In breveIrinotecan: a cosa serve, come si prende, effetti collaterali
Irinotecan Amarox
Irinotecan Amarox (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Irinotecan Amarox: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Irinotecan Amarox
01.0 Denominazione del medicinale
Irinotecan Amarox 20 mg/mL concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Il concentrato contiene 20 mg/mL di irinotecan cloridrato triidrato (equivalenti a 17,33 mg/mL di irinotecan).
Un flaconcino da 2 mL contiene 34,66 mg di irinotecan come 40 mg di irinotecan cloridrato triidrato (40 mg/2 mL). Un flaconcino da 5 mL contiene 86,65 mg di irinotecan come 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato (100 mg/5 mL). Un flaconcino da 15 mL contiene 259,95 mg di irinotecan come 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato (300 mg/15 mL). Un flaconcino da 25 mL contiene 433,25 mg di irinotecan come 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato (500 mg/25 mL). Un flaconcino da 37,5 mL contiene 649,87 mg di irinotecan come 750 mg di irinotecan cloridrato triidrato (750 mg/37,5 mL).
Eccipiente(i) con effetti noti Sorbitolo
Irinotecan Amarox 20 mg/mL concentrato per soluzione per infusione contiene 90 mg di sorbitolo (E420) in ogni 2 mL di soluzione, equivalenti a 90 mg/2 mL. Irinotecan Amarox 20 mg/mL concentrato per soluzione per infusione contiene 225 mg di sorbitolo (E420) in ogni 5 mL di soluzione, equivalenti a 225 mg/5 mL. Irinotecan Amarox 20 mg/mL concentrato per soluzione per infusione contiene 675 mg di sorbitolo (E420) in ogni 15 mL di soluzione, equivalenti a 675 mg/15 mL. Irinotecan Amarox 20 mg/mL concentrato per soluzione per infusione contiene 1 125 mg di sorbitolo (E420) in ogni 25 mL di soluzione, equivalenti a 1 125 mg/25 mL. Irinotecan Amarox 20 mg/mL concentrato per soluzione per infusione contiene 1 688 mg di sorbitolo (E420) in ogni 37,5 mL di soluzione, equivalenti a 1 688 mg/37,5 mL.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione di colore giallo pallido, priva di particelle visibili.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Irinotecan Amarox è indicato per il trattamento di pazienti con cancro del colon-retto in stadio avanzato:
- in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti senza precedente chemioterapia
per malattia in stadio avanzato;
- come monoterapia in pazienti nei quali uno schema terapeutico convenzionale con 5-fluorouracile
non ha avuto successo.
Irinotecan Amarox in associazione con il cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con cancro metastatico del colon-retto che esprimono il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR), RAS wild-type, che non avevano ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica o dopo fallimento di una terapia citotossica contenente irinotecan (vedere 5.1).
Irinotecan Amarox in associazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato come trattamento di prima scelta dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.
Irinotecan Amarox in combinazione con capecitabina, con o senza bevacizumab, è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Solo per i pazienti adulti. Irinotecan Amarox soluzione per infusione deve essere infuso in una vena centrale o periferica.
Dose raccomandata:
In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati):
La dose raccomandata di Irinotecan Amarox è 350 mg/m2 somministrata per infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).
In terapia di associazione (per pazienti non trattati in precedenza):
La sicurezza e l’efficacia di Irinotecan Amarox in associazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (AF) sono state valutate con il seguente schema posologico (vedere paragrafo 5.1):
- Irinotecan Amarox più 5FU/AF, schema posologico ogni 2 settimane.
La dose raccomandata di Irinotecan Amarox è 180 mg/m2 somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5fluorouracile.
Per la posologia e il metodo di somministrazione in associazione con il cetuximab, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questo medicinale.
Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del precedente trattamento a base di irinotecan. L’irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab.
Per la posologia e il metodo di somministrazione del bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab.
Per la posologia e il metodo di somministrazione in associazione con la capecitabina, fare riferimento al paragrafo 5.1 e ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina.
Aggiustamenti del dosaggio:
Irinotecan Amarox deve essere somministrato dopo remissione di tutti gli effetti indesiderati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea associata al trattamento è completamente risolta.
All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di Irinotecan Amarox, e del 5FU quando applicabile, devono essere ridotte in base al peggior grado di effetti indesiderati osservati nella infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1 o 2 settimane per permettere la ripresa dagli effetti indesiderati associati al trattamento.
In presenza dei seguenti effetti indesiderati bisogna effettuare una riduzione del 15-20 % della dose di Irinotecan Amarox e/o del 5FU, quando applicabile:
- tossicità ematologica [neutropenia di Grado 4, neutropenia febbrile (neutropenia di Grado 3-4 e
febbre di Grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (Grado 4)]
- tossicità non ematologica (Grado 3-4).
Devono comunque essere seguite le raccomandazioni relative alle modifiche della dose di cetuximab somministrato in associazione con l’irinotecan, secondo le informazioni sul prodotto di questo medicinale.
In combinazione con capecitabina, per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m2 due volte al giorno come riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina. Fare inoltre riferimento alle raccomandazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina per le modifiche del dosaggio in regime di combinazione.
Durata del trattamento:
Il trattamento con Irinotecan Amarox deve essere continuato fino a quando è presente una progressione obiettiva di malattia o una tossicità inaccettabile.
Popolazioni speciali
Pazienti con funzione epatica compromessa:
In monoterapia: la dose iniziale di Irinotecan Amarox deve essere determinata in base ai livelli ematici di bilirubina (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN)) nei pazienti con Capacità Funzionale ≤ 2. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’irinotecan è diminuita (vedere paragrafo 5.2) e quindi il rischio di epatotossicità è aumentato. Pertanto, in questi pazienti deve essere condotto un monitoraggio settimanale dell’emocromo completo.
- Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il LSN, la dose raccomandata di Irinotecan
Amarox è 350 mg/m2.
- Nei pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il LSN, la dose raccomandata di Irinotecan
Amarox è 200 mg/m2.
- I pazienti con valori di bilirubina superiori 3 volte il LSN non devono essere trattati con
Irinotecan Amarox (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Non sono disponibili dati per pazienti con compromissione epatica trattati con Irinotecan Amarox in associazione.
Pazienti con funzione renale compromessa:
Poiché non sono stati condotti studi in questa popolazione l’uso di Irinotecan Amarox non è raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Anziani:
Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questi pazienti la scelta della dose deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti vanno sottoposti a un maggiore controllo (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica:
La sicurezza e l’efficacia di Irinotecan Amarox non sono state ancora stabilite nei bambini. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Precauzioni da adottare prima di manipolare e somministrare il farmaco Per le informazioni relative alla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
- Malattia infiammatoria intestinale cronica e/o ostruzione dell’intestino (vedere paragrafo 4.4).
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Allattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
- Valori di bilirubina >3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.4).
- Insufficienza midollare severa.
- Capacità funzionale >2 secondo l’OMS.
- Uso concomitante dell’Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).
- Vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5).
Per ulteriori controindicazioni di cetuximab o bevacizumab o capecitabina, fare riferimento alle informazioni di prodotto di questi farmaci.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
L’uso di irinotecan cloridrato triidrato deve essere riservato ai reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di chemioterapia antitumorale.
Data la natura e l’incidenza di effetti indesiderati, irinotecan cloridrato triidrato dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo la valutazione dei benefici attesi in relazione agli eventuali rischi terapeutici:
- in pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con una capacità funzionale
=2, secondo l’OMS.
- in quei pochi casi rari per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per
la gestione degli effetti indesiderati (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti uno stretto controllo ospedaliero.
Quando irinotecan cloridrato triidrato è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema terapeutico di una dose ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema di somministrazione settimanale (vedere paragrafo 5) può essere considerato come alternativa per pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia severa.
Diarrea ritardata I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione di irinotecan cloridrato triidrato e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide è stato il 5° giorno dopo l’infusione di irinotecan cloridrato triidrato. I pazienti devono informare immediatamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare tempestivamente la terapia appropriata.
I pazienti con rischio aumentato di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale, quelli con capacità funzionale ≥2 e le donne. Se non viene trattata in modo appropriato, la diarrea può essere potenzialmente fatale, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico.
Appena si presenta la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grandi quantità di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Tale trattamento antidiarroico verrà prescritto dal reparto nel quale è stato somministrato irinotecan cloridrato triidrato. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti devono avere i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa compare. Inoltre, devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato irinotecan cloridrato triidrato se e quando la diarrea compare.
Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e poi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non deve essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.
Quando la diarrea è associata a neutropenia severa (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro.
Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea nei seguenti casi:
- diarrea associata a febbre;
- diarrea severa (che richiede idratazione per via endovenosa);
- diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide.
La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata.
Nei pazienti che hanno avuto diarrea severa si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).
Ematologia Negli studi clinici, la frequenza di neutropenia NCI CTC di Grado 3 e 4 è stata significativamente maggiore nei pazienti che hanno ricevuto precedente irradiazione pelvica/addominale rispetto a quelli che non avevano ricevuto tale irradiazione. I pazienti con livelli sierici totali basali di bilirubina di 1,0 mg/dL o più hanno anche avuto possibilità significativamente maggiori di andare incontro al primo ciclo di neutropenia di Grado 3 o 4 rispetto a quelli con livelli di bilirubina che erano meno di 1,0 mg/dL.
Durante il trattamento con irinotecan cloridrato triidrato è raccomandato un controllo settimanale completo dell’emocromo. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38 °C e conta dei neutrofili ≤1 000 cellule/mm3) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa.
Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici severi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con diarrea severa c’è un aumento del rischio di infezioni e di tossicità ematologica. Nei pazienti con diarrea severa deve essere effettuato un controllo completo dell’emocromo.
Pazienti con ridotta attività di UGT1A1 I pazienti che sono metabolizzatori lenti di UGT1A1, come i pazienti con sindrome di Gilbert (ad esempio omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6), presentano un rischio aumentato di neutropenia severa e diarrea dopo il trattamento con irinotecan. Questo rischio aumenta con il livello di dose di irinotecan.
Sebbene non sia stata stabilita una precisa riduzione della dose iniziale, si deve considerare una dose iniziale ridotta di irinotecan per i pazienti che sono metabolizzatori lenti di UGT1A1, in particolare per i pazienti a cui vengono somministrate dosi > 180 mg/m² o per i pazienti fragili. Si devono tenere in considerazione le linee guida cliniche applicabili per le raccomandazioni posologiche in questa popolazione di pazienti. Le dosi successive possono essere aumentate in base alla tolleranza individuale del paziente al trattamento. La genotipizzazione UGT1A1 può essere utilizzata per identificare i pazienti a maggior rischio di neutropenia severa e diarrea, tuttavia l’utilità clinica della genotipizzazione pre-trattamento è incerta, poiché il polimorfismo UGT1A1 non spiega tutta la tossicità osservata con la terapia con irinotecan (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Gli esami della funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento.
Un monitoraggio settimanale dell’emocromo completo deve essere condotto in pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte il LSN causati da una diminuzione della clearance dell’irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e conseguente incremento del rischio di ematotossicità in questa popolazione. L’irinotecan non deve essere somministrato nei pazienti con valori di bilirubina >3 volte il LSN (vedere paragrafo 4.3).
Nausea e vomito Prima di ogni trattamento con irinotecan cloridrato triidrato è raccomandato un trattamento profilattico con un antiemetico. Nausea e vomito sono stati segnalati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale il più presto possibile per il trattamento.
Sindrome colinergica acuta Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) a meno che non siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8).
Questi sintomi si possono osservare durante o subito dopo l’infusione di irinotecan, si pensa siano correlati all’attività anticolinesterasica dell’irinotecan composto originario e ci si aspetta che si verifichino più frequentemente con dosi più alte di irinotecan.
Si deve prestare attenzione nei pazienti con asma. Nei pazienti che abbiano presentato una sindrome colinergica acuta e severa si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di irinotecan cloridrato triidrato.
Disturbi respiratori La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrazione polmonare non è comune durante il trattamento con irinotecan. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. I fattori di rischio probabilmente associati con lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l’uso di farmaci pneumotossici, radioterapia e fattori stimolanti la crescita di colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere strettamente monitorati per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.
Stravaso Irinotecan non è un noto vescicante, ciò nonostante, è necessario prestare attenzione per evitare lo stravaso e il sito di infusione deve essere monitorato per eventuali segni di infiammazione. In caso di stravaso, si raccomanda di lavare il sito e applicare ghiaccio.
Anziani A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche nei pazienti anziani, in particolare della funzione epatica, in questa popolazione la scelta della dose di irinotecan cloridrato triidrato deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.2).
Malattia infiammatoria intestinale cronica e/o pazienti con ostruzione intestinale I pazienti non devono essere trattati con irinotecan cloridrato triidrato finché la loro ostruzione intestinale non sia risolta (vedere paragrafo 4.3). Funzionalità renale Sono stati osservati aumenti della creatinina sierica o dell’azoto ureico ematico. Ci sono stati casi di insufficienza renale acuta. Questi eventi sono stati generalmente attribuiti a complicanze di infezione o di disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Sono stati segnalati anche rari casi di disfunzione renale a causa della sindrome da lisi tumorale.
Radioterapia I pazienti che hanno precedentemente ricevuto irradiazione pelvica/addominale hanno un aumentato rischio di mielosoppressione dopo somministrazione di irinotecan. I medici devono usare cautela nel trattamento di pazienti che hanno avuto una vasta irradiazione precedente (ad esempio, > 25% del midollo osseo irradiato ed entro 6 settimane precedenti l’inizio del trattamento con irinotecan). A questa popolazione si può applicare una regolazione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Patologie cardiache Eventi ischemici miocardici sono stati osservati in seguito a terapia con irinotecan prevalentemente in pazienti con cardiopatia preesistente, altri noti fattori di rischio per la cardiopatia o precedente chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8).
Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere attentamente monitorati, e devono essere prese misure per cercare di ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (per esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia).
Patologie vascolari Irinotecan è stato raramente associato ad eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa, e tromboembolia arteriosa) in pazienti con molteplici fattori di rischio, oltre alle neoplasie sottostanti.
Altri La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore (per es. ketoconazolo) o un induttore (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, apalutamide) del CYP3A4 può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi.
Contraccezione nelle donne in età fertile/uomini A causa del potenziale di genotossicità, si consiglia alle pazienti di sesso femminile in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di irinotecan.
A causa del potenziale di genotossicità, si consiglia ai pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.6).
Allattamento al seno A causa del potenziale rischio di reazioni avverse nei neonati allattati al seno, l’allattamento al seno deve essere interrotto per la durata della terapia con irinotecan cloridrato triidrato (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Questo medicinale contiene sorbitolo (vedere paragrafo 2). Sorbitolo è una fonte di fruttosio. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario.
Nei bambini con meno di 2 anni di età può non essere ancora diagnosticata l’intolleranza ereditaria al fruttosio. I medicinali contenenti fruttosio somministrati per via endovenosa possono mettere in pericolo la vita e devono essere controindicati in questi pazienti a meno che il bisogno clinico sia evidente e non ci siano alternative terapeutiche disponibili. Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicinale.
Questo farmaco contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3)
Erba di San Giovanni: Diminuzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m2 di irinotecan e 900 mg di Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), è stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. Di conseguenza, l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con irinotecan.
Vaccini vivi attenuati (ad es. vaccino della febbre gialla): Rischio di reazione generalizzata ai vaccini, possibilmente fatale. L’uso concomitante è controindicato durante il trattamento con irinotecan e per 6 mesi dopo la sospensione della chemioterapia. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta.
Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4) La somministrazione concomitante di irinotecan con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4):
Medicinali forti induttori di CYP3A4 e/o UGT1A1 (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o apalutamide):
Rischio di ridotta esposizione a irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronide ed effetti farmacodinamici ridotti. Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di medicinali anticonvulsivanti che inducono il CYP3A4 porta ad una ridotta esposizione a irinotecan, SN-38 e SN38 glucuronide, e a ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di tali medicinali anticonvulsivanti sono stati evidenziati dalla diminuzione nell’AUC di SN-38 e SN-38G del 50% o più. Oltre all’induzione degli enzimi del CYP3A4, l’accentuata glucuronidazione e l’accentuata escrezione biliare possono giocare un ruolo nel ridurre l’esposizione a irinotecan e ai suoi metaboliti. In aggiunta, con fenitoina:
Rischio di esacerbazione delle convulsioni derivanti dalla diminuzione dell’assorbimento digestivo di fenitoina da parte dei medicinali citotossici.
Forti inibitori di CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori delle proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina):
Uno studio ha dimostrato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo provoca una diminuzione nell’AUC di APC dell’87% ed un aumento nell’AUC di SN-38 del 109% rispetto a irinotecan somministrato da solo.
Inibitori di UGT1A1 (per es. atazanavir, ketoconazolo, regorafenib):
Rischio di aumentare l’esposizione sistemica al metabolita attivo di irinotecan, SN-38. I medici devono tenere conto di ciò, se la somministrazione concomitante non può essere evitata.
Altri inibitori di CYP3A4 (per es. crizotinib, idelalisib):
Rischio di aumento della tossicità di irinotecan, dovuto ad una diminuzione del metabolismo di irinotecan da parte di crizotinib o idelalisib.
Precauzioni per l’uso Antagonisti della vitamina K: aumentato rischio di emorragia ed eventi trombotici nelle malattie tumorali. Se è indicato l’utilizzo di un antagonista della vitamina K, è necessaria una maggiore frequenza nel monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).
Uso concomitante da tenere in considerazione Agenti immunosoppressivi (per es. ciclosporina, tacrolimus): Eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.
Agenti bloccanti neuromuscolari: L’interazione di irinotecan con gli agentibloccanti neuromuscolari non può essere esclusa. Poiché irinotecan cloridrato triidrato ha attività anticolinesterasica, i medicinali con attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare causato dai medicinali non depolarizzanti.
Altre associazioni 5-fluorouracile/acido folinico: La somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico in regime di associazione non modifica la farmacocinetica di irinotecan.
Bevacizumab: I risultati di uno studio di interazione farmaco-farmaco non hanno dimostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN38. Tuttavia, ciò non esclude un possibile incremento delle tossicità dovuto alle loro proprietà farmacologiche.
Cetuximab: Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa.
Agenti neoplastici (inclusa la flucitosina come profarmaco per il 5-fluorouracile): Gli eventi avversi di irinotecan, come la mielosoppressione, possono essere esacerbati da altri agenti antineoplastici con un profilo di eventi avversi simile.
04.6 Gravidanza e allattamento
Contraccezione A causa della potenziale genotossicità, occorre consigliare alle pazienti in età fertile di utilizzare un contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di irinotecan (vedere sezione 4.4).
A causa della potenziale genotossicità, occorre consigliare ai pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza Ci sono dati limitati sull’uso di irinotecan nelle donne in gravidanza. È stato dimostrato che irinotecan sia embriotossico e teratogeno negli animali (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, sulla base dei risultati forniti dagli studi sugli animali e sul meccanismo d’azione di irinotecan, irinotecan cloridrato triidrato non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi chiaramente necessari.
Le donne in età fertile non devono iniziare il trattamento con irinotecan fino a quando non viene esclusa la gravidanza. La gravidanza deve essere evitata se uno dei partner sta assumendo irinotecan.
Allattamento I dati disponibili sono limitati ma suggeriscono che irinotecan e il suo metabolita siano escreti nel latte materno. Di conseguenza, a causa delle possibili reazioni avverse nei neonati allattati al seno, l’allattamento al seno dovrebbe essere sospeso per l’intera durata della terapia con irinotecan cloridrato triidrato (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
Fertilità Non sono disponibili dati sull’uomo circa l’effetto di irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati gli effetti avversi di irinotecan sulla fertilità dei cuccioli (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare a prendere irinotecan cloridrato triidrato, si consideri di consigliare ai pazienti la conservazione dei gameti.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Irinotecan cloridrato triidrato altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Si devono avvertire i pazienti della possibile comparsa di capogiro o disturbi visivi che potrebbero manifestarsi entro 24 ore successive alla somministrazione di irinotecan cloridrato triidrato, e li si deve consigliare di non guidare veicoli né di utilizzare macchinari qualora questi sintomi dovessero comparire.
04.8 Effetti indesiderati
STUDI CLINICI
I dati relativi alle reazioni avverse sono stati ampiamente raccolti da studi nel cancro del colon-retto metastatico; le frequenze sono descritte di seguito. Le reazioni avverse per le altre indicazioni si prevede siano simili a quelle osservate per il cancro del colon-retto.
I più comuni (≥ 1/10), reazioni avverse dose-limitante di irinotecan sono diarrea ritardata (che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione) e malattie del sangue, tra cui neutropenia, anemia e trombocitopenia.
La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir è stato di 8 giorni qualsiasi sia l’uso in monoterapia o in terapia combinata.
Molto spesso è stata osservata sindrome colinergica acuta transitoria severa.
I principali sintomi sono stati definiti come diarrea precoce e altri vari sintomi come dolore addominale, sudorazione, miosi e salivazione aumentata che si verificano durante o entro le prime 24 ore dopo infusione di irinotecan cloridrato triidrato. Questi sintomi scompaiono dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).
MONOTERAPIA
Le seguenti reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente associate alla somministrazione di irinotecan cloridrato triidrato sono state segnalate da 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come:
molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1 000; <1/100), raro (≥1/10 000; <1/1 000), e molto raro (<1/10 000).
| Reazioni Avverse Segnalate con irinotecan cloridrato triidrato in Monoterapia (350 mg/m2 ogni programma di 3 settimane) | ||
| Classificazione per Organi e Sistemi (MedDRA) | Classe di Frequenza | Termine prescelto |
| Infezioni e infestazioni | Comune | Infezione |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Neutropenia |
| Molto comune | Anemia | |
| Comune | Trombocitopenia | |
| Comune | Neutropenia febbrile | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Appetito ridotto |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Sindrome colinergica |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea |
| Molto comune | Vomito | |
| Molto comune | Nausea | |
| Molto comune | Dolore addominale | |
| Comune | Stipsi | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Alopecia (reversibile) |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Infiammazione della mucosa |
| Molto comune | Piressia | |
| Molto comune | Astenia | |
| Esami diagnostici | Comune | Creatinina ematica aumentata |
| Comune | Transaminasi (ALT e AST) aumentate | |
| Comune | Bilirubina ematica aumentata | |
| Comune | Fosfatasi alcalina ematica aumentata |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate (monoterapia)
Diarrea severa è stata osservata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. È stata osservata diarrea severa nel 14% dei cicli di trattamento valutabili. Il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide è stato il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan cloridrato triidrato.
Nausea e vomito erano severi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici.
Stipsi è stata osservata in meno del 10% dei pazienti.
Neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata severa (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) nel 22,6% dei pazienti. Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1 000 cellule/mm3 compreso un 7,6% con conta dei neutrofili <500 cellule/mm3.
La ripresa totale è generalmente raggiunta entro il ventiduesimo giorno.
Neutropenia febbrile è stata segnalata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% dei cicli.
Infezioni si sono verificate in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia severa nel 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli), con esito fatale in due casi.
L’anemia è stata segnalata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8 g/dL e 0,9% con emoglobina < 6,5g/dL).
Trombocitopenia (<100 000 cellule/mm3) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, con lo 0,9% con conta delle piastrine ≤50 000 cellule/mm3 e nello 0,2% dei cicli.
Quasi tutti i pazienti hanno mostrato ripresa entro il ventiduesimo giorno.
Sindrome colinergica acuta É stata segnalata una severa sindrome colinergica acuta transitoria nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia.
L’astenia è stata severa in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia. La relazione causale con irinotecan cloridrato triidrato non è stata chiaramente stabilita.
Si è verificata piressia senza infezione e senza concomitanza di neutropenia severa nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia. Analisi di laboratorio Sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione.
Sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina nel 7,3% dei pazienti.
TERAPIA DI ASSOCIAZIONE
Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo si riferiscono a irinotecan.
Non ci sono prove che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa. In combinazione con cetuximab, ulteriori reazioni avverse segnalate sono state quelle attese per cetuximab (come dermatite acneiforme 88%). Per informazioni sulle reazioni avverse di irinotecan in combinazione con cetuximab, fare riferimento anche ai rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto.
Le reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo con frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia: Molto comuni, reazioni avverse al farmaco di tutti i gradi: trombosi/embolia; Comuni, reazioni avverse al farmaco di tutti i gradi: reazione di ipersensibilità, ischemia miocardica/infarto; Comuni, reazioni avverse al farmaco di Grado 3 e Grado 4: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.
Reazioni avverse di Grado 3 e 4 riportate nei pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo con frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia comprendono: Comune, reazioni avverse al farmaco di Grado 3 e Grado 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione, ischemia miocardica/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina e bevacizumab, fare riferimento ai rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto di capecitabina e bevacizumab.
L’ipertensione di Grado 3 è stato il principale rischio significativo derivato dall’aggiunta di bevacizumab al bolo di irinotecan cloridrato triidrato/5-FU/AF. Inoltre, con questo regime vi è stato un piccolo aumento nelle reazioni avverse da chemioterapia di Grado 3/4, quali diarrea e leucopenia, rispetto ai pazienti trattati con bolo di irinotecan cloridrato triidrato/5-FU/AF da solo. Per altre informazioni sulle reazioni avverse in combinazione con bevacizumab, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab.
Irinotecan cloridrato triidrato è stato studiato in combinazione con 5-FU e AF per il tumore del colonretto metastatico.
I dati di sicurezza delle reazioni avverse derivate da studi clinici mostrano eventi avversi di Grado 3 o 4 NCI molto comunemente osservati possibilmente o probabilmente correlati in patologie del sistema emolinfopoietico, patologie gastrointestinali, patologie della cute e del tessuto sottocutaneo secondo la classificazione organo-sistemica MedDRA.
Le seguenti reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di irinotecan cloridrato triidrato sono state riportate da 145 pazienti trattati con irinotecan cloridrato triidrato in associazione con 5-FU/AF in ogni programma di 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².
| Reazioni Avverse Segnalate con irinotecan cloridrato triidrato nella Terapia di Associazione (180 mg/m2 ogni programma di 2 settimane) | ||
| Classificazione per Organi e Sistemi (MedDRA) | Classe di Frequenza | Termine prescelto |
| Infezioni e infestazioni | Comune | Infezione |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Trombocitopenia |
| Molto comune | Neutropenia | |
| Molto comune | Anemia | |
| Comune | Neutropenia febbrile | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Appetito ridotto |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Sindrome colinergica |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea |
| Molto comune | Vomito | |
| Molto comune | Nausea | |
| Comune | Dolore addominale | |
| Comune | Stipsi | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto Comune | Alopecia (reversibile) |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Infiammazione della mucosa |
| Molto comune | Astenia | |
| Comune | Piressia | |
| Esami diagnostici | Molto comune | Transaminasi (ALT e AST) aumentate |
| Molto comune | Bilirubina ematica aumentata | |
| Molto comune | Fosfatasi alcalina ematica aumentata |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate (terapia di combinazione)
Diarrea severa è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. È stata osservata diarrea severa nel 3,9% dei cicli di trattamento valutabili. È stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito severi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).
Stipsi dovuta a irinotecan cloridrato triidrato e/o loperamide è stata osservata nel 3,4% dei pazienti.
Neutropenia è stata osservata nell’82,5% dei pazienti ed è risultata severa (conta dei neutrofili <500 cellule/mm3) nel 9,8% dei pazienti. Nel 67,3% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1 000 cellule/mm3 compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3. La ripresa totale è stata ottenuta generalmente entro 7-8 giorni.
Neutropenia febbrile è stata segnalata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli.
Infezioni si sono verificate in circa il 2 % dei pazienti (0,5 % dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia severa nel 2,1 % circa dei pazienti (0,5 % dei cicli), con esito fatale in un caso.
L’anemia è stata segnalata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina <8 g/dL).
Trombocitopenia (<100 000 cellule/mm3) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia severa (<50 000 cellule/mm3).
Sindrome colinergica acuta É stata segnalata una sindrome colinergica acuta transitoria severa nell’1,4 % dei pazienti trattati in terapia di associazione.
L’astenia è stata severa nel 6,2 % dei pazienti trattati in terapia di associazione. La relazione causale con irinotecan cloridrato triidrato non è stata chiaramente stabilita.
Piressia senza infezione si è verificata senza una neutropenia severa concomitante, nel 6,2% dei pazienti trattati in terapia di associazione. Esami diagnostici Sono stati osservati aumenti transitori dei livelli sierici (Grado 1 e 2) di ALT, AST, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un livello transitorio di Grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Nessun Grado 4 è stato osservato.
Sono stati segnalati rari casi di aumenti delle amilasi e/o delle lipasi. Sono stati segnalati rari casi di ipokaliemia e iponatriemia in gran parte in relazione a diarrea e vomito.
ALTRI EVENTI AVVERSI SEGNALATI IN STUDI CLINICI CON IRINOTECAN CLORIDRATO TRIIDRATO (PROGRAMMA SETTIMANALE) In studi clinici con irinotecan sono stati riportati i seguenti ulteriori eventi correlati al farmaco: dolore, sepsi, patologia anorettale, infezioni gastrointestinali da candida, ipomagnesiemia, eruzione cutanea, segni della pelle, alterazione dell’andatura, confusione, cefalea, sincope, rossore, bradicardia, infezione delle vie urinarie, dolore mammario, gamma-glutamiltransferasi aumentata, stravaso, sindrome da lisi tumorale, disturbi cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto miocardico, ischemia miocardica, disturbo vascolare periferico, disturbo vascolare), eventi tromboembolici (trombosi arteriosa, infarto cerebrale, accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda, embolia periferica, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e morte improvvisa) (vedere paragrafo 4.4).
FARMACOVIGILANZA POST-MARKETING Non sono note le frequenze derivanti dalla farmacovigilanza post-marketing (non possono essere definite sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per Sistemi e Organi (MedDRA) | Termine prescelto |
| Infezioni ed infestazioni | • Colite pseudomembranosa, un caso dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile) • Sepsi • Infezioni funginea • Infezioni viralib |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | • Trombocitopenia con anticorpi antipiastrinici |
| Disturbi del sistema immunitario | • Ipersensibilità • Reazione anafilattica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | • Disidratazione (dovuta a diarrea e vomito) • Ipovolemia |
| Disturbi del sistema nervoso | • Disturbo dell’eloquio in generale di natura transitoria; in alcuni casi, l’evento è stato attribuito alla sindrome colinergica osservata durante o subito dopo l’infusione di irinotecan • Parestesia • Contrazioni muscolari involontarie |
| Patologie cardiache | • Ipertensione (durante o dopo l’infusione) • Insufficienza cardio-circolatoria* |
| Patologie vascolari | • Ipotensione* |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | • La malattia polmonare interstiziale che si presenta come infiltrazione polmonare non è comune durante la terapia con irinotecan; sono stati segnalati effetti precoci come dispnea (vedere paragrafo 4.4) • Dispnea (vedere paragrafo 4.4) • Singhiozzo |
| Patologie gastrointestinali | • Ostruzione intestinale |
| • Ileo: sono stati riportati anche casi di ileo senza precedenti coliti • Megacolon • Emorragia gastrointestinale • Colite; in alcuni casi, la colite è stata complicata da ulcerazione, sanguinamento, ileo o infezione • Tiflite • Colite ischemica • Colite ulcerosa • Enzimi pancreatici aumentati, sintomatici o asintomatici • Perforazione intestinale | |
| Patologie epatobiliari | • Steatoepatite • Steatosi epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | • Reazione cutanea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | • Crampi |
| Patologie renali e urinarie | • Compromissione renale e insufficienza renale acuta in genere in pazienti che si infettano e/o volume ridotto a causa di tossicità gastrointestinale severa* • Insufficienza renale* |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | • Reazione in sede di infusione |
| Esami diagnostici | • Amilasi aumentata • Lipasi aumentata • Ipokaliemia • Iponatriemia per lo più in relazione con diarrea e vomito • Transaminasi aumentate (cioè AST e ALT) in assenza di metastasi epatiche in progressione sono stati segnalati molto raramente |
| a Ad es. polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi broncopolmonare, candida sistemica. b Ad es. herpes zoster, influenza, riattivazione di epatite B, colite da Citomegalovirus. * Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardio-circolatoria nei pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi. |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con dosi fino a circa il doppio della dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. Le principali reazioni avverse segnalate sono stati neutropenia severa e diarrea severa.
Gestione Non ci sono antidoti noti per irinotecan cloridrato triidrato. Una terapia di supporto massima deve essere stabilita per prevenire la disidratazione causata dalla diarrea e per trattare eventuali complicazioni causate da infezioni.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Citostatico inibitore della topoisomerasi I
Codice ATC: L01CE02
Meccanismo d’azione
Dati sperimentali:
Irinotecan è un derivato semisintetico della camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. È metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti in SN-38, risultato più attivo dell’irinotecan sulla topoisomerasi I purificata e più citotossico dell’irinotecan nei confronti di diverse linee cellulari di tumori murini e umani. L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o del SN-38 induce lesioni alla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è stata riconosciuta tempo-dipendente e specifica per la fase S.
In vitro, irinotecan e SN-38 non sono risultati significativamente riconosciuti dalla MDR Pglicoproteina e mostrano attività citotossiche contro le linee cellulari resistenti alla doxorubicina e alla vinblastina.
Inoltre, irinotecan ha un’ampia attività antitumorale in vivo contro modelli tumorali murini (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e contro xenotrapianti umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinoma gastrico ST-15 e SC-16). Irinotecan è attivo anche contro tumori che esprimono la MDR P-glicoproteina (leucemie P388 resistenti alla vincristina e alla doxorubicina).
Oltre all’attività antitumorale di irinotecan cloridrato triidrato, l’effetto farmacologico più rilevante dell’irinotecan è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi.
Dati clinici:
Nella terapia di associazione per il trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto
In terapia di associazione con acido folinico e 5-fluorouracile È stato condotto uno studio di fase III su 385 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, non trattati precedentemente, trattati con somministrazione di farmaci ogni 2 settimane (vedere paragrafo 4.2) oppure una volta alla settimana. Nel trattamento con somministrazione ogni 2 settimane, al giorno 1 la somministrazione di irinotecan cloridrato triidrato alla dose di 180 mg/m2 ogni 2 settimane è seguita da infusione di acido folinico (200 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e da 5fluorouracile (400 mg/m2 in bolo endovenoso, seguita da 600 mg/m2 in infusione endovenosa di 22 ore). Al giorno 2 l’acido folinico e il 5-fluorouracile vengono somministrati alle stesse dosi e con lo stesso schema. Nel trattamento settimanale, la somministrazione di irinotecan cloridrato triidrato 80 mg/m2 è seguita da infusione di acido folinico (500 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e quindi di 5-fluorouracile (2 300 mg/m2 in infusione endovenosa di 24 ore) per 6 settimane.
Nello studio sulla terapia di associazione con i 2 schemi posologici descritti sopra, l’efficacia di irinotecan cloridrato triidrato è stata valutata in 198 pazienti trattati:
Regimi di associazione Schema settimanale Schema ogni 2 settimane (n=198) (n=50) (n=148)
| Irinotecan cloridrato triidrato +5FU/AF | 5FU/AF | Irinotecan cloridrato triidrato +5FU/AF | 5FU/AF | Irinotecan cloridrato triidrato +5FU/AF | 5FU/AF | |
| Percentuale di risposta (%) | 40,8 * | 23,1 * | 51,2 * | 28,6 * | 37,5 * | 21,6 * |
| Valore di p | p<0,001 | p=0,045 | p=0,005 | |||
| Tempo mediano alla progressione (mesi) | 6,7 | 4,4 | 7,2 | 6,5 | 6,5 | 3,7 |
| Valore di p | p<0,001 | NS | p=0,001 | |||
| Durata mediana della risposta (mesi) | 9,3 | 8,8 | 8,9 | 6,7 | 9,3 | 9,5 |
| Valore di p | NS | p=0,043 | NS | |||
| Durata mediana della risposta e della stabilizzazione (mesi) | 8,6 | 6,2 | 8,3 | 6,7 | 8,5 | 5,6 |
| Valore di p | p<0,001 | NS | p=0,003 | |||
| Tempo mediano al fallimento terapeutico (mesi) | 5,3 | 3,8 | 5,4 | 5,0 | 5,1 | 3,0 |
| Valore di p | p=0,0014 | NS | p<0,001 | |||
| Sopravvivenza mediana (mesi) | 16,8 | 14,0 | 19,2 | 14,1 | 15,6 | 13,0 |
| Valore di p | p=0,028 | NS | p=0,041 |
5FU: 5-fluorouracile AF: acido folinico NS: Non Significativo *: Come da analisi della popolazione da protocollo
Nello schema posologico settimanale, l’incidenza di diarrea severa è stata del 44,4% nei pazienti trattati con irinotecan cloridrato triidrato in associazione con 5FU/AF e del 25,6% nei pazienti trattati solamente con 5FU/AF. L’incidenza di neutropenia severa (conta dei neutrofili <500 cellule/mm3) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con irinotecan cloridrato triidrato in combinazione con 5FU/AF e del 2,4% nei pazienti trattati solamente con 5FU/AF.
Inoltre, il tempo mediano per il deterioramento definitivo della capacità funzionale è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con irinotecan cloridrato triidrato in combinazione rispetto al gruppo trattato con 5FU/AF (p=0,046).
In questo studio di fase III la qualità della vita è stata esaminata utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo di deterioramento definitivo è avvenuto costantemente più tardi nei gruppi trattati con irinotecan cloridrato triidrato. L’evoluzione dello Stato di salute Globale/Qualità della vita è stata lievemente migliore, anche se non significativamente, nel gruppo trattato con irinotecan cloridrato triidrato in combinazione, mostrando che l’efficacia di irinotecan cloridrato triidrato in associazione può essere raggiunta senza compromettere la qualità di vita.
Nella terapia di associazione con bevacizumab Uno studio clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco verso controllo attivo ha valutato il bevacizumab in associazione con irinotecan cloridrato triidrato/5FU/AF come trattamento di prima scelta del carcinoma metastatico del colon o del retto (Studio AVF2107g). L’aggiunta di bevacizumab all’associazione di irinotecan cloridrato triidrato/5FU/AF ha portato a un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale. Il beneficio clinico, misurato in termini di sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, inclusi quelli definiti in base a età, sesso, performance status, localizzazione del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica. Fare riferimento anche al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab. I risultati dell’efficacia dello studio AVF2107g sono riassunti nella tabella seguente:
| AVF2107g | ||
| Braccio 1 irinotecan cloridrato triidrato/5FU/AF + Placebo | Braccio 2 irinotecan cloridrato triidrato/5FU/AF + Avastina | |
| Numero di pazienti | 411 | 402 |
| Sopravvivenza globale | ||
| Tempo mediano (mesi) | 15,6 | 20,3 |
| Intervallo di confidenza del 95% | 14,29 – 16,99 | 18,46 – 24,18 |
| Hazard Ratiob | 0,660 | |
| Valore di p | 0,00004 | |
| Sopravvivenza libera da progressione | ||
| Tempo mediano (mesi) | 6,2 | 10,6 |
| Hazard Ratio | 0,54 | |
| Valore di p | <0,0001 | |
| Tasso di risposta globale | ||
| Percentuale (%) | 34,8 | 44,8 |
| CI 95% | 30,2 – 39,6 | 39,9 – 49,8 |
| Valore di p | 0,0036 | |
| Durata della risposta | ||
| Tempo mediano (mesi) | 7,1 | 10,4 |
| 25–75 percentile (mesi) | 4,7 – 11,8 | 6,7 – 15,0 |
a5 mg/kg ogni 2 settimane. bRelativo al braccio di controllo.
Nella terapia in associazione con cetuximab EMR 62 202-013: Questo studio randomizzato condotto su pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto che non avevano ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan più 5-fluorouracile/acido folinico per infusione (5-FU/AF) (599 pazienti) con la sola chemioterapia (599 pazienti). La percentuale di pazienti con tumori KRAS wild-type costituiva il 64% della popolazione di pazienti valutabile per lo stato del gene KRAS.
I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:
| Popolazione globale | Popolazione con KRAS wild-type | |||
| Variabile/statistica | Cetuximab più FOLFIRI (N=599) | FOLFIRI (N=599) | Cetuximab più FOLFIRI (N=172) | FOLFIRI (N=176) |
| ORR | ||||
| % (CI 95%) | 46,9 (42,9; 51,0) | 38,7 (34,8; 42,8) | 59,3 (51,6; 66,7) | 43,2 (35,8; 50,9) |
| Valore di p | 0,0038 | 0,0025 | ||
| PFS |
| Hazard Ratio (CI 95%) | 0,85 (0,726; 0,998) | 0,68 (0,501; 0,934) |
| Valore di p | 0,0479 | 0,0167 |
CI = “confidence interval”, intervallo di confidenza, FOLFIRI = irinotecan più 5-FU/AF infusionale, ORR = “objective response rate”, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), PFS = “progression free survival”, sopravvivenza libera da progressione
Nella terapia di associazione con capecitabina I dati emersi da uno studio randomizzato, controllato di fase III (CAIRO) supportano l’uso di capecitabina alla dose iniziale di 1 000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione con irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colon-rettale metastatico. Un totale di 820 pazienti è stato randomizzato a ricevere un trattamento sequenziale (n=410) o di associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1 250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), una seconda linea con irinotecan (350 mg/m2 al giorno 1), e una terza linea con l’associazione di capecitabina (1 000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) e oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1 000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) associato a irinotecan (250 mg/m2 al giorno 1) (XELIRI) e una seconda linea con capecitabina (1 000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) più oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione intent-to-treat è stata di 5,8 mesi (95 % IC, 5,1 -6,2 mesi) per la capecitabina in monoterapia e 7,8 mesi (95 % IC, 7,0 – 8,3 mesi; p=0,0002) per XELIRI.
I dati emersi da un’analisi intermedia di uno studio multicentrico, randomizzato, controllato di fase II (AIO KRK 0604) supportano l’uso di capecitabina alla dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione ad irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colon-rettale metastatico. Un totale di 115 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina associato ad irinotecan (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da 7 giorni di riposo), irinotecan (200 mg/m2 in infusione di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane); un totale di 118 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina in associazione con oxaliplatino più bevacizumab: capecitabina (1 000 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da 7 giorni di riposo), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). La sopravvivenza senza progressione a 6 mesi nella popolazione intent-totreat è stata pari all’80 % (XELIRI più bevacizumab) contro il 74% (XELOX più bevacizumab). Il tasso di risposta globale (risposta completa più risposta parziale) è stato del 45% (XELOX più bevacizumab) contro il 47% (XELIRI più bevacizumab).
Nella monoterapia per il trattamento di seconda linea del carcinoma metastatico del colon-retto Con lo schema di una somministrazione ogni 3 settimane, sono stati effettuati studi clinici di fase II/III su più di 980 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento con 5-fluorouracile. L’efficacia di irinotecan cloridrato triidrato è stata valutata su 765 pazienti con progressione di malattia durante la terapia con 5FU documentata all’ingresso nello studio.
| Fase III | ||||||
| Irinotecan cloridrato triidrato vs terapia di supporto | Irinotecan cloridrato triidrato vs 5FU | |||||
| Irinotecan cloridrato triidrato n=183 | Trattamento di supporto n=90 | valore di p | Irinotecan cloridrato triidrato n=127 | 5FU n=129 | valore di p | |
| Sopravvivenza Libera da | NA | NA | 33,5 * | 26,7 | p=0,03 |
| progressione a 6 mesi (%) | ||||||
| Sopravvivenza a 12 mesi (%) | 36,2 * | 13,8 | p=0,0001 | 44,8 * | 32,4 | p=0,0351 |
| Sopravvivenza mediana (mesi) | 9,2* | 6,5 | p=0,0001 | 10,8* | 8,5 | p=0,0351 |
NA: Non Applicabile *: Differenza statisticamente significativa
Negli studi clinici di fase II, condotti su 455 pazienti trattati con una somministrazione ogni 3 settimane, la sopravvivenza percentuale senza progressione a 6 mesi è risultata del 30% e la sopravvivenza mediana di 9 mesi. Il tempo mediano di progressione è stato di 18 settimane.
Inoltre, sono stati condotti studi di fase II non comparativi su 304 pazienti trattati secondo uno schema posologico settimanale, alla dose di 125 mg/m2 somministrata in infusione endovenosa in 90 minuti per quattro settimane consecutive, seguite da due settimane di riposo. In questi studi, il tempo mediano di progressione è stato di 17 settimane e la mediana di sopravvivenza è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza paragonabile è stato osservato su 193 pazienti trattati con lo schema di somministrazione settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m2 rispetto allo schema di una somministrazione ogni 3 settimane. Il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide è stato 11 giorni.
Nella terapia di associazione con cetuximab dopo fallimento della terapia citotossica che include irinotecan L’efficacia dell’associazione di irinotecan con il cetuximab è stata valutata in 2 studi clinici. Sono stati trattati con l’associazione un totale di 356 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente l’EGFR, che recentemente non avevano risposto a una terapia citotossica contenente irinotecan e che presentavano un indice di Capacità Funzionale secondo Karnofsky almeno di 60, ma la maggior parte di essi presentava un indice di Capacità Funzionale secondo Karnofsky ≥80.
EMR 62 202-007: questo studio randomizzato ha confrontato l’associazione di cetuximab ed irinotecan (218 pazienti) con il cetuximab in monoterapia (111 pazienti). IMCL CP02-9923: questo studio a braccio singolo in aperto, ha valutato la terapia di associazione in 138 pazienti.
I dati di efficacia ottenuti da questi studi sono riassunti nella tabella sottostante:
| Studio | N | ORR | DCR | PFS (mesi) | OS (mesi) | ||||
| n (%) | 95%CI | n (%) | 95%CI | Mediana | 95%CI | Mediana | 95%CI | ||
| Cetuximab + irinotecan | |||||||||
| EMR 62 202-007 | 218 | 50 (22,9) | 17,5; 29,1 | 121 (55,5) | 48,6; 62,2 | 4,1 | 2,8; 4,3 | 8,6 | 7,6; 9,6 |
| IMCL CP02- 9923 | 138 | 21 (15,2) | 9,7; 22,3 | 84 (60,9) | 52,2; 69,1 | 2,9 | 2,6; 4,1 | 8,4 | 7,2; 10,3 |
| Cetuximab | |||||||||
| EMR 62 202-007 | 111 | 12 (10,8) | 5,7; 18,1 | 36 (32,4) | 23,9; 42,0 | 1,5 | 1,4; 2,0 | 6,9 | 5,6; 9,1 |
CI= intervallo di confidenza; DCR = “disease control rate”, tasso di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 settimane); ORR= “objective response rate”, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale); OS= “overall survival”, sopravvivenza globale; PFS= “progression free survival”, sopravvivenza senza progressione
L’efficacia dell’associazione di cetuximab con irinotecan è risultata superiore a quella della monoterapia con cetuximab, in termini di tasso di risposta obiettiva (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR) e sopravvivenza senza progressione (PFS). Nello studio randomizzato non sono stati dimostrati effetti sulla sopravvivenza globale (hazard ratio 0,91; p = 0,48).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Al termine dell’infusione, alla dose raccomandata di 350 mg/m2, la media delle concentrazioni plasmatiche di picco di irinotecan e di SN-38 è stata rispettivamente di 7,7 μg/mL e 56 ng/mL, con valori medi dell’area sotto la curva (AUC) rispettivamente di 34 μg.h/mL and 451 ng.h/mL. Per l’SN38 è stata osservata generalmente un’ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici.
Distribuzione Nello studio di fase I su 60 pazienti che seguivano uno schema posologico di infusione endovenosa per 30 minuti di 100-750 mg/m² ogni tre settimane, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era 157 L/m².
In vitro, il legame alle proteine plasmatiche per irinotecan e SN-38 era rispettivamente pari a circa il 65% e il 95%.
Biotrasformazione Gli studi sul metabolismo e l’equilibrio di massa col medicinale C14-radiomarcato hanno dimostrato che più del 50% di una dose di irinotecan somministrata per via endovenosa venga escreto come medicinale inalterato: il 33% nelle feci, prevalentemente per via biliare e il 22% nell’urina.
Due vie metaboliche spiegano ciascuna l’eliminazione di almeno il 12% della dose:
- Idrolisi attraverso la carbossilesterasi nel metabolita attivo SN-38. L’SN-38 viene eliminato
essenzialmente mediante glucuronazione e successivamente attraverso l’escrezione biliare e quella renale (meno dello 0,5% della dose di irinotecan). L’SN-38 glucuronide viene in seguito probabilmente idrolizzato nell’intestino.
- Ossidazioni dipendenti dagli enzimi-citocromo P450 3A che portano all’apertura dell’anello
esterno della piperidina con formazione di APC (derivato dell’acido aminopentanoico) e di NPC (derivato amminico primario) (vedere paragrafo 4.5).
Irinotecan inalterato è la maggiore entità che si trova nel plasma, seguito dall’APC, dal SN-38 glucuronide e dall’SN-38. Solo quest’ultimo possiede una significativa attività citotossica.
Eliminazione In uno studio di fase I su 60 pazienti con un regime di dose di un’infusione endovenosa di 30 minuti da 100 a 750 mg/m² ogni tre settimane, irinotecan ha evidenziato un profilo di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance plasmatica media è stata di 15 L/h/m2. L’emivita plasmatica media nel modello trifasico è stata di 12 minuti per la prima fase, 2,5 ore per la seconda fase e 14,2 ore per la fase terminale. L’SN-38 ha evidenziato un profilo di eliminazione bifasico con un valore medio dell’emivita di eliminazione terminale di 13,8 ore.
La clearance di irinotecan è inferiore del 40% circa nei pazienti con bilirubinemia fra 1,5 e 3 volte il limite normale superiore. In questi pazienti, una dose di irinotecan di 200 mg/m² porta a una concentrazione plasmatica del medicinale simile a quella osservata con 350 mg/m² in pazienti affetti da cancro con parametri epatici normali.
Linearità/Non linearità Un’analisi farmacocinetica di popolazione per irinotecan è stata condotta su 148 pazienti con carcinoma colon-rettale metastatico, trattati con vari regimi di somministrazione e varie dosi nell’ambito di studi di fase II. I parametri farmacocinetici stimati attraverso un modello a tre compartimenti si sono dimostrati molto vicini a quelli osservati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno evidenziato che l’esposizione a irinotecan (CPT-11) e a SN-38 aumenta proporzionalmente con la dose di CPT-11 somministrata; la farmacocinetica di entrambi è indipendente dal numero dei cicli precedenti e dallo schema di somministrazione. Relazione(i) farmacocinetiche/farmacodinamiche L’intensità delle tossicità maggiori riscontrate con irinotecan cloridrato triidrato (ad es. leuconeutropenia e diarrea) è correlata all’esposizione (AUC) al farmaco originario e al metabolita SN38. Sono state osservate correlazioni significative tra la tossicità ematologica (diminuzione dei globuli bianchi e dei neutrofili ai valori minimi) o l’intensità della diarrea e i valori dell’AUC sia di irinotecan che del metabolita SN-38 nella monoterapia.
Pazienti con ridotta attività di UGT1A1 L’uridina difosfato-glucuronosil transferasi 1A1 (UGT1A1) è coinvolta nella disattivazione metabolica di SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan, in SN-38 glucuronide inattivo (SN38G). Il gene UGT1A1 è altamente polimorfico, con conseguenti capacità metaboliche variabili tra gli individui. Le varianti genetiche di UGT1A1 più caratterizzate sono UGT1A1*28 e UGT1A1*6. Queste varianti e altri deficit congeniti nell’espressione di UGT1A1 (come la sindrome di Gilbert e la sindrome di Crigler-Najjar) sono associati a una ridotta attività di questo enzima.
I pazienti che sono metabolizzatori lenti di UGT1A1 (ad esempio omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6) sono a maggior rischio di reazioni avverse severe come neutropenia e diarrea a seguito della somministrazione di irinotecan, a causa dell’accumulo di SN-38. Secondo i dati di diverse meta-analisi, il rischio è maggiore nei pazienti che ricevono dosi di irinotecan >180 mg/m² (vedere paragrafo 4.4).
Per identificare i pazienti a maggior rischio di sviluppare neutropenia severa e diarrea, è possibile utilizzare la genotipizzazione di UGT1A1. La variante omozigote UGT1A1*28 si verifica con una frequenza dell’8-20% nella popolazione europea, africana, del Vicino Oriente e latina. La variante *6 è pressoché assente in queste popolazioni. Nella popolazione dell’Asia orientale la frequenza di *28/*28 è di circa l’1-4%, del 3-8% per *6/*28 e del 2-6% per *6/*6. Nella popolazione dell’Asia centrale e meridionale la frequenza di *28/*28 è di circa il 17%, del 4% per *6/*28 e dello 0,2% per *6/*6.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
L’irinotecan e l’SN-38 si sono dimostrati mutageni in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO così come in vivo nel test del micronucleo nei topi.
Tuttavia, nel test di Ames si sono mostrati privi di qualsiasi potenziale mutageno.
Nei ratti trattati una volta alla settimana per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m2 (che è meno della metà della dose raccomandata per l’uomo), non sono stati segnalati tumori correlati al trattamento 91 settimane dopo la fine del trattamento.
Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazioni singole o ripetute con irinotecan cloridrato triidrato nel topo, nel ratto e nel cane. Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi emopoietico e linfatico. Nei cani è stata segnalata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nel cane è stata osservata anche alopecia.
La severità di questi effetti è dose correlata e reversibile.
Riproduzione L’irinotecan è risultato teratogeno in ratti e conigli a dosi inferiori rispetto alla dose terapeutica umana. Nei ratti, i cuccioli nati da animali trattati con anomalie esterne hanno dimostrato una diminuzione della fertilità. Questo non è stato osservato nei cuccioli morfologicamente normali. In ratte gravide è stata riscontrata una diminuzione del peso placentare nella prole e una diminuzione della vitalità fetale ed un aumento delle anomalie comportamentali.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sorbitolo Acido lattico Sodio idrossido Acido cloridrico Acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
Nessuno noto. In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino non aperto: 3 anni
La soluzione Irinotecan Amarox è fisicamente e chimicamente stabile con soluzioni per infusione (soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) e soluzione di glucosio al 5% (p/v)) fino a 28 giorni se conservata in contenitori in PVC a 5 °C e al riparo dalla luce. Se esposta alla luce, la stabilità fisicochimica è stata dimostrata fino a 3 giorni.
Tuttavia, per ridurre il rischio microbiologico, si raccomanda di preparare le soluzioni per infusione immediatamente prima dell’uso e di iniziare l’infusione il prima possibile dopo la preparazione. Se non utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Per 40 mg/2 mL, 100 mg/5 mL, 300 mg/15 mL, 500 mg/25 mL Flaconcini tubolari in vetro di tipo 1 ambrate chiuse con tappi di gomma.
Per 750 mg/37,5 mL Flaconcini in vetro di tipo 1 ambrate stampate chiuse con tappi di gomma.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Come con altri agenti antineoplastici, irinotecan cloridrato triidrato deve essere preparato e maneggiato con cautela. È richiesto l’uso di occhiali, mascherina e guanti.
In caso di contatto della soluzione di irinotecan cloridrato triidrato o della soluzione per infusione con la pelle, lavare immediatamente e abbondantemente con acqua e sapone. In caso di contatto della soluzione di irinotecan cloridrato triidrato o della soluzione per infusione con le mucose, lavare immediatamente con acqua.
Preparazione per la somministrazione per infusione endovenosa:
Come con qualsiasi altro medicinale iniettabile, la soluzione di irinotecan cloridrato triidrato deve essere preparata in condizioni asettiche (vedere paragrafo 6.3). Se si osserva del precipitato nei flaconcini o dopo la diluizione, il prodotto deve essere smaltito secondo le procedure standard per gli agenti citotossici.
Aspirare asetticamente la quantità necessaria di soluzione di irinotecan cloridrato triidrato dal flaconcino con una siringa calibrata e iniettarla in una sacca o flacone per infusione da 250 mL contenente una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o una soluzione di glucosio al 5%. L’infusione deve quindi essere accuratamente miscelata mediante rotazione manuale.
Smaltimento:
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Amarox Pharma S.r.l. Corso Monforte 36 Milano 20122 Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
052096017 – “20 mg/mL Concentrato per soluzione per infusione” 1 Flaconcino in vetro da 2 mL 052096029 – “20 mg/mL Concentrato per soluzione per infusione” 1 Flaconcino in vetro da 5 mL 052096031 – “20 mg/mL Concentrato per soluzione per infusione” 1 Flaconcino in vetro da 25 mL 052096043 – “20 mg/mL Concentrato per soluzione per infusione” 1 Flaconcino in vetro da 15 mL 052096056 – “20 mg/mL Concentrato per soluzione per infusione” 1 Flaconcino in vetro da 37,5 mL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
