Hulio 20

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Hulio 20: ultimo aggiornamento pagina: 18/01/2022 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Hulio 20 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ciascuna siringa pre-riempita monodose da 0,4 mL contiene 20 mg di adalimumab.

Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese hamster ovary).

Eccipiente con effetti noto Ciascun flaconcino contiene 19,1 mg di sorbitolo (E420). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Soluzione iniettabile (iniettabile).

Soluzione trasparente o leggermente opalescente, da incolore a marroncino pallido-gialla.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Artrite idiopatica giovanile

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Hulio in associazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva, nei pazienti dai 2 anni di età, che hanno avuto una risposta inadeguata a uno o più farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARD). Hulio può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato (per l’efficacia in monoterapia vedere paragrafo 5.1). Adalimumab non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 2 anni.

Artrite associata ad entesite

Hulio è indicato per il trattamento delle forme attive di artrite associata a entesite, nei pazienti dai 6 anni di età, che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti alla terapia convenzionale (vedere paragrafo 5.1).

Psoriasi a placche pediatrica

Hulio è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche grave in bambini e adolescenti dai 4 anni di età che abbiano avuto una risposta inadeguata o siano candidati inappropriati alla terapia topica e alle fototerapie.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

Hulio è indicato nel trattamento della malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo nei pazienti pediatrici (dai 6 anni di età) che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale, inclusa la terapia nutrizionale primaria, e a una terapia a base di un corticosteroide e/o ad un immunomodulatore, o che sono intolleranti o hanno controindicazioni a tali terapie.

Uveite pediatrica

Hulio è indicato per il trattamento dell’uveite anteriore pediatrica cronica non infettiva nei pazienti dai 2 anni di età che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti alla terapia convenzionale o per i quali la terapia convenzionale non è appropriata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La terapia con Hulio deve essere iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per cui Hulio è indicato. Gli oculisti sono invitati a consultare uno specialista appropriato prima di iniziare il trattamento con Hulio (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti trattati con Hulio deve essere consegnata la scheda promemoria per il paziente.

Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione di Hulio, i pazienti possono eseguire da soli l’iniezione, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità.

Durante il trattamento con Hulio, le altre terapie concomitanti (per esempio, i corticosteroidi e/o gli agenti immunomodulatori) devono essere ottimizzate.

Posologia

Artrite idiopatica giovanile

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare da 2 anni d’età

La dose raccomandata di Hulio per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare da 2 anni di età è basata sul peso corporeo (Tabella 1). Hulio è somministrato a settimane alterne attraverso iniezione sottocutanea.

Tabella 1: Dose di Hulio per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Peso del paziente Schema posologico
da 10 kg a <30 kg 20 mg a settimane alterne
≥30 kg 40 mg a settimane alterne

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene di solito ottenuta entro 12 settimane di trattamento. In un paziente in cui la risposta alla terapia risulti inadeguata entro questo periodo di tempo, deve essere attentamente valutata la necessità di istituire una terapia continuata.

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei pazienti di età inferiore ai 2 anni per questa indicazione.

Hulio può essere disponibile in altre concentrazioni e/o formulazioni a seconda delle necessità individuali di trattamento.

Artrite associata ad entesite

La dose raccomandata di Hulio nei pazienti con artrite associata ad entesite, dai 6 anni in poi, è basata sul peso corporeo (Tabella 2). Hulio è somministrato a settimane alterne attraverso iniezione sottocutanea.

Tabella 2: Dose di Hulio per pazienti con artrite associata ad entesite

Peso del paziente Schema posologico
da 15 kg a <30 kg 20 mg a settimane alterne
≥30 kg 40 mg a settimane alterne

Adalimumab non è stato studiato nei pazienti di età inferiore ai 6 anni con artrite associata ad entesite.

Hulio può essere disponibile in altre concentrazioni e/o formulazioni a seconda delle necessità individuali di trattamento.

Psoriasi a placche pediatrica

La dose raccomandata di Hulio per pazienti con psoriasi a placche dai 4 ai 17 anni di età è basata sul peso corporeo (Tabella 3). Hulio è somministrato attraverso iniezione sottocutanea.

Tabella 3: Dose di Hulio per pazienti pediatrici con psoriasi a placche

Peso del paziente Schema posologico
da 15 kg a <30 kg Dose iniziale di 20 mg, seguita da 20 mg
somministrati a settimane alterne iniziando una settimana dopo la dose iniziale.
≥30 kg Dose iniziale di 40 mg, seguita da 40 mg somministrati a settimane alterne iniziando
una settimana dopo la dose iniziale.

Il proseguimento della terapia oltre le 16 settimane dovrebbe essere attentamente valutato in pazienti che non rispondono entro questo periodo di tempo.

Laddove sia indicato il ri-trattamento con Hulio, occorre seguire le indicazioni sopra riportate riguardo la dose e la durata del trattamento.

La sicurezza di adalimumab nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche è stata valutata per un periodo medio di 13 mesi.

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore ai 4 anni per questa indicazione.

Hulio può essere disponibile in altre concentrazioni e/o formulazioni a seconda delle necessità individuali di trattamento.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

La dose raccomandata di Hulio per pazienti con malattia di Crohn di età compresa tra 6 e 17 anni è basata sul peso corporeo (Tabella 4). Hulio è somministrato attraverso iniezione sottocutanea.

Tabella 4: Dose di Hulio per pazienti pediatrici con malattia di Crohn

Peso del paziente Dose di induzione Dose di mantenimento a partire dalla
settimana 4
<40 kg Nel caso sia necessaria una risposta più rapida alla terapia, con la consapevolezza che il rischio di eventi avversi possa aumentare con l’utilizzo della dose di induzione più alta, può essere somministrata la seguente dose: 20 mg a settimane alterne
≥40 kg Nel caso sia necessaria una risposta più rapida alla terapia, con la consapevolezza che il rischio di eventi avversi possa aumentare con l’utilizzo della dose di induzione più alta, può essere somministrata la seguente dose: 40 mg a settimane alterne

40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2

80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2

80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2

160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2

Pazienti che manifestano una risposta insufficiente possono beneficiare di un incremento del dosaggio: <40 kg: 20 mg ogni settimana

≥40 kg: 40 mg ogni settimana o 80 mg a settimane alterne

La continuazione della terapia deve essere attentamente considerata in un soggetto che non risponde alla settimana 12.

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore ai 6 anni per questa indicazione.

Hulio può essere disponibile in altre concentrazioni e/o formulazioni a seconda delle necessità individuali di trattamento.

Uveite pediatrica

La dose raccomandata di Hulio nei pazienti pediatrici con uveite dai 2 anni di età è basata sul peso corporeo (Tabella 5). Hulio è somministrato attraverso iniezione sottocutanea.

Nell’uveite pediatrica, non c’è esperienza nel trattamento con Hulio senza terapia concomitante con metotressato.

Tabella 5: Dose di Hulio per pazienti pediatrici con uveite

Peso del paziente Schema posologico
<30 kg 20 mg a settimane alterne in associazione con metotressato
≥30 kg 40 mg a settimane alterne in associazione con metotressato

Quando si inizia la terapia con Hulio, è possibile somministrare una dose di carico da 40 mg per i pazienti con peso <30 kg o 80 mg per i pazienti con peso ≥30 kg una settimana prima dell’inizio della terapia di mantenimento. Non sono disponibili dati clinici sull’uso della dose di carico di Hulio nei bambini di età inferiore ai 6 anni (vedere paragrafo 5.2).

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore ai 2 anni in questa indicazione.

Si raccomanda che i benefici e i rischi del trattamento continuato a lungo termine siano valutati su base annua (vedere paragrafo 5.1).

Hulio può essere disponibile in altre concentrazioni e/o formulazioni a seconda delle necessità individuali di trattamento.

Insufficienza epatica e/o renale

Adalimumab non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

Modo di somministrazione

Hulio è somministrato per iniezione sottocutanea. Istruzioni complete per l’uso sono fornite nel foglio illustrativo.

Hulio è disponibile in altre concentrazioni e/o formulazioni.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome ed il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Infezioni

I pazienti in trattamento con antagonisti del TNF sono più suscettibili alle infezioni gravi. Una funzione polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni. I pazienti devono pertanto essere attentamente esaminati per la valutazione di infezioni, compresa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con adalimumab. Poiché l’eliminazione di adalimumab può richiedere fino a quattro mesi, il controllo deve essere continuato durante tale periodo.

La terapia con Hulio non va iniziata in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche o localizzate, fino a che queste non siano sotto controllo. In pazienti che sono stati esposti alla tubercolosi ed in pazienti che hanno viaggiato in aree ad alto rischio di tubercolosi o di micosi endemiche, quali istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, il rischio ed i benefici del trattamento con Hulio devono essere considerati prima di iniziare la terapia (vedere Altre infezioni opportunistiche).

I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con adalimumab devono essere attentamente seguiti ed essere sottoposti ad una completa valutazione diagnostica. In caso di insorgenza di una nuova infezione grave o di sepsi, la somministrazione di Hulio deve essere interrotta e deve essere istituita una idonea terapia antimicrobica o antifungina fino a quando l’infezione non sia sotto controllo. I medici devono porre cautela nell’usare adalimumab in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle infezioni, incluso l’uso concomitante di farmaci immunosoppressivi.

Gravi infezioni

Pubblicità

Sono stati riportati casi di infezioni gravi, inclusa sepsi, causata da batteri, micobatteri, funghi invasivi, parassiti, virus o altre infezioni opportunistiche, quali listeriosi, legionellosi e pneumocistosi in pazienti trattati con adalimumab.

Altre infezioni gravi osservate nel corso di studi clinici includono polmonite, pielonefrite, artrite settica e setticemia. Sono stati riportati casi di ospedalizzazione o di eventi fatali associati alle infezioni.

Tubercolosi

È stata riportata tubercolosi, inclusa riattivazione e nuova manifestazione di tubercolosi, in pazienti che utilizzano adalimumab. Sono stati riportati casi di tubercolosi polmonare ed extra-polmonare (ovvero disseminata).

Prima di iniziare la terapia con Hulio, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (“latente”). Tale valutazione deve includere un’anamnesi clinica dettagliata dei pazienti con una storia pregressa di tubercolosi o eventuali contatti con persone affette da tubercolosi attiva, e con precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. Devono essere eseguiti appropriati esami di screening (ovvero il test cutaneo alla tubercolina e la radiografia toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali). Si raccomanda che l’esecuzione e i risultati di tali test vengano registrati nella scheda promemoria per il paziente. I medici devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Hulio non deve essere iniziata (vedere paragrafo 4.3).

In tutte le situazioni di seguito descritte è opportuno effettuare un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio della terapia a base di Hulio.

Se si sospetta una tubercolosi latente, è consigliabile consultare un medico specializzato nel trattamento della tubercolosi.

In caso di diagnosi positiva di tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con Hulio deve essere istituito il trattamento di profilassi anti-tubercolare in accordo alle raccomandazioni locali.

L’istituzione di un trattamento di profilassi anti-tubercolare deve essere presa in considerazione anche prima di iniziare il trattamento a base di Hulio in pazienti con diversi o significativi fattori di rischio per la tubercolosi nonostante un test negativo per la tubercolosi e in quei pazienti che all’anamnesi presentano una storia personale di tubercolosi latente o attiva nei quali non sia possibile confermare se il ciclo di trattamento cui sono stati sottoposti sia risultato adeguato.

Nonostante il trattamento di profilassi per la tubercolosi, si sono verificati casi di riattivazione di tubercolosi in pazienti trattati con adalimumab. Nel corso del trattamento con adalimumab, alcuni pazienti trattati con successo per la tubercolosi attiva hanno manifestato nuovamente la comparsa di tubercolosi.

I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Hulio, si manifestano segni/sintomi indicativi di possibile infezione tubercolare (per es. tosse persistente, deperimento, perdita di peso, febbre moderata, svogliatezza).

Altre infezioni opportunistiche

In pazienti che hanno assunto adalimumab sono stati osservati casi di infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine invasive. Queste infezioni non sono state correttamente diagnosticate in pazienti che assumevano antagonisti del TNF e ciò ha comportato un ritardo nel trattamento appropriato, talvolta con esito fatale.

In pazienti che sviluppano segni e sintomi quali febbre, malessere, perdita di peso, sudorazione, tosse, dispnea e/o infiltrato polmonare o altre malattie sistemiche gravi con o senza shock concomitante si deve sospettare un’infezione fungina invasiva e deve essere prontamente interrotta la somministrazione di Hulio. La diagnosi e la somministrazione di terapia antifungina empirica in questi pazienti dovrebbero essere effettuate consultando un medico specializzato nella cura di pazienti con infezioni fungine invasive.

Riattivazione dell’epatite B

In pazienti portatori cronici del virus dell’epatite B sottoposti a trattamento con antagonisti del TNF, incluso adalimumab, si è verificata una riattivazione dell’epatite B (ad es. antigene di superficie positivo). Alcuni casi hanno avuto un esito fatale. Prima di iniziare il trattamento con adalimumab, i pazienti devono essere testati per l’infezione da virus dell’epatite B. Si raccomanda la consultazione di un medico con esperienza nel trattamento dell’epatite B per quei pazienti che risultano positivi al test per l’epatite B.

I portatori del virus dell’epatite B che necessitano di un trattamento con adalimumab devono essere attentamente monitorati allo scopo di rilevare la comparsa dei segni e sintomi dell’infezione attiva da virus dell’epatite B non solo nel corso di tutta la terapia, ma anche durante i mesi successivi alla sospensione della terapia. Non sono disponibili dati adeguati derivanti dal trattamento di pazienti portatori del virus dell’epatite B, sottoposti a terapia anti-virale al fine di evitare la riattivazione del virus dell’epatite B, in concomitanza con la terapia con antagonisti del TNF. Nei pazienti che sviluppano una riattivazione del virus dell’epatite B, la somministrazione di Hulio deve essere interrotta e deve essere istituita un’efficace terapia anti-virale accompagnata da un adeguato trattamento di supporto.

Eventi neurologici

I farmaci anti-TNF, compreso adalimumab, sono stati correlati, in rari casi, con la nuova insorgenza o con l’esacerbazione di sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa la sclerosi multipla, la neurite ottica e le malattie demielinizzanti periferiche, compresa la sindrome di Guillain-Barrè. Deve essere usata cautela nell’uso di adalimumab in quei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico pregresse o di recente insorgenza; l’interruzione di Hulio deve essere presa in considerazione nel caso in cui si sviluppi una qualsiasi di queste patologie. Sussiste una nota associazione tra l’uveite intermedia e le patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale. La valutazione neurologica deve essere effettuata sui pazienti con uveite intermedia non infettiva prima di iniziare la terapia con Hulio e a intervalli regolari durante il trattamento al fine di valutare le patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale pregresse o in fase di sviluppo.

Reazioni allergiche

Nel corso degli studi clinici, reazioni allergiche gravi associate con adalimumab sono state rare. Le reazioni allergiche non gravi associate con adalimumab durante gli studi clinici sono state non comuni. Sono state ricevute segnalazioni di reazioni allergiche gravi, inclusa l’anafilassi, a seguito della somministrazione di adalimumab. Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la somministrazione di Hulio deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Immunosoppressione

In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con adalimumab, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell’ipersensibilità ritardata, né riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T, B, delle cellule NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Nelle sezioni controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di neoplasie, incluso linfoma, nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari. In studi post-marketing, sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati con un antagonista-TNF. C’è un maggiore aumento del rischio di sviluppare linfomi e leucemia per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la valutazione del rischio. Con le attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi, leucemia e altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.

Casi di tumori, alcuni fatali, sono stati riportati in bambini, adolescenti e adulti di giovane età (fino all’età di 22 anni) trattati con agenti antagonisti del TNF (inizio della terapia ≤18 anni), compreso l’adalimumab, negli studi post-marketing. Circa metà dei casi sono stati linfomi. Gli altri casi hanno rappresentato una molteplicità di differenti tumori e hanno incluso rari tumori solitamente associati con immunosoppressione. Non può essere escluso un rischio per lo sviluppo di tumori in bambini ed adolescenti trattati con antagonisti del TNF.

Nei pazienti trattati con adalimumab sono stati osservati rari casi post-marketing di linfoma epato- splenico a cellule T. Questo raro tipo di linfoma a cellule T ha un decorso clinico molto aggressivo ed è spesso fatale. Alcuni di questi casi di linfoma epato-splenico a cellule T si sono manifestati in giovani pazienti adulti trattati con adalimumab e sottoposti a terapia concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina, farmaci utilizzati per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali. Deve essere attentamente considerato il rischio potenziale derivante dall’associazione di azatioprina o 6-mercaptopurina e adalimumab. Nei pazienti trattati con Hulio non può essere escluso il rischio di sviluppo del linfoma epato-splenico a cellule T (vedere paragrafo 4.8).

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie o su pazienti nei quali il trattamento con adalimumab è continuato dopo lo sviluppo di neoplasia. Pertanto, il trattamento con adalimumab in questa tipologia di pazienti deve essere considerato con ulteriore cautela (vedere paragrafo 4.8).

Prima e durante il trattamento con Hulio, tutti i pazienti, in particolare i soggetti che presentano una storia clinica da cui risultino massicce terapie immunosoppressive o soggetti con psoriasi che presentano storia clinica di trattamento con PUVA, devono essere esaminati per valutare la presenza di un eventuale tumore della pelle non melanotico. Nei pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso adalimumab, sono stati anche riportati melanoma e carcinoma a cellule di Merkel (vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico esplorativo sulla valutazione dell’uso di un altro agente antagonista del TNF, infliximab, in pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva (COPD) da moderata a grave, furono riportate, nei pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti controllo, più neoplasie, soprattutto al polmone o alla testa ed al collo. Tutti i pazienti avevano una storia di grandi fumatori. Pertanto, deve essere usata cautela quando si utilizza qualsiasi antagonista-TNF in pazienti affetti da COPD, cosi come in pazienti con aumentato rischio di neoplasia dovuta al fumo eccessivo.

In base ai dati attuali non è noto se il trattamento con adalimumab influenzi il rischio di sviluppare displasia o cancro del colon. Tutti i pazienti affetti da colite ulcerosa che sono ad aumentato rischio di displasia o carcinoma del colon (per esempio, pazienti affetti da colite ulcerosa da lunga data o da colangite sclerosante primaria), o che hanno avuto una precedente anamnesi di displasia o di carcinoma al colon devono essere sottoposti a screening regolari per displasia prima della terapia e durante tutto il corso della malattia. Questa valutazione deve includere colonscopie e biopsie in base a raccomandazioni locali.

Reazioni a carico del sistema emopoietico

In seguito all’uso di farmaci anti-TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica. Nei pazienti sottoposti a trattamento con adalimumab, sono stati segnalati eventi avversi a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di vista medico (per esempio, trombocitopenia, leucopenia). Durante il trattamento con adalimumab tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (per esempio, febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore). Nel caso di pazienti che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di Hulio.

Vaccinazioni

Risposte anticorpali simili al vaccino standard 23-valente pneumococcico ed al vaccino trivalente per il virus dell’influenza sono state osservate in uno studio condotto su 226 soggetti adulti affetti da artrite reumatoide che sono stati trattati con adalimumab o con placebo. Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che stanno assumendo adalimumab.

Nei pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia a base di adalimumab si raccomanda, se possibile, di attuare il programma di vaccinazioni previsto, in ottemperanza alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni.

Pazienti trattati con adalimumab possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi. La somministrazione di vaccini vivi (es. vaccino BCG) a bambini esposti ad adalimumab nell’utero non è raccomandata fino a 5 mesi dall’ultima somministrazione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Insufficienza cardiaca congestizia

In uno studio clinico con un altro farmaco anti-TNF sono stati osservati il peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia e l’aumento di mortalità ad essa correlata. Anche in pazienti trattati con adalimumab sono stati osservati casi di peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia. Adalimumab deve essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca (classe I/II NYHA). Adalimumab è controindicato nell’insufficienza cardiaca moderata o severa (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con Hulio deve essere interrotto nei pazienti che presentino peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia.

Processi autoimmuni

Il trattamento con Hulio può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni. Non è noto l’impatto del trattamento a lungo termine con adalimumab sullo sviluppo di malattie autoimmuni. Se un paziente sviluppa sintomi indicativi di sindrome lupus-like a seguito di trattamento con Hulio e risulta positivo per gli anticorpi contro il DNA a doppia catena, non deve essere somministrato un ulteriore trattamento con Hulio (vedere paragrafo 4.8).

Somministrazione concomitante di DMARD biologici o antagonisti del TNF

Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed un altro farmaco anti-TNF, etanercept, sono state osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad etanercept in monoterapia. Considerata la tipologia degli eventi avversi osservati con l’associazione di anakinra ed etanercept, possono manifestarsi effetti indesiderati simili in seguito all’associazione di anakinra ed un altro farmaco anti-TNF. Pertanto, l’associazione di adalimumab con anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di adalimumab con altri DMARD biologici (per es. anakinra e abatacept) o altri antagonisti del TNF non è raccomandata sulla base di un possibile aumento del rischio di infezioni, incluse infezioni gravi e altre potenziali interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.5).

Interventi chirurgici

Nei pazienti trattati con adalimumab c’è un’esperienza limitata, relativa alla sicurezza di procedure chirurgiche. Nel caso in cui si pianifichi un intervento chirurgico si deve considerare la lunga emivita di adalimumab. Un paziente che dovesse essere sottoposto ad intervento chirurgico, durante il trattamento con adalimumab, deve essere attentamente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qual caso andrebbero intraprese opportune azioni. C’è un’esperienza limitata per quanto riguarda la sicurezza in pazienti sottoposti ad interventi di artroplastica in corso di trattamento con adalimumab.

Ostruzione dell’intestino tenue

La mancata risposta al trattamento per la malattia di Crohn può indicare la presenza di stenosi rigida fibrotica che può richiedere un intervento chirurgico. I dati disponibili suggeriscono che adalimumab non peggiora o causa stenosi.

Anziani

La frequenza di infezioni gravi tra i pazienti di età superiore ai 65 anni (3,7%) trattati con adalimumab è stata superiore rispetto a quelli di età inferiore ai 65 anni (1,5%). Alcuni di questi hanno avuto un esito fatale. Particolare attenzione per quanto riguarda il rischio di infezione deve essere prestata nel trattamento dei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Vedere vaccinazioni sopra. Eccipienti con effetti noti Sorbitolo

Questo medicinale contiene sorbitolo (E420). Pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) non devono prendere/ricevere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 0,4 mL di dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

La terapia con adalimumab è stata studiata in monoterapia e in associazione con metotressato in pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite psoriasica. Quando adalimumab è stato somministrato in associazione con metotressato la formazione di anticorpi è stata inferiore rispetto alla monoterapia. La somministrazione di adalimumab senza il metotressato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento della clearance ed una riduzione dell’efficacia di adalimumab (vedere paragrafo 5.1).

L’associazione di adalimumab e anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 “Somministrazione concomitante di DMARD biologici o antagonisti del TNF”).

L’associazione di adalimumab e abatacept non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 “Somministrazione concomitante di DMARD biologici o antagonisti del TNF”).

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono considerare l’utilizzo di un adeguato metodo contraccettivo per prevenire una gravidanza e l’uso di tale metodo deve proseguire per almeno cinque mesi dopo l’ultimo trattamento con Hulio.

Gravidanza

Un numero elevato (circa 2.100) di gravidanze esposte ad adalimumab, raccolte in modo prospettico, che hanno portato a nati vivi con esiti noti e che includevano più di 1.500 gravidanze esposte durante il primo trimestre, non ha indicato un aumento del tasso di malformazione nel neonato.

In un registro di coorte prospettico, sono state arruolate 257 donne con artrite reumatoide (AR) o malattia di Crohn (MC) trattate con adalimumab almeno durante il primo trimestre di gravidanza e 120 donne con AR o MC non trattate con adalimumab. L’endpoint primario è stato la prevalenza di gravi difetti alla nascita. Il tasso delle gravidanze che si sono concluse con la nascita di almeno un neonato vivo con un grave difetto alla nascita è stato 6/69 (8,7%) nelle donne con AR trattate con adalimumab e 5/74 (6,8%) nelle donne con AR non trattate (OR non aggiustato 1,31; 95% IC 0,38-4,52) e 16/152 (10,5%) nelle donne con MC trattate con adalimumab e 3/32 (9,4%) nelle donne con MC non trattate (OR non aggiustato 1,14, 95% IC 0,31-4,16). L’OR aggiustato (che considera le differenze rispetto la baseline) era 1,10 (95% IC 0,45-2,73) per AR e MC combinate. Tra le donne trattate con adalimumab e quelle non trattate non ci sono state evidenti differenze negli endpoint secondari come aborti spontanei, difetti minori alla nascita, parto pretermine, dimensione del neonato e infezioni gravi o opportunistiche e non sono stati riportati casi di nati morti o tumori maligni. L’interpretazione dei dati può essere influenzata dalle limitazioni metodologiche dello studio, compresi la piccola dimensione del campione e il disegno non randomizzato.

In uno studio di tossicologia dello sviluppo condotto su scimmie, non è stata riscontrata tossicità nella madre, né embriotossicità o teratogenicità. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale di adalimumab (vedere paragrafo 5.3).

A causa dell’inibizione del TNFα, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza può interferire con la normale risposta immunitaria del neonato. Adalimumab deve essere utilizzato in gravidanza soltanto se strettamente necessario.

Adalimumab può attraversare la placenta e raggiungere il siero dei bambini nati da madri trattate con adalimumab durante la gravidanza. Di conseguenza, questi bambini sono soggetti ad un maggior rischio di infezione. La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) a bambini esposti ad adalimumab nell’utero non è raccomandata fino a 5 mesi dall’ultima somministrazione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Allattamento al seno

Le limitate informazioni dalla letteratura pubblicata indicano che adalimumab è escreto nel latte materno in concentrazioni molto basse e che la concentrazione di adalimumab nel latte umano è pari allo 0,1% – 1% del livello sierico della madre. Somministrate per via orale, le immunoglobuline G sono sottoposte a proteolisi intestinale ed hanno una scarsa biodisponibilità. Non si ritiene che possa avere effetti su neonati/lattanti. Conseguentemente, adalimumab può essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati preclinici sugli effetti di adalimumab sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Adalimumab altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di adalimumab si possono verificare vertigini e disturbi della vista (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Adalimumab è stato studiato in 9.506 pazienti nel corso di studi clinici principali controllati e in aperto per un periodo fino a 60 mesi o superiore. Tali studi sono stati effettuati su pazienti affetti da artrite reumatoide ad insorgenza precoce e di lunga durata, artrite idiopatica giovanile (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata ad entesite), cosi come su pazienti affetti da spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di spondilite anchilosante), artrite psoriasica, malattia di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa e uveite. Gli studi registrativi controllati sono stati condotti su 6.089 pazienti sottoposti a trattamento con adalimumab e su 3.801 pazienti cui è stato somministrato placebo o un comparatore attivo durante il periodo di controllo.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata, degli studi registrativi è stata del 5,9% per i pazienti che hanno assunto adalimumab e del 5,4% per i pazienti trattati con il controllo.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono infezioni (quali rinofaringiti, infezione delle alte vie respiratorie e sinusite), reazioni al sito di somministrazione (eritema, prurito, emorragia, dolore o tumefazione), cefalea e dolore muscoloscheletrico.

Sono state riportate reazioni avverse gravi per adalimumab. I farmaci anti-TNF, come adalimumab, influenzano il sistema immunitario e il loro uso può influenzare le difese dell’organismo contro infezioni e cancro.

A seguito della somministrazione di adalimumab, sono stati riportati anche casi di infezioni fatali (inclusi casi di sepsi, infezioni opportunistiche e TBC), riattivazione dell’infezione da HBV e vari tipi di tumori maligni (inclusi casi di leucemia, linfomi e linfoma epato-splenico a cellule T-HSTCL).

Sono state inoltre riportate gravi reazioni ematologiche, neurologiche e autoimmuni. Queste ultime includono rari casi di pancitopenia, anemia aplastica, eventi di demielinizzazione centrale e periferica e casi di lupus, condizioni lupus-correlate e sindrome di Stevens-Johnson.

Popolazione pediatrica

In generale, gli eventi avversi nei pazienti pediatrici sono risultati simili a quelli riscontrati nei pazienti adulti sia in termini di frequenza che di tipologia.

Tabella dell’elenco delle reazioni avverse

La seguente lista di reazioni avverse è basata su esperienza proveniente da studi clinici ed esperienze post-marketing riportati nella Tabella 6 ed è classificata in base al sistema/organo coinvolto e alla frequenza: molto comune (>1/10); comune (≥1/100 , <1/10); non comune (≥1/1.000 , <1/100), raro (≥1/10.000 , <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. È stata inclusa la frequenza più elevata osservata tra le varie indicazioni. Nella colonna Classificazione per sistemi ed organi compare un asterisco (2) nel caso in cui siano presenti ulteriori informazioni contenute nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8.

Tabella 6: Effetti indesiderati

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni* Molto comune Infezioni delle vie respiratorie (tra cui infezioni delle vie respiratorie superiori ed inferiori, polmonite, sinusite, faringite, rinofaringite e polmonite da herpes virus)
Comune Infezioni sistemiche (tra cui sepsi, candidosi ed influenza);
infezioni intestinali (tra cui gastroenterite virale); infezioni della pelle e dei tessuti molli (tra cui paronichia, cellulite, impetigine, fascite necrotizzante ed herpes zoster);
infezioni dell’orecchio;
infezioni del cavo orale (tra cui herpes simplex, herpes orale ed infezioni dentali);
infezioni dell’apparato riproduttivo (tra cui infezione vulvovaginale micotica);
infezioni delle vie urinarie (tra cui pielonefriti); infezioni fungine, infezioni articolari
Non comune Infezioni neurologiche (tra cui meningite virale); infezioni opportunistiche e tubercolosi (tra cui coccidioidomicosi, istoplasmosi e infezioni da mycobacterium avium complex), infezioni batteriche, infezioni oculari;
diverticolite1)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) * Comune Tumore cutaneo escluso il melanoma (tra cui carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose);
neoplasia benigna
Non comune Linfoma**,
tumori solidi (tra cui carcinoma mammario, neoplasia polmonare e neoplasia tiroidea); melanoma**
Raro Leucemia1)
Non nota Linfoma epato-splenico a cellule T1); carcinoma a cellule di Merkel (carcinoma neuroendocrino della pelle)1),
sarcoma di Kaposi
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico* Molto comune Leucopenia (tra cui neutropenia e agranulocitosi); anemia
Comune Leucocitosi; trombocitopenia
Non comune Porpora trombocitopenica idiopatica
Raro Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario* Comune Ipersensibilità;
allergie (inclusa allergia stagionale)
Non comune Sarcoidosi1); vasculite
Raro Anafilassi1)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Iperlipidemia
Comune Ipokaliemia; iperuricemia;
alterazione della sodiemia; ipocalcemia; iperglicemia; ipofosfatemia; disidratazione
Disturbi psichiatrici Comune Disturbi dell’umore (tra cui depressione); ansia;
insonnia
Patologie del sistema nervoso* Molto comune Cefalea
Comune Parestesia (tra cui ipoestesia); emicrania;
compressione di radice nervosa
Non comune Accidente cerebrovascolare1); tremore;
neuropatia
Raro Sclerosi multipla;
disturbi demielinizzanti (e.s. neurite ottica, sindrome di Guillain-Barré)1)
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Patologie dell’occhio Comune Disturbi visivi; congiuntivite; blefarite;
edema periorbitale
Non comune Diplopia
Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Vertigine
Non comune Perdita dell’udito; tinnito
Patologie cardiache* Comune Tachicardia
Non comune Infarto del miocardio1); aritmia;
insufficienza cardiaca congestizia
Raro Arresto cardiaco
Patologie vascolari Comune Ipertensione; vampate; ematoma
Non comune Aneurisma dell’aorta; occlusione vascolare arteriosa; tromboflebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche* Comune Asma; dispnea; tosse
Non comune Embolia polmonare1); interstiziopatia polmonare;
malattia polmonare cronica ostruttiva; polmonite;
effusione pleurica1)
Raro Fibrosi polmonare1)
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominale; nausea e vomito
Comune Emorragia gastrointestinale; dispepsia;
malattia da reflusso gastroesofageo; sindrome sicca
Non comune Pancreatite; disfagia; edema facciale
Raro Perforazione intestinale1)
Patologie epatobiliari* Molto comune Aumento degli enzimi epatici
Non comune Colecistite e colelitiasi; steatosi epatica; aumento della bilirubina
Raro Epatite;
riattivazione epatite B1); epatite autoimmune1)
Non nota Insufficienza epatica1)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Rash (tra cui rash esfoliativo)
Comune Peggioramento o insorgenza di psoriasi (tra cui psoriasi pustolare palmoplantare)1);
orticaria;
ecchimosi (tra cui porpora); dermatite (tra cui eczema); onicoclasia;
iperidrosi; alopecia1); prurito
Non comune Sudorazione notturna; cicatrice
Raro Eritema multiforme1); sindrome di Stevens Johnson1); angioedema1);
vasculite cutanea1);
reazione cutanea lichenoide1)
Non nota Peggioramento dei sintomi di dermatomiosite1)
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore muscoloscheletrico
Comune Spasmi muscolari (tra cui aumento della creatinfosfochinasi ematica)
Non comune Rabdomiolisi;
lupus eritematoso sistemico
Raro Sindrome simile al lupus1)
Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renale; ematuria
Non comune Nicturia
Patologie dell’apparato
riproduttivo e della mammella
Non comune Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione* Molto comune Reazione al sito di iniezione (tra cui eritema al sito di iniezione)
Comune Dolore toracico; edema; piressia1)
Non comune Infiammazione
Esami diagnostici* Comune Disturbi del sangue e della coagulazione (tra cui prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata);
positività ai test per autoanticorpi (tra cui anticorpi antiDNA a doppia catena);
aumento della lattato deidrogenasi ematica
Non nota Aumento di peso2)
Traumatismo, avvelenamento e
complicazioni da procedura
Comune Difficoltà di cicatrizzazione

* sono presenti ulteriori informazioni contenute nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8 ** tra cui studi di estensione in aperto

1) tra cui dati provenienti da segnalazioni spontanee

2) La variazione ponderale media rispetto al basale per adalimumab era compresa tra 0,3 kg e 1,0 kg per le indicazioni per adulti rispetto a (meno) -0,4 kg e 0,4 kg per il placebo nell’arco di un periodo di trattamento di 4-6 mesi. È stato osservato anche un aumento di peso di 5-6 kg in studi di estensione a lungo termine con esposizioni medie di circa 1-2 anni in assenza di un gruppo di controllo, in particolare nei pazienti affetti da morbo di Crohn e colite ulcerosa. Il meccanismo alla base di questo effetto non è chiaro, ma potrebbe essere associato all’effetto antinfiammatorio di adalimumab.

Uveite

Il profilo di sicurezza nei pazienti affetti da uveite trattati con adalimumab a settimane alterne è coerente con il profilo di sicurezza noto di adalimumab.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni nel sito di iniezione

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il 12,9% dei pazienti trattati con adalimumab ha manifestato reazioni nel sito d’iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore o edema), contro il 7,2% dei pazienti trattati con placebo o con controllo attivo. Le reazioni nel sito d’iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del medicinale.

Infezioni

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il tasso d’infezione è stato di 1,51 per paziente/anno nel gruppo trattato con adalimumab e di 1,46 per paziente/anno nel gruppo trattato con placebo e con controllo attivo. Le infezioni sono state rappresentate principalmente da rinofaringiti, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite. La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere adalimumab dopo la remissione dell’infezione.

L’incidenza di infezioni gravi è stata di 0,04 per paziente/anno nel gruppo trattato con adalimumab e di 0,03 per paziente/anno in quello trattato con placebo e con controllo attivo.

Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti con adalimumab su adulti e bambini, sono state segnalate infezioni di grave entità (anche infezioni fatali, verificatesi solo raramente), che hanno incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extra-polmonari) e infezioni opportunistiche invasive (per esempio, da istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi, candidosi, aspergillosi e listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata nel corso dei primi otto mesi dall’inizio della terapia e possono essere interpretati come una recrudescenza della malattia latente.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Nel corso di studi eseguiti somministrando adalimumab ai pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata ad entesite), non sono state osservate neoplasie maligne nei 249 pazienti pediatrici con un’esposizione di 655,6 anni/paziente. In aggiunta non sono state osservate neoplasie maligne nei 192 pazienti pediatrici con una esposizione di 498,1 anni/paziente durante studi eseguiti somministrando adalimumab ai pazienti pediatrici affetti da malattia di Crohn. Nel corso di uno studio in cui è stato somministrato adalimumab a pazienti pediatrici con psoriasi cronica a placche, non è stata osservata alcuna neoplasia maligna in 77 pazienti con un’esposizione di 80,0 anni/paziente. Nel corso di uno studio in cui è stato somministrato adalimumab a pazienti pediatrici con uveite, non è stata osservata alcuna neoplasia maligna in 60 pazienti pediatrici con un’esposizione di 58,4 anni/paziente.

Nelle sezioni controllate di studi registrativi su adulti con adalimumab della durata di almeno 12 settimane in pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, spondilite anchilosante, spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di SA, artrite psoriasica, psoriasi, idrosadenite suppurativa, malattia di Crohn, colite ulcerosa e uveite, neoplasie, oltre a linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, sono stati osservati con un tasso (95% di intervallo di confidenza) di 6,8 (4,4; 10,5) per 1.000 anni/paziente fra 5.291 pazienti trattati con adalimumab verso un tasso di 6,3 (3,4;11,8) per 1.000 anni/paziente su 3.444 pazienti controllo (la durata mediana del trattamento è stata 4,0 mesi per i pazienti trattati con adalimumab e 3,8 mesi per i pazienti controllo). Il tasso (95% di intervallo di confidenza) dei carcinomi cutanei non melanotici è stato di 8,8 (6,0; 13,0) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con adalimumab e 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 anni/paziente nei pazienti controllo. Di questi carcinomi cutanei, carcinomi a cellule squamose si sono verificati con tassi (95% di intervallo di confidenza) di 2,7 (1,4; 5,4) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con adalimumab e 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 anni/paziente nei pazienti controllo. Il tasso (95% di intervallo di confidenza) di linfomi è stato di 0,7 (0,2; 2,7) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con adalimumab e 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 anni/paziente nei pazienti controllo.

Quando vengono combinati parti di questi studi e studi di estensione in aperto sia in corso che completati con una durata media di circa 3,3 anni includendo 6.427 pazienti e più di 26.439 pazienti/anno di terapia, il tasso di neoplasie osservate, a parte linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, è di circa 8,5 per 1.000 anni/paziente. Il tasso osservato di carcinoma cutaneo non melanotico è di circa 9,6 per 1.000 anni/paziente e il tasso osservato di linfomi è di circa 1,3 per 1.000 anni/paziente.

In una esperienza post-marketing dal gennaio 2003 a dicembre 2010, principalmente in pazienti affetti da artrite reumatoide, il tasso riportato di neoplasie è di circa 2,7 per 1.000 anni trattamento/paziente. I tassi riportati rispettivamente per carcinomi cutanei non melanotici e linfomi sono di circa 0,2 e 0,3 per 1.000 anni trattamento/paziente (vedere paragrafo 4.4).

Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati rari casi di linfoma epato-splenico a cellule T nei pazienti trattati con adalimumab (vedere paragrafo 4.4).

Autoanticorpi

Nel corso di studi I-V condotti sull’artrite reumatoide sono stati analizzati, in varie occasioni, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi. In questi studi, l’11,9% dei pazienti trattati con adalimumab e l’8,1% dei pazienti trattati con placebo e con controllo attivo, che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo all’arruolamento, hanno presentato valori positivi alla ventiquattresima settimana. Due pazienti su 3.441 trattati con adalimumab nel corso di tutti gli studi condotti sull’artrite reumatoide e sull’artrite psoriasica hanno manifestato segni clinici che indicavano l’inizio di una sindrome simile al lupus. I pazienti sono migliorati dopo la sospensione della terapia. Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale.

Eventi epato-biliari

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con artrite reumatoide e artrite psoriasica con una durata del periodo di controllo che va da 4 a 104 settimane, gli aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità si sono verificati nel 3,7% dei pazienti trattati con adalimumab e nell’1,6% dei pazienti trattati con il controllo.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare che avevano da 4 a 17 anni di età e in pazienti con artrite associata ad entesite, dai 6 ai 17 anni di età, gli aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità ULN si sono verificati nel 6,1% dei pazienti trattati con adalimumab e nell’1,3% dei pazienti trattati con il farmaco di controllo. La maggior parte degli aumenti delle transaminasi ALT si sono verificati con l’uso concomitante di metotressato. Non si sono verificati aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità nello studio clinico di Fase 3 con adalimumab in pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 2 e <4 anni.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa con un periodo di controllo che va da 4 a 52 settimane, gli aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità si sono verificati nello 0,9% dei pazienti trattati con adalimumab e nello 0,9% dei pazienti trattati con il controllo.

Nello studio di Fase 3 di adalimumab, in pazienti con malattia di Crohn in età pediatrica, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia dei due regimi posologici aggiustati per il peso corporeo per la terapia di mantenimento che segue la terapia di induzione aggiustata per il peso fino a 52 settimane, sono stati trovati livelli di ALT superiore o uguale a tre volte il limite superiore di normalità nel 2,6% (5/192) dei pazienti di cui 4 ricevevano un trattamento concomitante con immunosoppressori basali.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con psoriasi a placche con una durata del periodo di controllo che va da 12 a 24 settimane, gli aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità si sono verificati nell’1,8% dei pazienti trattati con adalimumab e nell’1,8% dei pazienti trattati con il controllo.

Nello studio di Fase 3 di adalimumab in pazienti pediatrici con psoriasi a placche non si è verificato alcun aumento dei livelli di ALT superiore o uguale a tre volte il limite superiore di normalità.

Negli studi clinici controllati di adalimumab (dosi iniziali di 80 mg alla settimana 0 seguiti da 40 mg a settimane alterne a partire dalla settimana 1) in pazienti adulti con uveite fino a 80 settimane con un’esposizione mediana rispettivamente di 166,5 giorni nei pazienti trattati con adalimumab e di 105,0 giorni nei pazienti trattati con il controllo, aumenti dei livelli di ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità ULN si sono verificati nel 2, 4% dei pazienti trattati con adalimumab e nel 2,4% dei pazienti trattati con il controllo.

Negli studi clinici, in tutte le indicazioni, i pazienti con livelli aumentati di transaminasi erano asintomatici e nella maggior parte dei casi gli innalzamenti erano transitori e si sono risolti nel corso del trattamento. Tuttavia, in pazienti trattati con adalimumab, sono stati riportati anche casi post- marketing di insufficienza epatica come pure di disordini epatici meno gravi che possono precedere l’insufficienza epatica, come l’epatite, inclusa l’epatite autoimmune.

Trattamento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina

Negli studi sulla malattia di Crohn negli adulti, con l’associazione di adalimumab e

azatioprina/6-mercaptopurina sono state osservate incidenze più elevate di eventi avversi correlati a infezioni gravi e a tumori maligni rispetto ad adalimumab da solo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non è stata osservata tossicità legata al dosaggio durante gli studi clinici. La dose più elevata valutata è stata quella costituita da dosi multiple di 10 mg/kg per via endovenosa; tale dose risulta equivalente a circa 15 volte la dose raccomandata.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α). Codice ATC: L04AB04 Hulio è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu.

Meccanismo d’azione

Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TNF di membrana cellulare, p55 e p75.

Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con un IC50 di 0,1 – 0,2 nM).

Effetti farmacodinamici

Dopo trattamento con adalimumab, si è osservata una rapida diminuzione delle proteine di fase acuta, indici di infiammazione (proteina C reattiva – PCR, velocità di eritrosedimentazione – VES) e delle citochine sieriche (IL-6) nei pazienti con artrite reumatoide rispetto al valore basale. Anche i livelli sierici delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, erano diminuiti in seguito alla somministrazione di adalimumab. I pazienti trattati con adalimumab hanno generalmente mostrato un miglioramento dei segni emato-chimici dell’infiammazione cronica.

Dopo trattamento con adalimumab, in pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare, da malattia di Crohn, colite ulcerosa e idrosadenite suppurativa è stata anche osservata una rapida diminuzione dei livelli di PCR (proteina C reattiva). Nei pazienti affetti dalla malattia di Crohn,è stata osservata una riduzione del numero di cellule che esprimono i marcatori infiammatori nel colon compresa una significativa riduzione dell’espressione del TNFα. Studi endoscopici della mucosa intestinale hanno evidenziato la guarigione mucosale nei pazienti trattati con adalimumab.

Efficacia e sicurezza clinica

Adulti con artrite reumatoide

Adalimumab è stato valutato su oltre 3.000 pazienti in tutti gli studi clinici sull’artrite reumatoide. L’efficacia e la sicurezza di adalimumab sono state valutate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco e ben controllati. Alcuni pazienti sono stati sottoposti a trattamento per un periodo fino a 120 mesi.

Lo studio AR I è stato condotto su 271 pazienti di età ≥18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD incluso il metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana e la cui dose di metotressato è rimasta costante a 10 – 25 mg a settimana. Adalimumab 20, 40 o 80 mg o placebo sono stati somministrati a settimane alterne per 24 settimane.

Nello studio AR II sono stati studiati 544 pazienti di età ≥18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, con insufficiente risposta ad almeno un farmaco DMARD. Sono state somministrate dosi di 20 o 40 mg di adalimumab attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane con placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo è stato somministrato ogni settimana per la stessa durata. Non è stato consentito l’uso di altri DMARD.

Allo studio AR III hanno partecipato 619 pazienti, di età ≥18 anni, con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg, o intolleranti a 10 mg di metotressato ogni settimana. In questo studio sono stati costituiti 3 gruppi. Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane. Il secondo ha ricevuto 20 mg di adalimumab ogni settimana per 52 settimane, mentre il terzo ha ricevuto 40 mg di adalimumab ogni due settimane e iniezioni di placebo a settimane alterne. Al completamento delle prime 52 settimane,457 pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto in cui adalimumab/MTX è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne fino a 10 anni.

Lo studio AR IV ha valutato in primo luogo la sicurezza di adalimumab in 636 pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo e con età ≥18 anni. La popolazione studiata era costituita sia da pazienti mai trattati con DMARD, sia da pazienti che avevano continuato la terapia anti-reumatica preesistente a condizione che questa fosse stabile da un minimo di 28 giorni. Queste terapie includono metotressato, leflunomide, idrossiclorochina, sulfasalazina e/o sali d’oro. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg di adalimumab o placebo ogni due settimane per 24 settimane.

Lo studio AR V ha valutato 799 pazienti adulti mai trattati in precedenza con metotressato ed affetti da artrite reumatoide precoce attiva di grado moderato-grave (durata media della malattia inferiore a 9 mesi). Questo studio ha valutato l’efficacia di 40 mg di adalimumab somministrato a settimane alterne in terapia associata con il metotressato, di 40 mg di adalimumab somministrato in monoterapia a settimane alterne e di metotressato in monoterapia nella riduzione dei segni e sintomi di malattia e dell’indice di progressione del danno articolare causato dall’artrite reumatoide per 104 settimane. Al completamento delle prime 104 settimane, 497 pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto in cui adalimumab è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne fino a 10 anni.

L’obiettivo primario degli studi AR I, II, III, e secondario dello studio AR IV, era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26. L’obiettivo primario dello studio AR V era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 50 alla settimana 52. Inoltre, gli studi AR III e V avevano l’obiettivo principale di dimostrare l’inibizione della progressione di malattia (attraverso gli esami radiografici) alla settimana 52. Lo studio AR III aveva anche l’obiettivo primario di dimostrare il miglioramento della qualità di vita.

Risposta ACR

Le percentuali di pazienti trattati con adalimumab che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili negli studi AR I, II e III. I risultati relativi al trattamento con 40 mg ogni due settimane sono riassunti nella Tabella 7.

Tabella 7: Risposte ACR negli studi clinici controllati con placebo (percentuale di pazienti)

Risposta Studio AR Ia** Studio AR IIa** Studio AR IIIa**
Placebo/ MTXc
n=60
Adalimumabb/ MTXc
n=63
Placebo n=110 Adalimumabb n=113 Placebo/ MTXc
n=200
Adalimumabb/ MTXc
n=207
ACR 20
6 mesi
12 mesi
13,3% NA 65,1% NA 19,1% NA 46,0% NA 29,5%
24,0%
63,3%
58,9%
ACR 50
6 mesi
12 mesi
6,7% NA 52,4% NA 8,2% NA 22,1% NA 9,5%
9,5%
39,1%
41,5%
ACR 70
6 mesi
12 mesi
3,3% NA 23,8% NA 1,8% NA 12,4% NA 2,5%
4,5%
20,8%
23,2%

a Studio AR I a 24 settimane, studio AR II a 26 settimane e studio AR III a 24 e 52 settimane b 40 mg adalimumab somministrato ogni due settimane

c MTX = metotressato

** p<0,01, adalimumab versus placebo Negli studi AR I–IV, tutti i parametri valutati per la definizione della risposta ACR (numero di articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell’attività di malattia da parte del medico e del paziente, valutazione del dolore da parte del paziente, indice di disabilità – HAQ) e i valori di PCR (mg/dl) sono significativamente migliorati a 24 o 26 settimane rispetto al placebo. Nello studio AR III, tali miglioramenti si sono mantenuti nell’arco di 52 settimane.

Nella fase di estensione in aperto dello studio AR III, la maggior parte dei pazienti che hanno avuto una risposta ACR hanno mantenuto la risposta quando hanno continuato il trattamento per 10 anni. Su un totale di 207 pazienti che erano stati randomizzati alla somministrazione di 40 mg di adalimumab a settimane alterne, 114 hanno continuato il trattamento con adalimumab 40 mg a settimane alterne per 5 anni. Di questi, 86 pazienti (75,4%) hanno avuto risposte ACR 20; 72 pazienti (63,2%) hanno avuto risposte ACR 50; e 41 pazienti (36%) hanno avuto risposte ACR 70. Su un totale di 207 pazienti, 81 hanno continuato il trattamento con adalimumab 40 mg a settimane alterne per 10 anni. Di questi, 64 pazienti (79,0%) hanno avuto risposte ACR 20; 56 pazienti (69,1%) hanno avuto risposte ACR 50; e 43 pazienti (53,1%) hanno avuto risposte ACR 70.

Nello studio AR IV, la risposta ACR 20 di pazienti trattati con adalimumab, in associazione con la terapia convenzionale, è stata significativamente migliore dal punto di vista statistico rispetto ai pazienti trattati con placebo associato a farmaci tradizionali (p<0,001).

Negli studi AR I–IV, i pazienti trattati con adalimumab hanno raggiunto risposte ACR 20 e 50 in percentuali significativamente superiori dal punto di vista statistico rispetto al placebo già entro 1 – 2 settimane dall’inizio del trattamento.

Nello studio AR V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide precoce che non erano mai stati precedentemente trattati con metotressato, la terapia associata adalimumab/metotressato ha determinato risposte ACR più rapide e significativamente superiori rispetto alla monoterapia con metotressato ed alla monoterapia con adalimumab alla settimana 52 e tali risposte si sono mantenute nell’arco di 104 settimane (vedere Tabella 8).

Tabella 8: Risposte ACR nello studio AR V (percentuale di pazienti)

Risposta MTX n=257 Adalimumab n=274 Adalimumab/ MTX
n=268
Valore pa Valore pb Valore pc
ACR 20
Settimana 52
Settimana 104
62,6%
56,0%
54,4%
49,3%
72,8%
69,4%
0,013
0,002
<0,001
<0,001
0,043
0,140
ACR 50
Settimana 52
Settimana 104
45,9%
42,8%
41,2%
36,9%
61,6%
59,0%
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
0,317
0,162
ACR 70
Settimana 52
Settimana 104
27,2%
28,4%
25,9%
28,1%
45,5%
46,6%
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
0,656
0.864

a il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la monoterapia con metotressato e la terapia associata adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

b il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la monoterapia con adalimumab e la terapia associata adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

c il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la monoterapia con adalimumab e la monoterapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

Nella fase di estensione in aperto dello studio AR V, il tasso di risposta ACR è stato mantenuto quando il trattamento è stato continuato fino a 10 anni. Dei 542 pazienti che erano stati randomizzati alla somministrazione di 40 mg di adalimumab a settimane alterne, 170 pazienti hanno continuato il trattamento con adalimumab 40 mg a settimane alterne per 10 anni. Di questi, 154 pazienti (90,6%) hanno avuto risposte ACR 20; 127 pazienti (74,7%) hanno avuto risposte ACR 50; e 102 pazienti (60,0%) hanno avuto risposte ACR 70.

Alla settimana 52, il 42,9% dei pazienti che era stato sottoposto a terapia associata con adalimumab/metotressato ha raggiunto remissione clinica (DAS28(PCR)<2,6) rispetto al 20,6% dei pazienti trattato con metotressato in monoterapia ed al 23,4% dei pazienti che aveva ricevuto adalimumab in monoterapia. La terapia associata adalimumab/metotressato si è rivelata superiore dal punto di vista clinico e statistico alle monoterapie con metotressato (p<0,001) e adalimumab (p<0,001) nel determinare una riduzione dell’attività di malattia in pazienti in cui era stata di recente diagnosticata artrite reumatoide di grado da moderato a severo. La risposta ottenuta nei due gruppi in monoterapia è stata simile (p=0,447). Dei 342 pazienti che erano stati inizialmente randomizzati alla somministrazione di adalimumab in monoterapia o alla terapia associata adalimumab/metotressato e che erano stati arruolati nella fase di estensione in aperto dello studio, 171 hanno completato i 10 anni di trattamento con adalimumab. Di questi, è stato riportato che 109 pazienti (63,7%) erano in remissione a 10 anni.

Risposta radiologica

Nello studio AR III, in cui i pazienti trattati con adalimumab avevano una durata media di malattia di circa 11 anni, il danno strutturale è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione dell’Indice Totale di Sharp modificato (Total Sharp Score TSS) e dei relativi componenti, gli indici di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN). I pazienti trattati con adalimumab/MTX hanno mostrato una progressione radiologica significativamente inferiore ai pazienti che hanno ricevuto solo MTX, a 6 e 12 mesi (vedere Tabella 9).

Nell’estensione in aperto dello studio AR III, la riduzione del tasso di progressione del danno strutturale si mantiene per 8 e 10 anni in un sottogruppo di pazienti. A 8 anni, 81 pazienti su 207 originariamente trattati con adalimumab 40 mg a settimane alterne sono stati valutati radiologicamente. Tra questi, 48 pazienti non hanno mostrato progressione del danno strutturale definita attraverso una modifica del mTSS di 0,5 o meno rispetto al valore basale. A 10 anni, 79 pazienti su 207 originariamente trattati con adalimumab 40 mg a settimane alterne sono stati valutati radiologicamente. Tra questi, 40 pazienti non hanno mostrato progressione del danno strutturale definita attraverso una modifica del mTSS di 0,5 o meno rispetto al valore basale.

Tabella 9: Variazione radiografica media dopo 12 mesi nello studio AR III

Placebo/ MTXa Adalimumab/ MTX 40 mg a settimane alterne Placebo/ MTX- adalimumab/ MTX (intervallo di
confidenza 95%b)
valore p
Indice Totale di Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) 0,001c
Indice di erosione 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) <0,001
Indice JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002

a Metotressato

b Intervallo di confidenza del 95% per le differenze nelle variazioni degli indici tra metrotressato e adalimumab.

c Basato sull’analisi a ranghi

d Joint Space Narrowing (riduzione della rima articolare)

Nello studio AR V, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è espresso in termini di variazione dell’Indice Totale di Sharp modificato (vedere Tabella 10).

Tabella 10: Variazioni radiografiche medie alla settimana 52 nello studio AR V

MTX n=257 95%
intervallo di confidenza
Adalimumab n=274 95%
intervallo di confidenza
Adalimumab/ MTX n=268 95%
intervallo di confidenza
Valore p
a
Valore pb Valore pc
Indice Totale di Sharp 5,7 (4,2–7,3) 3,0 (1,7–4,3) 1,3 (0,5–2,1) <0,001 0,0020 <0,001
Indice di erosione 3,7 (2,7–4,7) 1,7 (1,0–2,4) 0,8 (0,4–1,2) <0,001 0,0082 <0,001
Indice JSN 2,0 (1,2–2,8) 1,3 (0,5–2,1) 0,5 (0–1,0) <0,001 0,0037 0,151

a il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la monoterapia con metotressato e la terapia associata adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

b il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la monoterapia con adalimumab e la terapia associata adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

c il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la monoterapia con adalimumab e la monoterapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

Dopo 52 settimane e 104 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti in cui non si è avuta progressione (variazione rispetto al valore basale dell’Indice Totale di Sharp modificato ≤0,5) è stata significativamente maggiore con la terapia associata adalimumab/metotressato (rispettivamente 63,8% e 61,2%) rispetto alla monoterapia con metotressato (rispettivamente 37,4% e 33,5%, p<0,001) ed alla monoterapia con adalimumab (rispettivamente 50,7%, p<0,002 e 44,5%, p<0,001).

Nella fase di estensione in aperto dello studio AR V, la variazione media rispetto al valore basale all’anno 10 dell’Indice Totale di Sharp modificato è stata, rispettivamente, di 10,8; 9,2 e 3,9 nei pazienti che erano stati inizialmente randomizzati alla somministrazione di metotressato in monoterapia, di adalimumab in monoterapia e della terapia associata adalimumab/metotressato. Le corrispondenti percentuali di pazienti senza progressione radiologica sono state, rispettivamente, 31,3%, 23,7% e 36,7%.

Qualità della vita e funzionalità fisica

La qualità di vita e la funzionalità fisica sono state valutate con l’indice di disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire – HAQ), in quattro studi originali, adeguati e ben controllati, ed è stato uno degli obiettivi primari dello studio AR III alla 52 settimana. Tutti gli schemi terapeutici con adalimumab e funzionalità fisica nei quattro studi hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi dell’indice di disabilità dell’HAQ tra il valore basale e il 6º mese rispetto al placebo e nello studio AR III il medesimo risultato è stato osservato alla settimana 52. L’analisi dello stato generale di salute, valutato attraverso lo Short Form Health Survey (SF-36) nei quattro studi, supporta queste conclusioni per tutti gli schemi di somministrazione di adalimumab con risultati statisticamente significativi per quanto riguarda gli indici di attività fisica, di dolore e dello stato di benessere, registrati con adalimumab 40 mg a settimane alterne. Una diminuzione statisticamente significativa del senso di affaticamento cosi come risulta dagli indici della valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia cronica (FACIT) è stata riscontrata in tutti i tre studi in cui è stata valutata (studi AR I, III, IV).

Nello studio AR III, la maggioranza dei soggetti che hanno raggiunto il miglioramento della funzionalità fisica e che hanno continuato il trattamento hanno mantenuto il miglioramento per 520 settimane (120 mesi) di trattamento in aperto. Il miglioramento della qualità di vita è stato misurato fino alla settimana 156 (36 mesi) ed il miglioramento è stato mantenuto nel tempo.

Nello studio AR V, l’indice di disabilità valutato in base all’HAQ e la componente fisica dell’SF-36 hanno dimostrato un miglioramento superiore (p<0,001) quando è stata effettuata terapia associata adalimumab/metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato ed a quella con adalimumab alla settimana 52, e questo miglioramento si è mantenuto nell’arco di 104 settimane. Nei 250 pazienti che hanno completato la fase di estensione in aperto dello studio, i miglioramenti nella funzionalità fisica sono stati mantenuti nell’arco dei 10 anni di trattamento.

Psoriasi a placche negli adulti

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state studiate nei pazienti adulti affetti da psoriasi cronica a placche (BSA ≥10% e PASI ≥12 o ≥10), che erano candidati alla terapia sistemica o alla fototerapia, durante gli studi randomizzati in doppio cieco. Il 73% dei pazienti ammessi agli studi I e II sulla psoriasi erano stati precedentemente sottoposti a terapia sistemica o fototerapica. La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state studiate anche nei pazienti adulti affetti da psoriasi cronica a placche da moderata a severa con concomitante psoriasi localizzata alla mano e/o al piede, i quali erano candidati alla terapia sistemica in uno studio randomizzato in doppio cieco (studio III sulla psoriasi).

Lo studio I sulla psoriasi (REVEAL) ha valutato 1.212 pazienti entro tre periodi di trattamento. Nel corso del periodo A, ai pazienti è stato somministrato placebo o adalimumab ad una dose iniziale pari a 80 mg, seguita da una dose pari a 40 mg, a settimane alterne, somministrata ad iniziare dalla settimana successiva all’assunzione della dose iniziale. Dopo 16 settimane di terapia, i pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta PASI 75 (in cui il punteggio PASI ha registrato un miglioramento pari ad almeno il 75% del valore al basale) sono stati ammessi al periodo B ed hanno ricevuto una dose di adalimumab pari a 40 mg, a settimane alterne, in aperto. I pazienti che hanno mantenuto una risposta ≥PASI 75 alla settimana 33 e che erano stati inizialmente randomizzati per la terapia attiva nel corso del periodo A sono stati nuovamente randomizzati nel periodo C a ricevere 40 mg di adalimumab, a settimane alterne, o placebo, per un ulteriore periodo di 19 settimane. In tutti i gruppi di trattamento, il punteggio PASI medio al basale è risultato pari a 18,9 ed il punteggio al basale relativo al PGA è risultato di grado “moderato” (nel 53% dei soggetti inclusi), “grave” (nel 41%) e “molto grave” (nel 6%).

Lo studio II sulla psoriasi (CHAMPION) ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di adalimumab rispetto al metotressato ed al placebo in 271 pazienti. Per un periodo di 16 settimane, i pazienti hanno ricevuto placebo, o metotressato con una dose iniziale pari a 7,5 mg successivamente elevata fino alla settimana 12 e con un massimo di 25 mg, o adalimumab alla dose iniziale di 80 mg seguita dalla dose di 40 mg somministrata a settimane alterne (a iniziare dalla settimana successiva all’assunzione della dose iniziale). Non sono disponibili dati che mettano a confronto adalimumab e metotressato oltre le 16 settimane di terapia. Nei pazienti trattati con metotressato che hanno raggiunto una risposta ≥PASI 50 alla settimana 8 e/o alla settimana 12, non sono stati effettuati incrementi della dose. In tutti i gruppi di trattamento, il punteggio PASI al basale medio è risultato pari a 19,7 ed il punteggio PGA al basale è risultato da “lieve” (<1%) a “moderato” (48%) a “severo” (46%) a “molto severo” (6%).

I pazienti che hanno partecipato a tutti gli studi di Fase 2 e Fase 3 sulla psoriasi sono stati considerati idonei ad essere arruolati in uno studio di estensione in aperto, dove adalimumab è stato somministrato per un periodo aggiuntivo di almeno 108 settimane.

Negli studi I e II sulla psoriasi, l’endpoint primario è stato rappresentato dalla percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 75 rispetto al valore basale alla settimana 16 (vedere Tabelle 11 e 12).

Tabella 11: Studio I sulla psoriasi (REVEAL) – risultati relativi all’efficacia alla settimana 16

Placebo N=398 n (%) Adalimumab 40 mg a settimane alterne N=814
n (%)
≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b
PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b
PGA: Guarigione/Marcato miglioramento 17 (4,3) 506 (62,2)b

a La percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 75 è stata calcolata sotto forma di centre-adjusted rate b p<0,001, adalimumab vs. placebo Tabella 12: Studio II sulla psoriasi (CHAMPION) – risultati relativi all’efficacia alla settimana 16

Placebo N=53 n (%) MTX N=110 n (%) Adalimumab 40 mg a settimane alterne N=108
n (%)
≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b
PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d
PGA:
Guarigione/Marcato miglioramento
6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a, b

a p<0,001 adalimumab vs. placebo b p<0,001 adalimumab vs. metotressato c p<0,01 adalimumab vs. placebo d p<0,05 adalimumab vs. metotressato Nel corso dello studio I sulla psoriasi, il 28% dei pazienti randomizzati a placebo alla settimana 33 dopo aver ottenuto una risposta PASI 75 rispetto al 5% di pazienti che ha proseguito la terapia con adalimumab, p<0,001, si è verificata una “perdita di risposta adeguata” (definita da un punteggio PASI che dopo la settimana 33 e prima della scadenza della settimana 52 sia risultato <PASI 50 rispetto al valore basale con un aumento minimo di 6 punti del punteggio PASI relativo alla settimana 33). Tra i pazienti in cui si è verificata la “perdita di risposta adeguata” dopo la ri-randomizzazione per ricevere placebo, e che sono stati successivamente ammessi allo studio d’estensione in aperto, il 38% (25/66) ed il 55% (36/66) sono riusciti ad ottenere una risposta PASI 75 rispettivamente dopo 12 e 24 settimane di ri-trattamento.

Durante lo studio I sulla psoriasi, un totale di 233 pazienti tra coloro i quali avevano ottenuto una risposta PASI 75 alla settimana 16 e alla settimana 33 ha continuato la somministrazione di adalimumab fino alla settimana 52 ed ha continuato la somministrazione di adalimumab nello studio di estensione in aperto. In questi pazienti, le percentuali di risposta PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima sono state rispettivamente 74,7% e 59,0%, dopo un ulteriore periodo di 108 settimane di terapia somministrata in aperto (per un totale di terapia continuativa di 160 settimane). In un’analisi effettuata su tutti i pazienti che avevano interrotto lo studio per eventi avversi o per mancanza di efficacia, o che avevano aumentato la posologia e che per tali motivi erano stati considerati come non rispondenti alla terapia, le percentuali di risposta PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima sono state rispettivamente del 69,6% e del 55,7%, dopo un ulteriore periodo di 108 settimane di terapia somministrata in aperto (per un totale di terapia continuativa di 160 settimane).

Un totale di 347 pazienti, caratterizzati da una risposta stabile alla terapia, ha preso parte ad uno studio di estensione in aperto per la valutazione degli effetti della sospensione e della ripresa del trattamento. Durante il periodo di sospensione della terapia, i sintomi della psoriasi si sono ripresentati in maniera progressiva con un tempo medio di recidiva (progredendo fino ad uno stadio PGA “moderato” o peggiore) di circa 5 mesi. Nessuno di questi pazienti ha manifestato fenomeni di rebound durante il periodo di sospensione del trattamento. Complessivamente, il 76,5% dei pazienti (218/285) che erano entrati nella fase di ri-trattamento aveva ottenuto una risposta PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a malattia minima dopo 16 settimane di terapia, indipendentemente dal fatto di aver avuto o meno riacutizzazione della malattia durante il periodo di sospensione dal farmaco (rispettivamente il 69,1%[123/178] e 88,8%[95/107] dei pazienti che avevano avuto o meno una riacutizzazione della malattia durante il periodo di sospensione). Durante la ripresa del trattamento è stato osservato un profilo di sicurezza del tutto simile a quello osservato durante il periodo precedente alla sospensione della terapia.

Miglioramenti significativi del DLQI (Dermatology Life Quality Index) sono stati dimostrati alla settimana 16 a partire dal valore basale rispetto al placebo (studi I e II) ed al metotressato (studio II). Nel corso dello studio I, anche i miglioramenti relativi ai punteggi complessivi delle componenti fisiche e mentali del SF-36 sono risultati significativi rispetto al placebo.

In uno studio di estensione in aperto, tra i pazienti che a causa di risposta PASI inferiore al 50% avevano ricevuto incrementi della dose da 40 mg a settimane alterne alla dose di 40 mg ogni settimana, il 26,4% (92/349) e il 37,8% (132/349) ha ottenuto una risposta PASI 75 alla settimana 12 e 24, rispettivamente.

Lo studio III sulla psoriasi (REACH) ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di adalimumab rispetto al placebo in 72 pazienti affetti da psoriasi cronica a placche da moderata a severa e psoriasi localizzata alla mano e/o al piede. I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 80 mg di adalimumab seguita dalla dose di 40 mg somministrata a settimane alterne (a iniziare dalla settimana successiva all’assunzione della dose iniziale) o placebo per 16 settimane. Alla settimana 16, una percentuale statisticamente maggiore di pazienti che aveva ricevuto adalimumab, ha ottenuto una risposta PGA corrispondente a remissione totale o pressoché totale della malattia alle mani e/o ai piedi rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo (rispettivamente 30,6% vs. 4,3%, [P=0,014]).

Lo studio IV sulla psoriasi ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di adalimumab rispetto al placebo in 217 pazienti adulti affetti da psoriasi ungueale da moderata a severa. I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 80 mg di adalimumab seguita da 40 mg a settimane alterne (a partire da una settimana dopo la dose iniziale) o di placebo per 26 settimane seguita da un trattamento in aperto con adalimumab per altre 26 settimane. Le valutazioni della psoriasi ungueale comprendevano il Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), il Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) e il Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) (vedere Tabella 13). Il trattamento con adalimumab ha dimostrato un beneficio terapeutico nei pazienti affetti da psoriasi ungueale con coinvolgimento cutaneo di grado variabile (BSA≥10% (60% dei pazienti) e BSA<10% e ≥5% (40% dei pazienti)).

Tabella 13: Risultati di efficacia dello studio Ps IV alle settimane 16, 26 e 52

Endpoint Settimana 16 Controllato verso placebo Settimana 26 Controllato verso
placebo
Settimana 52 In aperto
Placebo N=108 Adalimumab 40 mg a settimane
alterne N=109
Placebo N=108 Adalimumab 40 mg a settimane
alterne N=109
Adalimumab 40 mg a settimane alterne
N=80
≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0
PGA-F guarigione/marcato miglioramento e
miglioramento di grado ≥2 (%)
2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3
Variazione percentuale nel punteggio NAPSI totale (%) −7,8 −44,2a −11,5 −56,2a −72,2

a p<0,001, adalimumab vs. placebo I pazienti trattati con adalimumab hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi alla settimana 26 rispetto al placebo nel DLQI.

Malattia di Crohn negli adulti

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in oltre 1.500 pazienti affetti da malattia di Crohn, da moderatamente a gravemente attiva (Crohn’s Disease Activity Index = indice di attività della malattia di Crohn (CDAI) ≥220 e ≤450) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. È stata consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di amminosalicilati, di corticosteroidi, e/o di agenti immunomodulatori e l’80% dei pazienti ha continuato ad assumere almeno uno di questi farmaci.

L’induzione della remissione clinica (definita come CDAI <150) è stata valutata in due studi, studio CD I (CLASSIC I) e studio CD II (GAIN). Nello studio CD I, 299 pazienti mai trattati con anti-TNF sono stati randomizzati ad uno dei quattro gruppi di trattamento; il gruppo trattato con placebo alla settimana 0 e 2, il gruppo trattato con 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e con 80 mg alla settimana 2, il gruppo trattato con 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2, ed il gruppo trattato con 40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2. Nello studio CD II, 325 dei pazienti che avevano perso la risposta o si sono rivelati intolleranti ad infliximab sono stati randomizzati per ricevere160 mg di adalimumab alla settimana 0 ed 80 mg di adalimumab alla settimana 2 oppure placebo alla settimana 0 ed alla settimana 2. I non-responders primari sono stati esclusi dagli studi e, di conseguenza, questi pazienti non sono stati sottoposti ad ulteriori valutazioni.

Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CD III (CHARM). Nello studio CD III, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg di adalimumab alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2. Alla settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg a settimane alterne, 40 mg ogni settimana, oppure il placebo; la durata totale dello studio è stata pari a 56 settimane. I pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata (diminuzione dell’indice CDAI ≥70) alla settimana 4 sono stati stratificati ed analizzati separatamente da coloro che non hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla settimana 4. È stata consentita una riduzione graduale della dose di corticosteroidi dopo la settimana 8.

Le percentuali relative all’induzione della remissione e della risposta clinica dello studio CD I e dello studio CD II sono riportate nella Tabella 14.

Tabella 14: Induzione della remissione e della risposta clinica (percentuale di pazienti)

Studio CD I: pazienti mai trattati con infliximab Studio CD II: pazienti precedentemente trattati
con infliximab
Placebo N=74 Adalimumab
80/40 mg N=75
Adalimumab
160/80 mg N=76
Placebo N=166 Adalimumab
160/80 mg N=159
Settimana 4
Remissione clinica 12% 24% 36%2 7% 21%2
Risposta clinica (CR-100) 24% 37% 49%2 25% 38%2

Tutti i valori p rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di adalimumab verso placebo * p<0,001

** p<0,01

Percentuali di remissione simili sono state osservate nel gruppo trattato con la dose di induzione pari a 160/80 mg ed a 80/40 mg entro la settimana 8 e gli eventi avversi si sono manifestati più frequentemente nel gruppo trattato con il dosaggio pari a 160/80 mg.

Nello studio CD III, alla settimana 4, il 58% (499/854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica adeguata ed è stato valutato nell’analisi primaria. Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla settimana 4, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri farmaci antagonisti del TNF. Le percentuali relative al mantenimento della remissione e della risposta clinica sono riportate nella Tabella 15. I risultati relativi alla remissione clinica sono rimasti relativamente costanti a prescindere dall’esposizione precedente a farmaci anti-TNF.

Alla settimana 56 le ospedalizzazioni e gli interventi chirurgici correlati erano ridotti in modo statisticamente significativamente con adalimumab rispetto al placebo.

Tabella 15: Mantenimento della remissione e della risposta clinica (percentuale di pazienti)

Placebo 40 mg
adalimumab a settimane alterne
40 mg
adalimumab ogni settimana
Settimana 26 N=170 N=172 N=157
Remissione clinica 17% 40%2 47%2
Risposta clinica (CR-100) 27% 52%2 52%2
Pazienti in remissione senza trattamento steroideo per ≥90 giornia 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)**
Settimana 56 N=170 N=172 N=157
Remissione clinica 12% 36%2 41%2
Risposta clinica (CR-100) 17% 41%2 48%2
Pazienti in remissione senza trattamento steroideo per ≥90 giornia 5% (3/66) 29% (17/58)2 20% (15/74)**

* p<0,001 per confronti a coppie delle percentuali adalimumab verso placebo

** p<0,02 per confronti a coppie delle percentuali adalimumab verso placebo

a di coloro che sono stati trattati con corticosteroidi al basale

Tra i pazienti che non hanno evidenziato una risposta adeguata alla settimana 4, il 43% dei pazienti trattati con terapia di mantenimento a base di adalimumab ha manifestato una risposta adeguata entro la settimana 12 rispetto al 30% dei pazienti trattati con placebo. Tali risultati suggeriscono che alcuni pazienti che non hanno manifestato una risposta adeguata alla settimana 4 traggono giovamento dalla terapia di mantenimento continuata fino alla settimana 12. La terapia proseguita oltre le 12 settimane non ha portato ad un numero significativamente più elevato di risposte (vedere paragrafo 4.2).

117/276 pazienti dallo studio CD I e 272/777 pazienti provenienti da studi CD II e III sono stati seguiti per almeno 3 anni di terapia con adalimumab in aperto. Rispettivamente 88 e 189pazienti hanno continuato a mantenere la remissione clinica. La risposta clinica (CR100) è stata mantenuta rispettivamente in 102 e 233 pazienti.

Qualità della vita

Negli studi CD I e CD II, alla settimana 4 era raggiunto un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale del questionario IBDQ (disease-specific inflammatory bowel disease questionnaire) nei pazienti randomizzati a adalimumab 80/40 mg e 160/80 mg rispetto al placebo ed era visto alle settimane 26 e 56 nello studio CD III come pure tra i gruppi trattati con adalimumab rispetto al gruppo trattato con placebo.

Uveite dell’adulto

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in pazienti adulti con uveite non-infettiva intermedia, posteriore e panuveite, escludendo i pazienti con uveite anteriore isolata, in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (UV I e II). I pazienti hanno ricevuto placebo o adalimumab a una dose iniziale di 80 mg seguita da 40 mg a settimane alterne a partire da una settimana dopo la dose iniziale. Erano consentite dosi stabili concomitanti di un immunosoppressore non biologico.

Lo studio UV I ha valutato 217 pazienti con uveite attiva nonostante il trattamento con corticosteroidi (prednisone orale a una dose di 10 – 60 mg/die). Tutti i pazienti hanno ricevuto all’ingresso nello studio una dose standardizzata di prednisone pari a 60 mg/die per 2 settimane seguita da un programma obbligatorio di riduzione del dosaggio, fino alla sospensione totale del corticosteroide alla settimana 15.

Lo studio UV II ha valutato 226 pazienti con uveite inattiva che al basale necessitavano di trattamento cronico con corticosteroide (prednisone orale da 10 a 35 mg/die) per controllare la loro malattia. I pazienti sono stati sottoposti successivamente a un programma obbligatorio di riduzione del dosaggio, fino alla sospensione totale del corticosteroide alla settimana 19.

L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era il “tempo al fallimento del trattamento”. Il fallimento del trattamento è stato definito attraverso un parametro a più componenti basato su lesioni vascolari infiammatorie corioretiniche e/o retiniche, numero di cellule in camera anteriore (anterior chamber, AC), grado di opacità del vitreo (vitreous haze, VH) e migliore acuità visiva corretta (best corrected visual acuity, BCVA).

I pazienti che hanno completato gli studi UV I e UV II erano eleggibili per essere arruolati in uno studio di estensione a lungo termine non controllato della durata originariamente programmata di 78 settimane. I pazienti sono stati autorizzati a continuare il medicinale in studio oltre la Settimana 78 fino a quando hanno avuto accesso ad adalimumab.

Risposta clinica

I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato la riduzione statisticamente significativa del rischio di fallimento del trattamento nei pazienti trattati con adalimumab rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere Tabella 16). Entrambi gli studi hanno dimostrato un effetto precoce e prolungato di adalimumab sul tasso di fallimento del trattamento rispetto al placebo (vedere Figura 1).

Tabella 16: Tempo al fallimento del trattamento negli studi UV I e UV II

Analisi
Trattamento
N Fallimento N (%) Mediana del tempo al fallimento
(mesi)
HRa IC al 95%
per HRa
Valore p
b
Tempo al fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 nello Studio UV I
Analisi primaria (ITT)
Placebo 107 84 (78,5) 3,0
Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 <0,001
Tempo al fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 2 nello Studio UV II
Analisi primaria (ITT)
Placebo 111 61 (55,0) 8,3
Adalimumab 115 45 (39,1) NVc 0,57 0,39; 0,84 0,004

Nota: il fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 (Studio UV I) oppure alla o dopo la settimana 2 (Studio UV II) è stato contato come evento. Gli abbandoni dovuti a motivi diversi dal fallimento del trattamento sono stati censurati al momento dell’abbandono.

a HR di adalimumab rispetto al placebo dalla regressione proporzionale dei rischi con il trattamento come fattore.

b Valore P bilaterale dal test dei ranghi logaritmici.

c NV = non valutabile. Meno della metà dei soggetti a rischio ha avuto un evento.

TASSO DI FALLIMENTO DEL TRATTAMENTO (%)

Figura 1: curve di Kaplan-Meier del tempo al fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 (studio UV I) o la settimana 2 (studio UV II) <.. image removed ..> TEMPO (MESI)

TASSO DI FALLIMENTO DEL TRATTAMENTO (%)

Studio UV I Trattamento — Placebo — Adalimumab

<.. image removed ..> TEMPO (MESI)

Studio UV II Trattamento — Placebo — Adalimumab Nota: P# = Placebo (Numero di eventi/Numero a rischio); A# = adalimumab (Numero di eventi/Numero a rischio).

Nello studio UV I sono state osservate differenze statisticamente significative a favore di adalimumab rispetto al placebo per ogni componente del fallimento del trattamento. Nello studio UV II sono state osservate differenze statisticamente significative solo per l’acuità visiva, mentre gli altri componenti erano numericamente a favore di adalimumab.

Dei 424 soggetti inclusi nell’estensione a lungo termine non controllata degli studi UV I ed UV II, 60 soggetti sono stati considerati non eleggibili (ad es. a causa di deviazioni o per complicazioni secondarie alla retinopatia diabetica, a causa di intervento chirurgico di cataratta o vitrectomia) e sono stati esclusi dall’analisi primaria di efficacia. Dei 364 pazienti rimanenti, 269 pazienti valutabili (74%) hanno raggiunto 78 settimane di trattamento in aperto con adalimumab. In base all’approccio utilizzato per l’osservazione dei dati, 216 (80,3%) sono stati in quiescenza (nessuna lesione infiammatoria attiva, grado di cellule AC ≤0,5+, grado VH ≤0,5+) con una dose concomitante di steroidi ≤7,5 mg al giorno, e 178 (66,2%) sono stati in quiescenza senza trattamento steroideo. BCVA erano migliorati o mantenuti (deteriorazione <5 lettere) nell’88,6% degli occhi alla settimana 78. I dati oltre la settimana 78 sono stati generalmente coerenti con questi risultati, ma il numero di soggetti arruolati è diminuito dopo questo periodo. Complessivamente tra i pazienti che hanno interrotto lo studio, il 18% ha interrotto a causa di eventi avversi, e l’8% a causa di risposta insufficiente al trattamento con adalimumab.

Qualità della vita

Gli esiti riferiti dal paziente per quanto riguarda la funzione visiva sono stati misurati in entrambi gli studi clinici, utilizzando la scala NEI VFQ-25. Adalimumab è stato numericamente favorito per la maggior parte dei punteggi parziali con differenze medie statisticamente significative per la visione generale, il dolore oculare, la visione da vicino, la salute mentale e il punteggio totale nello studio UV I e per la visione generale e la salute mentale nello studio UV II. Gli effetti legati alla visione non erano numericamente a favore di adalimumab per la visione del colore nello studio UV I e per la visione del colore, la visione periferica e la visione da vicino nello studio UV II.

Immunogenicità

La formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata all’aumento della clearance ed alla riduzione dell’efficacia di adalimumab. Non esiste una correlazione evidente tra la presenza di anticorpi anti- adalimumab e l’insorgenza di eventi avversi.

Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche del prodotto, il confronto fra le quantità di anticorpi con quelle di altri prodotti non è appropriato.

Popolazione pediatrica

Artrite idiopatica giovanile (JIA)

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA)

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in due studi (pJIA I e II) in bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva o a decorso poliarticolare, che avevano diversi tipi di insorgenza della JIA (più frequentemente poliartrite negativa o positiva al fattore reumatoide e oligoartrite estesa).

pJIA I

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, a gruppi paralleli, in 171 bambini (di età compresa tra i 4 ed i 17 anni) affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare (JIA). Nel corso della fase di ammissione in aperto (open- label lead in phase = OL LI), i pazienti sono stati stratificati in due gruppi, il gruppo trattato con MTX (metotressato) ed il gruppo non trattato con MTX. I pazienti ammessi nel braccio non trattato con MTX non erano stati mai trattati prima con MTX oppure avevano sospeso la sua assunzione almeno due settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. Ai pazienti sono state somministrate dosi costanti di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di prednisone (≤0,2 mg/kg/die o un massimo di 10 mg/die). Nel corso della fase OL LI, a tutti i pazienti sono stati somministrati 24 mg/m² di adalimumab fino ad una dose massima pari a 40 mg, a settimane alterne per 16 settimane. La distribuzione dei pazienti per età e la dose minima, media e massima somministrata nel corso della fase OL LI sono riportate nella Tabella 17.

Tabella 17: Distribuzione dei pazienti per età e per dose di adalimumab somministrata durante la fase OL LI

Gruppo d’età Numero di pazienti di base n (%) Dose minima, media e massima
da 4 a 7 anni 31 (18,1) 10, 20 e 25 mg
da 8 a 12 anni 71 (41,5) 20, 25 e 40 mg
da 13 a 17 anni 69 (40,4) 25, 40 e 40 mg

I pazienti che avevano dimostrato una risposta ACR 30 pediatrica alla 16º settimana possedevano i requisiti necessari per essere ammessi alla randomizzazione della fase dello studio in doppio cieco (Double Blind = DB) ed hanno ricevuto 24 mg/m² di adalimumab fino ad un massimo di 40 mg o placebo a settimane alterne per un ulteriore periodo di 32 settimane oppure fino alla riacutizzazione della malattia. I criteri di definizione della riacutizzazione della malattia sono stati definiti in base ad un peggioramento maggiore o uguale al 30% (≥30%) rispetto al valore basale di 3 o più dei 6 criteri principali dell’”ACR Paediatric core”, alla presenza di 2 o più articolazioni attive, ed in base ad un miglioramento maggiore del 30% in non più di 1 dei 6 criteri suddetti. Dopo 32 settimane o nel momento in cui si è verificata la riacutizzazione della malattia, i pazienti sono stati ritenuti in possesso dei requisiti necessari per essere ammessi alla fase di estensione in aperto.

Tabella 18: Risposta Ped ACR 30 nel corso dello studio JIA

Braccio MTX Senza MTX
Fase
OL-LI 16a settimana
Risposta Ped ACR 30 (n/N) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86)
Risultati di efficacia
Doppio cieco 32º settimana Adalimumab/
MTX (N=38)
Placebo / MTX (N=37) Adalimumab (N=30) Placebo (N=28)
Riacutizzazione della malattia alla fine della
32 settimanaa (n/N)
36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c
Tempo medio della riacutizzazione della
malattia
>32 settimane 20 settimane >32 settimane 14 settimane

a Le risposte Ped ACR 30/50/70 alla 48º settimana sono risultate significativamente maggiori rispetto a quelle ottenute nei pazienti trattati con placebo b p=0,015

c p=0,031

Tra coloro che alla 16º settimana hanno risposto al trattamento (n=144), le risposte Ped

ACR 30/50/70/90 sono state mantenute per un massimo di sei anni durante la fase OLE nei pazienti a cui è stato somministrato adalimumab nel corso di tutto lo studio. Complessivamente, 19 soggetti, di cui 11 appartenenti al gruppo di base di età compresa tra 4 e 12 anni e 8 appartenenti al gruppo di base di età compresa tra 13 e 17 anni, sono stati trattati per 6 anni o più.

Le risposte complessive sono risultate generalmente migliori e pochi pazienti hanno sviluppato anticorpi quando sono stati trattati con la terapia combinata adalimumab e MTX rispetto al trattamento con adalimumab somministrato in monoterapia. Prendendo in considerazione tali risultati, l’uso di adalimumab è raccomandato in associazione al MTX ed in monoterapia nei pazienti per i quali l’uso di MTX sia sconsigliato (vedere paragrafo 4.2).

pJIA II

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab è stata valutata in uno studio multicentrico in aperto in 32 bambini (2 – <4 anni di età o età uguale o superiore a 4 anni e peso <15 kg) con artrite idiopatica giovanile poliarticolare da moderatamente a gravemente attiva. I pazienti hanno ricevuto 24 mg/m² di superficie corporea di adalimumab fino a un massimo di 20 mg a settimane alterne come singola dose per via sottocutanea per almeno 24 settimane. Durante lo studio la maggior parte dei soggetti faceva un uso concomitante di MTX, con alcuni soggetti che riportavano l’uso di corticosteroidi o FANS.

Alla settimana 12 e alla settimana 24, la risposta Ped ACR 30 era, rispettivamente, 93,5% e 90,0% usando l’approccio dei dati osservati. Le proporzioni dei soggetti con Ped ACR 50/70/90 alla settimana 12 e alla settimana 24 erano, rispettivamente, 90,3%/61,3%/38,7% e 83,3%/73,3%/36,7%. Tra quelli che rispondevano (Ped ACR 30) alla settimana 24 (n=27 pazienti su 30), le risposte Ped ACR 30 erano mantenute fino a 60 settimane nei pazienti che ricevevano adalimumab nel corso di questo periodo nello studio di estensione della fase in aperto. In totale, 20 soggetti erano trattati per 60 settimane o oltre.

Artrite associata ad entesite

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco in 46 pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età) con artrite associata ad entesite di grado moderato. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o 24 mg/m² di superficie corporea di adalimumab, fino ad un massimo di 40 mg, o placebo a settimane alterne per 12 settimane. Il periodo in doppio cieco è stato seguito da un periodo di studio in aperto, durante il quale i pazienti hanno ricevuto 24 mg/m² di superficie corporea di adalimumab, fino ad un massimo di 40 mg per via sottocutanea a settimane alterne, per altre 192 settimane. L’endpoint primario era la variazione percentuale nel numero di articolazioni con artrite attiva dal valore al basale a quello alla settimana 12 (gonfiore non dovuto a deformità o articolazioni con perdita di movimento più dolore e/o dolorabilità), ed è stato raggiunto con una diminuzione media percentuale del −62,6% (variazione mediana percentuale −88,9%) nei pazienti del gruppo trattato con adalimumab rispetto al −11,6% (variazione mediana percentuale −50,0%) nei pazienti del gruppo trattato con placebo. Il miglioramento nel numero di articolazioni attive con artrite è stato mantenuto durante il periodo in aperto dello studio fino alla settimana 156 per 26 dei 31 (84%) pazienti del gruppo trattato con adalimumab che sono rimasti nello studio. Nonostante non fosse statisticamente significativo, la maggior parte dei pazienti ha dimostrato un miglioramento clinico nell’endpoint secondario, come il numero di siti di entesite, la conta delle articolazioni dolenti (TJC), la conta delle articolazioni tumefatte (SJC), la risposta ACR 50 Pediatrica e la risposta ACR 70 Pediatrica.

Psoriasi a placche pediatrica

L’efficacia di adalimumab è stata valutata in uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, su 114 pazienti pediatrici a partire dai 4 anni d’età con psoriasi cronica a placche grave (definita da un Physician’s Global Assessment, (PGA) ≥4 o BSA >20% o BSA >10% con lesioni molto spesse o Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥20 o ≥10 con coinvolgimento facciale, genitale o di mani/piedi clinicamente rilevante) inadeguatamente controllata con la terapia topica e l’elioterapia o la fototerapia.

I pazienti hanno ricevuto adalimumab 0,8 mg/kg a settimane alterne (fino a 40 mg), 0,4 mg/kg a settimane alterne (fino a 20 mg), oppure metotressato 0,1 – 0,4 mg/kg una volta a settimana (fino a 25 mg). Alla settimana 16, un maggior numero di pazienti randomizzati ad adalimumab 0,8 mg/kg ha avuto risposte di efficacia positive (ad es., risposta PASI 75) rispetto a quelli randomizzati a 0,4 mg/kg a settimane alterne o a metotressato.

Tabella 19: Risultati relativi all’efficacia nella psoriasi a placche pediatrica alla settimana 16

MTXa N=37 Adalimumab 0,8 mg/kg a settimane alterne
N=38
PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%)
PGA: Guarigione/Marcato miglioramentoc 15 (40,5%) 23 (60,5%)

a MTX = metotressato

b P=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX c P=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX A pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI 75 e un PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima è stato interrotto il trattamento per un massimo di 36 settimane, e tali pazienti sono stati monitorati per la perdita del controllo della malattia (ovvero, un peggioramento della risposta PGA di almeno 2 gradi). I pazienti sono stati quindi ritrattati con adalimumab 0,8 mg/kg a settimane alterne per ulteriori 16 settimane, e le percentuali di risposta osservate durante il ritrattamento erano simili a quelle osservate durante il precedente periodo in doppio cieco: risposta PASI 75 del 78,9% (15 soggetti su 19) e PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima del 52,6% (10 soggetti su 19).

Nel periodo in aperto dello studio, le risposte PASI 75 e PGA corrispondenti a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima sono state mantenute per ulteriori 52 settimane senza che siano emerse nuove problematiche di sicurezza.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

Adalimumab è stato testato in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento di induzione e di mantenimento con dosi dipendenti dal peso corporeo (<40 kg o ≥40 kg) in 192 soggetti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni (inclusi), con la malattia di Crohn (MC) di grado da moderato a severo definita da un punteggio dell’Indice di Attività della Malattia di Crohn Pediatrica (Paediatric Crohn’s Disease Activity Index – PCDAI) >30. I soggetti dovevano aver fallito la terapia convenzionale (incluso un corticosteroide e/o un immunomodulatore) per MC. I soggetti, inoltre, potevano aver precedentemente perso la risposta o essere stati intolleranti ad infliximab.

Tutti i soggetti hanno ricevuto una terapia di induzione in aperto con una dose basata sul loro peso corporeo al basale: 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2 per i soggetti con peso ≥40 kg, e rispettivamente, 80 mg e 40 mg per i soggetti con peso <40 kg.

Alla settimana 4, in base al loro peso corporeo in quel momento, i soggetti sono stati randomizzati 1:1 o nel regime di mantenimento a bassa dose o in quello a dose standard, come mostrato nella Tabella 20.

Tabella 20: Regime di mantenimento

Peso del paziente Bassa dose Dose standard
<40 kg 10 mg a settimane alterne 20 mg a settimane alterne
≥40 kg 20 mg a settimane alterne 40 mg a settimane alterne

Risultati di efficacia

L’endpoint primario dello studio è stato la remissione clinica alla settimana 26, definita da un punteggio PCDAI ≤10.

Le percentuali di remissione clinica e di risposta clinica (definite come riduzione del punteggio PCDAI di almeno 15 punti dal basale) sono riportate nella Tabella 21. Le percentuali di interruzione dei corticosteroidi o degli immunomodulatori sono riportate nella Tabella 22.

Tabella 21: Studio della malattia di Crohn pediatrica – PCDAI di remissione clinica e di risposta

Dose standard 40/20 mg a settimane alterne
N=93
Bassa dose 20/10 mg a
settimane alterne N=95
valore P2
Settimana 26
Remissione clinica 38,7% 28,4% 0,075
Risposta clinica 59,1% 48,4% 0,073
Settimana 52
Remissione clinica 33,3% 23,2% 0,100
Risposta clinica 41,9% 28,4% 0,038

2confronto valore P per Dose Standard versus Bassa Dose.

Tabella 22: Studio della malattia di Crohn Pediatrica – Discontinuazione dei corticosteroidi o immunomodulatori e remissione della fistola

Dose standard 40/20 mg a settimane alterne Bassa dose 20/10 mg a
settimane alterne
valore P1
Corticosteroidi discontinuati N=33 N=38
Settimana 26 84,8% 65,8% 0,066
Settimana 52 69,7% 60,5% 0,420
Discontinuazione di immunomodulatori2 N=60 N=57
Settimana 52 30,0% 29,8% 0,983
Remissione della fistola3 N=15 N=21
Settimana 26 46,7% 38,1% 0,608
Settimana 52 40,0% 23,8% 0,303

1 confronto valore P per Dose Standard versus Bassa Dose.

2 la terapia immunosoppressiva può essere interrotta solo alla o dopo la settimana 26 a discrezione dello sperimentatore se il soggetto ha raggiunto il criterio della risposta clinica 3 definito come chiusura di tutte le fistole che si stavano esaurendo al basale per almeno 2 visite consecutive post-basale

Per entrambi i gruppi di trattamento sono stati osservati incrementi (miglioramenti) statisticamente significativi dell’indice di massa corporea e della velocità di accrescimento staturale dal basale alla settimana 26 e 52.

In entrambi i gruppi di trattamento sono stati inoltre osservati miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi rispetto al basale dei parametri di qualità di vita (incluso IMPACT III).

Cento pazienti (n=100) dello Studio della Malattia di Crohn Pediatrica hanno continuato in uno studio di estensione in aperto a lungo termine. Dopo 5 anni di trattamento con adalimumab, il 74,0% (37/50) dei 50 pazienti rimasti nello studio ha continuato ad essere in remissione clinica e il 92,0% (46/50) dei pazienti ha continuato ad avere la risposta clinica per PCDAI.

Uveite pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco su 90 pazienti pediatrici dai 2 ai <18 anni di età con uveite anteriore non infettiva attiva associata ad artrite idiopatica giovanile (JIA) refrattari ad almeno 12 settimane di trattamento con metotressato. I pazienti hanno ricevuto placebo oppure 20 mg di adalimumab (se <30 kg) o 40 mg di adalimumab (se ≥30 kg) a settimane alterne in associazione con la loro dose basale di metotressato.

L’endpoint primario era il “tempo al fallimento del trattamento”. I criteri che definivano il fallimento del trattamento erano il peggioramento o l’assenza prolungata di un miglioramento dell’infiammazione oculare, il miglioramento parziale con sviluppo di comorbidità oculari prolungate o peggioramento delle comorbidità oculari esistenti, l’uso non consentito di medicinali concomitanti e la sospensione del trattamento per un periodo di tempo prolungato.

Risposta clinica

Adalimumab ha ritardato in misura significativa il tempo al fallimento del trattamento rispetto al placebo (vedere Figura 2, P<0,0001dal test dei ranghi logaritmici). La mediana del tempo al fallimento del trattamento è stata di 24,1 settimane per i soggetti trattati con placebo, mentre la mediana del tempo al fallimento del trattamento è risultata non valutabile per i soggetti trattati con adalimumab in quanto meno di metà di questi soggetti è andata incontro a fallimento del trattamento. Adalimumab ha ridotto in maniera significativa il rischio di fallimento del trattamento nella misura del 75% rispetto al placebo, come evidenziato dal rapporto di rischio (HR = 0,25 [IC al 95%: 0,12–0,49]).

PROBABILITÀ DI FALLIMENTO DEL TRATTAMENTO

Figura 2: curve di Kaplan-Meier del tempo al fallimento del trattamento nello studio sull’uveite pediatrica <.. image removed ..> TEMPO (SETTIMANE)

Trattamento — Placebo — Adalimumab Nota: P = placebo (numero a rischio); H = adalimumab (numero a rischio).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento e distribuzione

Dopo la somministrazione sottocutanea di 24 mg/m² (massimo 40 mg) a settimane alterne a pazienti di età dai 4 ai 17 anni affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare (JIA), il valore medio minimo all’equilibrio della concentrazione sierica di adalimumab (valori misurati dalla settimana 20 fino alla 48) è stato di 5,6 ±5,6 µg/mL (102% CV) con adalimumab senza l’uso concomitante di metotressato e di 10,9 ±5,2 µg/mL (47,7% CV) in co-somministrazione con metotressato.

Nei pazienti con JIA poliarticolare di età da 2 a <4 anni o di 4 anni e oltre di peso <15 kg trattati con adalimumab 24mg/m² il valore medio minimo all’equilibrio della concentrazione sierica di adalimumab è stato di 6,0 ±6,1 µg/mL (101% CV) con adalimumab senza l’uso concomitante di metotressato e di 7,9 ±5,6 µg/mL (71,2% CV) in co-somministrazione con metotressato.

A seguito della somministrazione sottocutanea di 24 mg/m² (massimo 40 mg), a settimane alterne a pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata ad entesite, il valore medio minimo delle concentrazioni sieriche di adalimumab allo stato stazionario (valori misurati alla settimana 24) sono stati di 8,8 ±6,6 µg/mL con adalimumab senza l’uso concomitante di metotressato e di 11,8 ±4,3 µg/mL in co-somministrazione con metotressato.

Dopo la somministrazione di 0,8 mg/kg (massimo 40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne nei pazienti pediatrici con psoriasi cronica a placche, le concentrazioni sieriche medie (±SD) dei livelli minimi di adalimumab allo stato stazionario erano circa 7,4 ±5,8 µg/mL (79% CV).

Nei pazienti pediatrici con MC di grado da moderato a severo, la dose di induzione di adalimumab in aperto era 160/80 mg o 80/40 mg alle settimane 0 e 2, rispettivamente, a seconda del cut-off del peso corporeo a 40 kg. Alla settimana 4, i pazienti erano randomizzati 1:1 sulla base del peso corporeo nei gruppi del trattamento di mantenimento o alla dose standard (40/20 mg a settimane alterne) o alla dose bassa (20/10 mg a settimane alterne). Le concentrazioni sieriche medie (±SD) dei livelli minimi di adalimumab raggiunte alla settimana 4 erano 15,7 ±6,6 µg/mL per i pazienti ≥40 kg (160/80 mg) e 10,6 ±6,1 µg/mL per i pazienti <40 kg (80/40 mg).

Per i pazienti che rimanevano nella loro terapia randomizzata, le concentrazioni medie dei livelli minimi (±SD) di adalimumab alla settimana 52 erano 9,5 ±5,6 µg/mL per il gruppo a dose standard e 3,5 ±2,2 µg/mL per il gruppo a bassa dose. Le concentrazioni medie dei livelli minimi erano mantenute nei pazienti che continuavano a ricevere il trattamento di adalimumab a settimane alterne per 52 settimane. Per i pazienti che aumentavano la dose da un regime a settimane alterne a uno settimanale, le concentrazioni sieriche medie (±SD) di adalimumab alla settimana 52 erano 15,3 ±11,4 μg/mL (40/20 mg, a settimana) e 6,7 ±3,5 µg/mL (20/10 mg, a settimana).

L’esposizione ad adalimumab nei pazienti pediatrici con uveite è stata predetta usando modelli e simulazione farmacocinetica di popolazione basati sulla farmacocinetica cross-indicazione in altri pazienti pediatrici (psoriasi pediatrica, artrite idiopatica giovanile, malattia di Crohn pediatrica e artrite associata ad entesite). Non sono disponibili dati sull’esposizione clinica relativi all’uso di una dose di carico nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Le esposizioni previste indicano che in assenza di metotressato una dose di carico può causare un aumento iniziale dell’esposizione sistemica.

Rapporto esposizione-risposta nella popolazione pediatrica

Sulla base dei risultati degli studi clinici in pazienti con JIA (pJIA e ERA), è stato stabilito un rapporto esposizione-risposta tra le concentrazioni plasmatiche e la risposta Ped ACR 50. La concentrazione plasmatica apparente di adalimumab che produce metà della massima probabilità di risposta Ped ACR 50 (EC50) è stata 3 µg/mL (95% IC: 1 – 6 µg/mL).

I rapporti esposizione-risposta tra la concentrazione di adalimumab e l’efficacia in pazienti pediatrici con psoriasi cronica a placche di grado severo sono stati stabiliti per PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima rispettivamente. PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima sono aumentati all’aumentare delle concentrazioni di adalimumab, entrambi con una simile EC50 apparente di circa 4,5 µg/mL (95% IC 0,4–47,6 e 1,9–10,5, rispettivamente).

Adulti

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l’assorbimento e la distribuzione di adalimumab sono stati lenti, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la somministrazione. La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo una dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%. Dopo dosi endovenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono state proporzionali alla dose. Dopo dosi di 0,5 mg/kg (~40 mg), la clearance è variata da 11 a 15 mL/ora, il volume di distribuzione (Vss) è variato dai 5 ai 6 litri, e l’emivita media della fase finale è stata di circa due settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono variate del 31 – 96% rispetto a quelle sieriche.

In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab ogni due settimane in pazienti adulti con artrite reumatoide (AR) le concentrazioni minime all’equilibrio sono state in media di circa 5 µg/mL (senza terapia concomitante con metotressato) e 8 – 9 µg/mL (in associazione con metotressato). I livelli sierici minimi di adalimumab all’equilibrio a seguito di dosaggi sottocutanei da 20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente sono aumentati approssimativamente in maniera pressoché dose-dipendente.

Nei pazienti adulti affetti da psoriasi, le concentrazioni medie dei livelli minimi allo stato stazionario erano di 5 µg/mL durante il trattamento in monoterapia con adalimumab 40 mg a settimane alterne.

Nei pazienti con malattia di Crohn, la dose di carico con 80 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita da 40 mg di adalimumab alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 5,5 µg/mL durante il periodo di induzione. Una dose di carico con 160 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita da 80 mg di adalimumab alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 12 µg/mL durante il periodo di induzione. Sono stati osservati livelli medi all’equilibrio di circa 7 µg/mL nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto una dose di mantenimento di 40 mg di adalimumab ogni due settimane.

Nei pazienti adulti affetti da uveite, una dose di carico di 80 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita da 40 mg di adalimumab a settimane alterne a partire dalla settimana 1 ha determinato concentrazioni medie allo stato stazionario di circa 8 – 10 µg/mL.

Dal modello e dalla simulazione farmacocinetica e farmacocinetica/ farmacodinamica di popolazione è stato previsto che l’esposizione e l’efficacia di adalimumab sono paragonabili in pazienti trattati con 80 mg a settimane alterne e in quelli trattati con 40 mg ogni settimana (compresi i pazienti adulti con AR, HS, CU, MC o Ps, pazienti con HS negli adolescenti e nei pazienti pediatrici ≥ 40 kg con MC e CU).

Eliminazione

Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di più di 1.300 pazienti con AR, hanno evidenziato una tendenza ad un apparente aumento della clearance di adalimumab con l’aumentare del peso corporeo. Dopo correzione per le differenze di peso corporeo, sesso ed età sono risultati avere un effetto minimo sulla clearance di adalimumab. I livelli sierici di adalimumab libero (non legato agli anticorpi anti-adalimumab – AAA) sono stati più bassi nei pazienti con titoli misurabili di AAA.

Insufficienza epatica o renale

Adalimumab non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica o renale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base a studi di tossicità a dosi singole, tossicità a dosi ripetute e di genotossicità.

È stato condotto uno studio sulla tossicità nello sviluppo embrio-fetale/sviluppo perinatale in scimmie cinomolghe con dosaggi di 0, 30 e 100 mg/kg (9 – 17 scimmie/gruppo); tale studio non ha evidenziato danni fetali provocati da adalimumab. Sia le prove di cancerogenesi che le valutazioni standard sulla fertilità e sulla tossicità postnatale non sono state condotte a causa di mancanza di modelli appropriati per un anticorpo con limitata reattività crociata per il TNF nei roditori e lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Glutammato monosodico Sorbitolo (E420) Metionina Polisorbato 80 Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Una singola siringa pre-riempita di Hulio può essere conservata a temperature fino a un massimo di 25°C per un periodo non oltre 14 giorni. La siringa preriempita deve essere protetta dalla luce e gettata se non usata durante il periodo dei 14 giorni.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Hulio 20 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita monouso con un dispositivo di sicurezza per l’ago automatico. La siringa è composta da plastica di polimero di cicloolefina con un tappo dello stantuffo (gomma bromobutilica) e un ago (in acciaio inossidabile) con un cappuccio dell’ago (polimero di butile/diene amalgamati e polipropilene).

Confezioni da:

1 siringa pre-riempita

2 siringhe pre-riempite

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/18/1319/009 EU/1/18/1319/010

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 17 Settembre 2018

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/12/2021


Pubblicità

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato.