Foscarnet Kabi
Foscarnet Kabi non è mutuabile (non prescrivibile SSN)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Foscarnet Kabi: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Foscarnet Kabi 24 mg/ml soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 24 mg di foscarnet sodico esaidrato.
Eccipiente(i) con effetto noto: 1 ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 5,5 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
e per infusione. Soluzione chiara e incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento della viremia da citomegalovirus (CMV) nei trapiantati di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), per i quali non può essere preso in considerazione l’uso di ganciclovir.
Terapia di induzione e di mantenimento per la retinite da citomegalovirus
(CMV) in pazienti affetti da AIDS.
Infezioni acute, mucocutanee da virus dell’herpes simplex (HSV) resistenti o non sensibili all’aciclovir in pazienti immunocompromessi.
Deve essere presa in considerazione la guida ufficiale sull’uso appropriato dei medicinali per il trattamento delle infezioni da citomegalovirus o herpes simplex.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
I seguenti dosaggi devono essere adeguati allo stato della funzionalità renale
(vedere la tabella di dosaggio).
Il trattamento deve essere somministrato in combinazione con un regime di idratazione somministrato tramite infusione (vedi “Idratazione”).
Adulti:
I seguenti dosaggi si basano su pazienti con funzionalità renale normale.
Viremia da CMV nei trapiantati di cellule staminali ematopoietiche
Come regime di induzione, foscarnet deve essere somministrato alla dose di 120 mg/kg/die in 2 infusioni a intervalli di 12 ore, per almeno 2 settimane. Ciascuna infusione deve durare almeno un’ora e deve essere somministrata in combinazione con un regime di idratazione (vedere “Idratazione”).
Come trattamento di mantenimento, dopo un regime di induzione per la viremia da CMV, foscarnet deve essere somministrato come infusione giornaliera nell’arco di circa due ore, a un dosaggio compreso tra 90 e 120 mg/kg, 7 giorni alla settimana, in combinazione con un regime di idratazione.
Questi dosaggi devono essere aggiustati in base allo stato della funzionalità renale (vedere tabella posologica).
I pazienti che manifestano una progressione dell’infezione durante la terapia di mantenimento possono essere ritrattati con il regime di induzione.
Retinite da CMV in pazienti affetti da AIDS.
Come regime di induzione, foscarnet deve essere somministrato alla dose di 180 mg/kg/die in 2 o 3 infusioni a intervalli di 12 o 8 ore, ciascuna della durata di almeno un’ora (da 60 a 90 min) e deve assolutamente essere somministrato in combinazione con un regime di idratazione (vedere “Idratazione”).
Il trattamento di mantenimento viene introdotto dopo la guarigione o dopo 2 fino a 3 settimane del regime di induzione.
Foscarnet viene somministrato come infusione giornaliera nell’arco di circa due ore, alla dose di 90 fino a 120 mg/kg, 7 giorni alla settimana, in combinazione con un regime di idratazione.
Questi dosaggi devono essere aggiustati in base allo stato della funzionalità renale (vedere tabella posologica).
I pazienti che manifestano progressione della retinite durante la terapia di mantenimento possono essere nuovamente trattati con il regime di induzione.
Infezioni da HSV Terapia di induzione :
Foscarnet deve essere somministrato per 2 o 3 settimane o fino alla guarigione
delle lesioni.
La dose abituale è 80 mg/kg/die come due infusioni ognuna della durata di almeno un’ora nei pazienti con normale funzionalità renale. Se la risposta è inadeguata, questa dose può essere aumentata a 120 mg/kg/die, solitamente somministrata in tre infusioni.
Il dosaggio deve essere aggiustato in base allo stato della funzionalità renale (vedere la tabella posologica).
Il trattamento deve essere combinato con un regime di idratazione. Terapia di mantenimento Non è stata stabilita l’efficacia della terapia di mantenimento per le infezioni da Herpes virus.
Anziani:
Come per gli adulti.
Popolazione pediatrica:
La sicurezza e l’efficacia di foscarnet nei bambini non sono state stabilite. Fare riferimento alle sezioni 4.4 e 5.3.
Pazienti con insufficienza renale o epatica:
La dose deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale in base al livello di clearance della creatinina come descritto nella tabella sotto. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica.
Pazienti con emodialisi
L’uso di foscarnet non è raccomandato nei pazienti sottoposti a emodialisi poiché non sono state stabilite linee guida per il dosaggio.
Modo di somministrazione:
Precauzioni da prendere prima di manipolare o somministrare il medicinale.
Foscarnet deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o mediante una linea venosa centrale (catetere) o in una vena periferica.
Attenzione: non somministrare foscarnet mediante iniezione endovenosa rapida.
Non somministrare foscarnet senza un regime di idratazione (vedere “Idratazione”).
Una dose individuale alla concentrazione appropriata (24 mg/mL o 12 mg/mL) per la via di somministrazione (linea venosa centrale o periferica) deve essere preparata in condizioni asettiche prima della somministrazione.
La soluzione standard da 24 mg/mL può essere utilizzata pura o diluita se somministrata per via endovenosa attraverso una linea venosa centrale (catetere).
Se somministrata per infusione in una vena periferica, la soluzione da 24 mg/mL deve essere diluita prima della somministrazione ad una concentrazione di 12 mg/mL, con una soluzione di NaCl allo 0,9% o una soluzione di glucosio al 5%, per evitare irritazioni locali delle vene periferiche. La diluizione e/o lo smaltimento delle quantità in eccesso deve essere eseguita in condizioni asettiche. Le soluzioni diluite devono essere utilizzate il prima possibile dopo la preparazione (vedere paragrafo 6.6).
La tossicità renale del foscarnet può essere ridotta mediante un’adeguata idratazione del paziente. Si veda la sezione "Idratazione" di seguito.
Se si utilizza un sistema di infusione a Y, infondere contemporaneamente da 0,5 a 1 litro di NaCl 0,9% o di glucosio 5%.
Non somministrare altri prodotti nella stessa infusione.
Quando il prodotto viene somministrato per infusione in una vena periferica, una simultanea idratazione per via endovenosa funge da diluizione (vedi “Idratazione”).
Non somministrare altri prodotti nella stessa infusione. Quando il prodotto viene somministrato per infusione in una vena periferica, l’idratazione endovenosa simultanea funge da diluizione (vedere “Idratazione”).
Schema di un sistema di infusione a – Y
<.. image removed ..> Idratazione:
essere
Foscarnet 6 g/ 250 mL
Particolare attenzione dovrebbe data all’importanza di prevenire la tossicità renale del foscarnet assicurando che i pazienti ricevano un’adeguata idratazione.
Se si utilizza un sistema di infusione a Y, devono essere infusi da 0,5 a 1 litro di NaCl allo 0,9% o glucosio al 5% contemporaneamente.
Nei pazienti collaborativi, è stata utilizzata l’idratazione orale con regimi di idratazione simili.
I pazienti clinicamente disidratati dovrebbero correggere la loro condizione prima di iniziare la terapia con foscarnet.
<.. image removed ..> Durata del trattamento:
Un regime di induzione deve essere somministrato per 2 o 3 settimane o fino alla guarigione delle lesioni.
La terapia di mantenimento per la retinite dovrebbe teoricamente continuare per un periodo più lungo.
TABELLA POSOLOGICA
Terapia di induzione
| Clearance della creatinina | Creatinina sierica | Viremia da CMV (HSCT) | Retinite da CMV (AIDS) | HSV | |
|---|---|---|---|---|---|
| (ml/kg/mi n) | μmol/L | Dose ogni 12 ore (mg/kg) come un’ infusione da un’ora |
Dose ogni 8 ore (mg/kg) come un’ infusione da un’ora |
Dose ogni 12 ore (mg/kg) come un’ infusione da un’ora |
Dose ogni 8 fino a 12 ore (mg/kg) come un’ infusione da un’ora |
| >1,6 | < 110 | 60 | 60 | 90 | 40 |
| 1,6 – 1,4 | 110 – 120 | 60 | 55 | 82 | 37 |
| 1,4 – 1,2 | 120 – 140 | 45 | 49 | 73 | 33 |
| 1,2 – 1,0 | 140 – 170 | 45 | 42 | 63 | 28 |
| 1,0 – 0,8 | 170 – 210 | 35 | 35 | 52 | 24 |
| 0,8 – 0,6 | 210 – 237 | 25 | 28 | 42 | 19 |
| 0,6 – 0,5 | 237 – 244 | 20 | 21 | 31 | 14 |
| 0,5 – 0,4 | 244 – 250 | 15 | 21 | 31 | 14 |
| < 0,4 | > 250 | Trattamento non raccomandat | Trattamento non raccomanda | Trattamento non raccomanda | Trattamento non raccomandat |
| o | to | to | o |
|---|
Terapia di mantenimento
| Clearance della creatinina | Creatinina sierica | Viremia da CMV (HSCT) | Retinite da CMV (AIDS) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| (ml/kg/min) | μmol/L | (mg/kg in 2 ore) | (mg/kg in 2 ore) | ||
| >1,4 | < 120 | 90 | Ogni 24 ore | 90 – 120 | Ogni 24 ore |
| 1,4 – 1,2 | 120 – 140 | 70 | Ogni 24 ore | 78 – 104 | Ogni 24 ore |
| 1,2 – 1,0 | 140 – 170 | 70 | Ogni 24 ore | 75 – 100 | Ogni 24 ore |
| 1,0 – 0,8 | 170 – 210 | 50 | Ogni 48 ore | 71 – 94 | Ogni 24 ore |
| 0,8 – 0,6 | 210 – 237 | 80 | Ogni 48 ore | 63 – 84 | Ogni 24 ore |
| 0,6 – 0,5 | 237 – 244 | 60 | Ogni 48 ore | 67 – 76 | Ogni 24 ore |
| 0,5 – 0,4 | 244 – 250 | 50 | Ogni 48 ore | 57 – 67 | Ogni 24 ore |
| < 0,4 | > 250 | Trattamento non raccomandato | Trattamento non raccomandato | ||
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Foscarnet deve essere usato con cautela nei pazienti con ridotta funzionalità renale.
Poiché durante la somministrazione di foscarnet si può verificare una compromissione della funzionalità renale, la creatinina sierica deve essere monitorata ogni due giorni durante la terapia di induzione e una volta alla settimana durante la terapia di mantenimento e devono essere effettuati adeguati aggiustamenti della dose in base alla funzione renale. Un’adeguata idratazione deve essere mantenuta in tutti i pazienti (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità renale dei pazienti con malattia renale o in trattamento concomitante con altri medicinali nefrotossici deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafo 4.5).
Questo medicinale contiene 962,5 mg di sodio per dose, equivalente al 48,1% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS per sodio.
La dose massima giornaliera di questo prodotto è equivalente al 144,4% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS per il sodio.
Foscarnet è considerato ricco di sodio. Questo dovrebbe essere tenuto particolarmente in considerazione per coloro che seguono una dieta a basso contenuto di sale.
L’uso di Foscarnet deve essere evitato quando un carico salino non può essere tollerato (ad es. nella cardiomiopatia).
A causa della propensione di foscarnet a chelare gli ioni metallici bivalenti, come il calcio, la somministrazione di questo medicinale può essere associata a una riduzione della concentrazione del calcio sierico ionizzato proporzionale alla velocità di infusione di foscarnet, che potrebbe non riflettersi nei livelli sierici totali di calcio.
Gli elettroliti, in particolare calcio e magnesio, devono essere valutati prima e durante la terapia con foscarnet e qualsiasi carenza deve essere corretta.
Foscarnet è stato associato a casi di prolungamento dell’intervallo QT e più raramente a casi di torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con prolungamento noto esistente degli intervalli di conduzione cardiaca, in particolare QTc, pazienti con disturbi elettrolitici significativi (ipopotassiemia, ipomagnesiemia), bradicardia, nonché pazienti con patologie cardiache sottostanti come insufficienza cardiaca congestizia o che stanno assumendo farmaci noti per prolungare l’intervallo QT devono essere attentamente monitorati a causa dell’aumentato rischio di aritmia ventricolare. I pazienti devono essere avvisati di segnalare tempestivamente eventuali sintomi cardiaci.
Foscarnet si deposita in denti, ossa e cartilagine. I dati sugli animali mostrano che il deposito è maggiore nei giovani animali. La sicurezza di foscarnet e il suo effetto sullo sviluppo scheletrico non sono stati studiati nei bambini. Si prega di fare riferimento alla sezione 5.3.
Crisi convulsive, correlate ad alterazioni dei minerali e degli elettroliti plasmatici, sono stati associati al trattamento con foscarnet. Sono stati riportati casi di stato epilettico. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per tali cambiamenti e le loro potenziali sequele. Potrebbe essere necessaria l’integrazione di minerali ed elettroliti.
Foscarnet viene escreto in alte concentrazioni nelle urine e può essere associato a significativa irritazione e/o ulcerazione genitale. Per prevenire irritazioni e ulcerazioni, si raccomanda una grande attenzione all’igiene personale e si raccomanda la pulizia dell’area genitale dopo ogni minzione.
In caso di pazienti con parestesia delle estremità o nausea significativa, la velocità di infusione deve essere ridotta.
Quando sono indicati i diuretici, si raccomandano i tiazidici.
Sviluppo di resistenza: se la somministrazione di foscarnet non porta a una risposta terapeutica o porta a una condizione peggiorata dopo una risposta iniziale, ciò può derivare da una ridotta sensibilità dei virus verso foscarnet. In questo caso, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con foscarnet e il cambio ad un altro medicinale appropriato.
Quando foscarnet viene somministrato per la viremia da CMV, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza di un’infezione organo- specifica. Se compaiono sintomi di infezione (malattia da CMV), la gestione terapeutica deve essere adattata.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Dal momento che foscarnet può compromettere la funzionalità renale, può verificarsi tossicità additiva se utilizzato in combinazione con altri farmaci nefrotossici come aminoglicosidi, amfotericina B, ciclosporina A, aciclovir, metotrexato e tacrolimus. Inoltre, poiché foscarnet può ridurre i livelli sierici di calcio ionizzato, si consiglia estrema cautela quando usato in concomitanza con altri farmaci noti per influenzare i livelli sierici di calcio, come la pentamidina e.v.. Compromissione renale e ipocalcemia sintomatica (segni di Trousseau e Chvostek) sono state osservate durante il trattamento concomitante con foscarnet e pentamidina e.v. È stata segnalata un’anomala funzionalità renale in relazione all’uso di foscarnet in associazione con ritonavir e/o saquinavir.
A causa del potenziale aumento del rischio di prolungamento dell’intervallo QT e di torsioni di punta, foscarnet deve essere usato con cautela con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT, in particolare gli agenti antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina) e III (ad esempio amiodarone, sotalolo) o farmaci neurolettici. In caso di co-somministrazione deve essere eseguito un attento monitoraggio cardiaco.
Non vi è alcuna interazione farmacocinetica con zidovudina (AZT), ganciclovir, didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) o probenecid.
Le interazioni farmaceutiche (incompatibilità con l’infusione) sono descritte nella sezione 6.2.
04.6 Gravidanza e allattamento
Fertilità
Non sono disponibili dati relativi agli effetti di foscarnet sulla fertilità.
Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3) Donne in età fertile/contraccezione maschile e femminile
A causa del potenziale genotossico di foscarnet (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con foscarnet e per 7 mesi dopo il completamento del trattamento.
Si raccomanda agli uomini di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il trattamento con foscarnet e per 4 mesi dopo il completamento del trattamento.
I dati sull’uso di foscarnet in donne in gravidanza non ci sono o sono limitati. Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Foscarnet non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento
Non ci sono informazioni sufficienti sull’escrezione di foscarnet nel latte materno.
I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di foscarnet nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3).
Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti.
Foscarnet non deve essere usato durante l’allattamento al seno.
Deve essere presa una decisione se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con foscarnet tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e dei benefici della terapia per la donna. In generale, le donne con infezione da HIV non devono allattare al seno per evitare di trasmettere l’HIV al bambino.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
i Foscarnet altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa della malattia stessa e dei possibili effetti indesiderati di foscarnet (come vertigini e convulsioni, vedere paragrafo 4.8), la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può essere compromessa. Si consiglia al medico di discutere questo aspetto con il paziente e, in base alle condizioni della malattia e alla tolleranza dei farmaci, fornire una raccomandazione nel singolo caso.
04.8 Effetti indesiderati
La maggior parte dei pazienti che ricevono foscarnet è gravemente immuno- compromessa e soffre di gravi infezioni virali. Lo stato fisico dei pazienti, la gravità della malattia di base, altre infezioni virali e terapie concomitanti contribuiscono agli eventi avversi osservati durante l’uso di foscarnet.
Gli effetti indesiderati riportati con foscarnet durante gli studi clinici e la sorveglianza post-marketing sono riportati nella tabella sottostante. Sono elencati in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e in ordine di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).
Si noti che in questi studi clinici l’idratazione e l’attenzione al bilancio elettrolitico non sono state costantemente fornite; la frequenza di alcuni eventi avversi sarà inferiore quando si seguono le attuali raccomandazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Tabella 1 frequenza delle reazioni avverse
| SOC | Frequenza | Reazione avversa |
|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Granulocitopenia, anemia |
| Comune | Leucopenia, trombocitopenia, neutropenia | |
| Non comune | Pancitopenia | |
| Disturbi del sistema immunitario | Comune | Sepsi |
| Non nota | Ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche), reazioni anafilattoidi | |
| Patologie endocrine | Non nota | Diabete insipido |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Diminuzione dell’appetito, ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia |
| SOC | Frequenza | Reazione avversa |
|---|---|---|
| Comune | Iperfosfatemia, iponatremia, ipofosfatemia, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della lattato deidrogenasi, ipercalcemia, disidratazione | |
| Non comune | Acidosi | |
| Non nota | Ipernatriemia | |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Aggressività, agitazione, ansia, stato confusionale, depressione, nervosismo |
| Non nota | Cambiamenti nello stato mentale | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Capogiro, cefalea, parestesia |
| Comune | Coordinazione anormale, convulsioni, ipoestesia, contrazioni muscolari involontarie, neuropatia periferica, tremore | |
| Non nota | Encefalopatia | |
| Patologie cardiache | Comune | Palpitazioni, tachicardia |
| Non nota | Elettrocardiogramma con QT prolungato, aritmia ventricolare, torsioni di punta | |
| Patologie vascolari | Comune | Ipertensione, ipotensione, tromboflebitea |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea, nausea, vomito |
| Comune | Dolore addominale, costipazione, dispepsia, pancreatite, emorragia gastrointestinale | |
| Non nota | Ulcerazione esofagea | |
| Patologie epatobiliari | Comune | Funzionalità epatica anormale |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Eruzione cutanea |
| Comune | Prurito | |
| Non comune | Orticaria, angioedema | |
| Non nota | Eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens Johnsonb | |
| Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo | Comune | Mialgia |
| Non nota | Debolezza muscolare, miopatia, miosite, rabdomiolisi |
| SOC | Frequenza | Reazione avversa |
|---|---|---|
| Patologie renali ed urinarie | Comune | Compromissione renale, insufficienza renale acuta, disuria, poliuria, proteinuria |
| Non comune | Disturbo tubulare renale Glomerulonefrite, sindrome nefrosica | |
| Non nota | Dolore renale, acidosi tubulare renale, necrosi tubulare renale, necrosi tubulare acuta, nefropatia da cristalli, ematuria | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Comune | Fastidio genitale e ulcerazionec |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Astenia, brividi, affaticamento, febbre |
| Comune | Malessere, edema, dolore toracicod, dolore nel sito di iniezione, infiammazione nel sito di iniezione | |
| Non nota | Stravaso | |
| Esami diagnostici | Molto comune | Aumento della creatinina ematica, diminuzione dell’emoglobina |
| Comune | Diminuzione della clearance renale della creatinina, elettrocardiogramma anomalo, aumento della gamma- glutamiltransferasi, aumento della alanina aminotransferasi, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento della lipasi | |
| Non comune | Aumento delle amilasi, aumento della creatinina fosfochinasi ematica |
a È stata osservata tromboflebite nelle vene periferiche in seguito all’iniezione di soluzione di foscarnet non diluita.
b Sono stati riportati casi di eruzioni vescicolo-bollose inclusi eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens Johnson. Nella maggior parte dei casi, i pazienti stavano assumendo altri medicinali che sono stati associati a necrolisi epidermica tossica o a sindrome di Stevens Johnson.
c Foscarnet è escreto in concentrazioni elevate nell’urina e può essere associato ad irritazione significativa e ad ulcerazione della zona genitale, in particolare dopo terapia prolungata.
d È stato riportato dolore toracico transitorio come parte delle reazioni all’infusione di foscarnet.
Segnalazione delle reazioni averse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Durante l’uso di foscarnet è stato segnalato sovradosaggio, il più alto è circa 20 volte la dose raccomandata. In alcuni casi si è trattato di sovradosaggio relativo, in quanto la dose di farmaci utilizzati non era stata prontamente aggiustata per un paziente con ridotta funzionalità renale.
Ci sono casi per i quali nessuna conseguenza clinica era stata riportata a seguito del sovradosaggio.
Lo schema degli eventi avversi riportato in associazione con un sovradosaggio di foscarnet è conforme al profilo degli eventi avversi noto per il farmaco.
L’emodialisi aumenta l’eliminazione di foscarnet e può essere di beneficio nei casi rilevanti.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico; antivirali ad azione diretta; derivati dell’acido fosfonico, codice ATC: J05AD01 Foscarnet è un agente antivirale ad ampio spettro che inibisce in vitro tutti i virus umani noti del gruppo dell’herpes: virus dell’herpes simplex di tipo 1 e 2; virus dell’herpes umano 6; virus della varicella zoster; virus di Epstein-Barr e citomegalovirus (CMV) e alcuni retrovirus, incluso il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) a concentrazioni che non influenzano la normale crescita cellulare. Foscarnet inibisce in vitro anche la DNA polimerasi virale del virus dell’epatite B.
Foscarnet esercita la sua attività antivirale mediante un’inibizione diretta della DNA polimerasi specifica virale, una trascrittasi inversa, a concentrazioni che non influenzano le DNA polimerasi cellulari. Foscarnet non richiede l’attivazione (fosforilazione) da parte della timidina chinasi o di altre chinasi ed è quindi attivo in vitro contro i mutanti dell’HSV carenti della timidina chinasi. I ceppi di CMV resistenti al ganciclovir possono essere sensibili al foscarnet. I risultati dei test di sensibilità espressi come concentrazione della sostanza attiva richiesta per inibire la crescita del virus del 50% nella coltura cellulare (IC50) variano notevolmente a seconda del metodo di analisi utilizzato e del tipo di cellule utilizzato. Un certo numero di virus sensibili e il loro IC50 sono elencati di seguito.
Tabella 2 Inibizione di foscarnet della moltiplicazione delle colture cellulari del virus
| Virus | IC50(μm) |
|---|---|
| CMV | 50–800 * |
| HSV-1, HSV-2 | 10–130 |
| VZV | 48–90 |
| EBV | <500** |
| HHV-6 | 49 |
| Virus | IC50(μm) |
|---|---|
| CMV resistente al Ganciclovir | 190 |
| HSV – TK Minus Mutant | 67 |
| HSV – DNA polimerasi mutante | 5–443 |
| HIV-1 | 11–32 |
| HIV-1 resistente alla Zidovudina | 10–32 |
* Media = 269 microgrammi
** 97% della sintesi dell’antigene virale inibito a 500 microgrammi
Se non si osserva alcuna risposta clinica a foscarnet, gli isolati virali devono essere testati per la sensibilità a foscarnet poiché possono esistere mutanti naturalmente resistenti o emergere sotto pressione selettiva sia in vitro che in vivo.
In vitro è stato dimostrato che foscarnet ha un’attività sinergica con zidovudina sull’HIV.
Viremia da CMV nei trapiantati di cellule staminali ematopoietiche (HSCT
Uno studio clinico pivotal ha studiato l’efficacia di foscarnet (n=110) sulla viremia da CMV nei trapiantati di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), rispetto a ganciclovir (n=103). I pazienti nel braccio "foscarnet" hanno ricevuto una terapia di induzione per 2 settimane alla dose di 60 mg due volte al giorno, seguita da una terapia di mantenimento alla dose di 90 mg/kg/die per 2 settimane. La percentuale di pazienti in sopravvivenza libera da eventi dopo il trapianto (essendo questi eventi l’inizio della malattia da CMV o la morte per qualsiasi causa) nei 180 giorni dopo il trapianto (endpoint primario) era del 66% nel gruppo foscarnet e del 73% nel gruppo ganciclovir. La non inferiorità di foscarnet rispetto a ganciclovir non è stata formalmente dimostrata in questo studio (limite inferiore dell’intervallo di confidenza del -17,9% invece del -15% previsto). La percentuale di pazienti che necessitano di un nuovo trattamento tra 7 giorni e 100 giorni dopo l’interruzione del trattamento randomizzato è considerevolmente più alta nel braccio foscarnet rispetto al braccio ganciclovir (35,4% vs. 19,1%, p=0,027 significativo) con un periodo medio di 21 giorni per foscarnet e 27 giorni per ganciclovir.
Malattia da CMV nei trapiantati di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)
In letteratura sono disponibili solo dati provenienti da studi prospettici limitati sull’uso di foscarnet nella malattia da CMV, diversa dall’infezione da HIV, in pazienti immunocompromessi associati a trapianto di midollo osseo, con un regime di induzione di 180 mg/kg/die, e terapia di mantenimento di 90-120 mg/kg/die.
Retinite da CMV in pazienti con AIDS
La concentrazione inibitoria media del 50% (ID50) su più di cento isolati clinici di CMV è di circa 270 μmol/L (81 mg/L), mentre l’inibizione reversibile della normale crescita cellulare è stata osservata a circa 1000 μmol/L (300 mg/L).
Dopo la terapia di induzione nell’uomo, foscarnet stabilizza le lesioni retiniche in circa il 90% dei casi. Tuttavia, in considerazione della natura latente delle infezioni da CMV e dell’attività virustatica del foscarnet, si verificano ricadute nella maggior parte dei pazienti immunocompromessi dopo l’interruzione del trattamento.
Nei pazienti che manifestano una recidiva di retinite, un’ulteriore terapia di induzione mostra la stessa efficacia del trattamento iniziale.
Infezioni da HSV
In uno studio prospettico randomizzato su pazienti con AIDS, i pazienti trattati con foscarnet (120 mg/kg/die) sono guariti in 11-25 giorni, con risoluzione del dolore in 9 giorni e soppressione della proliferazione dell’HSV in 7 giorni.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Distribuzione
Foscarnet si distribuisce nei tessuti. La sua emivita di distribuzione è approssimativamente da 2 a 4 ore nei pazienti con funzionalità renale normale.
Si lega ampiamente alle ossa e debolmente alle proteine plasmatiche (<20%). Viene escreto nel liquido cerebrospinale (LCS) e concentrazioni comprese tra il 10 e il 70% della concentrazione plasmatica sono state osservate in pazienti con infezione da HIV.
Il volume totale di distribuzione è di 5 L/kg.
Metabolismo
Foscarnet non viene metabolizzato nel corpo.
Eliminazione
Foscarnet viene eliminato principalmente per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
La clearance renale è di circa 130 mL/min ed è strettamente correlata alla clearance della creatinina.
L’emivita plasmatica terminale media è di 80 ore.
Foscarnet è dializzabile.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Organi o sistemi bersaglio evidenziati in studi di tossicità a dosi ripetute sono i reni (disturbi tubulari renali) e le ossa (riassorbimento osseo).
I cambiamenti ossei sono stati caratterizzati come aumento dell’attività osteoclastica e del riassorbimento osseo. Circa il 20% della dose somministrata viene assorbito nelle ossa e nella cartilagine e il deposito maggiore è osservato negli animali giovani e in crescita. Questi effetti sono stati visti solo nei cani. Questi cambiamenti potrebbero essere spiegati dal fatto che il foscarnet viene incorporato nell’idrossiapatite, a causa della sua somiglianza strutturale con il fosfato. Studi autoradiografici hanno dimostrato che foscarnet ha una forte affinità con il tessuto osseo. Studi hanno anche rivelato che i cambiamenti ossei erano reversibili. Foscarnet Kabi ha dimostrato di influenzare negativamente lo sviluppo dello smalto dei denti nei topi e nei ratti. Gli effetti di questi depositi sullo sviluppo scheletrico non sono stati studiati.
Il potenziale genotossico (anomalie cromosomiche in vitro) è stato evidenziato in alcuni studi.
Gli studi sulla riproduzione non hanno evidenziato alcun effetto dannoso (principalmente effetti teratogeni). Non sono stati riportati effetti cancerogeni durante gli studi su topi e ratti.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 4.2.
Foscarnet non è compatibile con una soluzione di destrosio al 30%, amfotericina B, aciclovir sodico, ganciclovir, pentamidina isetionato, trimetoprim- sulfametossazolo e vancomicina cloridrato. Foscarnet non è nemmeno compatibile con soluzioni contenenti calcio. Si raccomanda di non infondere contemporaneamente altri farmaci sulla stessa linea.
06.3 Periodo di validità
2 anni
Dopo la prima apertura: il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Dopo diluizione: La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 9 giorni a 25 ° C. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura e diluizione precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non refrigerare o congelare. Se refrigerato o esposto a temperature inferiori al punto di congelamento, possono verificarsi precipitazioni. Mantenendo il flacone a temperatura ambiente con agitazione ripetuta, il precipitato può essere riportato di nuovo in soluzione.
Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura e/o diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi in vetro trasparente di tipo I e con tappi in gomma clorobutilica da 32 mm e sigillati con ghiere in alluminio.
Flaconi in vetro per infusione da 250 ml.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
e la manipolazione Quando vengono utilizzate le vene periferiche, la soluzione di foscarnet 24 mg/ml deve essere diluita. Le dosi di foscarnet dispensate individualmente devono essere trasferite asetticamente in sacche di plastica per infusione dalla farmacia ospedaliera e diluite con parti uguali di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) o di destrosio al 5% (50 mg/ml) dalla farmacia ospedaliera. La stabilità fisico-chimica di foscarnet e delle diluizioni di foscarnet e delle relative diluizioni in sacche di PVC è di 9 giorni. Le soluzioni diluite devono essere utilizzate il prima possibile dopo la preparazione, ma possono essere conservate per un massimo di 24 ore se mantenute in frigorifero.
Ogni flacone di foscarnet deve essere usato solo per trattare un paziente con una singola infusione.
Il contatto accidentale della pelle e degli occhi con la soluzione di sodio di foscarnet può causare irritazione locale e sensazione di bruciore. In caso di contatto accidentale, l’area esposta deve essere risciacquata con acqua.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Fresenius Kabi Italia S.r.l. Via Camagre, 41 37063 Isola della Scala – Verona
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
048217018 – "24 mg/ml soluzione per infusione" 1 flacone in vetro da 250 ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
5 Novembre 2020
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 31/01/2024
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 08/02/2024
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Foscarnet ka – ev flac 250 ml 24 mg/ml (Foscarnet Sodico)
Classe C: A totale carico del cittadinoNota AIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: J05AD01 AIC: 048217018 Prezzo: 121,16 Ditta: Fresenius Kabi Italia Srl