Lenalidomide Grindeks: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Lenalidomide Grindeks

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lenalidomide Grindeks: ultimo aggiornamento pagina: 08/02/2024 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg capsule rigide Lenalidomide Grindeks 5 mg capsule rigide Lenalidomide Grindeks 7,5 mg capsule rigide Lenalidomide Grindeks 10 mg capsule rigide Lenalidomide Grindeks 15 mg capsule rigide Lenalidomide Grindeks 20 mg capsule rigide Lenalidomide Grindeks 25 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene lenalidomide ammonio cloruro corrispondente a 2,5 mg di lenalidomide. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula contiene 20 mg di lattosio (come lattosio anidro).

Lenalidomide Grindeks 5 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene lenalidomide ammonio cloruro corrispondente a 5 mg di lenalidomide). Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula contiene 39 mg di lattosio (come lattosio anidro).

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene lenalidomide ammonio cloruro corrispondente a 7,5 mg di lenalidomide). Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula contiene 59 mg di lattosio (come lattosio anidro).

Lenalidomide Grindeks 10 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene lenalidomide ammonio cloruro corrispondente a 10 mg di lenalidomide. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula contiene 79 mg di lattosio (come lattosio anidro).

Lenalidomide Grindeks 15 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene lenalidomide ammonio cloruro corrispondente a 15 mg di lenalidomide. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula contiene 118 mg di lattosio (come lattosio anidro).

Lenalidomide Grindeks 20 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene lenalidomide ammonio cloruro corrispondente a 20 mg di lenalidomide). Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula contiene 157 mg di lattosio (come lattosio anidro).

Lenalidomide Grindeks 25 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene lenalidomide ammonio cloruro corrispondente a 25 mg di lenalidomide. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula contiene 197 mg di lattosio (come lattosio anidro).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Capsula rigida.

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg capsule rigide

Capsule di colore verde chiaro/bianco, misura 4, 14,3 mm, con la dicitura “L2.5” contenenti polvere bianca o quasi bianca.

Lenalidomide Grindeks 5 mg capsule rigide

Capsule di colore bianco, misura 4, 14,3 mm, con la dicitura “L5” contenenti polvere bianca o quasi bianca.

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg capsule rigide

Capsule di colore giallo chiaro/bianco, misura 3, 15,9 mm, con la dicitura “L7.5” contenenti polvere bianca o quasi bianca.

Lenalidomide Grindeks 10 mg capsule rigide

Capsule di colore verde chiaro/giallo chiaro, misura 2, 18,0 mm, con la dicitura “L10” contenenti polvere bianca o quasi bianca.

Lenalidomide Grindeks 15 mg capsule rigide

Capsule di colore blu/bianco, misura 1, 19,4 mm, con la dicitura “L15” contenenti polvere bianca o quasi bianca.

Lenalidomide Grindeks 20 mg capsule rigide

Capsule di colore verde chiaro/blu, misura 0, 21,7 mm, con la dicitura “L20” contenenti polvere bianca o quasi bianca.

Lenalidomide Grindeks 25 mg capsule rigide

Capsule di colore bianco, misura 0, 21,7 mm, con la dicitura “L25” contenenti polvere bianca o quasi bianca.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Mieloma multiplo

Lenalidomide Grindeks, come monoterapia, è indicato per la terapia di mantenimento di pazienti adulti con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali.

Lenalidomide Grindeks, in regime terapeutico di associazione con desametasone, o bortezomib e desametasone, o melfalan e prednisone (vedere paragrafo 4.2) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto.

Lenalidomide Grindeks, in associazione con desametasone, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia.

Linfoma follicolare

Lenalidomide Grindeks in combinazione con rituximab (anticorpo anti-CD20) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare precedentemente trattato (Grado 1 – 3a).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento con Lenalidomide Grindeks deve essere supervisionato da un medico esperto nell’impiego di terapie oncologiche.

Per tutte le indicazioni descritte di seguito:

La dose è modificata in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).

Aggiustamenti della dose, durante il trattamento e alla ripresa del trattamento, sono raccomandati per gestire la trombocitopenia e la neutropenia di Grado 3 o 4, o altra tossicità di Grado 3 o 4 ritenuta correlata a lenalidomide.

In caso di neutropenia, si deve valutare la possibilità di utilizzare fattori di crescita nella gestione del paziente.

Il paziente può prendere una dose dimenticata se sono trascorse meno di 12 ore dall’ora prevista per la sua assunzione. Se invece sono trascorse più di 12 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata, ma aspettare la solita ora del giorno seguente per prendere la dose successiva.

Posologia

Mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM)

Lenalidomide in associazione con desametasone fino a progressione della malattia, in pazienti non eleggibili al trapianto Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count, ANC) è < 1,0 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica è < 50 x 10⁹/L.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti possono continuare la terapia con lenalidomide e desametasone fino a progressione della malattia o a comparsa di intolleranza.

Livelli di riduzione della dose

	Lenalidomide^a	Desametasone^a
Dose iniziale	²⁵ mg	⁴⁰ mg
Livello di dose -1	²⁰ mg	²⁰ mg
Livello di dose -2	¹⁵ mg	¹² mg
Livello di dose -3	¹⁰ mg	⁸ mg
Livello di dose -4	⁵ mg	⁴ mg
Livello di dose -5	2,5 mg	Non pertinente

a La riduzione della dose per i due medicinali può essere gestita in modo indipendente.

Trombocitopenia

Se le piastrine	Si raccomanda di
Scendono a < 25 x 10⁹/L	Interrompere la somministrazione di lenalidomide per il resto del ciclo ^a
Ritornano a > 50 x 10⁹/L	Quando la somministrazione viene ripresa al ciclo successivo, ridurre la dose di un livello

a Se si verifica tossicità limitante il dosaggio (Dose limiting toxicity, DLT) > giorno 15 di un ciclo, la somministrazione di lenalidomide verrà interrotta almeno per il resto del ciclo di 28 giorni in corso.

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

Se ANC	Si raccomanda di ^a
Inizialmente scende a < 0,5 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritorna a ≥ 1 x 10⁹/L se la neutropenia è l’unica tossicità osservata	Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno
Ritorna a ≥ 0.5 x 10⁹/L se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropenia	Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 0,5 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L	Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno

a A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.

In caso di tossicità ematologica, la dose di lenalidomide può essere reintrodotta al livello di dose successivo (a partire dalla dose iniziale) al miglioramento della funzione del midollo osseo (assenza di tossicità ematologica per almeno 2 cicli consecutivi: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L, con una conta piastrinica ≥ 100 x 10⁹/L all’inizio di un nuovo ciclo).

Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, seguita da lenalidomide e desametasone, fino a progressione della malattia in pazienti non eleggibili al trapianto Trattamento iniziale: lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

Il trattamento con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone non deve essere iniziato se l’ANC è < 1,0 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica è < 50 x 10⁹/L.

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 14 di ciascun ciclo di 21 giorni, in associazione con bortezomib e desametasone. Bortezomib deve essere somministrato per via sottocutanea (1,3 mg/m² di superficie corporea) due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11 di ciascun ciclo di 21 giorni. Per maggiori informazioni riguardo alla posologia, allo schema di somministrazione e agli aggiustamenti della dose dei medicinali somministrati con lenalidomide, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Si raccomandano fino a otto cicli di trattamento di 21 giorni (24 settimane di trattamento iniziale).

Continuazione del trattamento: lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione Continuare il trattamento con lenalidomide 25 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni, in associazione con desametasone. Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Livelli di riduzione della dose

	Lenalidomide^a
Dose iniziale	²⁵ mg
Livello di dose -1	²⁰ mg
Livello di dose -2	¹⁵ mg
Livello di dose -3	¹⁰ mg
Livello di dose -4	⁵ mg
Livello di dose -5	2,5 mg

a La riduzione della dose per tutti i medicinali può essere gestita in modo indipendente

Trombocitopenia

Se le piastrine Si raccomanda di

Scendono a < 30 x 10⁹/L Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritornano a ≥ 50 x 10⁹/L Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno Per ogni successiva riduzione al di sotto di Interrompere il trattamento con lenalidomide 30 x 10⁹/L Ritornano a ≥ 50 x 10⁹/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

Se ANC Si raccomanda di^a

Inizialmente scende a < 0,5 x 10⁹/L Interrompere il trattamento con lenalidomide Ritorna a ≥ 1 x 10⁹/L se la neutropenia è l’unica Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una tossicità osservata volta al giorno Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L se si osservano tossicità Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 ematologiche dose-dipendenti diverse da una volta al giorno neutropenia

Per ogni successiva riduzione al di sotto di Interrompere il trattamento con lenalidomide 0,5 x 10⁹/L Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno.

Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone, seguita da terapia di mantenimento con lenalidomide, in pazienti non eleggibili al trapianto Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 1,5 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica è < 75 x 10⁹/L.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata è lenalidomide 10 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni per un massimo di 9 cicli, melfalan 0,18 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni, prednisone 2 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti che completano i 9 cicli o che non sono in grado di completare la terapia in associazione a causa di intolleranza devono essere trattati con lenalidomide in monoterapia, secondo lo schema seguente: 10 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni fino a progressione della malattia.

Livelli di riduzione della dose

	Lenalidomide	Melfalan	Prednisone
Dose iniziale	¹⁰ mgª	0,18 mg/kg	² mg/kg
Livello di dose -1	7,5 mg	0,14 mg/kg	¹ mg/kg
Livello di dose -2	⁵ mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
Livello di dose -3	2,5 mg	Non pertinente	0,25 mg/kg

a Se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi dosaggio, aggiungere il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenere il dosaggio di lenalidomide.

Trombocitopenia

Se le piastrine	Si raccomanda di
Inizialmente scendono a < 25 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 25 x 10⁹/L	Riprendere lenalidomide e melphalan al livello di dose -1
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 30 x 10⁹/L	Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2 o -3) una volta al giorno

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

Se ANC	Si raccomanda di ^a
Inizialmente scende a < 0,5 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L se la neutropenia è l’unica tossicità osservata	Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno
Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropenia	Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno
Per ogni successiva riduzione al di sotto di < 0,5 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide

Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno

Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L a A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.

Terapia di mantenimento con lenalidomide in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) La terapia di mantenimento con lenalidomide deve essere iniziata dopo un adeguato recupero dei valori ematologici in seguito ad ASCT in pazienti senza evidenza di progressione. Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 1,0 x 109/L e/o la conta piastrinica è < 75 x 109/L.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno, somministrata continuativamente (nei giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni) fino a progressione della malattia o a comparsa di intolleranza. Dopo 3 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se tollerata.

Livelli di riduzione della dose

	Dose iniziale (10 mg)	In caso di aumento della dose (15 mg)^a
Livello di dose -1	⁵ mg	¹⁰ mg
Livello di dose -2	⁵ mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni)	⁵ mg
Livello di dose -3	Non applicabile	⁵ mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni)
	Non somministrare una dose inferiore a 5 mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni)

a Dopo 3 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se tollerata Trombocitopenia

Quando le piastrine	Si raccomanda di
Scendono a < 30 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 30 x 10⁹/L	Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 30 x 10⁹/L	Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

Se ANC	Si raccomanda di ^a
Scende a < 0,5 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L	Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno
Per ogni successiva riduzione al di sotto di < 0,5 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritorna a > 0,5 x 10⁹/L	Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno

Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 1,0 x 10⁹/L, e/o la conta piastrinica è < 75 x 10⁹/L, oppure, in funzione dell’infiltrazione del midollo osseo da parte delle plasmacellule, se la conta piastrinica è < 30 x 10⁹/L.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20 di ogni ciclo di 28 giorni per i primi 4 cicli di terapia e successivamente di 40 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 4 ogni 28 giorni.

I medici devono valutare con attenzione il dosaggio di desametasone da usare, prendendo in considerazione le condizioni e lo stato della malattia del paziente.

Livelli di riduzione della dose

Dose iniziale	²⁵ mg
Livello di dose -1	¹⁵ mg
Livello di dose -2	¹⁰ mg
Livello di dose -3	⁵ mg

Trombocitopenia

Quando le piastrine	Si raccomanda di
Inizialmente scendono a < 30 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 30 x 10⁹/L	Riprendere lenalidomide al livello di dose -1
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 30 x 10⁹/L	Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2 o -3) una volta al giorno. Non scendere al di sotto della dose di 5 mg una volta al giorno.

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

Se ANC	Si raccomanda di ^a
Inizialmente scende a < 0,5 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L se la neutropenia è l’unica tossicità osservata	Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno
Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropenia	Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno
Per ogni successiva riduzione al di sotto di < 0,5 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L	Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1,-2 o -3) una volta al giorno. Non scendere al di sotto della dose di 5 mg una volta al giorno.

Linfoma follicolare (LF)

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se ANC è < 1 x 10⁹/L, e/o la conta piastrinica è < 50 x 10⁹/L, salvo se secondari a infiltrazione del linfoma nel midollo osseo.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è 20 mg, per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni per un massimo di 12 cicli di trattamento. La dose iniziale raccomandata di rituximab è 375 mg/m² per via endovenosa (EV) ogni settimana il Ciclo 1 (giorni 1, 8, 15, e 22) e il giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni per i cicli da 2 a 5.

Livelli di riduzione della dose

Dose iniziale	²⁰ mg una volta al giorno i giorni 1-21, ogni 28 giorni
Livello di dose -1	¹⁵ mg una volta al giorno i giorni 1-21, ogni 28 giorni
Livello di dose -2	¹⁰ mg una volta al giorno i giorni 1-21, ogni 28 giorni
Livello di dose -3	⁵ mg una volta al giorno i giorni 1-21, ogni 28 giorni

Per gli aggiustamenti della dose dovuti a tossicità di rituximab, consultare il corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Trombocitopenia

Quando le piastrine	Si raccomanda di
Scendono a < 50 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire un emocromo (CBC) almeno ogni 7 giorni
Ritornano a > 50 x 10⁹/L	Riprendere alla dose successiva più bassa (livello di dose -1)
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 50 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire un emocromo (CBC) almeno ogni 7 giorni
Ritornano a > 50 x 10⁹/L	Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2 o -3) Non scendere al di sotto del livello di dose -3.

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

Se ANC	Si raccomanda di ^a
Scende a < 1,0 x 10⁹/L per almeno 7 giorni oppure Scende a < 1,0 x 10⁹/L con presenza di febbre (temperatura corporea ≥ 38,5°C) oppure Scende a < 0,5 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire un emocromo (CBC) almeno ogni 7 giorni
Ritorna a ≥ 1,0 x 10⁹/L	Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1)
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 1,0 x 10⁹/L per almeno 7 giorni o riduzione a < 1,0 x 10⁹/L con presenza di febbre (temperatura corporea ≥ 38,5°C) o riduzione a < 0,5 x 10⁹/L	Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire un emocromo (CBC) almeno ogni 7 giorni
Ritorna a ≥ 1,0 x 10⁹/L	Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2, -3) Non scendere al di sotto del livello di dose -3

a A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) Linfoma follicolare (LF)

Sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome, TLS)

Tutti i pazienti devono ricevere la profilassi per TLS (allopurinolo, rasburicase o equivalente, in base alle linee guida istituzionali) ed essere ben idratati (oralmente) durante la prima settimana del primo ciclo o per un periodo più lungo se indicato clinicamente. Per monitorare la TLS, i pazienti devono essere sottoposti a un esame ematochimico ogni settimana durante il primo ciclo e poi quando indicato clinicamente.

Lenalidomide può essere continuata (dose di mantenimento) in pazienti con TLS di laboratorio o TLS clinica di Grado 1 o, a discrezione del medico, la dose può essere ridotta di un livello e lenalidomide può essere continuata. Deve essere fornita un’efficace idratazione endovenosa e il trattamento medico appropriato in base allo standard di cura locale fino alla correzione delle anomalie elettrolitiche. Può essere necessaria la terapia con rasburicase per ridurre l’iperuricemia. Il ricovero in ospedale del paziente sarà a discrezione del medico.

Nei pazienti con TLS clinica di Grado da 2 a 4, interrompere lenalidomide ed eseguire un esame ematochimico ogni settimana o quando indicato clinicamente. Deve essere fornita un’efficace idratazione endovenosa e il trattamento medico appropriato in base allo standard di cura locale fino alla correzione delle anomalie elettrolitiche. La terapia con rasburicase e il ricovero in ospedale saranno a discrezione del medico. Quando la TLS ritorna al Grado 0, riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa a discrezione del medico (vedere paragrafo 4.4).

Tumour flare reaction (fenomeno di recrudescenza tumorale)

A discrezione del medico, lenalidomide può essere continuata senza interruzione o modifica in pazienti con Tumour flare reaction (TFR) di Grado 1 o 2. A discrezione del medico, può essere somministrata la terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi a breve durata, e/o analgesici narcotici. In pazienti con TFR di Grado 3 o 4, sospendere il trattamento con lenalidomide e iniziare la terapia con FANS, corticosteroidi e/o analgesici narcotici. Quando la TFR si risolve al Grado ≤ 1, riprendere il trattamento con lenalidomide allo stesso livello di dose per il resto del ciclo. I pazienti possono essere trattati per la gestione dei sintomi secondo le indicazioni per il trattamento della TFR di Grado 1 e 2 (vedere paragrafo 4.4).

Tutte le indicazioni

Per altri effetti tossici di Grado 3 o 4 che si ritengano correlati a lenalidomide, il trattamento deve essere interrotto e deve essere ripreso alla dose successiva più bassa solamente quando la tossicità è scesa ad un livello di Grado < 2, a discrezione del medico.

Deve essere considerata la sospensione o l’interruzione di lenalidomide in caso di rash cutaneo di Grado 2 o Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, reazione anafilattica, rash di Grado 4, rash esfoliativo o bolloso, o in caso di sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET) o reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Lenalidomide Grindeks non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti dalla nascita e fino ai 18 anni di età a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 5.1).

Anziani

I dati di farmacocinetica al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2. Lenalidomide è stata utilizzata in studi clinici condotti su pazienti con mieloma multiplo fino a 91 anni d’età (vedere paragrafo 5.1).

Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di presentare una funzionalità renale ridotta, è necessario porre particolare attenzione nella scelta della dose ed eseguire per prudenza un monitoraggio della funzionalità renale.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto

I pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 75 anni devono essere attentamente valutati prima di considerare il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.

Non si propongono aggiustamenti della dose per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone.

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 75 anni trattati con lenalidomide, si è registrata una più elevata incidenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che hanno comportato l’interruzione del trattamento.

La terapia con lenalidomide in associazione è stata meno tollerata nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età superiore a 75 anni, rispetto alla popolazione più giovane. Tra questi pazienti, la percentuale che ha interrotto il trattamento a causa di intolleranza (eventi avversi di Grado 3 o 4 ed eventi avversi gravi) è stata più elevata rispetto ai pazienti di età < 75 anni.

Mieloma multiplo: pazienti trattati in precedenza con almeno una terapia

La percentuale di pazienti con mieloma multiplo di età uguale o superiore a 65 anni non era significativamente diversa tra i gruppi trattati con lenalidomide/desametasone e con placebo/desametasone. In generale, tra questi pazienti e i pazienti più giovani non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia, anche se una maggiore predisposizione dei pazienti più anziani non può essere esclusa.

Linfoma follicolare

Per i pazienti con linfoma follicolare trattati con lenalidomide in combinazione con rituximab, il tasso complessivo di eventi avversi è simile per i pazienti con età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti con meno di 65 anni. Non è stata osservata alcuna differenza complessiva per quanto riguarda l’efficacia tra i due gruppi di età.

Pazienti con compromissione renale

Lenalidomide viene principalmente escreta attraverso i reni; nei pazienti con gradi più elevati di compromissione renale la tollerabilità del trattamento può essere alterata (vedere paragrafo 4.4). È necessario porre particolare attenzione nello scegliere il dosaggio ed è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale.

Nei pazienti con lieve compromissione renale e mieloma multiplo non è necessario alcun aggiustamento della dose o linfoma follicolare.

Nei pazienti con moderata o grave compromissione renale o con malattia renale allo stadio terminale, all’inizio della terapia e per tutta la durata del trattamento, si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose. Non ci sono esperienze di studi clinici di fase 3 in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 mL/min, con necessità di dialisi).

Mieloma multiplo

Funzionalità renale (CLcr)	Aggiustamenti della dose
Moderata compromissione renale (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) Grave compromissione renale (CLcr < 30 mL/min, senza necessità di dialisi) Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, con necessità di dialisi)	¹⁰ mg una volta al giorno¹
	7,5 mg una volta al giorno² 15 mg a giorni alterni
	⁵ mg una volta al giorno. Nei giorni di dialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi.

1La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli qualora il paziente non risponda al trattamento, ma tolleri il medicinale.

2 Nei paesi in cui la capsula da 7,5 mg è disponibile.

Linfoma follicolare

Funzionalità renale (CLcr)	Aggiustamenti della dose (giorni 1-21 dei cicli ripetuti da 28 giorni)
Moderata compromissione renale (30 ≤ CLcr < 60 mL/min)	¹⁰ mg una volta al giorno^1,2
Grave compromissione renale (CLcr < 30 mL/min, senza necessità di dialisi)	Non vi sono dati disponibili³
Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, con necessità di dialisi)	Non vi sono dati disponibili³

1 La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli se il paziente ha tollerato la terapia.

2Per i pazienti a una dose iniziale di 10 mg, in caso di riduzione della dose per trattare neutropenia o trombocitopenia di Grado 3 o 4, o altra condizione di Grado 3 o 4. Tossicità ritenuta correlata a lenalidomide, non somministrare una dose inferiore a 5 mg a giorni alterni.

3 I pazienti con grave compromissione renale o ESRD sono stati esclusi dallo studio.

Dopo l’inizio della terapia con lenalidomide, la successiva modifica della dose di lenalidomide in pazienti con funzionalità renale alterata deve basarsi sulla tollerabilità del trattamento per il singolo paziente, come sopra descritto.

Pazienti con compromissione epatica

Lenalidomide non è stata formalmente studiata in pazienti con compromissione epatica e non vi sono specifiche raccomandazioni di dosaggio.

Modo di somministrazione Uso orale.

Le capsule di Lenalidomide Grindeks devono essere assunte per via orale nei giorni stabiliti, circa alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate. Le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, con o senza assunzione di cibo.

Si raccomanda di fare pressione su un solo lato della capsula per estrarla dal blister, riducendo cosi il rischio di deformarla o romperla.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Donne in gravidanza.

Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Quando lenalidomide è somministrata in associazione con altri medicinali, prima di iniziare il trattamento consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto corrispondente.

Precauzioni in caso di gravidanza

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide. Talidomide è un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide.

Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire.

Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile

Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata in grado di concepire a meno che non rispetti almeno uno dei seguenti criteri: Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale per ≥ 1 anno (l’amenorrea conseguente una terapia antitumorale o durante l’allattamento non esclude la potenziale fertilità) Insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo

Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia

Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

Orientamento

Lenalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: La paziente è consapevole che un rischio teratogeno per il feto è atteso

La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, a partire da almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l’intera durata del trattamento e fino ad almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci

La paziente è informata e consapevole delle conseguenze potenziali di una gravidanza e della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se esiste il rischio di una gravidanza La paziente è consapevole della necessità di iniziare il trattamento non appena le viene dispensata lenalidomide, a seguito di un test di gravidanza negativo La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza almeno ogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube La paziente dichiara di essere consapevole dei rischi e delle precauzioni necessarie associate all’uso di lenalidomide Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide, studi farmacocinetici hanno dimostrato che, durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con compromissione renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni: Essere consapevoli del rischio teratogeno atteso in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile Essere consapevoli della necessità di utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile che non adotta misure contraccettive efficaci (anche nel caso in cui l’uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia) durante il trattamento e per almeno 7 giorni dopo la sospensione della dose e/o l’interruzione del trattamento.

Essere consapevole che, se la partner inizia una gravidanza mentre il paziente sta assumendo Lenalidomide Grindeks o subito dopo aver interrotto il trattamento con Lenalidomide Grindeks deve informarne immediatamente il medico e deve indirizzare la partner da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere.

In caso di donne potenzialmente fertili, il medico deve assicurarsi che:

La paziente soddisfi i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza, compresa la conferma che abbia un adeguato livello di comprensione.

La paziente abbia accettato le condizioni menzionate in precedenza.

Contraccezione

Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane prima della terapia, durante la terapia e fino ad almeno 4 settimane dopo la terapia con lenalidomide, ed anche in caso di sospensione della dose, a meno che la paziente non si impegni a osservare un’astinenza assoluta e continua, confermata mese per mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.

Di seguito, esempi di metodi contraccettivi considerati adeguati:

Impianto

Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (IUS)

Medrossiprogesterone acetato depot

Sterilizzazione tubarica

Rapporto sessuale solo con partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale Pillole a base di solo progestinico per inibire l’ovulazione (ad es. desogestrel) A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide in regimi terapeutici di associazione, e in misura minore in pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide in monoterapia, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali di tipo combinato (vedere anche paragrafo 4.5). Se la paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno di quelli sopra elencati. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. L’efficacia di steroidi contraccettivi può ridursi durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere paragrafo 4.5).

Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumentato rischio di infezione al momento dell’inserimento, nonché a sanguinamento vaginale irregolare. Deve essere considerata la possibilità di una profilassi a base di antibiotici, in particolare nelle pazienti che presentano neutropenia.

I dispositivi intrauterini a rilascio di rame sono generalmente sconsigliati a causa del potenziale rischio di infezione al momento dell’inserimento e a causa della perdita di sangue mestruale, che può avere effetti negativi sulle pazienti che presentano neutropenia o trombocitopenia.

Test di gravidanza

In accordo con la pratica locale, nelle pazienti potenzialmente fertili, devono essere eseguiti, sotto controllo medico, test di gravidanza, con una sensibilità minima di 25 mUI/mL, secondo le modalità descritte di seguito. Questo obbligo è valido anche per le pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione.

Prima di iniziare il trattamento

Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta lenalidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico. Il test deve garantire che la paziente non sia in gravidanza prima di iniziare il trattamento con lenalidomide.

Follow-up e termine del trattamento

Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto almeno ogni 4 settimane, comprese almeno le 4 settimane successive alla fine del trattamento, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti lo stesso giorno della prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico.

Ulteriori precauzioni di impiego

I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento per lo smaltimento sicuro.

I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia con lenalidomide e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione del trattamento.

Gli operatori sanitari e i caregiver devono indossare guanti monouso quando maneggiano il blister o la capsula. Le donne in stato di gravidanza o che sospettano una gravidanza non devono maneggiare il blister o la capsula (vedere paragrafo 6.6).

Materiale educativo, limitazioni di prescrizione e dispensazione

Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto a lenalidomide, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale educativo al personale medico, al fine di rafforzare le avvertenze sull’attesa teratogenicità di lenalidomide, di dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e di fornire indicazioni sulla necessità del test di gravidanza. Il medico deve informare i pazienti di sesso maschile e di sesso femminile in merito al rischio teratogeno e alle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza, e fornire ai pazienti l’apposito opuscolo formativo, la scheda paziente e/o strumento equivalente, in conformità alle misure attuate a livello nazionale. Un sistema nazionale di controllo della distribuzione è stato attuato in collaborazione con ciascuna Autorità Nazionale Competente. Tale sistema prevede l’utilizzo di una scheda paziente e/o strumento equivalente, per il controllo della prescrizione e della dispensazione, e la raccolta dei dati dettagliati relativi all’indicazione, in modo da controllare attentamente l’utilizzo off-label del medicinale all’interno del territorio nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, il rilascio della prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione e dopo l’esito negativo del test di gravidanza eseguito sotto controllo medico. Per le donne potenzialmente fertili la prescrizione può essere per una durata massima di trattamento di 4 settimane in base ai regimi posologici delle indicazioni approvate (vedere paragrafo 4.2), per tutti gli altri pazienti la prescrizione può essere per una durata massima di trattamento di 12 settimane.

Ulteriori avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Infarto del miocardio

Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti ed entro i primi 12 mesi, quando è stato somministrato in associazione con desametasone. I pazienti con fattori di rischio noti, compresi quelli con precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente e si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia).

Eventi tromboembolici venosi e arteriosi

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a un aumentato rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare). Il rischio di tromboembolia venosa si è evidenziato in misura minore quando lenalidomide è stata somministrata in associazione con melfalan e prednisone.

Nei pazienti con mieloma multiplo, il trattamento con lenalidomide in monoterapia è stato associato a un rischio inferiore di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) rispetto ai pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide nella terapia in associazione (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a un aumentato rischio di tromboembolia arteriosa (principalmente infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare), che si è evidenziato in misura minore quando lenalidomide è stata somministrata in associazione a melfalan e prednisone. Il rischio di tromboembolia arteriosa è inferiore nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in monoterapia rispetto ai pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in regime terapeutico di associazione.

Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti di tromboembolia – compresa una precedente trombosi – devono essere monitorati attentamente. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). In questi pazienti, anche la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di eventi tromboembolici possono aumentare il rischio di trombosi. Si raccomanda pertanto, nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone, di usare con precauzione agenti eritropoietici o altri agenti che possano aumentare il rischio di trombosi, come ad es. una terapia ormonale sostitutiva. Qualora la concentrazione di emoglobina aumenti oltre i 12 g/dL l’uso degli agenti eritropoietici deve essere interrotto.

I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tromboembolia. I pazienti devono rivolgersi al medico nel caso di comparsa di sintomi quali respiro corto, dolore al torace, gonfiore agli arti inferiori o superiori. A scopo profilattico, deve essere raccomandata l’assunzione di farmaci antitrombotici, soprattutto in pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo avere attentamente valutato i fattori di rischio relativi ad ogni singolo paziente.

Se il paziente manifesta un qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere interrotto e si deve iniziare una terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato con terapia anticoagulante e tutte le complicazioni dell’evento tromboembolico sono state risolte, il trattamento con lenalidomide può essere ripreso alla dose originale a seguito di una valutazione beneficio rischio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il trattamento con lenalidomide.

Ipertensione polmonare

Sono stati segnalati casi di ipertensione polmonare, alcuni fatali, in pazienti trattati con lenalidomide. I pazienti devono essere valutati per rilevare segni e sintomi di malattia cardiopolmonare preesistente prima di iniziare e durante la terapia con lenalidomide.

Neutropenia e trombocitopenia

Le tossicità principali che limitano il dosaggio di lenalidomide includono neutropenia e trombocitopenia. Al fine di monitorare l’eventuale comparsa di citopenia, si deve eseguire una conta completa delle cellule ematiche, inclusa conta leucocitaria anche differenziale, conta delle piastrine, emoglobina ed ematocrito, al basale, una volta a settimana, durante le prime 8 settimane di trattamento con lenalidomide, e, successivamente, una volta al mese. Nel linfoma follicolare, lo schema di monitoraggio deve essere settimanale per le prime 3 settimane del ciclo 1 (28 giorni), ogni 2 settimane durante i cicli da 2 a 4, e successivamente all’inizio di ogni ciclo. Può essere necessaria un’interruzione e/o riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori della crescita nella gestione del paziente. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili.

I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, incluse petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante che può indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Disturbi emorragici).

Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di lenalidomide con altri agenti mielosoppressivi.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM): pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento Le reazioni avverse osservate nello studio CALGB 100104 includevano eventi segnalati dopo trattamento con melfalan ad alte dosi e ASCT (HDM/ASCT) oltre a eventi segnalati nel periodo della terapia di mantenimento. Una seconda analisi ha identificato gli eventi che si sono verificati successivamente all’inizio della terapia di mantenimento. Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse erano relative solamente al periodo della terapia di mantenimento.

Nel complesso, nei 2 studi che hanno valutato la terapia di mantenimento con lenalidomide nei pazienti con NDMM sottoposti ad ASCT, la neutropenia di Grado 4 è stata osservata con frequenza più elevata nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto ai bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4% vs 0,7% nello studio IFM 2005-02). Eventi avversi di neutropenia insorti durante il trattamento che hanno comportato l’interruzione di lenalidomide sono stati segnalati rispettivamente nel 2,2% dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello studio IFM 2005-02. In entrambi gli studi la neutropenia febbrile di Grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide e nei bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3% vs 0% nello studio IFM 2005-02). È necessario avvisare i pazienti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili; può essere necessaria la sospensione del trattamento e/o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi che hanno valutato la terapia di mantenimento con lenalidomide nei pazienti con NDMM sottoposti ad ASCT, la trombocitopenia di Grado 3 e 4 è stata osservata con frequenza più elevata nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto ai bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0% vs 2,9% nello studio IFM 2005-02). I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, incluse petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti che assumono medicinali concomitanti che possono indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Disturbi emorragici).

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Nello studio SWOG S0777, la neutropenia di Grado 4 è stata osservata con una frequenza minore nel braccio lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone (RVd) rispetto al braccio di confronto Rd (2,7% vs 5,9%). La neutropenia febbrile di Grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nei bracci RVd ed Rd (0,0% vs 0,4%). I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili; possono essere necessarie la sospensione del trattamento e/o una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Trombocitopenia di Grado 3 o 4 è stata osservata con una frequenza maggiore nel braccio RVd rispetto al braccio di confronto Rd (17,2% vs 9,4%).

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio È stata osservata neutropenia di Grado 4 in misura minore nei bracci di trattamento con lenalidomide in associazione con desametasone, rispetto al braccio di confronto (8,5% in Rd [trattamento continuativo] e in Rd18 [trattamento per 18 cicli di quattro settimane], rispetto al 15% nel braccio melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo 4.8). Gli episodi di neutropenia febbrile di Grado 4 erano coerenti con il braccio di confronto (0,6% nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone Rd e Rd18, rispetto a 0,7% nei pazienti del braccio melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo 4.8).

È stata osservata trombocitopenia di Grado 3 o 4 in misura minore nei bracci Rd e Rd18, rispetto al braccio di confronto (rispettivamente 8,1% vs 11,1%).

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di Grado 4 (34,1% nei pazienti del braccio melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da lenalidomide [MPR+R] e melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da placebo [MPR+p], rispetto al 7,8% dei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di Grado 4 sono stati osservati non di frequente (1,7% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di Grado 3 e di Grado 4 (40,4% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 13,7% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8).

Mieloma multiplo: pazienti con almeno una precedente terapia

Nei pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di Grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di Grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di Grado 3 e di Grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8).

Linfoma follicolare

La combinazione di lenalidomide con rituximab nei pazienti con linfoma follicolare è associata ad una maggiore incidenza della neutropenia di Grado 3 o 4, rispetto ai pazienti nel braccio placebo/rituximab. La neutropenia febbrile e la trombocitopenia di Grado 3 o 4 sono state osservate più comunemente nel braccio lenalidomide/rituximab (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi della tiroide

Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda un controllo ottimale delle comorbidità che influenzano la funzionalità tiroidea. Si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea al basale e durante il trattamento.

Neuropatia periferica

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, che è nota causare una grave neuropatia periferica. Non vi è stato alcun aumento della neuropatia periferica osservata con lenalidomide in associazione con desametasone o melfalan e prednisone o lenalidomide in monoterapia, o con l’impiego a lungo termine di lenalidomide per il trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi.

L’associazione di lenalidomide con bortezomib per via endovenosa e desametasone in pazienti affetti da mieloma multiplo è associata ad una più elevata frequenza di neuropatia periferica. La frequenza è risultata minore quando bortezomib è stato somministrato per via sottocutanea. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.8 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per bortezomib.

Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale

Dal momento che lenalidomide presenta attività antineoplastica, possono manifestarsi complicanze della sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS). Sono stati segnalati casi di TLS e Tumour Flare Reaction (TFR), inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti a rischio di TLS e TFR sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con lenalidomide in questi pazienti. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti, soprattutto durante il primo ciclo o l’aumento della dose, e di adottare le precauzioni appropriate.

Linfoma follicolare

Si raccomanda un attento monitoraggio e valutazione per l’insorgenza di TFR. La recrudescenza tumorale può mimare la PD. I pazienti che hanno manifestato TFR di Grado 1 e 2 sono stati trattati con corticosteroidi, FANS e/o analgesici narcotici per il trattamento dei sintomi di TFR. La decisione di adottare misure terapeutiche per la TFR deve essere presa dopo attenta valutazione clinica del singolo paziente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Si raccomanda un attento monitoraggio e valutazione per l’insorgenza di TLS. I pazienti devono essere ben idratati e ricevere la profilassi per TLS, in aggiunta all’esame ematochimico settimanale durante il primo ciclo o più a lungo, in base a quanto indicato clinicamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Reazioni allergiche e reazioni cutanee gravi

Nei pazienti trattati con lenalidomide sono stati riportati casi di reazioni allergiche comprendenti angioedema, reazione anafilattica e gravi reazioni cutanee come SSJ, NET e DRESS (vedere paragrafo 4.8).

Chi prescrive il farmaco deve avvertire i pazienti relativamente ai segni e ai sintomi di queste reazioni e raccomandare ai pazienti di rivolgersi immediatamente ad un medico se si presentano tali sintomi. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, reazione anafilattica rash esfoliativo o bolloso o se si sospetta la SSJ, la NET o la DRESS, e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni. L’interruzione o la sospensione di lenalidomide deve essere presa in considerazione in caso di altre forme di reazioni cutanee a seconda della loro gravità. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che hanno avuto precedenti reazioni allergiche a talidomide in quanto nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma severa associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide.

Secondi tumori primari

Negli studi clinici è stato osservato un aumento di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone (3,98 per 100 anni-persona) rispetto ai controlli (1,38 per 100 anni-persona). Gli SPM non invasivi sono costituiti da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari. La maggior parte degli SPM invasivi era rappresentata da tumori solidi.

Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto, è stato osservato un aumento di 4,9 volte del tasso di incidenza di SPM ematologici (casi di LMA, MDS) nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone fino a progressione (1,75 per 100 anni-persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,36 per 100 anni-persona).

È stato osservato un aumento di 2,12 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide (9 cicli) in associazione con melfalan e prednisone (1,57 per 100 anni-persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,74 per 100 anni-persona).

Nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi, il tasso di incidenza di SPM ematologici (0,16 per 100 anni-persona) non era aumentato rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (0,79 per 100 anni-persona).

È stato osservato un aumento di 1,3 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi (1,58 per 100 anni-persona) rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (1,19 per 100 anni- persona).

Nei pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, il tasso di incidenza di SPM ematologici è stato pari a 0,00-0,16 per 100 anni- persona, mentre il tasso di incidenza di SMP solidi è stato di 0,21-1,04 per 100 anni-persona.

Il maggior rischio di secondi tumori primari associati a lenalidomide interessa anche i casi di NDMM dopo trapianto di cellule staminali. Benché non sia stato ancora completamente caratterizzato, questo rischio deve essere tenuto presente quando si prende in considerazione l’uso di Lenalidomide Grindeks in questo ambito.

Il tasso di incidenza di neoplasie ematologiche, soprattutto LMA, MDS e neoplasie dei linfociti B (incluso il linfoma di Hodgkin) è stato 1,31 per 100 anni-persona per i bracci di trattamento con lenalidomide e 0,58 per 100 anni-persona per i bracci di trattamento con placebo (1,02 per 100 anni-persona per i pazienti esposti a lenalidomide dopo ASCT e 0,60 per 100 anni-persona per i pazienti non esposti a lenalidomide dopo ASCT). Il tasso di incidenza di SPM solidi è stato 1,36 per 100 anni-persona per i bracci di trattamento con lenalidomide e 1,05 per 100 anni-persona per i bracci di trattamento con placebo (1,26 per 100 anni-persona per i pazienti esposti a lenalidomide dopo ASCT e 0,60 per 100 anni-persona per i pazienti non esposti a lenalidomide dopo ASCT).

Il rischio di comparsa di SPM ematologici deve essere tenuto in considerazione prima di iniziare il trattamento con lenalidomide in associazione con melfalan o nel periodo immediatamente successivo a melfalan ad alto dosaggio e ASCT. I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard per la comparsa di SPM, e istituire il trattamento secondo le indicazioni.

Secondi tumori primari nel linfoma follicolare

In uno studio su iNHL (non-Hodgkin linfoma) recidivato/refrattario, che comprendeva pazienti con linfoma follicolare, non è stato osservato alcun aumento del rischio di SPM nel braccio lenalidomide/rituximab, rispetto al braccio placebo/rituximab. SPM ematologici del tipo LMA si sono verificati in 0,29 per 100 persone-anno nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto a 0,29 per 100 persone-anno nei pazienti che ricevevano placebo/rituximab. Il tasso di incidenza degli SPM ematologici più tumori solidi (esclusi carcinomi cutanei non melanoma) era 0,87 per 100 persone-anno nel braccio lenalidomide/rituximab, rispetto a 1,17 per 100 persone-anno nei pazienti che ricevevano placebo/rituximab con un follow-up mediano di 30,59 mesi (intervallo da 0,6 a 50,9 mesi).

I carcinomi cutanei non melanoma sono rischi identificati e comprendono carcinoma cutaneo a spinocellulare o basocellulare.

I medici devono monitorare i pazienti per lo sviluppo di SPM. Nel considerare il trattamento con lenalidomide, deve essere preso in considerazione sia il potenziale beneficio di lenalidomide che il rischio SPM.

Patologie epatiche

Sono stati osservati casi di insufficienza epatica, anche con esito fatale, in pazienti trattati con lenalidomide in terapia di associazione: insufficienza epatica acuta, epatite tossica, epatite citolitica, epatite colestatica ed epatite mista citolitica/colestatica. I meccanismi di grave epatotossicità indotta dal farmaco restano sconosciuti sebbene, in alcuni casi, i fattori di rischio possono essere rappresentati da epatopatia virale preesistente, elevati valori basali degli enzimi epatici ed eventualmente dal trattamento con antibiotici.

Alterazioni dei test di funzionalità epatica sono state osservate con frequenza comune ed erano in genere asintomatiche e reversibili con la sospensione del trattamento. Una volta che i parametri sono tornati ai valori basali, si può considerare di riprendere il trattamento con una dose inferiore.

Lenalidomide è escreta per via renale. È importante aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renale, al fine di evitare il raggiungimento di livelli plasmatici che possono aumentare il rischio di reazioni avverse ematologiche o epatotossicità più importanti. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica, in particolare in caso di precedente o concomitante infezione epatica virale oppure quando lenalidomide è somministrata in associazione con medicinali noti per essere associati a disfunzione epatica.

Infezione con o senza neutropenia

I pazienti con mieloma multiplo sono inclini a sviluppare infezioni, inclusa la polmonite. Con il trattamento con lenalidomide in associazione con desametasone è stata osservata una percentuale più elevata di infezioni, rispetto a MPT in pazienti con NDMM non eleggibili al trapianto, e con terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo in pazienti con NDMM sottoposti a ASCT. Infezioni di Grado ≥ 3 si sono verificate nel contesto della neutropenia in meno di un terzo dei pazienti. I pazienti con fattori di rischio noti per infezioni devono essere monitorati attentamente. Tutti i pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente al medico al primo segno di infezione (ad es. tosse, febbre, ecc.), per consentire un intervento tempestivo al fine di ridurre la gravità.

Riattivazione virale

Casi di riattivazione virale, inclusi casi gravi di riattivazione dell’herpes zoster o virus dell’epatite B (HBV), sono stati segnalati in pazienti trattati con lenalidomide.

Alcuni dei casi di riattivazione virale hanno avuto esito fatale.

Alcuni dei casi di riattivazione dell’herpes zoster hanno provocato herpes zoster disseminato, meningite da herpes zoster o herpes zoster oftalmico che hanno richiesto la sospensione temporanea o l’interruzione definitiva del trattamento con lenalidomide e un’adeguata terapia antivirale.

La riattivazione dell’epatite B è stata segnalata raramente nei pazienti trattati con lenalidomide, con pregressa infezione da virus dell’epatite B. Alcuni di questi casi sono progrediti in insufficienza epatica acuta, che ha comportato l’interruzione di lenalidomide e un adeguato trattamento antivirale. Prima di iniziare il trattamento con lenalidomide deve essere stabilito lo stato del virus dell’epatite B. Per i pazienti che risultano positivi ai test per l’infezione da HBV, si raccomanda di consultare un medico competente nel trattamento dell’epatite B. Si deve procedere con cautela quando lenalidomide viene utilizzata in pazienti con pregressa infezione da HBV, inclusi i pazienti che sono anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante la terapia.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), compresi casi fatali, con l’uso di lenalidomide. La PML è stata segnalata da diversi mesi a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con lenalidomide. Sono stati generalmente segnalati casi in pazienti con assunzione concomitante di desametasone o trattamento precedente con altre forme di chemioterapia immunosoppressiva. I medici devono monitorare i pazienti ad intervalli regolari e considerare la PML nella diagnosi differenziale in pazienti che presentano segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Occorre inoltre consigliare ai pazienti di informare il loro partner o coloro che li assistono circa il trattamento a cui sono sottoposti, poiché questi potrebbero notare dei sintomi di cui il paziente non è a conoscenza.

La valutazione della PML deve basarsi su esame neurologico, risonanza magnetica per immagini del cervello e analisi del liquido cerebrospinale per il DNA del virus John Cunningham (JCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia cerebrale con test del JCV. Una PCR negativa per il JCV non esclude la PML. Possono essere giustificati ulteriori controlli e valutazioni se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa.

In caso di sospetta PML, le ulteriori somministrazioni devono essere sospese fino a quando la diagnosi di PML sia stata esclusa. In caso di conferma di PML, la somministrazione di lenalidomide deve essere definitivamente interrotta.

Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi

Si è registrato un tasso di intolleranza più elevato (eventi avversi di Grado 3 o 4, eventi avversi gravi, interruzione del trattamento) nei pazienti di età > 75 anni, stadio ISS (International Staging System) III, performance status (PS) ≥ 2 valutato secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) o CLcr < 60 mL/min, quando lenalidomide è stata somministrata in associazione. Deve essere attentamente valutata la capacità dei pazienti di tollerare il trattamento con lenalidomide in associazione, in considerazione dell’età, stadio ISS III, PS ≥ 2 valutato secondo i criteri ECOG o CLcr < 60 mL/min (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Cataratta

La cataratta è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, in particolare in caso di utilizzo per un periodo prolungato. Si raccomanda di monitorare periodicamente la capacità visiva.

Intolleranza al lattosio

Le capsule di Lenalidomide Grindeks contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è essenzialmente "privo di sodio".

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Gli agenti eritropoietici, o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi, come ad esempio la terapia ormonale sostitutiva, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Contraccettivi orali

Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali. Lenalidomide non è un induttore enzimatico. In uno studio in vitro condotto con epatociti umani, lenalidomide, esaminata a varie concentrazioni, non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Quindi, se lenalidomide viene somministrata da sola, non ci si attende induzione che conduce a ridotta efficacia di medicinali, tra cui i contraccettivi ormonali. Tuttavia, è noto che desametasone è un induttore da debole a moderato del CYP3A4 e che probabilmente influisce su altri enzimi e proteine di trasporto. Non si esclude che l’efficacia dei contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento. Devono essere adottate misure efficaci per evitare una gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Warfarin

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di 10 mg di lenalidomide non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di dosi singole di R- e S- warfarin. La somministrazione concomitante di una singola dose di 25 mg di warfarin non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di lenalidomide. Tuttavia, non è noto se esiste un’interazione durante l’uso clinico (trattamento concomitante con desametasone). Desametasone è un induttore enzimatico da debole a moderato e i suoi effetti su warfarin non sono noti. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento.

Digossina

La somministrazione concomitante di 10 mg una volta al giorno di lenalidomide ha aumentato del 14% la concentrazione plasmatica di digossina (0,5 mg, dose singola) con un CI (intervallo di confidenza) del 90% [0,52%-28,2%]. Non è noto se l’effetto possa essere diverso nell’uso clinico (dosi superiori di lenalidomide e trattamento concomitante con desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide, è consigliato il monitoraggio della concentrazione di digossina.

Statine

In caso di somministrazione di statine con lenalidomide, si ha un aumento del rischio di rabdomiolisi, che può essere semplicemente additivo. È giustificato un monitoraggio clinico e di laboratorio potenziato, in particolare durante le prime settimane di trattamento.

Desametasone

La somministrazione concomitante di una dose singola o di dosi multiple di desametasone (40 mg una volta al giorno) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di dosi multiple di lenalidomide (25 mg una volta al giorno).

Interazioni con gli inibitori della P-glicoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomide è un substrato della P-gp, ma non è un inibitore della P-gp. La somministrazione concomitante di dosi multiple del potente inibitore della P-gp, chinidina (600 mg, due volte al giorno) o dell’inibitore/substrato ad azione moderata della P-gp temsirolimus (25 mg), non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di lenalidomide (25 mg). La somministrazione concomitante di lenalidomide non altera la farmacocinetica di temsirolimus.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

A causa del potenziale teratogeno, lenalidomide deve essere prescritta nell’ambito di un Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafo 4.4), a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è potenzialmente fertile.

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza durante il trattamento con lenalidomide, la terapia deve essere sospesa e la paziente deve recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume lenalidomide, la partner deve essere informata di recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere.

Durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con alterazioni della funzionalità renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e fino ad una settimana dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale.

Gravidanza

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali.

Lenalidomide ha indotto malformazioni nelle scimmie simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, un effetto teratogeno di lenalidomide è atteso, e lenalidomide è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Poiché non è noto se lenalidomide sia secreta nel latte materno, si raccomanda di interrompere l’allattamento al seno durante la terapia con lenalidomide.

Fertilità

Uno studio di fertilità, condotto nei ratti con dosi di lenalidomide fino a 500 mg/kg (all’incirca da 200 a 500 volte le dosi di 25 mg e 10 mg, rispettivamente, utilizzate nell’uomo e calcolate in base alla superficie corporea), non ha evidenziato effetti avversi sulla fertilità né tossicità materna.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Lenalidomide altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati riportati affaticamento, capogiri, sonnolenza, vertigini e visione offuscata durante il trattamento con lenalidomide. Si raccomanda pertanto cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento Per determinare le reazioni avverse nello studio CALGB 100104 è stato applicato un approccio conservativo. Le reazioni avverse descritte nella Tabella 1 includevano eventi segnalati dopo HDM/ASCT oltre ad eventi osservati nel periodo della terapia di mantenimento. Una seconda analisi, che ha identificato gli eventi che si sono verificati in seguito all’inizio della terapia di mantenimento, suggerisce che le frequenze descritte nella Tabella 1 possono essere più elevate di quanto effettivamente osservato durante il periodo della terapia di mantenimento. Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse erano relative solamente al periodo della terapia di mantenimento.

Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state: Polmonite (10,6%; termine combinato) dallo studio IFM 2005-02

Infezione polmonare (9,4% [9,4% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] dallo studio CALGB 100104 Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state neutropenia (60,8%), bronchite (47,4%), diarrea (38,9%), nasofaringite (34,8%), spasmi muscolari (33,4%), leucopenia (31,7%), astenia (29,7%), tosse (27,3%), trombocitopenia (23,5%), gastroenterite (22,5%) e piressia (20,5%).

Nello studio CALGB 100104, le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state neutropenia (79,0% [71,9% dopo l’inizio della terapia di mantenimento]), trombocitopenia (72,3% [61,6%]), diarrea (54,5% [46,4%]), rash (31,7% [25,0%]), infezione delle vie respiratorie superiori (26,8% [26,8%]), affaticamento (22,8% [17,9%]), leucopenia (22,8% [18,8%]) e anemia (21,0% [13,8%]).

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Nello studio SWOG S0777, le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in associazione con bortezomib per via endovenosa e desametasone, rispetto a lenalidomide in associazione con desametasone, sono state: Ipotensione (6,5%), infezione polmonare (5,7%), disidratazione (5,0%)

Le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, rispetto a lenalidomide in associazione con desametasone, sono state: affaticamento (73,7%), neuropatia periferica (71,8%), trombocitopenia (57,6%), stipsi (56,1%) e ipocalcemia (50,0%).

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio (Rd e Rd18), rispetto a melfalan, prednisone e talidomide (MPT), sono state: Polmonite (9,8%)

Insufficienza renale (anche acuta) (6,3%)

Le reazioni avverse osservate più frequentemente con Rd o Rd18 rispetto a MPT sono state: diarrea (45,5%), affaticamento (32,8%), dolore dorsale (32,0%), astenia (28,2%), insonnia (27,6%), rash (24,3%), diminuzione dell’appetito (23,1%), tosse (22,7%), piressia (21,4%) e spasmi muscolari (20,5%).

Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da terapia di mantenimento con lenalidomide (MPR+R) o melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da placebo (MPR+p), rispetto a melfalan, prednisone e placebo seguiti da placebo (MPp+p), sono state: Neutropenia febbrile (6,0%)

Anemia (5,3%)

Le reazioni avverse osservate più frequentemente con MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono state: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), stipsi (34,0%), diarrea (33,3%), rash (28,9%), piressia (27,0%), edema periferico (25,0%), tosse (24,0%), diminuzione dell’appetito (23,7%) e astenia (22,0%).

Mieloma multiplo: pazienti con almeno una precedente terapia

In due studi di fase 3 controllati con placebo, 353 pazienti con mieloma multiplo sono stati esposti a trattamento combinato di lenalidomide/desametasone e 351 a trattamento combinato di placebo/desametasone.

Le reazioni avverse più gravi osservate con maggiore frequenza con l’associazione lenalidomide/desametasone rispetto all’associazione placebo/desametasone sono state: Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4) Neutropenia di Grado 4 (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente con lenalidomide e desametasone, rispetto a placebo e desametasone, combinando gli studi clinici sul mieloma multiplo (MM-009 e MM-010), sono state affaticamento (43,9%), neutropenia, (42,2%), stipsi (40,5%), diarrea (38,5%), crampi muscolari (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) e rash (21,2%).

Sindromi mielodisplastiche

Il profilo di sicurezza globale di lenalidomide nei pazienti con sindromi mielodisplastiche si basa sui dati derivati da un totale di 286 pazienti inclusi in uno studio di fase 2 e uno studio di fase 3. Nello studio di fase 2, tutti i 148 pazienti erano in trattamento con lenalidomide. Nello studio di fase 3, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 5 mg, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 10 mg e 67 pazienti ricevevano placebo durante la fase di doppio cieco dello studio.

La maggior parte delle reazioni avverse tendeva a verificarsi durante le prime 16 settimane di terapia con lenalidomide.

Le reazioni avverse gravi comprendono:

Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4) Neutropenia di Grado 3 o 4, neutropenia febbrile e trombocitopenia di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nei gruppi trattati con lenalidomide rispetto al braccio di controllo nello studio di fase 3, sono state neutropenia, (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarrea (34,8%), stipsi (19,6%), nausea (19,6%), prurito (25,4%), rash (18,1%), affaticamento (18,1%) e spasmi muscolari (16,7%).

Linfoma mantellare

Il profilo di sicurezza globale di lenalidomide nei pazienti con linfoma mantellare si basa sui dati derivati da 254 pazienti inclusi in uno studio, MCL-002, di fase 2 randomizzato, controllato (vedere paragrafo 5.1).

Nella tabella 3 sono state incluse, inoltre, le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate nello studio di supporto MCL-001.

Le reazioni avverse gravi osservate più di frequente nello studio MCL-002 (con una differenza di almeno 2 punti percentuali) nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo sono state: Neutropenia (3,6%)

Embolia polmonare (3,6%)

Diarrea (3,6%)

Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo, nello Studio MCL-002, sono state neutropenia, (50,9%), anemia (28,7%), diarrea (22,8%), affaticamento (21,0%), stipsi (17,4%), piressia (16,8%) e rash (inclusa dermatite allergica) (16,2%).

Nello studio MCL-002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro 20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata al basale presentano un rischio maggiore di morte precoce: 16/81 (20%) decessi precoci nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi precoci nel braccio di controllo. Entro 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (39,5%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1).

Durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata sono stati ritirati dalla terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%).

Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione di ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥3 cm.

Linfoma follicolare

Il profilo di sicurezza complessivo di lenalidomide in combinazione con rituximab in pazienti con linfoma follicolare precedentemente trattato si basa su dati da 294 pazienti dallo studio di fase 3, randomizzato e controllato, NHL-007. Inoltre, nella Tabella 5 sono state incluse le reazioni avverse al farmaco dallo studio di supporto NHL-008.

Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (con una differenza di almeno 1 punto percentuale) nello studio NHL-007 nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio placebo/rituximab erano: Neutropenia febbrile (2,7%)

Embolia polmonare (2,7%)

Polmonite (2,7%)

Nello studio NHL-007 le reazioni avverse osservate più frequentemente nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio placebo/rituximab (con almeno una frequenza maggiore del 2% tra i bracci) erano neutropenia (58,2%), diarrea (30,8%), leucopenia (28,8%), stipsi (21,9%), tosse (21,9%) e affaticamento (21,9%).

Elenco riassuntivo delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con lenalidomide sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse sono state inserite nella categoria appropriata della tabella seguente, in accordo alla frequenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali.

Tabella riassuntiva per la monoterapia nel MM

La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi sul NDMM in pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento. I dati non sono stati adattati tenendo conto della maggiore durata della terapia nei bracci di trattamento contenenti lenalidomide, continuati fino alla progressione della malattia, rispetto ai bracci placebo negli studi pivotal sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento

Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di Grado 3- 4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Molto comune Polmonite^◊,a, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione neutropenica, bronchite, influenza, gastroenterite, sinusite, nasofaringite, rinite Comune Infezione, infezione delle vie urinarie *, infezione delle vie , respiratorie inferiori, infezione polmonare	Molto comune Polmonite^◊,a, infezione neutropenica Comune Sepsi^◊,b, batteriemia, infezione polmonare, infezione batterica delle vie respiratorie inferiori, bronchite, influenza, gastroenterite, Herpes Zoster, infezione
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comune Sindrome mielodisplastica ² ,

Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune Neutropenia^^,◊, neutropenia febbrile^^,◊, trombocitopenia^^,◊, anemia, leucopenia, linfopenia	Molto comune Neutropenia^^,◊, neutropenia febbrile^^,◊, trombocitopenia^^,◊, anemia, leucopenia, linfopenia Comune Pancitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune Ipokaliemia	Comune Ipokaliemia, disidratazione
Patologie del sistema nervoso	Molto comune Parestesia Comune Neuropatia periferica^c	Comune Cefalea
Patologie vascolari	Comune Embolia polmonare ² ,	Comune Trombosi venosa profonda^ ^,◊,d
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune Tosse Comune Dispnea, rinorrea	Comune Dispnea
Patologie gastrointestinali	Molto comune Diarrea, stipsi, dolore addominale, nausea Comune Vomito, dolore addominale superiore	Comune Diarrea, vomito, nausea
Patologie epatobiliari	Molto comune Test di funzionalità epatica alterati	Comune Test di funzionalità epatica alterati
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune Rash, cute secca	Comune Rash, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune Spasmi muscolari Comune Mialgia, dolore muscoloscheletrico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto Comune Affaticamento, astenia, piressia	Comune Affaticamento, astenia

Reazioni avverse riferite come gravi negli studi clinici nei pazienti con NDMM sottoposti ad ASCT ² *Riguarda solamente le reazioni avverse gravi ^ Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate a Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Polmonite” comprende i seguenti termini preferiti (PT): broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite, polmonite da Klebsiella, polmonite da legionella, polmonite da micoplasma, polmonite pneumococcica, polmonite streptococcica, polmonite virale, malattia polmonare, polmonite b Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Sepsi” comprende i seguenti termini preferiti (PT): sepsi batterica, sepsi pneumococcica, shock settico, sepsi stafilococcica c Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Neuropatia periferica” comprende i seguenti termini preferiti (PT): neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, polineuropatia d Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Trombosi venosa profonda” comprende i seguenti termini preferiti (PT): trombosi venosa profonda, trombosi, trombosi venosa Tabella riassuntiva per la terapia in associazione nel MM

La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi sul mieloma multiplo con terapia in associazione. I dati non sono stati adattati tenendo conto della maggiore durata del trattamento nei bracci contenenti lenalidomide continuati fino alla progressione della malattia, rispetto ai bracci di confronto negli studi pivotal sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 2. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, desametasone, o melfalan e prednisone

Classificazione per sistemi e organi /Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado 3−4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Molto comune Polmonite^◊,◊◊, infezione delle vie respiratorie superiori, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche), nasofaringite, faringite, bronchite, rinite Comune Sepsi^◊,◊◊, infezione polmonare^◊◊, infezione delle vie urinarie^◊◊, sinusite	Comune Polmonite^◊,◊◊, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche), cellulite, sepsi^◊,◊◊, infezione polmonare^◊◊, bronchite, infezione delle vie respiratorie^◊◊, infezione delle vie urinarie^◊◊, enterocolite infettiva
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Non comune Carcinoma basocellulare^{^,◊} Carcinoma cutaneo squamocellulare^{^,◊*}	Comune Leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, carcinoma cutaneo squamocellulare^{^,◊,**} Non comune Leucemia acuta a cellule T, carcinoma basocellulare^{^,◊,} sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune Neutropenia^{^,◊,◊◊}, trombocitopenia^{^,◊,◊◊}, anemia, disturbo emorragico^, leucopenie, linfopenia Comune Neutropenia febbrile^{^,◊}, pancitopenia Non comune Emolisi, anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica	Molto comune Neutropenia^{^,◊,◊◊}, trombocitopenia^{^◊,◊◊}, anemia, leucopenie, linfopenia Comune Neutropenia febbrile^{^,◊}, pancitopenia, anemia emolitica Non comune Ipercoagulazione, coagulopatia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune Ipersensibilità^

Classificazione per sistemi e organi /Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado 3−4/Frequenza
Patologie endocrine	Comune Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune Ipokaliemia^◊pok, iperglicemia, ipoglicemia, ipocalcemia, iponatriemia, disidratazione^◊◊, diminuzione dell’appetito^◊◊, diminuzione del peso Comune Ipomagnesiemia, iperuricemia, ipercalcemia	Comune Ipokaliemia^◊pok, iperglicemia, ipocalcemia, diabete mellito, ipofosfatemia, iponatriemia, iperuricemia, gotta, disidratazione^◊◊, diminuzione dell’appetito^◊◊, diminuzione del peso
Disturbi psichiatrici	Molto comune Stato depressivo, insonnia Non comune Perdita della libido	Comune Stato depressivo, insonnia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune Neuropatie periferiche^◊◊, parestesia, capogiri^◊◊, tremore, disgeusia, cefalea Comune Atassia, disturbi dell’equilibrio, sincope^◊◊, nevralgia, disestesia	Molto comune Neuropatie periferiche ^◊◊ Comune Evento cerebrovascolare, capogiri^◊◊, sincope^◊◊, nevralgia Non comune Emorragia intracranica^, attacco ischemico transitorio, ischemia cerebrale
Patologie dell’occhio	Molto comune Cataratta, visione offuscata Comune Riduzione dell’acuità visiva	Comune Cataratta Non comune Cecità
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune Sordità (inclusa ipoacusia), tinnito
Patologie cardiache	Comune Fibrillazione atriale^◊ibr, bradicardia Non comune Aritmia, intervallo QT prolungato, flutter atriale, extrasistoli ventricolari	Comune Infarto del miocardio (anche acuto)^{^,◊}, fibrillazione atriale ^fib insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia, insufficienza cardiaca^◊ard, ischemia miocardica

Classificazione per sistemi e organi /Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado 3−4/Frequenza
Patologie vascolari	Molto comune Eventi tromboembolici venosi^, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^{^,◊,◊◊}, ipotensione^◊◊ Comune Ipertensione, ecchimosi^	Molto comune Eventi tromboembolici venosi^, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^{^,◊,◊◊} Comune Vasculite, ipotensione^◊◊, ipertensione Non comune Ischemia, ischemia periferica, trombosi dei seni venosi intracranici
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune Dispnea^◊isp, epistassi^, tosse Comune Disfonia	Comune Sofferenza respiratoria, dispnea ^di, dolore pleuritico^◊◊d ipossia^◊◊
Patologie gastrointestinali	Molto comune Diarrea^◊iar, stipsi, dolore addominale^◊◊d nausea, vomito^◊◊a dispepsia, bocca secca, stomatite Comune Emorragia gastrointestinale (incluse emorragia rettale, emorragia emorroidale, emorragia da ulcera peptica e sanguinamento gengivale)^, ◊◊, disfagia Non comune Colite, infiammazione del cieco	Comune Emorragia gastrointestinale^{^,◊,◊◊}, ostruzione dell’intestino tenue^◊◊t diarrea^◊◊, stipsi, dolore addominale^◊◊d nausea, vomito^◊◊
Patologie epatobiliari	Molto comune Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata Comune Danno epatocellulare^◊◊, test di funzionalità epatica alterati, iperbilirubinemia Non comune Insufficienza epatica^	Comune Colestasi, epatotossicità, danno epatocellulare^◊◊, alanina aminotransferasi aumentata, test di funzionalità epatica alterati Non comune Insufficienza epatica^
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune Rash^◊◊, prurito Comune Orticaria, iperidrosi, cute secca, iperpigmentazione della cute, eczema, eritema	Comune Rash ^◊◊ Non comune Eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco^◊◊

Classificazione per sistemi e organi /Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado 3−4/Frequenza
	Non comune Eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco^◊◊, depigmentazione della cute, reazione di fotosensibilità
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune Debolezza muscolare^◊◊, spasmi muscolari, dolore osseo, fastidio e dolore del tessuto connettivo e muscoloscheletrico (incluso dolore alla schiena^◊olor), dolore alle estremità, mialgia, artralgia Comune Gonfiore articolare	Comune Debolezza muscolare^◊◊, dolore osseo◊, fastidio e dolore del tessuto connettivo e muscoloscheletrico (incluso dolore alla schiena^◊incl) Non comune Gonfiore articolare
Patologie renali e urinarie	Molto comune Insufficienza renale (anche acuta^)◊, ^◊◊ Comune Ematuria^, ritenzione urinaria, incontinenza urinaria Non comune Sindrome di Fanconi acquisita	Non comune Necrosi tubulare renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune Affaticamento^◊ffa, edema (incluso edema periferico), piressia^◊dem, astenia, malattia simil-influenzale (inclusi piressia, tosse, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea e brividi) Comune Dolore toracico^◊olo, letargia	Molto comune Affaticamento ^◊ffa Comune Edema periferico, piressia^◊dem, astenia
Esami diagnostici	Molto comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata Comune Aumento della proteina C- reattiva
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Comune Cadute, contusione^

Reazioni avverse segnalate come gravi negli studi clinici in pazienti affetti da NDMM trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone ^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse segnalate come gravi negli studi clinici in pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con lenalidomide in associazione con desametasone o con melfalan e prednisone + Si applica solo alle reazioni avverse da farmaci gravi

* Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in studi clinici nei pazienti affetti da mieloma precedentemente trattati con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli ** Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in uno studio clinico nei pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli Tabella riassuntiva per la monoterapia

Le tabelle seguenti sono state compilate sulla base dei dati raccolti durante gli studi principali nella monoterapia per le sindromi mielodisplastiche e il linfoma mantellare.

Tabella 3. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con sindromi mielodisplastiche trattati con lenalidomide

Classificazione per	Tutte le reazioni		Reazioni avverse di grado
sistemi e organi / Termine preferito	avverse/Frequenza		3−4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Molto comune Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)		Molto comune Polmonite
			Comune Infezioni batteriche, virali e
			micotiche (incluse infezioni
			opportunistiche), bronchite
Patologie del sistema emolinfopoietico		Molto comune Trombocitopenia^^,◊, neutropenia^^,◊, leucopenia	Molto comune Trombocitopenia^^,◊, neutropenia^^,◊, leucopenia
			Comune Neutropenia febbrile^^,◊
Patologie endocrine		Molto comune
		Ipotiroidismo
Disturbi del	Molto comune		Comune
metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto		Iperglicemia, appetito ridotto
	Comune
	Sovraccarico di ferro, diminuzione del peso
Disturbi psichiatrici			Comune Alterazione dell’umore^◊,~
Patologie del sistema	Molto comune
nervoso	Capogiri, cefalea
	Comune
	Parestesia
Patologie cardiache			Comune Infarto del miocardio acuto^{^,◊}, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca
Patologie vascolari	Comune Ipertensione, ematoma		Comune Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^{^,◊}
Patologie respiratorie,	Molto comune Epistassi

Classificazione per ^ts^ois^rt^ae^cm^ici^he^eo^ergani / ^mTer^dm^iain^steⁱⁿpⁱr^ce^hferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza		Reazioni avverse di grado 3−4/Frequenza
Patologie	Molto comune		Comune
gastrointestinali	Diarrea, dolore addominale (anche		Diarrea, nausea, mal di denti
	superiore), nausea, vomito, stipsi
	Comune
	Bocca secca, dispepsia
Patologie epatobiliari	Comune		Comune
	Test di funzionalità epatica alterati		Test di funzionalità epatica alterati
Patologie della cute e		Molto comune	Comune
del tessuto sottocutaneo		Rash, cute secca, prurito	Rash, prurito
Patologie del Sistema muscoloscheletrico		Molto comune Spasmi muscolari, Dolori muscoloscheletrici (inclusi dolori	Comune Dolore dorsale
		dorsalie dolori alle estremità), artralgia, mialgia
Patologie renali e urinarie			Comune Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune Affaticamento, edema periferico, sindrome simil-influenzale (inclusi piressia, tosse, faringite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea)		Comune Piressia
Traumatismo,		Comune
avvelenamento e		Cadute
complicazioni da
procedura

^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate Eventi avversi osservati come gravi negli studi clinici sulle sindromi mielodisplastiche.

~L’alterazione dell’umore è stata osservata come evento avverso grave comune nello studio di fase 3 sulle sindromi mielodisplastiche; non è stata segnalata come evento avverso di Grado 3 o 4.

Algoritmo applicato per l’inserimento nell’RCP: Tutte le reazioni avverse al farmaco (ADR) acquisite dall’algoritmo dello studio di fase 3 sono incluse nell’RCP europeo. Per queste ADR è stato eseguito un controllo supplementare della frequenza delle ADR acquisite dall’algoritmo dello studio di fase 2 e, se la frequenza delle ADR nello studio di fase 2 era più elevata di quella registrata nello studio di fase 2, l’evento è stato inserito nell’RCP europeo alla frequenza osservata nello studio di fase 2.

# Algoritmo applicato per le sindromi mielodisplastiche:

Studio di fase 3 sulle sindromi mielodisplastiche (popolazione di sicurezza in doppio cieco, differenza tra lenalidomide 5/10 mg e placebo per regime posologico iniziale con comparsa in almeno 2 soggetti) Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e placebo Tutti gli eventi avversi di Grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo Tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo Studio di fase 2 sulle sindromi mielodisplastiche

Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale 5% di soggetti trattati con lenalidomide Tutti gli eventi avversi di Grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide Tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide Tabella 4. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con linfoma mantellare trattati con lenalidomide

Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza		Reazioni avverse di grado 3−4/Frequenza
Infezioni ed	Molto comune		Comune
infestazioni	Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche), nasofaringite, polmonite		Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche), polmonite
	Comune
	Sinusite
Tumori benigni,	Comune		Comune
maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Tumour Flare Reaction		Tumour Flare Reaction, carcinoma cutaneo squamocellulare^^,◊, carcinoma basocellulare^^,◊
Patologie del sistema	Molto comune		Molto comune
emolinfopoietico	Trombocitopenia^, neutropenia^^,◊,		Trombocitopenia^, neutropenia^^,◊,
	leucopenia, anemia		anemia
	Comune		Comune
	Neutropenia febbrile^^,◊		Neutropenia febbrile^^,◊, leucopenie
Disturbi del		Molto comune	Comune
metabolismo e della nutrizione		Appetito ridotto, diminuzione del peso, ipokaliemia	Disidratazione, iponatriemia, ipocalcemia
		Comune Disidratazione
Disturbi psichiatrici		Comune Insonnia
Patologie del sistema		Molto comune		Comune
nervoso		Disgeusia, cefalea, neuropatia periferica		Neuropatia periferica sensoriale, letargia
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune Vertigine
Patologie cardiache			Comune Infarto del miocardio (anche acuto)^^,◊, insufficienza cardiaca
Patologie vascolari	Comune Ipotensione		Comune Trombosi venosa profonda, embolia polmonare^^,◊, ipotensione
Patologie	Molto comune		Comune
respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea		Dispnea
Patologie gastrointestinali	Molto comune Diarrea, nausea, vomito, stipsi Comune		Comune Diarrea, dolore addominale, stipsi

Classificazione per sistemi e organi /	Tutte le reazioni		Reazioni avverse di grado
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune Rash (inclusa dermatite allergica), prurito		Comune Rash
	Comune Sudorazione notturna, cute secca Molto comune Spasmi muscolari, dolore dorsale Comune Artralgia, dolore alle estremità, debolezza muscolare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Comune Dolore dorsale, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie		Comune Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di	Molto comune Affaticamento, astenia, edema periferico, sindrome simil-	Comune Piressia, astenia, affaticamento
somministrazione	influenzale (inclusi piressia, tosse)
	Comune
	Brividi

^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate Eventi avversi osservati come gravi negli studi clinici sul linfoma mantellare. Algoritmo applicato per il linfoma mantellare: Studio di fase 2 controllato sul linfoma mantellare

Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo o Tutti gli eventi avversi di Grado 3 o 4 insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo o Tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo Studio di fase 2 a braccio singolo sul linfoma mantellare

Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti Tutti gli eventi avversi di Grado 3 o 4 insorti durante il trattamento segnalati in 2 o più soggetti Tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento segnalati in 2 o più soggetti Riassunto tabulato per la terapia combinata nel LF

La tabella seguente deriva dai dati ottenuti durante gli studi principali (NHL-007 e NHL-008) usando lenalidomide in combinazione con rituximab per pazienti con linfoma follicolare.

Tabella 5. Reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche in pazienti con linfoma follicolare trattati con lenalidomide

Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	ADR di Grado 3-4/Frequenza
Infezioni e infestazioni	Molto comune Infezione del tratto respiratorio superiore	Comune Polmonite◊, Sepsi◊, Infezione polmonare, Bronchite, Gastroenterite, Sinusite, Infezione del tratto urinario, Cellulite◊
	Comune Polmonite◊, Influenza, Bronchite, Sinusite, infezione del tratto urinario

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Molto comune Tumour flare (recrudescenza tumorale)^ Comune Carcinoma cutaneo spinocellulare◊^^,+	Comune Carcinoma basocellulare^,◊
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune Neutropenia^{^,◊}, Anemia^◊, Trombocitopenia, Leucopenia^ Linfopenia^*	Molto comune Neutropenia^,◊
		Comune Anemia, Trombocitopenia^, Neutropenia febbrile, Pancitopenia, Leucopenia^, Linfopenia^*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune Diminuzione dell’appetito, ipokaliemia Comune Ipofosfatemia, disidratazione	Comune Disidratazione◊, Ipercalcemia◊, Ipokaliemia, Ipofosfatemia, Iperuricemia
Disturbi psichiatrici	Comune Depressione, insonnia
Patologie Del sistema nervoso	Molto comune Cefalea, Capogiro	Comune Sincope
	Comune Neuropatia sensoriale periferica Disgeusia
Patologie cardiache	Non comune Aritmia◊
Patologie vascolari	Comune Ipotensione	Comune Embolia polmonare^,◊, Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune Dispnea◊, Tosse, Comune Dolore orofaringeo, disfonia	Comune Dispnea◊
Patologie gastrointestinali	Molto comune Dolore addominale◊, Diarrea, Stipsi, Nausea, Vomito, Dispepsia	Comune Dolore addominale◊, Diarrea, Stipsi, Stomatite
	Comune Dolore addominale superiore, Stomatite, Bocca secca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune Rash², Prurito	Comune Rash², Prurito
	Comune Pelle secca, Sudorazione notturna, Eritema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune Spasmi muscolari, Dolore alla schiena, Artralgia	Comune Debolezza muscolare, Dolore al collo
	Comune Dolore alle estremità, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, Mialgia, Dolore al collo
Patologie renali e urinarie		Comune Danno renale acuto ◊
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune Piressia, Affaticamento, Astenia, Edema periferico	Comune Affaticamento, Astenia
	Comune Malessere, Brividi
Esami diagnostici	Molto comune Aumento dell’alanina aminotrasferasi Comune Diminuzione del peso, Aumento della bilirubina ematica

^Vedere paragrafo 4.8 descrizione delle reazioni avverse selezionate Algoritmo applicato per il linfoma follicolare: Sperimentazione clinica di fase 3:

NHL-007 ADR- Tutti gli AE emergenti dal trattamento con ≥ 5,0% dei soggetti nel braccio lenalidomide/rituximab e almeno il 2,0% di frequenza maggiore (%) nel braccio Len rispetto al braccio di controllo – (popolazione di sicurezza) NHL-007 Gr 3/4 ADR- Tutti gli AE di Grado 3 o Grado 4 emergenti dal trattamento con almeno l’1,0% dei soggetti nel gruppo lenalidomide/rituximab e almeno l’1,0% di frequenza maggiore nel braccio lenalidomide rispetto al braccio di controllo – (popolazione di sicurezza) NHL-007 ADR gravi- Tutti gli AE emergenti dal trattamento con almeno l’1,0% dei soggetti nel gruppo lenalidomide/rituximab e almeno l’1,0% di frequenza maggiore nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio di controllo – (popolazione di sicurezza) Braccio singolo LF – sperimentazione di fase 3:

NHL-008 ADR- Tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento con ≥ 5,0% dei soggetti

NHL-008 ADR Gr 3/4 – Tutti gli eventi avversi di Grado 3/4 emergenti dal trattamento segnalati in ≥ 1,0% dei soggetti NHL-008 ADR gravi – Tutti gli eventi avversi gravi emergenti dal trattamento segnalati in ≥ 1,0% dei soggetti Eventi avversi segnalati come gravi nelle sperimentazioni cliniche sul linfoma follicolare

+ Si applica solo alle reazioni avverse gravi al farmaco

* Rash comprende il termine preferito rash ed eruzione maculo-papulare

** Leucopenia comprende il termine preferito leucopenia e diminuzione della conta dei globuli bianchi *** Linfopenia comprende il termine preferito linfopenia e diminuzione della conta dei linfociti Tabella riassuntiva delle reazioni avverse post-marketing

In aggiunta alle succitate reazioni avverse individuate dagli studi clinici pivotal, la seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti dal post-marketing.

Tabella 6. Reazioni avverse segnalate nell’uso post-marketing nei pazienti trattati con lenalidomide

Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado
Infezioni ed infestazioni	Non nota Infezioni virali, inclusa riattivazione dell’herpes zoster e del virus dell’epatite B	Non nota Infezioni virali, inclusa riattivazione dell’herpes zoster e del virus dell’epatite B
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Raro Sindrome da lisi tumorale

Patologie del sistema emolinfopoietico	Non nota Emofilia acquisita
Disturbi del sistema immunitario	Raro Reazione anafilattica^ Non nota Rigetto di trapianto di organo solido	Raro Reazione anafilattica^
Patologie endocrine	Comune Ipertiroidismo
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comuni Ipertensione polmonare	Rare Ipertensione polmonare Non nota Polmonite interstiziale
Patologie gastrointestinali		Non nota Pancreatite, perforazione gastrointestinale (incluse perforazioni di diverticoli, intestinali e dell’intestino crasso)^
Patologie epatobiliari	Non nota Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^, epatite citolitica^, epatite colestatica^, epatite mista citolitica/colestatica^	Non nota Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Non comune Angioedema Raro Sindrome di Stevens-Johnson^, necrolisi epidermica tossica^ Non nota Vasculite leucocitoclastica, reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici^

^ Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate Descrizione di reazioni avverse selezionate

Teratogenicità

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Nelle scimmie, lenalidomide ha indotto malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide.

Neutropenia e trombocitopenia

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento La terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associata a una frequenza più elevata di neutropenia di Grado 4 rispetto alla terapia di mantenimento con placebo (rispettivamente 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4% vs 0,7% nello studio IFM 2005-02). Eventi avversi di neutropenia insorti durante il trattamento che hanno comportato l’interruzione di lenalidomide sono stati segnalati rispettivamente nel 2,2% dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello studio IFM 2005-02. In entrambi gli studi la neutropenia febbrile di Grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide e nei bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3% vs 0% nello studio IFM 2005-02).

La terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associata a una frequenza più elevata di trombocitopenia di Grado 3 o 4 rispetto alla terapia di mantenimento con placebo (rispettivamente 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0% vs 2,9% nello studio IFM 2005-02).

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Nello studio SWOG S0777, neutropenia di Grado 4 è stata osservata nel braccio RVd in misura minore rispetto al braccio di confronto Rd (2,7% vs 5,9%). Neutropenia febbrile di Grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nel braccio RVd rispetto al braccio Rd (0,0% vs 0,4%).

Trombocitopenia di Grado 3 o 4 è stata osservata nel braccio RVd in misura maggiore rispetto al braccio di confronto Rd (17,2% vs 9,4%).

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con desametasone Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone è associata a una frequenza inferiore di neutropenia di Grado 4 (8,5% in Rd e Rd18), rispetto a MPT (15%). Neutropenia febbrile di Grado 4 è stata osservata non di frequente (0,6% in Rd e Rd18 rispetto a 0,7% in MPT).

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone è associata a una frequenza inferiore di trombocitopenia di Grado 3 e 4 (8,1% in Rd e Rd18), rispetto a MPT (11,1%).

Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata frequenza di neutropenia di Grado 4 (34,1% in MPR+R/MPR+p), rispetto a MPp+p (7,8%). Si è osservata una più elevata frequenza di neutropenia febbrile di Grado 4 (1,7% in MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% in MPp+p).

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata frequenza di trombocitopenia di Grado 3 e di Grado 4 (40,4% in MPR+R/MPR+p) rispetto a MPp+p (13,7%).

Mieloma multiplo: pazienti con almeno una precedente terapia

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata frequenza di neutropenia di Grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone). Episodi di neutropenia febbrile di Grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).

Pazienti con sindromi mielodisplastiche

Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di Grado 3 o 4 (74,6% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 14,9% dei pazienti trattati con placebo nello studio di fase 3). Episodi di neutropenia febbrile di Grado 3 o 4 sono stati osservati nel 2,2% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo. Lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di Grado 3 o 4 (37% nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto all’1,5% nei pazienti trattati con placebo nello studio di fase 3).

Pazienti con linfoma mantellare

Nei pazienti con linfoma mantellare, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di Grado 3 o 4 (43,7% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 33,7% dei pazienti del braccio di controllo nello studio di fase 2). Episodi di neutropenia febbrile di Grado 3 o 4 sono stati osservati nel 6,0% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 2,4% dei pazienti del braccio di controllo.

Pazienti con linfoma follicolare

La combinazione di lenalidomide con rituximab nel linfoma follicolare è associata ad un tasso maggiore di neutropenia di Grado 3 o Grado 4 (50,7% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto al 12,2% dei pazienti trattati con placebo/rituximab). Tutti i casi di neutropenia di Grado 3 o 4 erano reversibili con l’interruzione della dose, la riduzione e/o con le cure di supporto con fattori di crescita. Inoltre non di frequente è stata osservata neutropenia febbrile (2,7% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto allo 0,7% nei pazienti trattati con placebo/rituximab).

Lenalidomide in combinazione con rituximab è anche associato ad un’incidenza maggiore di trombocitopenia di Grado 3 o 4 (1,4% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto allo 0% nei pazienti trattati con placebo/rituximab).

Tromboembolia venosa

Un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) è associato all’uso dell’associazione di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo e, in misura minore, nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione a melfalan e prednisone o in pazienti con mieloma multiplo, sindrome mielodisplastica e linfoma mantellare trattati con lenalidomide in monoterapia (vedere paragrafo 4.5).

In questi pazienti, la co-somministrazione di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di TVP possono anche aumentare il rischio di trombosi.

Infarto del miocardio

Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti.

Disturbi emorragici

I disturbi emorragici sono elencati sotto diverse classificazioni in base all’organo coinvolto: patologie del sistema emolinfopoietico; patologie del sistema nervoso (emorragia intracranica); patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (epistassi); patologie gastrointestinali (sanguinamento gengivale, emorragia emorroidale, emorragia rettale); patologie renali e urinarie (ematuria); traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura (contusione); patologie vascolari (ecchimosi).

Reazioni allergiche e reazioni cutanee gravi

Con l’uso di lenalidomide sono stati riportati casi di reazioni allergiche comprendenti angioedema, reazione anafilattica e reazioni cutanee gravi come SSJ, NET e DRESS . Nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.

I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma severa associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide (vedere paragrafo 4.4).

Secondi tumori primari

Sono stati riportati in studi clinici nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone rispetto ai gruppi di controllo, costituiti principalmente da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari.

Leucemia mieloide acuta

Mieloma multiplo

Negli studi clinici sul mieloma multiplo di nuova diagnosi sono stati osservati casi di LMA in pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan, o subito dopo HDM/ASCT (vedere paragrafo 4.4). Questo aumento non è stato osservato negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone.

Sindromi mielodisplastiche

Le variabili al basale comprendenti anomalie citogenetiche complesse e mutazione TP53 sono associate a progressione a LMA nei soggetti trasfusione-dipendenti con anomalia da delezione isolata del 5q (vedere paragrafo 4.4). Il rischio cumulativo di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 13,8% nei pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q, rispetto al 17,3% per i pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q e un’ulteriore anomalia citogenetica, e del 38,6% nei pazienti con cariotipo complesso.

In un’analisi post-hoc di uno studio clinico condotto con lenalidomide in sindromi mielodisplastiche, il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 27,5% nei pazienti IHC-p53-positivi e del 3,6% nei pazienti IHC-p53-negativi (p = 0,0038). Nei pazienti IHC-p53-positivi, è stato osservato un tasso inferiore di progressione a LMA tra coloro che avevano ottenuto una risposta in termini di indipendenza dalle trasfusioni (11,1%), rispetto ai non-responder (34,8%).

Patologie epatiche

Sono state osservate le seguenti reazioni avverse post-marketing (frequenza non nota): insufficienza epatica acuta e colestasi (entrambe potenzialmente letali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/colestatica.

Rabdomiolisi

Sono stati osservati rari casi di rabdomiolisi, alcuni dei quali quando la lenalidomide è stata somministrata con una statina.

Disturbi della tiroide

Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.4 Disturbi della tiroide).

Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale

Nello studio MCL-002, circa il 10% dei pazienti trattati con lenalidomide ha manifestato TFR, rispetto allo 0% nel braccio di controllo. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1, tutti sono stati giudicati come correlati al trattamento e la maggior parte delle segnalazioni era di Grado 1 o 2. I pazienti con elevato MIPI alla diagnosi e malattia bulky (almeno una lesione che è ≥ 7 cm nel diametro più lungo) al basale possono essere a rischio di TFR. Nello studio MCL-002, la TLS è stata segnalata per un paziente in ciascuno dei due bracci di trattamento. Nello studio di supporto MCL-001, circa il 10% dei soggetti ha manifestato TFR; tutte le segnalazioni erano di Grado 1 o 2 di severità e tutte sono state giudicate correlate al trattamento. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1. Non vi sono state segnalazioni di TLS nello studio MCL-001 (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio NHL-007, TFR è stata segnalata in 19/146 (13,0%) pazienti nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto a 1/148 (0,7%) pazienti nel braccio placebo/rituximab. La maggior parte delle TFR (18 su 19) segnalate nel braccio lenalidomide/rituximab si sono verificate durante i primi due cicli di trattamento. Un paziente con LF nel braccio lenalidomide/rituximab ha manifestato un evento TFR di Grado 3, rispetto a nessun paziente nel braccio placebo/rituximab. Nello studio NHL-008, 7/177 (4,0%) pazienti con LF ha manifestato TFR; (3 segnalazioni avevano una gravità di Grado 1 e 4 segnalazioni di Grado 2); mentre 1 segnalazione è stata considerata seria. Nello studio NHL-007, TLS si è verificata in 2 pazienti con LF (1,4%) nel braccio lenalidomide/rituximab e in nessun paziente con LF nel braccio placebo/rituximab; nessun dei due pazienti ha avuto eventi di Grado 3 o 4. TLS si è verificata in 1 paziente con LF (0,6%) nello studio NHL-008. Questo evento singolo è stato identificato come reazione avversa seria di Grado 3. Per lo studio NHL-007 nessun paziente ha dovuto interrompere la terapia con lenalidomide/rituximab a causa di TFR o TLS.

Disturbi gastrointestinali

Durante il trattamento con lenalidomide sono state osservate perforazioni gastrointestinali, che possono portare a complicanze settiche e possono essere associate a esito fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nel sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esiste alcuna esperienza specifica nella gestione del sovradosaggio da lenalidomide nei pazienti, sebbene in studi di determinazione della dose alcuni pazienti siano stati esposti a dosaggi fino a 150 mg e, in studi a dose singola, alcuni pazienti sono stati esposti a dosaggi fino a 400 mg. In questi studi, la tossicità limitante il dosaggio è stata essenzialmente di natura ematologica. In caso di sovradosaggio, è consigliata una terapia di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX04 Meccanismo d’azione Lenalidomide si lega direttamente a cereblon, un componente di un complesso enzimatico cullina-RING E3 ubiquitina ligasi, che comprende la proteina che lega il danno dell’acido desossiribonucleico (DNA) 1(DDB1, DNA Damage-Binding Protein-1), cullina 4 (CUL4) e il regolatore delle culline 1 (Roc1). Nelle cellule ematopoietiche, il legame di lenalidomide a cereblon, arruola le proteine substrato Aiolos e Ikaros, fattori di trascrizione linfoidi, provocandone l’ubiquitinazione e la successiva degradazione, con conseguenti effetti citotossici e immunomodulatori.

Nello specifico, lenalidomide inibisce la proliferazione ed aumenta l’apoptosi in alcune cellule tumorali ematopoietiche (comprese le plasmacellule tumorali MM, le cellule tumorali del linfoma follicolare e quelle con delezioni del cromosoma 5), aumenta l’immunità cellulo-mediata delle cellule T delle cellule Natural Killer (NK) e aumenta il numero delle cellule NK, T e NK T.

La combinazione di lenalidomide e rituximab aumenta ADCC e l’apoptosi tumorale diretta nelle cellule del linfoma follicolare.

Il meccanismo d’azione di lenalidomide include anche ulteriori attività quali proprietà antineoplastiche, antiangiogeniche e proeritropoietiche. Lenalidomide inibisce l’angiogenesi bloccando la migrazione e l’adesione delle cellule endoteliali e la formazione di microvasi, aumenta la produzione dell’emoglobina fetale mediante cellule staminali ematopoietiche CD34+, e inibisce la produzione di citochine pro- infiammatorie (ad es. TNF-α and IL-6) da parte dei monociti.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in sei studi di fase 3 nel mieloma multiplo di nuova diagnosi, in due studi di fase 3 nel mieloma multiplo recidivato refrattario e uno studio di fase 3 e uno di fase 3b su iNHL, come descritto di seguito.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi

Terapia di mantenimento con lenalidomide in pazienti sottoposti ad ASCT

L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide in terapia di mantenimento sono state valutate in due studi clinici di fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco a 2 bracci, a gruppi paralleli, controllati con placebo: CALGB 100104 e IFM 2005-02.

CALGB 100104

Erano eleggibili pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con MM attivo che richiedeva trattamento e senza precedente progressione dopo il trattamento iniziale.

Entro 90-100 giorni dopo l’ASCT, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere lenalidomide o placebo come terapia di mantenimento. La dose di mantenimento era 10 mg una volta al giorno nei giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni (aumentata fino a 15 mg una volta al giorno dopo 3 mesi in assenza di tossicità limitante la dose) e il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia.

L’endpoint primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival) calcolata dalla randomizzazione alla data della progressione o del decesso, a seconda di quale evento si sia verificato prima. Complessivamente sono stati randomizzati 460 pazienti: 231 a lenalidomide e 229 al placebo. I dati demografici e le caratteristiche della malattia sono risultati bilanciati tra i due bracci.

Sulla base delle raccomandazioni del comitato di monitoraggio dei dati, lo studio non è più continuato in doppio cieco in seguito al superamento della soglia per un’analisi ad interim della PFS pre-pianificata. In seguito alla sospensione del doppio cieco, ai pazienti nel braccio del placebo è stato consentito di passare al trattamento con lenalidomide prima della progressione della malattia.

I risultati della PFS nel momento in cui è stato sospeso il doppio cieco, nell’ambito di un’analisi ad interim pre-pianificata, utilizzando la data di cut-off del 17 dicembre 2009 (follow up di 15,5 mesi) hanno mostrato una riduzione del 62% del rischio di progressione della malattia o di decesso a favore di lenalidomide (HR = 0,38; 95% CI 0,27, 0,54; p < 0,001). La PFS complessiva mediana è stata di 33,9 mesi (95% CI NS, NS) nel braccio di lenalidomide rispetto a 19,0 mesi (95% CI 16,2, 25,6) nel braccio del placebo.

Il vantaggio in termini di PFS è stato osservato sia nel sottogruppo di pazienti con CR sia nel sottogruppo di pazienti che non ha ottenuto una CR.

I risultati dello studio, utilizzando la data di cut-off del 1° febbraio 2016, sono presentati nella Tabella 7.

Tabella 7. Riassunto dei dati di efficacia globale Placebo (n = 229)

29,4 (20,7, 35,5)

0,61 (0,48; 0,7

6); < 0,001

52,8 (41,3, 64,0)

0,61 (0,48; 0,7

8); < 0,001

84,2 (71,0; 102,7)

44,6 (3,98)

0,61 (0,46; 0,8

1); < 0,001

81,0 (4,1; 119,5)

81,9 (0,0; 119,8)

Mediano^f (min, max); mesi: tutti i pazienti sopravvissuti Follow-up

HR [95% CI]^c; valore p^d

60,9 (3,78)

Tasso di sopravvivenza a 8 anni, % (ES)

111,0 (101,8; NS)

Durata mediana^a della OS, mesi (95% CI)^b

Sopravvivenza globale

HR [95% CI]^c; valore p^d

80,2 (63,3,

101,8)

Durata mediana^a della PFS2, mesi (95% CI)^b

PFS2e

HR [95% CI]^c; valore p^d

56,9 (41,9, 71,7)

Durata mediana^a della PFS, mesi (95% CI)^b

PFS valutata dallo sperimentatore

Lenalidomide

(N = 231)

CI = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; max = massimo; min = minimo; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione; La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.

Il 95% CI riguardo alla mediana.

Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox con confronto delle funzioni di rischio associate ai bracci di trattamento indicati.

Il valore p si basa sul log rank test non stratificato delle differenze nelle curve di Kaplan-Meier fra i bracci di trattamento indicati.

Endpoint esplorativo (PFS2). La lenalidomide ricevuta dai pazienti provenienti dal braccio placebo e che hanno effettuato il cross-over prima della PD nel momento in cui è stato sospeso il doppio cieco allo studio, non è stata considerata una terapia di seconda linea.

Follow-up mediano post-ASCT per tutti i soggetti sopravvissuti.

Data di cut-off: 17 dicembre 2009 e 1° febbraio 2016

IFM 2005-02

Erano eleggibili pazienti di età < 65 anni alla diagnosi che erano già stati sottoposti ad ASCT ottenendo almeno una risposta di malattia stabile al momento del recupero dei valori ematologici. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere lenalidomide o placebo come terapia di mantenimento (10 mg una volta al giorno nei giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni aumentati fino a 15 mg una volta al giorno dopo 3 mesi in assenza di tossicità limitante la dose) dopo 2 cicli di consolidamento con lenalidomide (25 mg/die, giorni 1-21 di un ciclo di 28 giorni). Il trattamento doveva essere continuato fino alla progressione della malattia.

L’endpoint primario era la PFS calcolata dalla randomizzazione alla data della progressione o del decesso, a seconda di quale evento si sia verificato prima; lo studio non era sufficientemente potenziato per valutare l’endpoint della sopravvivenza globale. Complessivamente sono stati randomizzati 614 pazienti: 307 a lenalidomide e 307 al placebo.

Sulla base delle raccomandazioni del comitato di monitoraggio dei dati, lo studio non è più continuato in doppio cieco in seguito al superamento della soglia per un’analisi ad interim della PFS pre-pianificata. In seguito alla sospensione del doppio cieco, ai pazienti nel braccio del placebo non è stato consentito di passare al trattamento con lenalidomide prima della progressione della malattia. Dopo avere osservato uno sbilanciamento nei SPM, come misura proattiva di sicurezza il braccio di lenalidomide è stato interrotto (vedere paragrafo 4.4).

I risultati della PFS al momento dell’interruzione del doppio cieco, nell’ambito di un’analisi ad interim pre- pianificata, utilizzando la data di cut-off del 7 luglio 2010 (follow up di 31,4 mesi) hanno mostrato una riduzione del 48% del rischio di progressione della malattia o decesso a favore di lenalidomide (HR = 0,52; 95% CI 0,41, 0,66; p < 0,001). La PFS complessiva mediana è stata di 40,1 mesi (95% CI 35,7, 42,4) nel braccio di lenalidomide rispetto a 22,8 mesi (95% CI 20,7, 27,4) nel braccio del placebo.

Il vantaggio in termini di PFS è stato inferiore nel sottogruppo di pazienti con CR rispetto al sottogruppo di pazienti che non aveva ottenuto una CR.

La PFS aggiornata, utilizzando la data di cut-off del 1° febbraio 2016 (follow up di 96,7 mesi) continua a mostrare un beneficio in termini di PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47, 0,68; p < 0,001). La PFS complessiva mediana è stata di 44,4 mesi (39,6, 52,0) nel braccio di lenalidomide rispetto a 23,8 mesi (95% CI 21,2, 27,3) nel braccio del placebo. Per la PFS2, l’HR osservato è stato di 0,80 (95% CI 0,66, 0,98; p = 0,026) per lenalidomide rispetto al placebo. La PFS2 complessiva mediana è stata di 69,9 mesi (95% CI 58,1, 80,0) nel braccio di lenalidomide rispetto a 58,4 mesi (95% CI 51,1, 65,0) nel braccio del placebo. Per la OS, l’HR osservato è stato di 0,90 (95% CI 0,72, 1,13; p = 0,355) per lenalidomide rispetto al placebo. La durata mediana della sopravvivenza globale è stata di 105,9 mesi (95% CI 88,8, NS) nel braccio di lenalidomide rispetto a 88,1 mesi (95% CI 80,7, 108,4) nel braccio del placebo.

Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone in pazienti non eleggibili al trapianto di cellule staminali Lo studio SWOG S0777 ha valutato l’aggiunta di bortezomib a una base di lenalidomide e desametasone, come trattamento iniziale, seguito da Rd continuato fino alla progressione della malattia, in pazienti con mieloma multiplo non trattato in precedenza non eleggibili al trapianto o eleggibili ma che non prevedono di sottoporsi al trapianto.

I pazienti nel braccio lenalidomide, bortezomib e desametasone (RVd) hanno ricevuto lenalidomide 25 mg/giorno per via orale nei giorni 1-14, bortezomib 1,3 mg/m² per via endovenosa nei giorni 1, 4, 8 e 11 e desametasone 20 mg/giorno per via orale nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di cicli ripetuti di 21 giorni, fino a otto cicli di 21 giorni (24 settimane). I pazienti nel braccio lenalidomide e desametasone (Rd) hanno ricevuto lenalidomide 25 mg/giorno per via orale nei giorni 1-21 e desametasone 40 mg/giorno per via orale nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni, fino a sei cicli di 28 giorni (24 settimane). I pazienti in entrambi i bracci hanno continuato Rd: lenalidomide 25 mg/giorno per via orale nei giorni 1-21 e desametasone 40 mg/giorno per via orale nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. Il trattamento doveva essere continuato fino alla progressione della malattia.

L’endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 523 pazienti: 263 pazienti randomizzati a RVd e 260 pazienti randomizzati a Rd. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, al basale erano ben equilibrate fra i bracci.

I risultati della PFS, valutata dall’IRAC, al momento dell’analisi primaria utilizzando come data di cut-off il 5 novembre 2015 (50,6 mesi di follow-up) hanno evidenziato una riduzione del 24% del rischio di progressione della malattia o decesso a favore di RVd (HR = 0,76, 95% CI 0,61, 0,94; p = 0,010). La PFS globale mediana era 42,5 mesi (95% CI 34,0, 54,8) nel braccio RVd, rispetto a 29,9 mesi (95% CI 25,6, 38,2) nel braccio Rd. Il beneficio è stato osservato indipendentemente dall’eleggibilità al trapianto di cellule staminali.

I risultati per lo studio, utilizzando la data di cut-off del 1° dicembre 2016, in cui il tempo mediano di follow- up per tutti i soggetti sopravvissuti era 69,0 mesi, sono presentati nella Tabella 8. Il beneficio a favore di RVd è stato osservato indipendentemente dall’eleggibilità al trapianto di cellule staminali.

Tabella 8. Riassunto dei dati di efficacia globale

	Trattamento iniziale
	RVd (cicli di ³ settimane × 8) (N = 263)	Rd (cicli di ⁴ settimane × 6) (N = 260)
PFS valutata dall’IRAC (mesi)
Tempo di PFS mediano^a, mesi (95% CI)^b	41,7 (33,1, 51,5)	29,7 (24,2, 37,8)
HR [95% CI]^c; valore p^d	0,76 (0,62, 0,94); 0,010
Sopravvivenza globale (mesi)
Tempo di OS mediano^a, mesi (95% CI)^b	89,1 (76,1, NS)	67,2 (58,4, 90,8)
HR [95% CI]^c; valore p^d	0,72 (0,56, 0,94); 0,013
Risposta – n (%)
Risposta globale: CR, VGPR o PR	199 (75,7)	170 (65,4)
≥ VGPR	153 (58,2)	⁸³ (31,9)
Follow-up (mesi)
Mediana^e (min, max): tutti i pazienti	61,6 (0,2, 99,4)	59,4 (0,4, 99,1)

CI = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; max = massimo; min = minimo; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione.

aLa mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.

b CI al 95% bilaterale riguardo alla mediana.

c Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox non stratificato con confronto delle funzioni di rischio associate ai bracci di trattamento (RVd:Rd).

dIl valore p si basa sul log rank test non stratificato.

eIl follow-up mediano è stato calcolato dalla data di randomizzazione. Data di cut-off dei dati = 01 dic. 2016.

I risultati di OS aggiornati, utilizzando la data di cut-off del 1° maggio 2018 (follow-up mediano di 84,2 mesi per i soggetti sopravvissuti) continuano a evidenziare un vantaggio in termini di OS a favore di RVd: HR = 0,73 (95% CI 0,57, 0,94; p = 0,014). La proporzione di soggetti in vita dopo 7 anni era del 54,7% nel braccio RVd, rispetto al 44,7% nel braccio Rd.

Lenalidomide in associazione con desametasone in pazienti non eleggibili al trapianto di cellule staminali L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in aperto, a tre bracci (MM-020) in pazienti che avevano un’età uguale o superiore a 65 anni o, se di età inferiore a 65 anni, che non erano eleggibili al trapianto di cellule staminali per decisione del paziente o per indisponibilità del trapianto di cellule staminali per motivi di costi o di altra natura. Lo studio (MM-020) ha confrontato lenalidomide e desametasone (Rd) somministrati per 2 diverse durate di trattamento (per es. fino alla progressione della malattia [braccio Rd] oppure fino a diciotto cicli di 28 giorni [72 settimane, braccio Rd18]) con melfalan, prednisone e talidomide (MPT) per un massimo di dodici cicli di 42 giorni (72 settimane). I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a uno dei 3 bracci di trattamento. Alla randomizzazione i pazienti sono stati stratificati per età (≤75 anni vs > 75 anni), stadio (stadi ISS I e II vs stadio III) e paese.

I pazienti nei bracci Rd e Rd18 hanno assunto lenalidomide 25 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli di 28 giorni, secondo il braccio del protocollo. Desametasone 40 mg è stato somministrato una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. La dose iniziale e il regime per Rd e Rd18 sono stati aggiustati in base all’età e alla funzione renale (vedere paragrafo 4.2). I pazienti > 75 anni sono stati sottoposti a una dose di desametasone di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. Durante lo studio tutti i pazienti sono stati sottoposti a profilassi anticoagulante (eparina a basso peso molecolare, warfarin, eparina, aspirina a basso dosaggio).

L’endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 1623 pazienti: 535 pazienti randomizzati a Rd, 541 pazienti randomizzati a Rd18 e 547 pazienti randomizzati a MPT. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, al basale erano ben equilibrate in tutti i 3 bracci. In generale, i soggetti dello studio presentavano una malattia in stadio avanzato: della popolazione di studio totale, il 41% era in uno stadio ISS III, il 9% aveva insufficienza renale grave (clearance della creatinina [CLcr] < 30 mL/min). L’età mediana nei 3 bracci era 73 anni.

In un’analisi aggiornata di PFS, PFS2 e sopravvivenza globale (OS) utilizzando la data di cut-off del 3 marzo 2014, in cui il tempo mediano di follow-up per tutti i soggetti sopravvissuti era 45,5 mesi, i risultati dello studio sono presentati nella Tabella 9.

Tabella 9. Riassunto dei dati di efficacia globale

	Rd (n = 535)	Rd¹⁸ (n = 541)	MPT (n = 547)
PFS valutata dallo sperimentatore (mesi)
Tempo di PFS mediano^a, mesi (95% CI)^b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
HR [95% CI]^c, valore p^d
Rd vs MPT	0,69 (0,59; 0,80); < 0,001
Rd vs Rd¹⁸	0,71 (0,61; 0,83); < 0,001
Rd¹⁸ vs MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS^2e − (mesi)
Tempo di PFS² mediano^a, mesi (95% CI)^b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% CI]^c; valore p^d
Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); < 0,001
Rd vs Rd¹⁸	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd¹⁸ vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Sopravvivenza globale (mesi)
Tempo di OS mediano^a, mesi (95% CI)^b	58,9 (56,0, NS)	56,7 (50,1, NS)	48,5 (44,2; 52,0)
HR [95% CI]^c, valore p^d
Rd vs MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd¹⁸	0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd¹⁸ vs MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Follow-up (mesi)
Mediana^f (min, max): tutti i pazienti	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Risposta del mieloma^g n (%)
CR	⁸¹ (15,1)	⁷⁷ (14,2)	⁵¹ (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Risposta globale: CR, VGPR o PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Durata della risposta (mesi)^h
Mediana^a (95% CI)^b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24,0)	22,3 (20,2; 24,9)

AMT = terapia anti-mieloma; CI = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; d = desametasone a basso dosaggio; HR = hazard ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan; max = massimo; min = minimo; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza globale; P = prednisone; PFS = sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale; R = lenalidomide; Rd = Rd somministrati fino a progressione documentata della malattia; Rd18 = Rd somministrati per ≤ 18 cicli; SE = errore standard; T = talidomide; VGPR = risposta parziale ottima; vs = versus.

La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.

Il 95% CI riguardo alla mediana.

Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox con confronto delle funzioni di rischio associate ai bracci di trattamento indicati.

Il valore p si basa sul log rank test non stratificato delle differenze nelle curve di Kaplan-Meier fra i bracci di trattamento indicati.

Endpoint esplorativo (PFS2)

La mediana è la statistica univariata senza correzione per il troncamento.

Migliore valutazione della risposta aggiudicata durante la fase di trattamento dello studio (per le definizioni di ciascuna categoria di risposta Data di cut-off dei dati = 24 maggio 2013).

Data di cut-off = 24 maggio 2013

Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone, seguita da terapia di mantenimento, in pazienti non eleggibili al trapianto La sicurezza e l’efficacia di lenalidomide (MPR) sono state valutate in uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a 3 bracci (MM-015), in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni e con creatinina sierica < 2,5 mg/dL. Lo studio ha confrontato lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone (MPR), con o senza terapia di mantenimento con lenalidomide fino alla progressione della malattia, con melfalan e prednisone per un massimo di 9 cicli. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a uno dei 3 bracci di trattamento. Alla randomizzazione i pazienti sono stati stratificati per età (≤75 anni vs > 75 anni) e stadio (stadi ISS I e II vs stadio III).

Questo studio ha esaminato l’uso della terapia in associazione di MPR (melfalan 0,18 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni; prednisone 2 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni; e lenalidomide 10 mg/giorno per via orale nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni), per la terapia di induzione, fino a un massimo di 9 cicli. I pazienti che avevano completato 9 cicli, o che non erano stati in grado di completare i 9 cicli a causa di intolleranza, sono passati alla terapia di mantenimento, iniziata con lenalidomide 10 mg per via orale nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni, fino alla progressione della malattia.

L’endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 459 pazienti: 152 pazienti randomizzati a MPR+R, 153 pazienti randomizzati a MPR+p e 154 pazienti randomizzati a MPp+p. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, al basale erano ben equilibrate in tutti i 3 bracci; in particolare, circa il 50% dei pazienti arruolati in ciascun braccio aveva le caratteristiche seguenti: stadio ISS III e clearance della creatinina < 60 mL/min. L’età mediana era 71 anni nei bracci MPR+R e MPR+p e 72 anni nel braccio MPp+p.

In un’analisi di PFS, PFS2 e OS utilizzando la data di cut-off di aprile 2013, per cui il tempo mediano di follow-up per tutti i soggetti sopravvissuti era 62,4 mesi, i risultati dello studio sono presentati nella Tabella 10.

Tabella 10. Riassunto dei dati di efficacia complessiva

	MPR+R (N152)	MPR+p (N153)		MPp +p (N 154)
PFS valutata dallo sperimentatore − (mesi)				MPp +p (N 154)
Tempo di PFS mediano^a, mesi (95% CI)	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15,7)		13,1 (12,0; 14,8)
HR [95% CI]; valore p				13,1 (12,0; 14,8)
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); < 0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); < 0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS² − (mesi)
Tempo di PFS² mediano^a, mesi (95% CI)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)		28,8 (24,3; 33,8)
HR [95% CI]; valore p				28,8 (24,3; 33,8)
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Sopravvivenza globale (mesi)
Tempo di OS mediano^a, mesi (95% CI)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)		53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% CI]; valore p				53,9 (47,3; 64,2)
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Follow-up (mesi)
Mediana (min, max): tutti i pazienti	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
Risposta del mieloma valutata dallo

sperimentatore n (%)
CR	³⁰ (19,7)	¹⁷ (11,1)		⁹ (5,8)
PR	⁹⁰ (59,2)	⁹⁹ (64,7)	⁷⁵ (48,7)
Malattia stabile (DS)	²⁴ (15,8)	³¹ (20,3)	⁶³ (40,9)
Risposta non valutabile (NV)	⁸ (5,3)	⁴ (2,6)	⁷ (4,5)
Durata della risposta valutata dallo sperimentatore (CR+PR) − (mesi)
Mediana^a (95% CI)	26,5 (19,4; 35,8)	12,4 (11,2; 13,9)	12,0 (9,4; 14,5)

CI = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; HR = hazard ratio; M = melfalan; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza complessiva; p = placebo; P = prednisone; PD = malattia progressiva; PR = risposta parziale; R = lenalidomide; SD = malattia stabile; VGPR = risposta parziale ottima.

a La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.

¤ La PFS2 (un endpoint esplorativo) è stata definita per tutti i pazienti (ITT) come il tempo intercorso tra la randomizzazione e l’inizio della terapia anti-mieloma di terza linea o il decesso per qualsiasi causa, per tutti i pazienti randomizzati Studi di supporto sul mieloma multiplo di nuova diagnosi

Uno studio di fase 3 in aperto, randomizzato, multicentrico (ECOG E4A03) è stato condotto su 445 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi; 222 pazienti sono stati randomizzati nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone e 223 sono stati randomizzati nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone. I pazienti randomizzati nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone hanno ricevuto 25 mg/giorno di lenalidomide nei giorni da 1 a 21, ogni 28 giorni, più desametasone 40 mg/giorno nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20, ogni 28 giorni, per i primi quattro cicli. I pazienti randomizzati nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone hanno ricevuto 25 mg/giorno di lenalidomide nei giorni da 1 a 21, ogni 28 giorni, più desametasone a basso dosaggio 40 mg/giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22, ogni 28 giorni. Nel gruppo lenalidomide/basso dosaggio di desametasone, 20 pazienti (9,1%) hanno subito almeno un’interruzione della dose rispetto a 65 pazienti (29,3%) nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone.

In un’analisi post-hoc, è stata osservata una mortalità più bassa nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone 6,8% (15/220), rispetto al braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone 19,3% (43/223), nella popolazione di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, con un follow-up mediano di 72,3 settimane.

Tuttavia, con un follow-up esteso, la differenza nella sopravvivenza globale a favore di lenalidomide/desametasone a basso dosaggio tende a diminuire.

Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia

L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in due studi di fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli (MM-009 e MM-010) sulla terapia con lenalidomide in associazione con desametasone verso desametasone in monoterapia in pazienti affetti da mieloma multiplo, precedentemente trattati. Dei 353 pazienti inclusi negli studi MM-009 e MM-010 trattati con lenalidomide/desametasone, il 45,6% avevano età uguale o superiore a 65 anni. Dei 704 pazienti valutati negli studi MM-009 e MM-010, il 44,6% avevano età uguale o superiore a 65 anni.

In entrambi gli studi, i pazienti del gruppo trattato con lenalidomide/desametasone (len/des) hanno assunto 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni dall’1 al 21 e una capsula di placebo di identico aspetto una volta al giorno nei giorni dal 22 al 28 di ogni ciclo di 28 giorni. I pazienti del gruppo trattato con placebo/desametasone (placebo/des) hanno assunto 1 capsula di placebo nei giorni dall’1 al 28 di ciascun ciclo di 28 giorni. I pazienti di entrambi i gruppi hanno assunto 40 mg di desametasone per via orale una volta al giorno nei giorni dall’1 al 4, dal 9 al 12 e dal 17 al 20 di ogni ciclo di 28 giorni, per i primi 4 cicli di terapia. Dopo i primi 4 cicli di terapia, la dose di desametasone è stata ridotta a 40 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni dall’1 al 4 di ciascun ciclo di 28 giorni. In entrambi gli studi, il trattamento doveva proseguire fino alla progressione della malattia. In entrambi gli studi sono stati ammessi aggiustamenti del dosaggio sulla base dei risultati clinici e di laboratorio.

L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era rappresentato dal tempo alla progressione della malattia (TTP, time to progression). Nello studio MM-009 sono stati valutati complessivamente 353 pazienti: 177 nel gruppo trattato con len/des e 176 nel gruppo trattato con placebo/des. Nello studio MM-010 sono stati valutati complessivamente 351 pazienti: 176 nel gruppo trattato con len/des e 175 nel gruppo trattato con placebo/des.

In entrambi gli studi, i gruppi trattati con len/des e placebo/des mostravano caratteristiche demografiche iniziali e caratteristiche correlate alla malattia paragonabili tra loro. Entrambe le popolazioni di pazienti presentavano un’età mediana di 63 anni, con un rapporto paragonabile tra pazienti di sesso maschile e femminile. Sia il performance status valutato secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), sia il numero e il tipo delle terapie precedenti erano paragonabili in entrambi i gruppi.

Le analisi interim pre-programmate per entrambi gli studi hanno mostrato che la terapia combinata len/des presenta un miglioramento statisticamente significativo (p < 0,00001) rispetto al solo desametasone per l’endpoint primario di efficacia, vale a dire il tempo alla progressione della malattia (TTP) (durata mediana di 98,0 settimane nel follow-up dello studio). In entrambi gli studi, anche i tassi di risposta completa e di risposta globale nel gruppo trattato con len/des sono stati significativamente superiori rispetto a quelli del gruppo trattato con placebo/des. A seguito dei risultati di queste analisi, in entrambi gli studi è stata tolta la cecità per consentire ai pazienti del gruppo trattato con placebo/des di ricevere il trattamento combinato len/des.

È stata condotta un’analisi di efficacia relativa a un follow-up esteso per una mediana di 130,7 settimane. Nella tabella 11 sono riportati i risultati delle analisi di efficacia del follow-up – studi congiunti MM-009 e MM-010.

In questa analisi congiunta del follow-up esteso, il TTP mediano è stato di 60,1 settimane (95% CI: 44,3, 73,1) nei pazienti trattati con len/des (n = 353) rispetto alla mediana di 20,1 settimane (95% CI: 17,7, 20,3) nei pazienti trattati con placebo/des (n = 351). La mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 48,1 settimane (95% CI: 36,4, 62,1) nei pazienti trattati con len/des rispetto al tempo mediano di 20,0 settimane (95% CI: 16,1, 20,1) nei pazienti trattati con placebo/des.

La durata mediana del trattamento è stata di 44,0 settimane (min: 0,1, max: 254,9) per len/des e 23,1 settimane (min: 0,3, max: 238,1) per placebo/des. In entrambi gli studi, i tassi di risposta completa (CR, complete response), risposta parziale (PR, partial response) e risposta globale (CR+PR) nel gruppo trattato con len/des rimangono significativamente più elevati rispetto a quelli del gruppo trattato con placebo/des. La sopravvivenza globale mediana nell’analisi del follow-up esteso degli studi congiunti è di 164,3 settimane (95% CI: 145,1, 192,6) nei pazienti trattati con len/des rispetto a 136,4 settimane (95% CI: 113,1, 161,7) nei pazienti trattati con placebo/des. Malgrado il fatto che 170 dei 351 pazienti randomizzati al trattamento con placebo/des siano stati sottoposti a terapia con lenalidomide dopo la progressione della malattia o dopo aver tolto la cecità, l’analisi congiunta della sopravvivenza globale ha dimostrato un vantaggio di sopravvivenza statisticamente significativo per il gruppo len/des rispetto al gruppo placebo/des (HR = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).

Tabella 11. Riassunto dei risultati delle analisi di efficacia alla data di cut-off per il follow-up esteso — Studi congiunti MM-009 e MM-010 (rispettive date di cut-off: 23 luglio 2008 e 2 marzo 2008)

Endpoint Tempo all’evento	len/des (n = 353)	placebo/des (n = 351)
Endpoint Tempo all’evento	len/des (n = 353)	placebo/des (n = 351)	HR [95% CI], valore p^a
Tempo mediano alla progressione [95% CI], settimane	60,1 [44,3; 73,1]	20,1 [17,7; 20,3]	0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001
Durata mediana della sopravvivenza libera da progressione [95% CI], settimane	48,1 [36,4; 62,1]	20,0 [16,1; 20,1]	0,393 [0,326; 0,473], p < 0,001
Durata mediana della	164,3 [145,1;	136,4 [113,1;	0,833 [0,687; 1,009], p = 0,045

sopravvivenza globale [95% CI], settimane Sopravvivenza globale a 1 anno	192,6] 82%	161,7] 75%
Tasso di risposta			Odd ratio [95% CI], valore p^b
Risposta globale [n, %]	212 (60,1)	⁷⁵ (21,4)	5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001
Risposta completa [n, %]	⁵⁸ (16,4)	¹¹ (3,1)	6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

Analisi univariata a due code che confronta le curve di sopravvivenza tra i gruppi di trattamento.

Test chi quadro con correzione per continuità a due code.

Linfoma follicolare

AUGMENT – CC-5013-NHL-007

L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide in combinazione con rituximab rispetto a rituximab più placebo è stata valutata in pazienti con iNHL recidivato/refrattario compreso LF in uno studio controllato di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Un totale di 358 pazienti che avevano almeno 18 anni con MZL confermato istologicamente o con LF di Grado 1, 2 o 3a (CD20+ mediante citometria a flusso o istochimica) valutato dallo sperimentatore o dal patologo locale, sono stati randomizzati con un rapporto 1:1. I soggetti erano stati precedentemente trattati con almeno una precedente chemioterapia sistemica, immunoterapia o chemioimmunoterapia.

Lenalidomide è stato somministrato per via orale 20 mg una volta al giorno per i primi 21 giorni di cicli ripetuti di 28 giorni per 12 cicli o fino a tossicità inaccettabile. La dose di rituximab era 375 mg/m ² ogni settimana il Ciclo 1 (giorni 1, 8, 15, e 22) e il giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni per i cicli da 2 a 5. Tutti i calcoli del dosaggio di rituximab si basavano sulla superficie corporea (BSA) del paziente, usando il peso corrente del paziente.

Le caratteristiche demografiche e relative alla malattia al basale erano simili nei 2 gruppi di trattamento. L’obiettivo primario dello studio era confrontare l’efficacia di lenalidomide in combinazione con rituximab rispetto a rituximab più placebo in soggetti con FL recidivato/refrattario di Grado 1, 2 o 3a, o con MZL. La determinazione dell’efficacia era basata su PFS come endpoint primario, valutato da IRC usando i criteri dell’International Working Group (IWG) del 2007 ma senza tomografia ad emissione di positroni (PET).

Gli obiettivi secondari dello studio erano quelli di confrontare la sicurezza di lenalidomide in combinazione con rituximab rispetto a rituximab più placebo. Ulteriori obiettivi secondari erano quelli di confrontare l’efficacia di rituximab più lenalidomide rispetto a rituximab più placebo usando i seguenti altri parametri di efficacia: tasso di risposta complessivo (ORR), tasso CR, e durata della risposta (DoR) mediante IWG 2007 senza PET e OS.

I risultati dalla popolazione complessiva compresi LF e MZL hanno mostrato che, ad un follow-up mediano di 28,3 mesi, lo studio ha soddisfatto il suo endpoint primario di PFS con un hazard ratio (HR) (intervallo di confidenza al 95% [CI]) di 0,45 (0,33, 0,61) valore p < 0,0001. I risultati di efficacia dalla popolazione linfoma follicolare sono presentati nella Tabella 12.

Tabella 12. Riepilogo dei dati di efficacia del linfoma follicolare – Studio CC-5013-NHL-007

	LF (N = 295)
	Lenalidomide e Rituximab (N = 147)	Placebo e Rituximab (N = 148)
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) (EMA Censoring Rules)
PFS mediana^a (95% CI) (mesi)	39,4 (25,1, NE)	13,8 (11,2, 16,0)
HR [95% CI]	0,40 (0,29, 0,55)^b
valore p	< 0,0001^c

Risposta obiettiva^d (CR +PR), n (%) (IRC, 2007 IWGRC) ⁹⁵ % CI^f	118 (80,3) (72,9, 86,4)	⁸² (55,4) (47,0, 63,6)
Risposta completa^d, n (%) (IRC, 2007 IWGRC) 95 % CI f	⁵¹ (34,7) (27,0, 43,0)	²⁹ (19,6) (13,5, 26,9)
Durata della risposta^d (mediana) (mesi) 95% CI ^a	36,6 (24,9, NE)	15,5 (11,2, 25,0)
Sopravvivenza complessiva^d,e (OS)
Tasso di risposta a 2 anni %	139 (94,8) (89,5, 97,5)	127 (85,8) (78,5, 90,7)
HR [95% CI]	0,45 (0,22, 0,92)^b
Follow-up
Durata mediana del follow-up (min, max) (mesi)	29.2 (0,5, 50,9)	27.9 (0,6, 50,9)

a Mediana stimata dall’analisi di Kaplan-Meier.

b L’Hazard ratio ed il suo intervallo di confidenza sono stati stimati dal modello proporzionale di rischio non stratificato di Cox.

c Valore P dal test log-rank

d Gli endpoint secondari ed esplorativi non sono α-controllati

e Con un follow-up mediano di 28,6 mesi, ci sono stati 11 decessi nel braccio R2 e 24 decessi nel braccio di controllo.

f Intervallo di confidenza esatto per la distribuzione binomiale.

Linfoma follicolare per pazienti refrattari a rituximab

MAGNIFY – CC-5013-NHL-008

Nel periodo iniziale di trattamento con 12 cicli di lenalidomide più rituximab sono stati arruolati 232 soggetti in totale con almeno 18 anni di età con FL confermato istologicamente (Grado 1, 2, 3a o MZL), valutato dallo sperimentatore o dal patologo locale. I soggetti che hanno raggiunto CR/CRu, PR o SD alla fine del periodo di induzione del trattamento, sono stati randomizzati a entrare nel periodo di mantenimento del trattamento. Tutti i soggetti arruolati dovevano essere stati trattati in precedenza con almeno una terapia sistemica antilinfoma. In contrasto con lo studio NHL-007, lo studio NHL-008 ha incluso pazienti refrattari a rituximab (nessuna risposta o recidiva entro 6 mesi dal trattamento con rituximab, o che erano doppiamente refrattari a rituximab e chemioterapia).

Durante il periodo del trattamento di induzione, lenalidomide 20 mg era somministrato nei Giorni 1-21 dei cicli ripetuti di 28 giorni fino a 12 cicli o fino a tossicità inaccettabile, o ritiro del consenso o progressione della malattia. La dose di rituximab era 375 mg/m² ogni settimana il Ciclo 1 (Giorni 1, 8, 15, e 22) e il Giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni (cicli 3, 5, 7, 9 e 11) fino a 12 cicli di terapia. Tutti i calcoli del dosaggio di rituximab si basavano sulla superficie corporea (BSA) del paziente e sul peso corrente.

I dati presentati si basano su un’analisi ad interim focalizzata sul periodo di trattamento di induzione a braccio singolo. Le determinazioni di efficacia sono basate sulla ORR con la miglior risposta come endpoint primario, usando una modifica degli International Working Group Response Criteria (IWGRC) del 1999.

L’obiettivo secondario era valutare altri parametri di efficacia, ad es. DoR.

Tabella 13: Riepilogo dei dati complessivi di efficacia (Periodo di trattamento di induzione) – Studio CC-5013-NHL-008

Tutti i soggetti			Soggetti LF
	Refrattari a	Refrattari a		Refrattari a	Refrattari a
	rituximab:	rituximab:		rituximab:	rituximab:
Totale	Si	No	Totale	Si	No
N=187^a	N=77	N=110	N=148	N=60	N=88

ORR, n (%) (CR+CRu+PR)	127 (67,9)	⁴⁵ (58,4)	⁸² (75,2)	104 (70,3)	³⁵ (58,3)	⁶⁹ (79,3)
CRR, n (%) (CR+Cru)	⁷⁹ (42,2)	²⁷ (35,1)	⁵² (47,7)	⁶² (41,9)	²⁰ (33,3)	⁴² (48,3)
Numero di pazienti che rispondono al trattamento	N=127	N=45	N=82	N=104	N=35	N=69
% di Soggetti con	93,0	90,4	94,5	94,3	96,0	93,5
DoR^b
≥ 6 mesi (95% CI)^c	(85,1, 96,8)	(73,0, 96,8)	(83,9,	(85,5,	(74,8, 99,4)	(81,0, 97,9)
			98,2)	97,9)
% di Soggetti con	79,1	73,3	82,4	79,5	73,9	81,7
DoR^b
≥ 12 mesi (95% CI)^c	(67,4, 87,0)	(51,2, 86,6)	(67,5,	(65,5,	(43,0, 89,8)	(64,8, 91,0)
			90,9)	88,3)

IC = intervallo di confidenza; DOR = durata della risposta; LF = linfoma follicolare

a La popolazione dell’analisi primaria per questo studio è la popolazione valutabile di efficacia dell’induzione (IEE).

b La durata della risposta è definita come il tempo (mesi) dalla risposta iniziale (almeno PR) alla progressione documentata della malattia o decesso, in base all’evento che si verifica per primo.

c Statistica ottenuta con il metodo Kaplan-Meier. 95% CI si basa sulla formula Greenwood.

Note: l’analisi è eseguita solo per soggetti che hanno raggiunto PR o un risultato migliore dopo la data della prima dose di terapia di induzione e prima di qualsiasi trattamento del Periodo di mantenimento e qualsiasi successiva terapia antilinfoma nel Periodo di induzione. La percentuale si basa sul numero totale di pazienti che rispondono al trattamento.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali (EMA) ha concesso un esonero specifico per il prodotto per lenalidomide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per le neoplasie delle cellule B mature (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Lenalidomide possiede un atomo di carbonio asimmetrico; pertanto la sua molecola esiste nelle forme otticamente attive S(-) e R(+). Lenalidomide viene prodotta come miscela racemica. Lenalidomide è generalmente più solubile in solventi organici, ma presenta la massima solubilità in soluzione 0,1N di HCl.

Assorbimento

Lenalidomide viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale in volontari sani, in condizioni di digiuno, raggiungendo le concentrazioni plasmatiche massime tra 0,5 e 2 ore dopo l’assunzione della dose. Sia nei pazienti che nei volontari sani la concentrazione massima (Cmax) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano proporzionalmente all’aumentare della dose. Dosi ripetute non provocano un accumulo significativo del medicinale. Nel plasma, la concentrazione relativa degli enantiomeri S- e R- di lenalidomide è all’incirca del 56% e del 44%, rispettivamente.

La co-somministrazione di un pasto ipercalorico e ad alto contenuto di grassi in volontari sani riduce l’entità dell’assorbimento, con conseguente diminuzione di circa il 20% dell’area sotto l’AUC e diminuzione del 50% della Cmax nel plasma. Tuttavia, negli studi di registrazione principali sul mieloma multiplo in cui sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di lenalidomide, il medicinale è stato somministrato senza considerare l’assunzione di cibo. Pertanto, lenalidomide può essere somministrata con o senza cibo.

Le analisi farmacocinetiche della popolazione indicano che il tasso di assorbimento di lenalidomide per via orale è simile tra i pazienti con mieloma multiplo.

Distribuzione

In vitro, lenalidomide marcata con ¹⁴C si lega scarsamente alle proteine plasmatiche, con un valore medio rispettivamente del 23% e 29% in pazienti con mieloma multiplo e in volontari sani.

Lenalidomide è presente nel liquido seminale (< 0,01% della dose) dopo la somministrazione di 25 mg/giorno e il medicinale non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione del medicinale (vedere paragrafo 4.4).

Biotrasformazione ed eliminazione

I risultati di studi di metabolismo umano condotti in vitro indicano che lenalidomide non è metabolizzata dagli enzimi del citocromo P450, suggerendo che è poco probabile che la somministrazione di lenalidomide insieme a medicinali che inibiscono gli enzimi del citocromo P450 possa produrre interazioni farmaco metaboliche nell’uomo. Studi in vitro indicano che lenalidomide non ha alcun effetto inibitorio su CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A o UGT1A1. È, quindi, improbabile che lenalidomide possa causare interazioni farmacologiche di rilevanza clinica, quando è somministrata in concomitanza con i substrati di questi enzimi.

Studi in vitro indicano che lenalidomide non è un substrato della proteina di resistenza del tumore alla mammella umana (BCRP), dei trasportatori della proteina di resistenza multifarmaco (MRP) MRP1, MRP2 o MRP3, dei trasportatori di anioni organici (OAT) OAT1 e OAT3, del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) OATP1B1, dei trasportatori di cationi organici (OCT) OCT1 e OCT2, della proteina di estrusione di farmaci e tossine (MATE) MATE1 e dei nuovi trasportatori di cationi organici (OCTN) OCTN1 e OCTN2.

Studi in vitro indicano che lenalidomide non ha un effetto inibitorio sulla pompa di esportazione dei sali biliari umana (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 e OCT2.

La maggior parte di lenalidomide viene eliminata attraverso l’escrezione urinaria. Il contributo dell’escrezione renale alla clearance totale in soggetti con funzionalità renale normale è risultato pari al 90%, mentre il 4% di lenalidomide viene eliminato nelle feci.

Lenalidomide è scarsamente metabolizzata, per cui l’82% della dose viene escreta immodificata nelle urine. Idrossi-lenalidomide e N-acetil-lenalidomide rappresentano rispettivamente il 4,59% e l’1,83% della dose escreta. La clearance renale di lenalidomide supera la velocità di filtrazione glomerulare, pertanto almeno in una certa misura essa viene attivamente secreta.

A dosi da 5 a 25 mg/giorno, l’emivita plasmatica è di circa 3 ore nei volontari sani e varia da 3 a 5 ore nei pazienti con mieloma multiplo.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare la farmacocinetica di lenalidomide nei pazienti anziani. Le analisi farmacocinetiche di popolazione includevano pazienti di età compresa tra i 39 e gli 85 anni e indicano che l’età non influenza la clearance (concentrazione plasmatica) di lenalidomide. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione della funzione renale, si deve usare cautela nella scelta della dose e si consiglia per prudenza di monitorare la funzione renale.

Compromissione renale

La farmacocinetica di lenalidomide è stata studiata in soggetti con compromissione renale causata da patologie non maligne. In questo studio sono stati utilizzati due metodi per la classificazione della funzionalità renale: clearance della creatinina urinaria misurata nell’arco di 24 ore e clearance della creatinina stimata con la formula di Cockcroft-Gault. I risultati indicano che, al diminuire della funzionalità renale (< 50 mL/min), la clearance totale di lenalidomide si riduce in misura proporzionale, determinando un aumento dell’AUC. L’AUC è risultata aumentata di circa 2,5, 4 e 5 volte rispettivamente nei soggetti con moderata compromissione renale, grave compromissione renale e malattia renale allo stadio terminale, rispetto al gruppo che ha considerato insieme i soggetti con funzione renale nella norma e quelli con lieve compromissione renale. L’emivita di lenalidomide è aumentata da circa 3,5 ore in soggetti con clearance della creatinina > 50 mL/min fino a oltre 9 ore in soggetti con funzionalità renale ridotta < 50 mL/min. La compromissione renale non altera tuttavia l’assorbimento orale di lenalidomide. La Cmax è risultata simile tra soggetti sani e pazienti con compromissione renale. Circa il 30% del farmaco presente nell’organismo è stato eliminato durante una singola seduta di dialisi di 4 ore. Gli aggiustamenti di dosaggio raccomandati per i pazienti con funzionalità renale alterata sono illustrati nel paragrafo 4.2.

Compromissione epatica

Le analisi farmacocinetiche di popolazione includevano pazienti con compromissione epatica lieve (n = 16, bilirubina totale da > 1 a ≤ 1,5 x LSN (Limite Superiore della Norma) o AST > LSN) e indicano che una compromissione epatica lieve non influenza la clearance (concentrazione nel plasma) di lenalidomide. Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica da moderata a grave.

Altri fattori intrinseci

Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che peso corporeo (33-135 kg), sesso, etnia e tipo di neoplasia ematologica (MM) non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla clearance di lenalidomide nei pazienti adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

È stato condotto uno studio sullo sviluppo embriofetale in scimmie trattate con lenalidomide a dosi da 0,5 fino a 4 mg/kg/giorno. I risultati di tale studio hanno indicato che lenalidomide causa malformazioni esterne compreso l’orifizio anale non pervio e malformazioni delle estremità superiori e inferiori (ricurve, accorciate, malformate, malrotate e/o assenti, oligo e/o polidattilia) nella prole di scimmie femmine che avevano ricevuto il principio attivo durante la gestazione.

Nei singoli feti sono stati osservati anche diversi effetti viscerali (alterazione del colore, focolai arrossati in diversi organi, piccola massa incolore sopra la valvola atrio-ventricolare, cistifellea piccola, diaframma malformato).

Lenalidomide mostra un rischio potenziale di tossicità acuta; nei roditori, le dosi minime letali a seguito di somministrazione orale sono risultate > 2.000 mg/kg/giorno. La somministrazione orale ripetuta di 75, 150 e 300 mg/kg/giorno per un periodo fino a 26 settimane ha prodotto nei ratti, soprattutto femmine, un aumento reversibile della mineralizzazione della pelvi renale correlato al trattamento a tutti e 3 i livelli di dose. Il livello privo di effetti avversi osservabili (NOAEL, no observed adverse effect level) è stato considerato inferiore a 75 mg/kg/giorno, e risulta circa 25 volte maggiore dell’esposizione umana giornaliera in base ai valori dell’AUC. Nelle scimmie, la somministrazione orale ripetuta di 4 e 6 mg/kg/giorno per periodi fino a 20 settimane ha prodotto mortalità e tossicità significativa (sensibile calo ponderale, riduzione della conta dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine, emorragie in diversi organi, infiammazione del tratto gastrointestinale, atrofia del tessuto linfatico e del midollo osseo). Sempre nelle scimmie, la somministrazione orale ripetuta di 1 e 2 mg/kg/giorno, per periodi fino ad 1 anno, ha prodotto variazioni reversibili della cellularità del midollo osseo, una lieve riduzione nel rapporto cellulare mielo-eritroide e atrofia timica. È stata osservata una lieve riduzione della conta leucocitaria a 1 mg/kg/giorno, che corrisponde approssimativamente alla stessa dose nell’uomo, in base al confronto dei valori dell’AUC.

Studi di mutagenicità condotti in vitro (mutazione batterica, linfociti umani, linfoma murino, trasformazione nelle cellule embrionali di criceto siriano) e in vivo (test del micronucleo nel ratto) non hanno rivelato alcun effetto correlato al farmaco né a livello di geni, né a livello di cromosomi. Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con lenalidomide.

La tossicità sullo sviluppo è stata precedentemente studiata nei conigli. In questi studi, ai conigli sono stati somministrati per via orale 3, 10 e 20 mg/kg/giorno di lenalidomide. È stata osservata l’assenza del lobo intermedio del polmone alla dose di 10 e 20 mg/kg/giorno, con una correlazione con la dose, e rene ectopico alla dose di 20 mg/kg/giorno. Sebbene tali condizioni siano state osservate a dosaggi tossici per la madre, esse possono essere attribuibili a un effetto diretto. Alla dose di 10 e 20 mg/kg/giorno sono state anche osservate nei feti alterazioni dei tessuti molli e dello scheletro.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Contenuto della capsula Lattosio

Cellulosa microcristallina (E 460) Sodio croscarmelloso (E 468) Magnesio stearato (E 470b)

Rivestimento della capsula

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg capsule rigide Biossido di titanio (E171)

Gelatina

Blu brillante FCF – Blu FD&C (E133) Ossido di ferro giallo (E172)

Lenalidomide Grindeks 5 mg capsule rigide Biossido di titanio (E171)

Gelatina

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg capsule rigide Biossido di titanio (E171)

Gelatina

Ossido di ferro giallo (E172)

Lenalidomide Grindeks 10 mg capsule rigide Biossido di titanio (E171)

Gelatina

Ossido di ferro giallo (E172)

Blu brillante FCF – Blu FD&C (E133)

Lenalidomide Grindeks 15 mg capsule rigide Biossido di titanio (E171)

Gelatina

Blu brillante FCF – Blu FD&C (E133)

Lenalidomide Grindeks 20 mg capsule rigide Biossido di titanio (E171)

Gelatina

Blu brillante FCF – Blu FD&C (E133) Ossido di ferro giallo (E172)

Lenalidomide Grindeks 25 mg capsule rigide Biossido di titanio (E171)

Gelatina

Inchiostro della dicitura Gommalacca (E904) Glicole propilenico (E1520) Ossido di ferro nero (E172) Potassio idrossido (E525) Soluzione concentrata di ammoniaca (E527)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in Al/PVC/Aclar/PVC. Confezione da 7 capsule o 21capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Le capsule non devono essere aperte o frantumate. Se la polvere di lenalidomide viene a contatto con la cute, la cute deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se la lenalidomide viene a contatto con le mucose, sciacquare accuratamente con acqua.

Gli operatori sanitari e i caregiver devono indossare guanti monouso quando maneggiano il blister o la capsula. I guanti devono essere poi rimossi attentamente per prevenire l’esposizione cutanea, posti in sacchetti di plastica in polietilene sigillabili ed eliminati in conformità alle normative locali. Si devono quindi lavare accuratamente le mani con acqua e sapone. Le donne in stato di gravidanza o che sospettano una gravidanza non devono maneggiare il blister o la capsula (vedere paragrafo 4.4).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere restituiti al farmacista per lo smaltimento sicuro in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53, Rīga LV-1057, Lettonia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

049360011 – "2,5 MG CAPSULE RIGIDE" 7 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/ACLAR/PVC

049360023 – "2,5 MG CAPSULE RIGIDE" 21 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/ACLAR/PVC

049360035 – "5 MG CAPSULE RIGIDE" 7 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/ACLAR/PVC

049360047 – "5 MG CAPSULE RIGIDE" 21 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/ACLAR/PVC

049360050 – "7,5 MG CAPSULE RIGIDE" 7 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/ACLAR/PVC

049360062 – "7,5 MG CAPSULE RIGIDE" 21 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/ACLAR/PVC

049360074 – "10 MG CAPSULE RIGIDE" 7 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/ACLAR/PVC

049360086 – "10 MG CAPSULE RIGIDE" 21 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/ACLAR/PVC

049360098 – "15 MG CAPSULE RIGIDE" 7 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/ACLAR/PVC

049360100 – "15 MG CAPSULE RIGIDE" 21 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/ACLAR/PVC

049360112 – "20 MG CAPSULE RIGIDE" 7 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/ACLAR/PVC

049360124 – "20 MG CAPSULE RIGIDE" 21 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/ACLAR/PVC

049360136 – "25 MG CAPSULE RIGIDE" 7 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/ACLAR/PVC

049360148 – "25 MG CAPSULE RIGIDE" 21 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/ACLAR/PVC

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 16/12/2021 Data del rinnovo più recente:

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 30/01/2024

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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