, rispettivamente, le concentrazioni di dabrafenib. Quando possibile, durante la somministrazione di dabrafenib devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi. Dabrafenib deve essere usato con cautela se forti inibitori (ad esempio ketoconazolo, gemfibrozil, nefazodone, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, atazanavir) sono somministrati in concomitanza con dabrafenib. La co-somministrazione di dabrafenib con potenti induttori (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, o erba di san Giovanni (Hypericum perforatum)) del CYP2C8 o del CYP3A4 deve essere evitata.

La somministrazione di 400 mg di ketoconazolo (un inibitore del CYP3A4) una volta al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 71 % della AUC di dabrafenib e un aumento del 33 % della C di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib da solo. La max co-somministrazione ha determinato un aumento della AUC di idrossi- e desmetil-dabrafenib (aumenti dell’82 % e del 68 %, rispettivamente). Una riduzione del 16 % della AUC è stata osservata per carbossi-dabrafenib.

La somministrazione di 600 mg di gemfibrozil (un inibitore del CYP2C8) due volte al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 47 % della AUC di dabrafenib ma non ha modificato la C di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib da solo. max Gemfibrozil non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione sistemica ai metaboliti di dabrafenib (≤ 13 %).

La somministrazione di 600 mg di rifampina (un induttore del CYP3A4/CYP2C8) una volta al giorno, con dabrafenib 150 mg due volte al giorno, ha determinato una diminuzione della C (27%) e della max AUC (34%) della dose ripetuta di dabrafenib. Non è stata osservata nessuna alterazione rilevante dell’AUC dell’idrossi-dabrafenib. C’è stato un aumento della AUC del 73% per carbossi-dabrafenib e una diminuzione della AUC del 30% per desmetil-dabrafenib. La somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib 150 mg due volte al giorno con 40 mg di rabeprazolo una volta al giorno, medicinale che aumenta il pH, ha determinato un aumento del 3% della AUC e una diminuzione del 12% della C di dabrafenib. Questi cambiamenti AUC e max C di dabrafenib non sono considerati clinicamente significativi. Non si prevede che i medicinali che max alterano il pH del tratto gastrointestinale superiore (GI) (ad esempio inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H , antiacidi) riducano la biodisponibilità di dabrafenib.

Effetti di dabrafenib su altri medicinali

Dabrafenib è un induttore enzimatico e aumenta la sintesi di enzimi metabolizzatorii di farmaci inclusi CYP3A4, CYP2C e CYP2B6 e può aumentare la sintesi dei trasportatori. Questo determina la riduzione dei livelli plasmatici dei medicinali metabolizzati da questi enzimi e può influenzare alcuni farmaci trasportati. La riduzione delle concentrazioni plasmatiche può portare a perdita o riduzione degli effetti clinici di questi medicinali. Vi è anche un rischio di aumento della formazione di metaboliti attivi di questi medicinali. Gli enzimi che possono essere indotti includono CYP3A nel fegato e nell’intestino, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e UGT (enzimi coniuganti la glucuronide). Anche la proteina di trasporto Pgp può essere indotta così come altri trasportatori, ad esempio MRP-2. Sulla base di uno studio clinico con rosuvastatina, l’induzione di OATP1B1/1B3 e BCRP non è probabilmente attesa.

In vitro, dabrafenib produce aumenti dose-dipendenti del CYP2B6 e del CYP3A4. In uno studio clinico di interazione farmacologica, la C e la AUC di midazolam (un substrato del CYP3A4) max assunto per via orale si sono ridotte del 47 % e del 65 %, rispettivamente, con la somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib.

La somministrazione di dabrafenib e warfarin ha determinato una riduzione della AUC di S- e R- warfarin del 37 % e 33 %, rispettivamente, in confronto alla somministrazione di warfarin da solo. La C di S- e R- warfarin è aumentata del 18 % e del 19 %. max

Sono attese interazioni con molti medicinali eliminati per via metabolica e per trasporto attivo. Se il loro effetto terapeutico è fondamentale per il paziente e l’aggiustamento della dose non è facilmente applicabile sulla base del monitoraggio dell’efficacia o delle concentrazioni plasmatiche, questi medicinali devono essere evitati o usati con cautela. Il rischio di danno epatico dopo somministrazione di paracetamolo si sospetta sia maggiore nei pazienti trattati in concomitanza con induttori enzimatici.

È atteso che il numero dei medicinali interessati sia elevato, sebbene l’entità dell’interazione possa variare. Gruppi di medicinali che possono essere interessati includono, ma non sono limitati a:

• Analgesici (ad esempio fentanil, metadone)
• Antibiotici (ad esempio claritromicina, doxiciclina)
• Agenti antitumorali (ad esempio cabazitaxel)
• Anticoagulanti (ad esempio acenocumarolo, warfarin, vedere paragrafo 4.4)
• Antiepilettici (ad esempio carbamazepina, fenitoina, primidone, acido valproico)
• Antipsicotici (ad esempio aloperidolo)
• Bloccanti i canali del calcio (ad esempio diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina,

verapamil)

• Glicosidi cardioattivi (ad esempio digossina, vedere paragrafo 4.4)
• Corticosteroidi (ad esempio desametasone, metilprednisolone)
• Antivirali HIV (ad esempio amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdina, efavirenz,

fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)

• Contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6)
• Ipnotici (ad esempio diazepam, midazolam, zolpidem)
• Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)
• Statine metabolizzate dal CYP3A4 (ad esempio atorvastatina, simvastatina)

È probabile che l’insorgenza dell’induzione avvenga dopo 3 giorni di dosi ripetute di dabrafenib. Al momento dell’interruzione di dabrafenib, la compensazione dell’induzione è graduale, le concentrazioni dei substrati di CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, UDP glucuronosil transferasi (UGT) e trasportatori (ad esempio Pgp o MRP-2) possono aumentare ed i pazienti devono essere monitorati per la tossicità e può essere necessario aggiustare la dose di questi agenti.

In vitro, dabrafenib è un inibitore del meccanismo del CYP3A4. Pertanto, durante i primi giorni di trattamento, si può osservare l’inibizione transitoria del CYP3A4.

Effetti di dabrafenib sui sistemi di trasporto delle sostanze

Dabrafenib in vitro è un inibitore del polipeptide che trasporta l’anione organico umano (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 e BCRP. Dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di rosuvastatina (substrato di OATP1B1, OATP1B3 e BCRP) con dosi ripetute di dabrafenib in pazienti adulti, la C della rosuvastatina è aumentata di 2,6 volte, mentre l’AUC era solo minimamente max cambiata (aumento del 7%). È improbabile che l’aumento della C della rosuvastatina abbia una max rilevanza clinica.

Fare riferimento anche alla guida per le interazioni tra medicinali per trametinib che si trova nei paragrafi 4.4 e 4.5 del RCP di trametinib polvere per soluzione orale.

04.6 Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con dabrafenib e per 16 settimane dopo l’interruzione di trametinib.

Dabrafenib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali orali o sistemici e si deve utilizzare un metodo contraccettivo alternativo efficace, come un metodo barriera (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

Non vi sono dati sull’utilizzo di dabrafenib in donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e tossicità dello sviluppo embriofetale, inclusi effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Dabrafenib non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il possibile rischio per il feto. Se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo dabrafenib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Si prega di fare anche riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale (paragrafo 4.6) per ulteriori informazioni su trametinib.

Allattamento

Non è noto se dabrafenib sia escreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Si deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere dabrafenib, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non ci sono dati nell’essere umano su dabrafenib in associazione con trametinib. Dabrafenib può alterare la fertilità maschile e femminile, in quanto negli animali sono stati osservati effetti negli organi riproduttivi del maschio e della femmina (vedere paragrafo 5.3). I pazienti maschi che assumono dabrafenib in associazione con trametinib devono essere informati del potenziale rischio di alterazione della spermatogenesi, che può essere irreversibile. Per ulteriori informazioni si prega di consultare il RCP di trametinib polvere per soluzione orale.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dabrafenib altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse a dabrafenib devono essere tenuti presenti quando si considera l’abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità motorie, cognitive o di giudizio. I pazienti devono essere informati della possibilità che affaticamento, capogiri o problemi agli occhi influenzino queste attività.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici su pazienti pediatrici trattati con dabrafenib in associazione con trametinib, le più comuni reazioni avverse (osservate con frequenza ≥20%) sono state: piressia (70%), eruzione cutanea (49%), cefalea (47%), vomito (40%), stanchezza (36%), cute secca (35%), diarrea (34%), emorragia (34%), nausea (29%), dermatite acneiforme (29%), dolore addominale (28%), neutropenia (26%), tosse (24%) e aumento delle transaminasi (22%). Le più frequenti reazioni avverse gravi (Grado 3/4) sono state: neutropenia (15%), piressia (11%), transaminasi aumentate (6%) e peso aumentato (5%). I dati a lungo termine sulla crescita e sulla maturazione scheletrica nei pazienti pediatrici sono attualmente limitati (vedere paragrafo 5.3)

Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è in gran parte coerente con il profilo di sicurezza precedentemente stabilito nei pazienti adulti. Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state finora riportate solamente in pazienti adulti trattati con dabrafenib capsule e trametinib compresse: carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratosi seborroica, neuropatia periferica (compresa neuropatia sensoriale e motoria), linfedema, bocca secca, cheratosi attinica, insufficienza renale, potenziamento della tossicità da radiazioni (comune), melanoma, acrochordon, sarcoidosi, corioretinopatia, polmonite, insufficienza renale acuta, nefrite, insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro, malattia polmonare interstiziale, rabdomiolisi (non comune), perforazione gastrointestinale, linfoistiocitosi emofagocitica (raro), sindrome da lisi tumorale, miocardite, sindrome di StevensJohnson, reazione avversa al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, reazioni cutanee associate a tatuaggi (frequenza non nota). Inoltre, in pazienti adulti sono stati riportati casi di panuveite bioculare o iridociclite bioculare indicativi della malattia di Vogt-Koyanagi-Harada.

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib è stata valutata in un insieme di dati di sicurezza raccolti in 171 pazienti pediatrici nel corso di due studi in pazienti con tumori solidi avanzati positivi alla mutazione BRAF V600. All’arruolamento, quattro pazienti (2,3%) avevano <2 anni di età, 39 pazienti (22,8%) avevano da 2 a <6 anni di età, 54 pazienti (31,6%) avevano da 6 ai <12 anni di età e 74 pazienti (43,3%) avevano da 12 a <18 anni di età. La durata media del trattamento è stata di 2,3 anni.

Le reazioni avverse (Tabella 4) sono riportate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA ed elencate per frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 to <1/10), non comune (≥1/1 000 to <1/100), raro (≥1/10 000 to <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 4 Reazioni avverse con dabrafenib in associazione con trametinib

Infezioni ed infestazioni
Molto comune	Paronichia, nasofaringite*1
Comune	Infezione delle vie urinarie, cellulite
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)
Molto comune	Papilloma della cute
Patologie del Sistema emolinfopoietico
Molto comune	Neutropenia*2, anemia, leucopenia*
Comune	Trombocitopenia*
Disturbi del sistema immunitario
Comune	Ipersensitibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Disidratazione, appetito ridotto
Patologie del Sistema nervoso
Molto comune	Cefalea, capogiro*3
Patologie dell’occhio
Comune	Visione offuscata, compromissione della visione, uveite*4
Non comune	Distacco retinico, edema periorbitale
Patologie cardiache
Comune	Frazione di eiezione ridotta, bradicardia*
Non comune	Blocco atrioventricolare5
Patologie vascolari
Molto comune	Emorragia*6
Comune	Ipertensione arteriosa, ipotensione
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche
Molto comune	Tosse*
Comune	Dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Dolore addominale*, stipsi, diarrea, nausea, vomito
Comune	Pancreatite, stomatite
Non comune	Colite*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Dermatite acneiforme*7, cute secca*8, prurito, eruzione cutanea*9, eritema
Comune	Dermatite esfoliativa generalizzata*10, alopecia, eritrodisestesia palmo-plantare, follicolite, lesione cutanea, pannicolite, ipercheratosi; fotosensibilità*11
Non comune	Dermatosi neutrofila febbrile acuta12, screpolature della pelle, sudorazioni notturne, iperidrosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connetttivo
Molto comune	Artralgia, dolore a un arto
Comune	Mialgia*, spasmi muscolari*13
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia*, stanchezza*14, peso aumentato
Comune	Infiammazione della mucosa, edema della faccia*, brividi, edema periferico, malattia simil-influenzale

Esami diagnostici
Molto comune	Transaminasi aumentate*15
Comune	Iponatremia, ipofosfatemia, iperglicemia, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma glutamiltransferasi aumentata, creatinfosfochinasi ematica aumentata
*Denota un termine raggruppato di due o più termini MedDRA preferiti che sono stati considerati clinicamente simili. 1 nasofaringite include faringite 2 neutropenia include conta dei neutrofili diminuita e neutropenia febbrile 3 capogiro include vertigine 4 uveite include iridociclite 5 blocco atrioventricolare che include blocco atrioventricolare di primo grado 6 emorragia include epistassi, ematuria, contusione, ematoma, rapporto internazionale normalizzato aumentato, emorragia anale, emorragia in sede di catetere, emorragia cerebrale, ecchimosi, ematoma extradurale, emorragia gastrointestinale, ematochezia, petecchie, emorragia post-procedurale, emorragia rettale, conta eritrocitaria diminuita, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, emorragia uterina, mestruazioni abbondanti e porpora 7 dermatite acneiforme include acne e acne pustolosa 8 cute secca include xerosi and xerodermia 9 eruzione cutanea include eruzione cutanea maculo-papulare, esantema pustoloso, esantema eritematoso, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea maculare 10 dermatite esfoliativa generalizzata include esfoliazione cutanea e dermatite esfoliativa 11 fotosensibilità incluse reazioni di fotosensibilità e scottature solari 12 la dermatosi neutrofila febbrile acuta è una reazione avversa osservata anche con dabrafenib in monoterapia (Tafinlar) 13 spasmi muscolari includono rigidità muscoloscheletrica 14 stanchezza include malessere e astenia 15 transaminasi aumentate include aspartato aminotranferasi (AST) aumentata, alanina aminotransferasi (ALT) aumentata e ipertransaminasemia

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Peso aumentato Peso aumentato è stato riportato solamente nella popolazione pediatrica. È stato riportato come reazione avversa nel 16% dei pazienti pediatrici, inclusi casi di Grado 3 nel 5% di pazienti, con una frequenza di interruzione del trattamento nello 0,6% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza della prima manifestazione di peso aumentato riportato nei pazienti pediatrici che avevano assunto dabrafenib in associazione con trametinib è stato di 3,5 mesi. Nel 36% dei pazienti è stato osservato un aumento di peso dal basale di ≥2 BMI (indice di massa corporea) per categoria percentile di età.

Emorragia Eventi emorragici sono stati osservati nel 34% dei pazienti pediatrici con eventi di Grado 3 nell’1,2% dei pazienti. Il più frequente evento emorragico (epistassi) è stato riportato nel 18% dei pazienti pediatrici. Il tempo mediano all’insorgenza della prima manifestazione di eventi emorragici nei pazienti pediatrici è stato di 2,6 mesi. Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti adulti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib.

Il rischio di emorragia può essere aumentato con l’uso concomitante di una terapia antiaggregante o anticoagulante. Se si verifica un’emorragia, i pazienti devono essere trattati come da indicazione clinica (vedere paragrafo 4.4).

Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)/disfunzione ventricolare sinistra Una diminuzione del LVEF è stata riportata nel 5,3% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado 3 verificatisi in <1% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza della prima manifestazione di diminuzione della LVEF è stato di circa un mese. I pazienti con LVEF inferiore al limite più basso dello standard normale non sono stati inclusi negli studi clinici con dabrafenib. Dabrafenib in associazione con trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che possono compromettere la funzione del ventricolo sinistro (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale (paragrafo 4.4).

Piressia Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib è stata riportata piressia (vedere paragrafo 4.4). È stata riportata piressia nel 70% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado 3 nell’11% dei pazienti. Approssimativamente la metà dei primi episodi di piressia nei pazienti adulti avveniva nel primo mese di trattamento e approssimativamente un terzo dei pazienti manifestava 3 o più eventi. Nell’1% dei pazienti che ricevevano dabrafenib in monoterapia nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza, sono stati identificati (definiti come eventi febbrili non infettivi gravi quali febbre accompagnata da brividi severi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta di origine pre-renale in pazienti con funzionalità renale normale al basale). L’insorgenza di questi eventi febbrili non infettivi gravi si è tipicamente verificata entro il primo mese di trattamento. I pazienti con episodi febbrili non infettivi gravi hanno risposto bene ad una sospensione e/o riduzione della dose e a cure di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Eventi epatici Sono state riportate reazioni avverse epatiche in studi clinici su pazienti adulti e pediatrici trattati con dabrafenib in associazione con trametinib. Nella popolazione pediatrica valutata per la sicurezza, gli aumenti di ALT e AST sono stati molto comuni, rispettivamente riportati nel 13% e nel 16% dei pazienti, (vedere paragrafo 4.4). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale per ulteriori informazioni.

Cambiamenti della pressione arteriosa È stata riportata ipertensione arteriosa nel 2,3% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado 3 verificatisi nel 1,2% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza della prima manifestazione di ipertensione arteriosa nei pazienti pediatrici è stato di 5,4 mesi.

È stata riportata ipotensione nel 4,1% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado ≥3 verificatisi nel 2,3% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza della prima manifestazione di ipotensione nei pazienti pediatrici è stato di 2,2 mesi.

La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato (vedere paragrafo 4.4).

Artralgia È stata riportata molto comunemente artralgia nella popolazione adulta e pediatrica complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib. Nella popolazione pediatrica valutata per la sicurezza, artralgia è stata riportata nel 13% dei pazienti, con <1% dei pazienti con gravità di Grado 3. Artralgia è stata riportata nel 25% dei pazienti adulti, nella maggior parte di severità di Grado 1 e 2, mentre quella di Grado 3 si è verificata non comunemente (<1%).

Ipofosfatemia È stata riportata comunemente ipofosfatemia nella popolazione adulta e pediatrica complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib rispettivamente nel 4% e nel 5,8% dei pazienti. Va notato che eventi di Grado 3 si sono verificati nell’1% di pazienti adulti. Nei pazienti pediatrici l’ipofosfatemia si è verificata solo con gravità di Grado 1 e 2. Pancreatite È stata riportata pancreatite nell’1,2% dei pazienti pediatrici, con gravità di Grado 3 in <1% dei pazienti. Negli studi clinici nei pazienti adulti, un evento di pancreatite si è verificato il primo giorno di somministrazione di dabrafenib in un paziente con melanoma metastatico e si è ripresentato dopo il rechallenge ad una dose ridotta. Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente il trattamento dopo un episodio di pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie maligne cutanee Nella popolazione adulta complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib, il 2% dei pazienti ha sviluppato cuSCC con un tempo mediano all’insorgenza da 18 a 31 settimane. Il tempo mediano alla diagnosi della prima manifestazione di cuSCC è stato di 223 giorni (intervallo da 56 a 510 giorni). Tutti i pazienti adulti che hanno sviluppato cuSCC o un nuovo melanoma primitivo hanno continuato il trattamento senza modificare la dose (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie maligne non-cutanee L’attivazione del segnale MAP chinasi nelle cellule BRAF wild type che sono esposte agli inibitori del BRAF può portare ad un aumento del rischio di neoplasie maligne non cutanee, incluse quelle con mutazioni RAS (vedere paragrafo 4.4). Sono state riportate neoplasie maligne non cutanee in < 1% dei pazienti nella popolazione adulta complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in associazione con trametinib. Casi di neoplasie maligne con mutazioni RAS sono state osservate con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. I pazienti devono essere monitorati come clinicamente indicato.

Insufficienza renale Insufficienza renale, dovuta ad azotemia pre-renale associata a piressia o a nefrite granulomatosa, si è verificata con frequenza non comune nei pazienti adulti; tuttavia dabrafenib non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale (definita con valori di creatinina >1,5 volte l’ULN), pertanto, deve essere usata cautela in questa condizione (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici non sono stai riportati sintomi di sovradosaggio acuto nei pazienti pediatrici che avevano ricevuto dabrafenib in associazione con trametinib. Non vi è uno specifico trattamento per il sovradosaggio. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con una terapia di supporto con un appropriato monitoraggio secondo necessità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi, inibitori della serina–treonina chinasi B-Raf (BRAF), codice ATC: L01EC02

Meccanismo d’azione

Dabrafenib è un inibitore delle RAF chinasi. Le mutazioni oncogene di BRAF portano ad una attivazione costitutiva della via RAS/RAF/MEK/ERK. La mutazione BRAF più comunemente osservata è la V600E, che è stata identificata nel 19% dei pazienti pediatrici LGG ed approssimativamente nel 5% dei pazienti pediatrici HGG.

Associazione con trametinib Trametinib è un inibitore allosterico, reversibile, altamente selettivo dell’attivazione e dell’attività della chinasi 1 regolata dal segnale extracellulare attivata da mitogeno (MEK1) e di MEK2. Le proteine MEK sono componenti della via delle chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK). Nei tumori umani, questo percorso è spesso attivato da forme mutate di BRAF che attivano MEK. Trametinib inibisce l’attivazione di MEK da parte di BRAF e inibisce l’attività della MEK chinasi.

Pertanto, trametinib e dabrafenib inibiscono due chinasi in questa via, MEK e RAF, e quindi l’associazione fornisce una doppia inibizione della stessa. L’associazione di dabrafenib e trametinib ha mostrato attività anti-tumorale nelle linee cellulari in vitro di tumori positivi alla mutazione BRAF V600 e ritarda la comparsa di resistenza in vivo in xenotrapianti positivi alla mutazione BRAF V600.

Effetti farmacodinamici

I dati preclinici generati dai test biochimici hanno dimostrato che dabrafenib inibisce le BRAF chinasi attivando le mutazioni del codone 600 (Tabella 5).

Tabella 5 Attività inibitoria delle chinasi di dabrafenib contro RAF chinasi

Chinasi	Concentrazione inibente 50 (nM)
BRAF V600E	0,65
BRAF WT	3,2
CRAF WT	5,0

Efficacia e sicurezza clinica

Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza clinica della terapia di dabrafenib in associazione con trametinib in pazienti pediatrici di età da 1 a <18 anni con glioma positivo alla mutazione BRAF V600 sono state valutate in uno studio clinico di fase II, multicentrico, in aperto (EudraCT 2015-004015-20). I pazienti con glioma a basso grado (WHO 2016 Gradi 1 e 2) che hanno richiesto una prima terapia sistemica sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per dabrafenib più trametinib o carboplatino più vincristina, e pazienti con glioma ad alto grado recidivato o refrattario (WHO 2016 Gradi 3 e 4) sono stati arruolati in una coorte dabrafenib più trametinib a braccio singolo.

Lo stato della mutazione BRAF è stato identificato in modo prospettico tramite un test eseguito presso il centro sperimentale o un test di reazione a catena della polimerasi in tempo reale (PCR) in un laboratorio centralizzato quando non era disponibile un test a livello locale. In aggiunta sono stati eseguiti retrospettivamente test sui campioni tumorali disponibili da parte del laboratorio centralizzato per confermare la mutazione BRAF V600E. Le dosi di dabrafenib e trametinib nello studio clinico erano dipendenti da età e peso, con dose orale di dabrafenib di 2,625 mg/kg due volte al giorno per i pazienti di <12 anni e 2,25 mg/kg due volte al giorno nei pazienti dai 12 anni in su; trametinib è stato somministrato per via orale al dosaggio di 0,032 mg/kg una volta al giorno per nei pazienti <6 anni e 0,025 mg/kg una volta al giorno nei pazienti sopra i 6 anni. La dose massima somministrata di dabrafenib è stata 150 mg due volte al giorno e 2 mg una volta al giorno per trametinib. I dosaggi di carboplatino e vincristina sono stati calcolati in base all’età ed alla superficie corporea alle dosi rispettivamente di 175 mg/m2 e 1,5 mg/m2, con infusione endovenosa settimanale. Il carboplatino e la vincristina sono stati somministrati in una fase di induzione di 10 settimane seguita da otto cicli di mantenimento ogni 6 settimane.

L’endpoint primario di efficacia in entrambe le coorti era il tasso di risposta globale (ORR, somma dei completi confermati/CR e risposte parziali/PR) da parte di una revisione indipendente basata sui criteri RANO (2017) per la coorte LGG, e sui criteri RANO (2010) per la coorte HGG. L’analisi primaria è stata effettuata quando tutti i pazienti in entrambe le coorti avevano completato almeno 32 settimane di terapia. L’analisi finale è stata eseguita 2 anni dopo il completamento dell’arruolamento in entrambe le coorti.

Glioma pediatrico a basso grado positivo alla mutazione BRAF (WHO Gradi 1 e 2) Nella corte glioma a basso grado, 110 pazienti sono stati randomizzati a ricevere dabrafenib più trametinib (n=73) o carboplatino più vincristina (n=37). L’età mediana era 9,5 anni, con 34 pazienti (30,9%) di età dai 12 mesi ai <6 anni, 36 pazienti (32,7%) di età dai 6 ai <12 anni e 40 pazienti (36,4%) di età dai 12 ai <18 anni; il 60% erano femmine. La maggior parte dei pazienti (80%) aveva un glioma di Grado 1 alla diagnosi iniziale. Le patologie più comuni erano astrocitoma pilocitico (30,9%), ganglioglioma (27,3%) e LGG non diversamente specificato (NOS) (18,2%). Siti metastatici erano presenti in 9 pazienti (8,2%). Un precedente intervento chirurgico è stato riportato in 91 pazienti (82,7%), e tra questi pazienti la procedura all’ultimo intervento chirurgico è stata la resezione in 28 pazienti (25,5%). L’uso sistemico di corticosteroidi è stato riportato in 44 pazienti (41,5%).

Al momento dell’analisi primaria l’ORR nel braccio dabrafenib più trametinib ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al braccio con carboplatino più vincristina. Le ulteriori analisi hanno anche dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia (Tabella 6).

Al momento dell’analisi primaria, condotta dopo che tutti i pazienti avevano completato almeno 32 settimane di trattamento o lo avevano interrotto precocemente, i dati sulla sopravvivenza globale (OS) erano ancora immaturi (era stata riportata una morte nel braccio carboplatino più vincristina (C+V)). Tabella 6 Risposta e sopravvivenza libera da progressione basata su una revisione indipendente nello studio registrativo G2201 (coorte LGG, analisi primaria)

	Dabrafenib + Trametinib (D+T) N=73	Carboplatino + Vincristina (C+V) N=37
Migliore risposta globale
Risposta completa (CR), n (%)	2 (2,7)	1 (2,7)
Risposta parziale (PR), n (%)	32 (43,8)	3 (8,1)
Malattia stabile (SD), n (%)	30 (41,1)	15 (40,5)
Progressione della malattia (PD), n (%)	8 (11.0)	12 (32.4)
Non nota, n (%)	1 (1,4)	6 (16,2)1
Tasso di risposta globale
ORR (CR+PR), (IC al 95%)	46,6% (34,8 – 58,6%)	10,8% (3,0 – 25,4%)
Odds ratio2, p-value	7,19 (2,3 – 22,4), p<0,001
Differenza di rischio	35,8% (20,6 – 51,0)
Sopravvivenze libera da progressione (PFS)
Mediana (mesi), (IC al 95%)	20,1 (12,8 – NE)	7,4 (3,6 – 11,8)
Hazard ratio (IC al 95%), p- value	0,31 (0,17 – 0,55), p<0,001
NE = non stimabile 1 4 pazienti randomizzati per C+V hanno interrotto prima di ricevere il trattamento. 2 Odds ratio (D+T vs C+V) e IC al 95% provengono da una regressione logistica con il trattamento come unica covariata, ad esempio è la probabilità di osservare una risposta nel braccio D+T rispetto alla probabilità di osservare una risposta nel braccio C+V. L’odds ratio >1 favorisce D+T.

Al momento dell’analisi finale (durata mediana del follow-up: 39,0 mesi), l’ORR basato su una revisione indipendente era del 54,8% nel braccio D+T e del 16,2% nel braccio C+V con un odds ratio di 6,26. L’analisi ha inoltre confermato un miglioramento della PFS rispetto alla chemioterapia sulla base di una revisione indipendente con una riduzione del rischio di progressione/morte stimata del 64% (rapporto di rischio 0,36). La PFS mediana è stata di 24,9 mesi nel braccio D+T e di 7,2 mesi nel braccio C+V. Al momento dell’analisi finale non sono stati segnalati decessi aggiuntivi in nessuno dei due bracci. Figura 1 Curve di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza libera da progressione basata su una revisione indipendente nello studio registrativo G2201 (coorte LGG, analisi finale)

)% ( à ilib t a b o rP

D+T (n/N=44/73) C+V (n/N=26/37)

Tempo (mesi) D+T

C+V

Glioma pediatrico ad alto grado positivo alla mutazione BRAF (WHO Gradi 3 e 4) Nella coorte glioma ad alto grado a braccio singolo, 41 pazienti con HGG recidivato o refrattario sono stati arruolati e trattati con dabrafenib più trametinib. L’età mediana era di 13,0 anni, con 5 pazienti (12,2%) di età dai 12 mesi ai <6 anni, 10 pazienti (24,4%) di età dai 6 ai <12 anni e 26 pazienti (63,4%) di età dai 12 ai <18 anni; il 56% erano femmine. Il grado istologico alla diagnosi iniziale era di Grado 4 in 20 pazienti (48,8%), di Grado 3 in 13 pazienti (31,7%), di Grado 2 in 4 pazienti (9,8%), di Grado 1 in 3 pazienti (7,3%) e non noto in 1 paziente (2,4%). Le patologie più comuni erano glioblastoma multiforme (31.7%), xantoastrocitoma anaplastico pleomorfo (14,6%), HGG NOS (9,8%) e xantoastrocitoma pleomorfo (9,8%). Un precedente intervento chirurgico era stato riportato in 40 pazienti (97,6%), e tra questi pazienti la procedura all’ultimo intervento chirurgico era stata la resezione in 24 pazienti (58,5%). Una precedente chemioterapia antineoplastica era stata riportata in 33 pazienti (80,5%). Una precedente radioterapia era stata riportata in 37 pazienti (90,2%). L’uso sistemico di corticosteroidi durante il trattamento in studio era stato riportato in 24 pazienti (58,5%).

Al momento dell’analisi finale (durata mediana del follow-up: 45,2 mesi), l’ORR basato su una revisione indipendente era del 56,1% (23/41), (IC al 95%: 39,7, 71,5): CR in 14 pazienti (34,1%) e PR in 9 pazienti (22,0%). La durata mediana della risposta (DoR) è stata di 27,4 mesi (IC al 95%: 9,2, NE).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di dabrafenib sono state determinate principalmente in pazienti adulti che hanno assunto la formulazione solida (capsule). La farmacocinetica di dabrafenib dopo dose singola o dosi ripetute adattate al peso corporeo è stata valutata anche in 243 pazienti pediatrici. L’analisi farmacocinetica della popolazione includeva 61 pazienti di età da 1 a <6 anni, 77 pazienti di età da 6 a <12 anni e 105 pazienti di età dai 12 ai <18 anni. La clearance è stata comparata con la clearance nei pazienti adulti. Il peso corporeo è stato identificato come una covariata significativa della clearance di dabrafenib. L’età non è stata una significativa covariata aggiuntiva. Nei pazienti pediatrici le esposizioni farmacocinetiche a dabrafenib alla dose raccomandata adattata al peso rientravano nell’intervallo di quelle osservate negli adulti. Assorbimento

La sospensione della compressa dispersibile di dabrafenib è stata assorbita rapidamente con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione massima plasmatica di 1,5 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità orale media assoluta di dabrafenib capsule è stata del 94,5%. Si prevede che la sospensione abbia una biodisponibilità inferiore del 20%. Sulla base dei dati dei pazienti adulti con la formulazione in capsule, una riduzione dell’esposizione è stata osservata con dosi ripetute, probabilmente a causa dell’induzione del proprio metabolismo. La media dell’accumulo dell’AUC nel rapporto Giorno 18/Giorno 1 è stata di 0,73.

L’esposizione a dabrafenib (C e AUC) aumenta in modo proporzionale alla dose tra 12 mg e max 300 mg a seguito di somministrazione di una dose singola, ma l’aumento è stato inferiore a quello proporzionale alla dose dopo una dose ripetuta due volte al giorno.

In uno studio pediatrico pilota, la media geometrica della C allo stato stazionario (%CV) e l’AUC max tau erano 1330 ng/ml (93,5%) e 4910 ng*hr/ml (54,0%) nella coorte LGG e 1520 ng/ml (65,9%) e 4300 ng*hr/ml (44,7%) nella coorte HGG.

Effetto del cibo La somministrazione di una singola dose da 150 mg della sospensione della compressa dispersibile con un pasto a basso contenuto di grassi e calorie ha ridotto la biodisponibilità (C e AUC diminuiti max rispettivamente del 35% e del 29%) ed ha ritardato l’assorbimento di dabrafenib rispetto allo stato di digiuno in uno studio su volontari sani.

Distribuzione

Dabrafenib si lega alle proteine plasmatiche umane per il 99,7%. Il volume di distribuzione allo stato stazionario a seguito di somministrazione endovenosa di una microdose negli adulti di 46 L.

Biotransformazione

Il metabolismo di dabrafenib è principalmente mediato dal CYP2C8 e dal CYP3A4 per formare idrossi-dabrafenib, che è ulteriormente ossidato via CYP3A4 per formare carbossi- dabrafenib. Carbossi-dabrafenib può essere decarbossilato attraverso un processo non-enzimatico per formare desmetil-dabrafenib. Carbossi- dabrafenib è escreto nella bile e nelle urine. Desmetil- dabrafenib si può anche formare nell’intestino ed essere riassorbito. Desmetil-dabrafenib è metabolizzato dal CYP3A4 a metaboliti ossidativi. L’emivita terminale dell’idrossi-dabrafenib è analoga a quella del composto originario con un’emivita di 10 ore, mentre i metaboliti carbossi- e desmetil presentano emivite più lunghe (da 21 a 22 ore). Nei pazienti pediatrici, i rapporti medi di AUC metaboliti vs composto originario (%CV) dopo la somministrazione di dosi ripetute delle capsule o della sospensione delle compresse dispersibili sono stati 0,64 (28%), 15,6 (49%) e 0,69 (62%) rispettivamente per idrossi-, carbossi- e desmetil-dabrafenib. Sulla base dell’esposizione, della potenza relativa e delle proprietà farmacocinetiche, sia idrossi- che desmetil-dabrafenib contribuiscono probabilmente all’attività clinica di dabrafenib mentre l’attività di carbossi- dabrafenib non è probabilmente significativa.

Eliminazione

L’emivita terminale di dabrafenib dopo una singola microdose per via endovenosa nei pazienti adulti era di 2,6 ore. L’emivita terminale di dabrafenib dopo una singola dose orale della formulazione in compressa dispersibile era di 11,5 ore (CV di 67,7%) negli studi su volontari adulti sani. La clearance apparente di dabrafenib nei pazienti pediatrici (peso corporeo medio: 38,7 kg) è stata11,8 L/h (CV del 49%). Dopo una dose orale, la via principale di eliminazione di dabrafenib è il metabolismo mediato dai CYP3A4 e CYP2C8. Le sostanze correlate a dabrafenib risultano escrete principalmente per via fecale, con il 71 % di una dose orale ritrovata nelle feci; il 23 % della dose è stata recuperata nell’urina solo sottoforma di metaboliti.

Interazioni con medicinali

Effetti di altri medicinali su dabrafenib Dabrafenib è un substrato della P-glicoproteina umana (Pgp) e BCRP in vitro. Tuttavia questi trasportatori hanno un impatto minimo sulla biodisponibilità orale e sulla eliminazione di dabrafenib e il rischio di interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti con inibitori di Pgp o BCRP è basso. Né dabrafenib né i suoi 3 principali metaboliti hanno dimostrato di essere inibitori di Pgp in vitro.

Effetti di dabrafenib su altri medicinali Sebbene dabrafenib ed i suoi metaboliti, idrossi-dabrafenib, carbossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib, in vitro siano inibitori del trasportatore dell’anione organico umano (OAT) 1 e OAT3 e dabrafenib e il suo metabolita desmetil- siano inibitori del trasportatore 2 (OCT2) catione organico in vitro, sulla base dell’esposizione clinica di dabrafenib e i suoi metaboliti il rischio di un’interazione farmaco-farmaco con questi trasportatori è minimo.

Popolazioni speciali di pazienti

Compromissione epatica Un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti adulti indica che livelli moderatamente elevati di bilirubina e /o AST (basati sulla classificazione del National Cancer Institute [NCI]) non influenzano in maniera significativa la clearance orale di dabrafenib. Inoltre, una compromissione epatica lieve, come definita dai livelli di bilirubina e AST, non ha avuto un effetto significativo sulle concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di dabrafenib. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa. Dal momento che il metabolismo epatico e la secrezione biliare sono le principali vie di eliminazione di dabrafenib e dei suoi metaboliti, la somministrazione di dabrafenib deve essere effettuata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale Un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti adulti suggerisce che una compromissione renale lieve non ha effetto sulla clearance orale di dabrafenib. Sebbene i dati nella compromissione renale moderata siano limitati, tali dati possono indicare l’assenza di effetti clinicamente rilevanti. Non è disponibile alcun dato nei soggetti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2).

Etnia Un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti adulti non ha mostrato differenze significative nella farmacocinetica di dabrafenib tra i pazienti asiatici e caucasici. Vi sono dati insufficienti per valutare il potenziale effetto di altre etnie sulla farmacocinetica di dabrafenib.

Genere Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti adulti e pediatrici, la clearance stimata di dabrafenib è stata leggermente inferiore nelle pazienti di sesso femminile, ma la differenza non è stata considerata clinicamente rilevante.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con dabrafenib. Dabrafenib non è risultato mutageno o clastogeno a seguito di test in vitro su batteri e nelle colture cellulari di mammifero e nel test del micronucleo in vivo nei roditori.

Negli studi combinati di fertilità femminile sullo sviluppo embrionale precoce ed embriofetale nei ratti, il numero dei corpi lutei ovarici era ridotto nelle femmine gravide con 300 mg/kg/die (circa 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base della AUC), ma non vi sono stati effetti sul ciclo estrale, sull’accoppiamento o sugli indici di fertilità. È stata rilevata tossicità dello sviluppo, inclusa embrio-letalità e difetti del setto ventricolare e variazione della forma del timo osservati con 300 mg/kg/die, e sviluppo scheletrico ritardato e peso corporeo fetale ridotto osservati a ≥ 20 mg/kg/die (≥ 0,5 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC).

Non sono stati condotti studi sulla fertilità maschile con dabrafenib. Tuttavia, in studi a dose ripetuta, sono state osservate nei ratti e nei cani degenerazione/deplezione testicolare (≥ 0,2 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC). Modifiche testicolari nel ratto e nel cane erano ancora presenti dopo un periodo di recupero di 4 settimane (vedere paragrafo 4.6).

Effetti cardiovascolari, inclusi degenerazione/necrosi delle arterie coronarie e/o emorragia, ipertrofia/emorragia della valvola cardiaca atrioventricolare e proliferazione fibrovascolare atriale, sono stati osservati nei cani (≥ 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC). Nei topi è stata osservata infiammazione focale a livello arterioso/perivascolare in vari tessuti, mentre nei ratti si è osservato un aumento dell’incidenza della degenerazione dell’arteria epatica e della degenerazione spontanea cardiomiocitica con infiammazione (cardiomiopatia spontanea) (≥ 0,5 e 0,6 volte l’esposizione clinica nell’uomo per i ratti e per i topi rispettivamente). Effetti epatici, inclusa infiammazione e necrosi epatocellulare, sono stati osservati nei topi (≥ 0,6 volte l’esposizione clinica). Infiammazione broncoalveolare dei polmoni è stata osservata in molti cani a ≥ 20 mg/kg/die (≥ 9 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC) ed è stata associata a respirazione superficiale e/o affannosa.

Effetti ematologici reversibili sono stati osservati nei cani e nei ratti trattati con dabrafenib. Negli studi fino a 13 settimane la riduzione della conta dei reticolociti e/o della massa delle cellule della serie rossa è stata osservata nei cani e nei ratti (≥ 10 e 1,4 volte l’esposizione clinica nell’uomo, rispettivamente).

Negli studi di tossicità nei ratti giovani sono stati osservati effetti sulla crescita (riduzione della lunghezza delle ossa lunghe), tossicità renale (depositi tubulari, aumento dell’incidenza di cisti corticali e basofilia tubulare ed aumenti reversibili delle concentrazioni dell’urea e/o della creatinina) e tossicità testicolare (degenerazione e dilatazione tubulare) (≥ 0.2 volte l’esposizione clinica umana sulla base dell’AUC).

Dabrafenib è risultato fototossico in un saggio in vitro 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) su fibroblasti di topo ed in vivo a dosi ≥ 100 mg/kg (> 44 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base della C ) max in studi di fototossicità orale in topi glabri.

Associazione con trametinib

In uno studio nei cani in cui dabrafenib e trametinib sono stati somministrati in associazione per 4 settimane, sono stati osservati segni di tossicità gastrointestinale e diminuzione della cellularità linfoide del timo a esposizioni inferiori rispetto a quelle di cani trattati con solo trametinib. Tossicità simili sono state osservate in analoghi studi in monoterapia.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Mannitolo (E 421) Cellulosa microcristallina (E 460) Crospovidone (E 1202) Ipromellosa (E 464) Acesulfame potassico (E 950) Magnesio stearato (E 470b) Aroma artificiale di bacche (maltodestrina, glicole propilenico [E 1520], aromi artificiali, trietil citrato [E 1505], alcol benzilico [E 1519]) Silice colloidale anidra (E 551)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Compressa dispersibile

2 anni.

Sospensione della compressa dispersibile

Usare entro 30 minuti dalla preparazione.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Flacone di colore bianco opaco in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo a vite in polipropilene a prova di bambino e un essiccante in gel di silice.

Ogni flacone contiene 210 compresse dispersibili e due contenitori di essiccante da 2 g. I pazienti devono essere istruiti a tenere i due contenitori di essiccante nel flacone e a non inghiottirli.

Confezioni contenenti:

• 1 flacone (210 compresse dispersibili) e 2 dosatori.
• 2 flaconi (420 compresse dispersibili) e 2 dosatori.

Ogni dosatore ha un volume di 30 ml con incrementi graduati di 5 ml.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Preparazione della sospensione delle compresse dispersibili

• La dose prescritta di Finlee compresse dispersibili deve essere posizionata nel dosatore

contenente approssimativamente 5 ml o 10 ml di acqua potabile naturale.

• La quantità di acqua potabile naturale dipende dal numero prescritto di compresse dispersibili.

Per una dose da 1 a 4 compresse dispersibili, usare approssimativamente 5 ml di acqua; per una dose da 5 a 15 compresse dispersibili, usare approssimativamente 10 ml di acqua.

• Potrebbero essere necessari 3 minuti (o più) per disperdere completamente le compresse.
• Il contenuto deve essere mescolato delicatamente con il manico di un cucchiaino di acciaio

inossidabile e quindi somministrato immediatamente.

• Somministrare la sospensione non oltre 30 minuti dopo la preparazione (dopo che le compresse

si sono completamente disperse). Se sono trascorsi più di 30 minuti, non utilizzare la sospensione.

• Dopo la somministrazione della sospensione preparata, sarà presente un residuo di compresse

all’interno del dosatore. Il residuo può essere difficile da vedere. Aggiungere, quindi, approssimativamente 5 ml di acqua potabile naturale nel dosatore vuoto e mescolare con il manico di un cucchiaino di acciaio inossidabile per ri-sospendere eventuali particelle residue. Deve essere somministrato l’intero contenuto del dosatore.

Somministrazione mediante sondino da alimentazione o siringa orale

• Una volta preparata la sospensione, prelevare tutta la sospensione dal dosatore con una siringa

compatibile con un sondino da alimentazione o per la somministrazione orale.

• Se somministrata tramite un sondino da alimentazione, sciacquare il sondino da alimentazione

con acqua potabile naturale prima della somministrazione, quindi erogare la sospensione nel sondino da alimentazione secondo le istruzioni del produttore e sciacquare il sondino da alimentazione con acqua potabile naturale dopo la somministrazione.

• Se somministrata tramite una siringa orale, posizionare l’estremità della siringa orale all’interno

della bocca con la punta che tocca l’interno di una delle due guance. Premere lentamente lo stantuffo fino in fondo per erogare l’intera dose.

Un set completo ed illustrato di istruzioni per l’uso è fornito alla fine del foglio illustrativo “Istruzioni per l’uso”.

Smaltimento

Il dosatore può essere utilizzato fino a 4 mesi dopo il primo utilizzo. Dopo 4 mesi, il dosatore può essere gettato nei rifiuti domestici.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

EU/1/23/1767/001-002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

15 novembre 2023

10.0 Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.