Irinotecan Sun
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Irinotecan Sun: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Irinotecan SUN 1,5 mg/ml soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni sacca per infusione da 180 ml contiene 234 mg di irinotecan (equivalenti a 270 mg di irinotecan cloridrato triidrato).
Un ml di soluzione per infusione contiene 1,3 mg/ml di irinotecan (equivalenti a 1,5 mg di irinotecan cloridrato triidrato) Eccipiente con effetti noti:
Ogni sacca per infusione da 180 ml contiene 10,346 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 0,057 mg di sodio. Una sacca per infusione contiene 8325 mg di glucosio e 607,5 mg di sorbitolo (E420).
Ogni sacca per infusione da 200 ml contiene 260 mg di irinotecan (equivalenti a 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato).
Un ml di soluzione per infusione contiene 1,3 mg/ml di irinotecan (equivalenti a 1,5 mg di irinotecan cloridrato triidrato) Eccipiente con effetti noti:
Ogni sacca per infusione da 200 ml contiene 11,496 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 0,057 millimoli di sodio. Una sacca per infusione contiene 9250 mg di glucosio e 675 mg di sorbitolo (E420).
Ogni sacca per infusione da 220 ml contiene 286 mg di irinotecan (equivalenti a 330 mg di irinotecan cloridrato triidrato).
Un ml di soluzione per infusione contiene 1,3 mg/ml di irinotecan (equivalenti a 1,5 mg di irinotecan cloridrato triidrato) Eccipiente con effetti noti:
Ogni sacca per infusione da 220 ml contiene 12,640 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 0,057 mg di sodio. Una sacca per infusione contiene 10.175 mg di glucosio e 742,5 mg di sorbitolo (E420).
Ogni sacca per infusione da 240 ml contiene 312 mg di irinotecan (equivalenti a 360 mg di irinotecan cloridrato triidrato).
Un ml di soluzione per infusione contiene 1,3 mg/ml di irinotecan (equivalenti a 1,5 mg di irinotecan cloridrato triidrato) Eccipiente con effetti noti:
Ogni sacca per infusione da 240 ml contiene 13,795 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 0,057 mg di sodio. Una sacca per infusione contiene 11.100 mg di glucosio e 810 mg di sorbitolo (E420).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione per infusione.
Soluzione da leggermente gialla a gialla, limpida, priva di particolato visibile, con un pH compreso tra 3.0 e 3.8 e un’osmolalità compresa tra 250 e 350 mOsmol/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
L’irinotecan è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto in combinazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti che non sono stati trattati precedentemente con chemioterapia per malattia avanzata come monoterapia in pazienti nei quali un trattamento convenzionale contenente 5-fluorouracile non ha avuto successo.
Irinotecan in combinazione con cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per l’epidermal growth factor (EGFR), RAS wild-type, che non sono stati trattati precedentemente per la malattia metastatica o dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan (vedere paragrafo 5.1).
Irinotecan in combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.
Irinotecan in combinazione con capecitabina, con o senza bevacizumab, è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Solamente per i pazienti adulti.
Irinotecan deve essere prescritto da un medico specializzato nell’uso di chemioterapia contro i tumori.
Le sacche di infusione di Irinotecan SUN 1,5 mg/ml soluzione per infusione permettono la somministrazione di 180 ml/200 ml/220 ml/240 ml di soluzione (equivalenti rispettivamente a 270 mg/300 mg/330 mg/360 mg).
Se con le confezioni disponibili non è possibile ottenere la dose necessaria, si raccomanda l’uso di un prodotto alternativo a base di irinotecan, che includa irinotecan sotto forma di concentrato per soluzione per infusione.
Posologia
Le dosi di irinotecan menzionate in questo RCP fanno riferimento a milligrammi di irinotecan cloridrato triidrato.
In monoterapia (paziente già trattato)
Il dosaggio raccomandato di irinotecan è di 350 mg/m2 somministrato per infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti e non superiore a 90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafo 4.4 e 6.6).
In terapia di combinazione (per pazienti in precedenza non trattati)
La sicurezza e l’efficacia di irinotecan in combinazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (AF) sono state determinate con lo schema di trattamento seguente (vedere paragrafo 5.1).
Irinotecan più 5-FU/AF con posologia ogni 2 settimane
La dose raccomandata di irinotecan è 180 mg/m2 somministrato una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30/90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.
Per il dosaggio e le modalità di somministrazione di cetuximab in combinazione con irinotecan, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a questo medicinale. Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del precedente regime a base di irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab.
Per il dosaggio e le modalità di somministrazione di bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab.
Per il dosaggio e le modalità di somministrazione in combinazione con capecitabina, fare riferimento al paragrafo 5.1 e ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina.
Aggiustamento del dosaggio
Irinotecan deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi sono rientrati nei Gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta.
All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di irinotecan, e se del caso di 5-FU, deve essere diminuita in accordo con il grado degli eventi avversi più gravi osservati durante nell’infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1-2 settimane per permettere il ritorno alla normalità degli eventi avversi correlati al trattamento.
In presenza dei seguenti eventi avversi bisogna applicare una riduzione del 15-20% della dose di irinotecan e/o 5FU, quando applicabile Tossicità ematologica (Grado 4 di neutropenia, neutropenia febbrile (Grado 3-4 di neutropenia e Grado 2-4 di febbre), trombocitopenia e leucopenia (Grado 4)) Tossicità non ematologica (Grado 3-4).
Le raccomandazioni relative alla regolazione della dose di cetuximab somministrato in associazione a irinotecan devono essere seguite conformemente alle Informazioni del Prodotto di questo medicinale.
In combinazione con capecitabina, per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m2 due volte al giorno come riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina. Fare inoltre riferimento anche alle raccomandazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina per le modifiche del dosaggio in regime di combinazione.
Durata del trattamento
Il trattamento con irinotecan deve essere continuato finché non si osservi un’oggettiva progressione della malattia o finché non compaiano sintomi di tossicità inaccettabile.
Popolazioni speciali
Pazienti con funzionalità epatica compromessa
In monoterapia
I livelli di bilirubina (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN)) in pazienti con Performance Status ≤ 2 devono determinare la dose iniziale di irinotecan. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’irinotecan è diminuita (vedere paragrafo 5.2) e quindi il rischio di epatotossicità viene aumentato. Pertanto, in questi pazienti deve essere condotto un monitoraggio settimanale dell’esame emocromocitometrico completo.
Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il LSN, il dosaggio raccomandato di irinotecan è di 350 mg/m2
Nei pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il LSN, il dosaggio raccomandato di irinotecan è di 200 mg/m2
I pazienti con valori di bilirubina oltre 3 volte il LSN non devono essere trattati con irinotecan (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
Non sono disponibili dati per pazienti con funzionalità epatica alterata trattati con irinotecan in combinazione.
Pazienti con funzionalità renale compromessa
L’uso di irinotecan non è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, perché non sono stati condotti studi in questa popolazione di pazienti. (Vedere paragrafo 4.4 e 5.2).
Anziani
Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggior frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questi pazienti la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di irinotecan nei bambini non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Irinotecan SUN soluzione per infusione è esclusivamente per uso endovenoso. Il prodotto deve essere infuso in una vena periferica o centrale. La soluzione può essere somministrata direttamente al paziente senza ulteriore preparazione.
Esclusivamente monouso.
04.3 Controindicazioni
malattia infiammatoria cronica dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4) ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 allattamento (vedere paragrafo 4.6) valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.4) grave insufficienza midollare
“Perfomance Status” WHO > 2
uso concomitante di Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5) vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5).
Per le ulteriori controindicazioni relative a cetuximab o bevacizumab o capecitabina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
L’uso di irinotecan deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapici citotossici ed il farmaco deve essere somministrato unicamente sotto la supervisione di un medico specializzato nell’uso di chemioterapici antitumorali.
Data la natura e l’incidenza di eventi avversi, irinotecan dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo valutazione del benefici atteso rispetto agli eventuali rischi terapeutici in pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con un “Perfomance Status” WHO = 2 in quei rari casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti una stretta sorveglianza in ospedale.
Quando irinotecan è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema posologico ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema posologico settimanale (vedere paragrafo 5) può essere considerato come alternativa per pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.
Diarrea ritardata
I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione di irinotecan e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l’infusione di irinotecan. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata.
I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale e quelli con “Perfomance Status” ≥ 2 e le donne. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico.
Appena comparsa la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico verrà prescritto dal reparto nel quale è stato somministra irinotecan. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i medicinali prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga. Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato irinotecan della comparsa della diarrea.
Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non dovrà essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.
Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3), occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotica ad ampio spettro.
Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea nei seguenti casi: diarrea associata a febbre
diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa)
diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide.
La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata.
Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione di dosaggio nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).
Ematologia
Negli studi clinici, la frequenza di neutropenia di Grado 3 e 4 della scala NCI-CTC è stata significativamente più elevata nei pazienti che avevano ricevuto tale irradiazione. I pazienti con livelli sierici di bilirubina totale al basale pari a 1,0 mg/dl o maggiori hanno inoltre mostrato una probabilità significativamente maggiore di riportare neutropenia di Grado 3 o 4 al primo ciclo rispetto a quei pazienti con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg/dl.
Dovrà essere effettuato un controllo settimanale completo dell’emocromo durante il trattamento con irinotecan. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38 °C e conta dei neutrofili ≤ 1.000 cellule/mm3) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via intravenosa.
Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per la somministrazione successiva (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con diarrea grave c’è un aumento del rischio di infezioni e di tossicità ematologica. Nei pazienti con diarrea grave dovrà essere effettuato un controllo completo dell’emocromo.
Compromissione epatica
Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento.
Un monitoraggio settimanale dell’esame emocromocitometrico completo deve essere condotto in pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte il LSN causati da una diminuzione della clearance di irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e conseguente incremento del rischio di ematotossicità in questa popolazione. Per i pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il LSN (vedere paragrafo 4.3).
Nausea e vomito
Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con irinotecan. Nausea e vomito sono stati riportati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile per il trattamento.
Sindrome colinergica acuta
Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea), a meno che non siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8).
Questi sintomi possono essere osservati durante o subito dopo l’infusione di irinotecan, si ritengono correlati all’attività anticolinesterasica del precursore di irinotecan e ci si aspetta che si verifichino più frequentemente con dosi più elevate di irinotecan.
Bisogna procedere con cautela nei pazienti con asma. Nei pazienti che abbiano presentato una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di irinotecan.
Patologie respiratorie
La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari non è comune durante il trattamento con irinotecan. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. Fattori di rischio eventualmente associati con lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l’uso di medicinali pneumotossici, radioterapia e fattori stimolanti delle colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere strettamente monitorati per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.
Stravaso
Sebbene l’irinotecan non sia un noto agente vescicante, si deve usare cautela in modo da evitare lo stravaso e si deve monitorare il sito di infusione per quanto riguarda segni di infiammazione. In caso di stravaso, si raccomanda il lavaggio del sito e l’applicazione di ghiaccio.
Anziani
Nei pazienti anziani a causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, la scelta del dosaggio di irinotecan in questa popolazione deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.2).
Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o occlusione intestinale
I pazienti non devono essere trattati con irinotecan fino alla risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3).
È stato osservato un aumento della creatinina sierica o dell’azoto ureico nel sangue. Sono stati osservati casi di insufficienza renale acuta. Questi eventi sono stati generalmente attribuiti a complicazioni di una infezione o a disidratazione correlata a nausea, vomito o diarrea. Sono stati riportati rari casi di disfunzione renale dovuta a sindrome da lisi tumorale.
Terapia radiante
I pazienti che hanno ricevuto una precedente irradiazione della zona pelvica/addominale sono esposti ad un rischio maggiore di mielosoppressione in seguito alla somministrazione di irinotecan. I medici devono usare cautela nel trattare pazienti che siano stati precedentemente sottoposti ad irradiazione estensiva (per es. Percentuale di midollo osseo irradiato >25% ed entro 6 settimane prima di iniziare il trattamento con irinotecan). Per questa popolazione potrebbe essere indicato un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Patologie cardiache
Sono stati osservati eventi ischemici del miocardio a seguito del trattamento con irinotecan prevalentemente nei pazienti con patologie cardiache preesistenti, con altri noti fattori di rischio di malattie cardiache, o che siano stati sottoposti ad una precedente chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8).
Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere attentamente monitorati e si devono intraprendere le azioni necessarie per cercare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (per es. fumo, ipertensione e iperlipidemia).
Patologie vascolari
Irinotecan è stato raramente associato ad eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolismo arterioso) in pazienti che presentavano fattori di rischio multipli in aggiunta alla neoplasia sottostante.
Altri
Sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi.
Le donne in età fertile e gli uomini devono fare uso di adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento e rispettivamente fino ad 1 mese e 3 mesi dopo il trattamento.
La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore (per es. ketoconazolo) o induttore (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina) del CYP3A4 può alterare il metabolismo di irinotecan e deve pertanto essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Sorbitolo
In pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario. Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) Vaccino contro la febbre gialla:
rischio di reazione generalizzata da vaccini ad esito fatale
Erba di San Giovanni:
riduzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m2 di irinotecan e 900 mg di Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), e stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. Di conseguenza, l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con irinotecan.
Vaccini vivi attenuati:
rischio di reazione generalizzata da vaccini, con possibile esito fatale. L’uso concomitante è controindicato durante il trattamento con irinotecan e per i 6 mesi successivi all’interruzione della chemioterapia. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta.
Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4) La somministrazione concomitante di irinotecan con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4): Potenti induttori del CYP3A4 e/o del UGT1A1: (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina): rischio di esposizione ridotta ad irinotecan, al SN-38 e al glucuronide SN-38 ed effetti farmacodinamici ridotti. Diversi studi hanno mostrato che la somministrazione concomitante di medicinali anticonvulsivanti che inducono il CYP3A4 porta ad una ridotta esposizione ad irinotecan, al SN-38 e al glucuronide SN-38 ed effetti farmacodinamici ridotti. Gli effetti di tali medicinali anticonvulsivanti hanno portato ad una riduzione dell’AUC di SN-38 e del SN-38G pari o superiore al 50%. Oltre all’induzione degli enzimi CYP3A4, un aumento della glucuronidazione e dell’escrezione biliare può contribuire a ridurre l’esposizione ad irinotecan e ai suoi metaboliti. Inoltre con la fenitoina: Rischio di peggioramento delle convulsioni derivante dalla riduzione dell’assorbimento nell’apparato digerente della fenitoina ad opera del medicinale citotossico.
Potenti inibitori del CYP3A4: (per es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina): uno studio ha mostrato che la somministrazione concomitante di ketoconazolo ha determinato una riduzione dell’AUC di APC dell’87% e un aumento dell’AUC di SN-38 del 109% rispetto alla somministrazione di irinotecan in monoterapia.
Inibitori del UGT1A1: (per es. atazanavir, ketoconazolo, regorafenib): rischio di aumento dell’esposizione sistemica al SN-38, il metabolita attivo di irinotecan. Tale aspetto deve essere tenuto in considerazione dei medici se la combinazione non e evitabile.
Altri inibitori del CYP3A4: (per es. crizotinib, idelalisib): rischio di aumento della tossicità di irinotecan, a causa della diminuzione del metabolismo di irinotecan ad opera di crizotinib o idelalisib.
Cautela per l’uso
Antagonisti della vitamina K:
aumento del rischio di emorragie ed eventi trombotici nelle patologie tumorali. Se è richiesto l’uso di antagonisti della vitamina K, è necessario un aumento della frequenza nel monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).
Uso concomitante da tenere in considerazione
Immunosoppressori: (per es. ciclosporina, tacrolimus): immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.
Bloccanti neuromuscolari:
l’interazione tra irinotecan e bloccanti neuromuscolari non può essere esclusa. Poiché irinotecan ha attività anticolinesterasica, i medicinali con attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio mentre il blocco neuromuscolare di medicinali non depolarizzanti può essere ostacolato.
Altre combinazioni
5-fluorouracile/acido folinico:
la somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico nel regime di combinazione non modifica la farmacocinetica di irinotecan.
Bevacizumab:
i risultati di uno studio dedicato alle interazioni farmacologiche non ha dimostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN- 38. Tuttavia, ciò non preclude un aumento delle tossicità a causa delle loro proprietà farmacologiche.
Cetuximab:
non vi sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne
Donne in età fertile e uomini devono far uso di un sistema contraccettivo efficace durante la terapia e rispettivamente fino a 1 mese e 3 mesi dopo il termine della stessa.
Non esistono dati relativi all’uso di irinotecan in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato l’embriotossicità e la teratogenicità di irinotecan. Pertanto, sulla base dei risultati degli studi sugli animali e sul meccanismo d’azione di irinotecan, irinotecan non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano chiaramente necessario il trattamento.
Allattamento
Negli studi sul ratto, 14C-irinotecan è stato rilevato nel latte materno. Non è noto se irinotecan venga escreto nel latte materno umano. Di conseguenza, a causa del potenziale di eventi avversi nel lattante, l’allattamento deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con irinotecan (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’uomo relativi all’effetto di irinotecan sulla fertilità. Negli studi sugli animali sono stati documentati effetti avversi di irinotecan sulla fertilità della prole (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Irinotecan altera moderatamente la capacita di guidare e di utilizzare macchinari. I pazienti devono essere consapevoli della probabilità di capogiri o disturbi visivi che possono presentarsi entro 24 ore dalla somministrazione di irinotecan, e devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.
04.8 Effetti indesiderati
Studi clinici
I dati relativi alle reazioni avverse sono stati raccolti in modo approfondito dagli studi sul carcinoma metastatico del colon-retto; le frequenze vengono presentate più sotto. Ci si attende che le reazioni avverse per altre indicazioni siano simili a quelle per il carcinoma del colon-retto.
Le più comuni (≥1/10) reazioni avverse dose-limitanti di irinotecan sono diarrea tardiva (che si presenta più di 24 ore dopo la somministrazione) e disturbi ematologici che comprendono neutropenia, anemia e trombocitopenia.
La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir era il giorno 8 sia in monoterapia, sia in terapia in combinazione.
La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata molto comunemente.
I sintomi principali riferiti sono stati diarrea precoce e svariati altri sintomi come dolore addominale, sudorazione, miosi ed aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dall’infusione di irinotecan. Questi sintomi scompaiono dopo la somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).
Monoterapia
Le seguenti reazioni avverse, considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di irinotecan, sono state riportate in 765 pazienti alla dose raccomandata di 350 mg/m2 in monoterapia. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse vengono presentate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze vengono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).
| Reazioni Avverse Riportate con irinotecan in Monoterapia (350 mg/m2 ogni 3 settimane) | ||
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Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA |
Classe di frequenza | Termine preferito |
| Infezioni e infestazioni | Comune | Infezione |
| Patologie del sistema | Molto comune | Neutropenia |
| emolinfopoietico | Molto comune | Anemia |
| Comune | Trombocitopenia | |
| Comune | Neutropenia febbrile | |
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto comune | Diminuzione dell’appetito |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Sindrome colinergica |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea |
| Molto comune | Vomito | |
| Molto comune | Nausea | |
| Molto comune | Dolore addominale | |
| Comune | Stipsi | |
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto comune | Alopecia (reversibile) |
| Patologie sistemiche e | Molto comune | Infiammazione delle mucose |
| condizioni relative alla sede di | Molto comune | Piressia |
| somministrazione | Molto comune | Astenia |
| Esami diagnostici | Comune |
Aumento della creatinina ematica |
| Comune |
Aumento delle transaminasi (ALT e AST) |
|
|---|---|---|
| Comune |
Aumento della bilirubina ematica |
|
| Comune |
Aumento della fosfatasi alcalina ematica |
Descrizione di reazioni avverse selezionate (monoterapia)
diarrea grave è stata osservata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 14%. Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan nausea e vomito sono stati gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici
stipsi è stata osservata in meno del 10% dei pazienti
neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei
neutrofili < 500 cellule/mm3) nel 22,6% dei pazienti. Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1.000 cellule/mm3, compreso un 7,6% con conta di neutrofili < 500 cellule/mm3. Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro il ventiduesimo giorno neutropenia febbrile è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli.
Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (nel 2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli), con esito fatale in due casi anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8 g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl) trombocitopenia (< 100,000 cellule/mm3) è stata osservata nel 7,4 % dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, lo 0,9% dei pazienti e 0,2% dei cicli con conta delle piastrine ≤ 50.000 cellule/mm3. Quasi tutti i pazienti hanno mostrato recupero entro il ventiduesimo giorno sindrome colinergica acuta: la sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata nel 9 % dei pazienti trattati in monoterapia astenia è stata grave in meno del 10 % dei pazienti trattati in monoterapia. La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita.
piressia senza infezione e senza concomitanza di neutropenia grave si è verificata nel 12 % dei pazienti trattati in monoterapia esami diagnostici:
Sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2 %, 8,1 % e 1,8 % dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche progressione.
Aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina sono stati osservati nel 7,3 % dei pazienti.
Terapia di combinazione
Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo si riferiscono ad irinotecan.
Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa. In combinazione con cetuximab, le ulteriori reazioni avverse riportate erano quelle attese con cetuximab (come dermatite acneiforme 88%). Per quanto riguarda le informazioni relative alle reazioni avverse di irinotecan in combinazione con cetuximab, fare riferimento ai rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto.
Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan, in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto alla capecitabina in monoterapia, comprendono: Molto comune, reazioni avverse di tutti i gradi: trombosi/embolia; Comune, reazioni avverse comuni di tutti i gradi: reazione di ipersensibilità, ischemia miocardiaca/infarto del miocardio; Reazioni farmacologiche avverse comuni di grado 3 e 4: neutropenia febbrile. Per le informazioni complete relative alle reazioni avverse di capecitabina, far riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questo farmaco.
Le reazioni farmacologiche avverse di grado 3 e 4 riferite dai pazienti trattati con capecitabina in associazione ad irinotecan e bevacizumab, oltre a quelle riferite con capecitabina in monoterapia o viste nelle classi di frequenza maggiori rispetto a capecitabina in monoterapia comprendono: Reazioni farmacologiche avverse comuni di grado 3 e 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione e ischemia cardiaca/infarto. Per le informazioni complete relative alle reazioni avverse di capecitabina e bevacizumab, fare riferimento ai rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto.
L’ipertensione di grado 3 era il principale rischio significativo implicato nell’associazione di bevacizumab al bolo di irinotecan/5- FU/AF. Inoltre, con questo regime farmacologico, vi è stato un lieve innalzamento nella chemioterapia di eventi avversi di grado 3/4 di diarrea e leucopenia rispetto ai pazienti trattati con solo irinotecan /5-FU/AF in bolo. Per altre informazioni relative alle reazioni avverse in associazione a bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab.
Irinotecan è stato studiato in associazione a 5-FU e AF per il carcinoma metastatico del colon-retto.
I dati di sicurezza delle reazioni avverse da studi clinici dimostrano eventi avversi molto comuni di NCI grado 3 o 4, possibilmente o probabilmente, correlati alle reazioni avverse nelle patologie del sistema emolinfopoietico, patologie gastrointestinali e patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. secondo i Sistemi ed Organi MedDRA.
Le seguenti reazioni avverse, considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di irinotecan, sono state riferite da 145 pazienti trattati con irinotecan in combinazione con 5FU/AF con schema posologico ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m2.
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Reazioni avverse riferite con irinotecan in terapia di combinazione (posologia: 180 mg/m2 ogni 2 settimane) |
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|---|---|---|
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Classificazione per Sistemi ed Organi secondo MedDRA |
Classe di frequenza | Termine preferito |
| Infezioni e infestazioni Comune Infezione | ||
| Patologie del sistema Molto comune Trombocitopenia | ||
| emolinfopoietico | Molto comune Neutropenia | |
| Molto comune Anemia | ||
| Comune Neutropenia febbrile | ||
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto comune | Diminuzione dell’appetito |
| Patologie del sistema nervoso Molto comune Sindrome colinergica | ||
| Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea | ||
| Molto comune Vomito | ||
| Molto comune Nausea | ||
| Comune Dolore addominale | ||
| Comune Stipsi | ||
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto comune | Alopecia (reversibile) |
| Patologie sistemiche e Molto comune Infiammazione delle mucose | ||
| condizioni relative alla sede di | Molto comune Astenia | |
| somministrazione Comune Piressia | ||
| Esami diagnostici Molto comune Innalzamento delle transaminasi | ||
| (ALT e AST) | ||
|---|---|---|
| Molto comune | Innalzamento della bilirubina | |
| Molto comune |
Innalzamento della fosfatasi alcalina sierica |
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Descrizione di reazioni avverse selezionate (terapia di combinazione)
la diarrea grave è stata osservata nel 13,1 % dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Il 3,9 % dei cicli valutabili presentava diarrea grave è stata osservata un’incidenza inferiore di nausea grave e vomito (rispettivamente 2,1 % e 2,8 % dei pazienti) la stipsi correlata a irinotecan e/o loperamide è stata osservata nel 3,4 % dei pazienti
la neutropenia è stata osservata nel 82,5% dei pazienti ed era grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) nel 9,8% dei pazienti. Il 67,3% dei cicli valutabili presentava una conta dei neutrofili inferiore a 1.000 cellule/mm3, compreso il 2,7% con una conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3. Il recupero completo era solitamente raggiunto entro 7-8 giorni la neutropenia febbrile è stata riferita nel 3,4% dei pazienti e nell’0,9% dei cicli.
gli episodi di infezione si sono presentati nel 2% circa dei pazienti (0,5% dei cicli) ed erano associati a neutropenia grave nel 2,1% circa dei pazienti (0,5% dei cicli), e provocando decesso in 1 caso l’anemia è stata riferita nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8 g/dl)
la trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm3) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non sono stati osservati casi di trombocitopenia grave (< 50.000 cellule/mm3) sindrome colinergica acuta
La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata nel 1,4 % dei pazienti trattati in combinazione l’astenia era grave nel 6,2 % dei pazienti trattati in combinazione. La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita piressia, in assenza di infezione e senza concomitante neutropenia grave, si è presentata nel 6,2 % dei pazienti trattati in combinazione
Esami diagnostici
Innalzamenti transitori (grado 1 e 2) dei livelli sierici di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubina sono stati osservati rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di metastasi epatica progressiva. Innalzamenti transitori di grado 3 sono stati osservati rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Non sono stati osservati innalzamenti di grado 4 l’innalzamento di amilasi e/o lipasi è stato riferito molto raramente
sono stati riferiti rari casi di ipokaliemia e iponatriemia, correlati principalmente a diarrea e vomito.
Altri eventi avversi riferiti negli studi clinici con il regime posologico settimanale di irinotecan Negli studi su irinotecan sono stati riferiti i seguenti eventi avversi farmacologici aggiuntivi: dolore, sepsi, patologia ano-rettale, infezione gastrointestinale da candida, ipomagnesemia, eruzione cutanea, segni sulla pelle, disturbi dell’andatura, confusione, cefalea, sincope, arrossamento, bradicardia, infezioni dell’apparato urinario, dolore alla mammella, aumento della Gamma-glutamiltransferasi, stravaso e sindrome da lisi tumorale, patologie cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto del miocardio, ischemia miocardica, vasculopatia periferica, disturbi vascolari) ed eventi tromboembolici (trombosi arteriosa, ictus ischemico, accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda, embolia periferica, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e morte improvvisa) (Vedere paragrafo 4.4.).
Segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio
La frequenza delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio non è nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
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Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA |
Termine preferito |
|---|---|
| Infezioni e infestazioni |
Colite pseudomembranosa, un caso dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile) Sepsi Infezioni fungine* Infezioni virali† |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Trombocitopenia periferica con anticorpi anti piastrine |
| Disturbi del sistema immunitario |
Reazione di ipersensibilità Reazione anafilattica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Disidratazione (dovuta a diarrea e vomito) Ipovolemia |
| Patologie del sistema nervoso |
Disturbi del linguaggio, di natura generalmente transitoria; l’evento è stato attribuito alla sindrome colinergica osservata durante o subito dopo l’infusione di irinotecan Parestesia Contrazioni muscolari involontarie |
| Patologie cardiache |
Ipertensione (durante o dopo l’infusione) Insufficienza cardiocircolatoria |
| Patologie vascolari Ipotensione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
La polmonite interstiziale, che si presenta come infiltrati polmonari, non è comune durante la terapia con irinotecan; sono stati riportati effetti precoci come la dispnea (Vedere paragrafo 4.4). Dispnea (vedere paragrafo 4.4) Singhiozzo |
| Patologie gastrointestinali |
Occlusione intestinale Ileo: sono stati riferiti anche casi di ileo senza precedente colite Megacolon Emorragia gastrointestinale Colite; In alcuni casi, la colite era complicata da ulcera, sanguinamento, ileo o infezione. Tiflite Colite ischemica Colite ulcerosa Sanguinamento gastrointestinale Aumento sintomatico o asintomatico degli enzimi pancreatici Perforazione intestinale |
| Patologie epatobiliari |
Steatoepatite Steatosi epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni cutanee | |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Crampi |
| Patologie renali e urinarie |
Compromissione della funzionalità renale e insufficienza renale acuta, generalmente in pazienti divenuti infetti e/o con deplezione del volume circolante a causa di gravi tossicità gastrointestinali. |
| Insufficienza renale | |
|---|---|
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Reazioni al sito di infusione |
| Esami diagnostici |
Innalzamento dell’amilasi sierica Innalzamento della lipasi Ipokaliemia Iponatriemia, principalmente correlata a diarrea e vomito Molto raramente è stato osservato un innalzamento nei livelli sierici delle transaminasi (per es., AST e ALT) in assenza di metastasi epatica progressiva. |
|
* Ad es. polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi broncopolmonare, candida sistemica. †Ad es. herpes zoster, influenza, riattivazione di epatite B, colite da Citomegalovirus. ‡ Sono stati osservati casi infrequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi. |
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Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi Sono stati riferiti casi di sovradosaggio a dosi fino a circa due volte la dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. Le reazioni avverse più significative riferite erano neutropenia grave e diarrea grave.
Gestione Non esiste un antidoto noto all’irinotecan. È necessario instaurare le massime cure di supporto possibili atte a prevenire la disidratazione dovuta a diarrea e a trattare qualsiasi complicanza di carattere infettivo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Citostatico inibitore della topoisomerasi I, Codice ATC: L01XX19 Meccanismo di azione Dati sperimentali
Irinotecan è un derivato semi-sintetico del camptotecina. È un antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. Viene metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti a SN-38, che si è rivelato essere più attivo rispetto a irinotecan nella topoisomerasi I purificata e più citotossico di irinotecan contro svariate linee cellulari tumorali murine e umane. L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte di irinotecan o di SN-38 induce lesioni del DNA a singola elica che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. L’attività citotossica ha dimostrato di essere tempo-dipendente e specifica della fase S.
In vitro, irinotecan e SN-38 hanno dimostrato di non essere riconosciuti significativamente dalla glicoproteina P MDR e mostrano attività citotossiche nei confronti delle linee cellulari resistenti alla doxorubicina e vinblastina.
Inoltre, irinotecan esercita in vivo un’ampia attività antineoplastica nei confronti di modelli tumorali murini (adenocarcinoma duttale pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinoma del colon C38 e C51) e di xenotrapianti umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinoma gastrico ST-15 e SC-16). Irinotecan è inoltre attivo contro i tumori esprimenti la glicoproteina P MDR (leucemia P388 resistente a vincristina e doxorubicina).
Insieme all’attività antitumorale, infine, l’effetto farmacologico più rilevante di irinotecan è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi.
Dati clinici
In terapia di combinazione per il trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto In terapia di combinazione con acido folinico e 5-Fluorouracile È stato condotto uno studio clinico di fase III su 385 pazienti con carcinoma metastatico del colon- retto non trattati in precedenza e sottoposti ad uno schema posologico ogni 2 settimane (vedere paragrafo 4.2) o settimanale. Nello schema posologico ogni 2 settimane, al giorno 1, la somministrazione di irinotecan a 180 mg/m² una volta ogni 2 settimane è seguita l’infusione di acido folinico (200 mg/m² in 2 ore) e 5-fluorouracile (400 mg/m² tramite bolo endovenoso seguito da 600 mg/m² in infusione endovenosa dalla durata di 22 ore). Al giorno 2, acido folinico e 5- fluorouracile vengono somministrati alla stessa dose e con lo stesso schema. Nello schema settimanale, la somministrazione di irinotecan alla dose di 80 mg/m² è seguita dall’infusione di acido folinico (500 mg/m² in infusione endovenosa di 2 ore) e quindi di 5-fluorouracile (2300 mg/m² in infusione endovenosa della durata di 24 ore) nell’arco di 6 settimane.
Negli studi per la terapia d’associazione con i 2 regimi sopra descritti, l’efficacia di irinotecan è stata valutata in 198 pazienti trattati:
| Politerapie (N=198) |
Schema posologico settimanale (N=50) |
Schema posologico ogni 2 settimane (N=148) |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
irinotecan +5FU/AF |
5FU/AF |
irinotecan +5FU/AF |
5FU/AF |
irinotecan +5FU/AF |
5FU/AF | |
| Tasso di risposta (%) | 40,8* | 23,1* | 51,2* | 28,6* | 37,5* | 21,6* |
| p-value | p<0,001 | p= 0,045 | p= 0,005 | |||
|
Tempo mediano alla progressione (mesi) |
6,7 | 4,4 | 7,2 | 6,5 | 6,5 | 3,7 |
| p-value | p<0,001 | NS | p=0,001 | |||
|
Durata mediana della risposta (mesi) |
9,3 | 8,8 | 8,9 | 6,7 | 9,3 | 9,5 |
| p-value | NS | p=0,043 | NS | |||
|
Durata mediana di risposta e stabilizzazione (mesi) |
8,6 | 6,2 | 8,3 | 6,7 | 8,5 | 5,6 |
| p-value | p<0,001 | NS | p=0,003 | |||
|
Tempo mediano al fallimento della terapia (mesi) |
5,3 | 3,8 | 5,4 | 5,0 | 5,1 | 3,0 |
| p-value | p=0,0014 | NS | p<0,001 | |||
|
Sopravvivenza mediana (mesi) |
16,8 | 14,0 | 19,2 | 14,1 | 15,6 | 13,0 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| p-value | p=0,028 | NS | p=0,041 | |||
5FU: 5-fluorouracile
AF: acido folinico NS: Non significativo
*: Secondo l’analisi della popolazione per protocollo.
Nello schema posologico settimanale, l’incidenza di diarrea grave è stata del 44,4% nei pazienti trattati con irinotecan in associazione a 5FU/AF e del 25,6% nei pazienti trattati con solo 5FU/AF. L’incidenza di neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con irinotecan in combinazione con 5FU/AF e del 2,4% nei pazienti trattati con solo 5FU/AF.
Inoltre, il tempo mediano al definitivo deterioramento del punteggio dello status, irinotecan si è dimostrato significativamente più lungo nel gruppo di combinazione rispetto a quello della sola combinazione 5FU/AF (p=0,046).
In questo studio di fase III, la qualità della vita è stata esaminata utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30. Il deterioramento definitivo è sempre comparso più tardi nei gruppi trattati con irinotecan. L’evoluzione dello Stato di salute Globale/Qualità della vita è stata lievemente migliore, anche se non significativamente, nel gruppo trattato con irinotecan in combinazione, mostrando che l’efficacia dell’irinotecan in associazione può essere raggiunta senza compromettere la qualità di vita.
Nella terapia di associazione con bevacizumab
Uno studio clinico, randomizzato, di fase III, in doppio cieco, con controllo attivo, ha valutato la combinazione di bevacizumab con irinotecan/5FU/FA nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon o del retto (Studio AVF2107g). L’aggiunta di bevacizumab alla combinazione irinotecan/5FU/FA ha determinato un incremento statisticamente significativo della sopravvivenza globale. Il beneficio clinico, misurato in termini di sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, inclusi quelli definiti in base ad età, sesso, performance status, sede del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica. Fare anche riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a bevacizumab. I risultati relativi allo Studio AVF2107g sono illustrati nella tabella sottostante.
.
|
AVF2107g Braccio 1 Braccio 2 irinotecan/5FU/AF + Placebo irinotecan/5FU/AF + bevacizumaba |
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|---|---|---|
| Numero di pazienti | 411 | 402 |
| Sopravvivenza generale | ||
| Tempo mediano (mesi) | 15,6 | 20,3 |
| Intervallo di confidenza 95% | 14,29 – 16,99 | 18,46 – 24,18 |
|
Rapporto di rischio (Hazard Ratio)b |
0,660 | |
| P-value | 0,00004 | |
|
Sopravvivenza libera da progressione |
||
| Tempo mediano (mesi) | 6,2 | 10,6 |
|---|---|---|
| Hazard ratio | 0,54 | |
| P-value | < 0,0001 | |
| Tasso di risposta globale | ||
| Tasso (%) | 34,8 | 44,8 |
| IC 95% | 30,2 – 39,6 | 39,9 – 49,8 |
| P-value | 0,0036 | |
| Durata della risposta | ||
| Tempo mediano (mesi) | 7,1 | 10,4 |
| 25–75 percentile (mesi) | 4,7 – 11,8 | 6,7 – 15,0 |
a5 mg/kg ogni 2 settimane.
bRiferito al braccio di controllo.
Terapia di associazione con cetuximab
EMR 62 202-013: Questo studio randomizzato condotto su pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto che non avevano ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan più 5-fluorouracile/acido folinico per infusione (5-FU/FA) (599 pazienti) con la sola chemioterapia (599 pazienti). La percentuale di pazienti con tumori KRAS wild-type costituiva il 64% della popolazione di pazienti valutabile per lo stato del gene KRAS.
I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:
| Popolazione globale Popolazione KRAS wild-type | ||||
|---|---|---|---|---|
| Variabile/statistica |
Cetuximab più FOLFIRI (N=599) |
FOLFIRI (N=599) |
Cetuximab più FOLFIRI (N=172) |
FOLFIRI (N=176) |
| ORR | ||||
| % (IC 95%) |
46,9 (42,9, 51,0) |
38,7 (34,8, 42,8) |
59,3 (51,6, 66,7) |
43,2 (35,8, 50,9) |
| P-value | 0,0038 | 0,0025 | ||
| PFS | ||||
| Hazard Ratio (IC 95%) | 0,85 (0,726, 0,998) | 0,68 (0,501, 0,934) | ||
| P-value | 0,0479 | 0,0167 | ||
IC=intervallo di confidenza, FOLFIRI=irinotecan più infusione di 5-FU/AF, ORR (objective response rate)= tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), PFS (progression free survival)= sopravvivenza libera da progressione Terapia di associazione con capecitabina
I dati emersi da uno studio randomizzato, controllato di fase III (CAIRO) supportano l’uso di capecitabina alla dose iniziale di 1000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione con irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colon-rettale metastatico. Un totale di 820 pazienti è stato randomizzato a ricevere un trattamento sequenziale (n=410) o un trattamento di associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), una seconda linea con irinotecan (350 mg/m2 al giorno 1), e una terza linea con l’associazione di capecitabina (1000 mg/m2
due volte al giorno per 14 giorni) e oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) associato a irinotecan (250 mg/m2 al giorno 1) (XELIRI) e una seconda linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) più oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione intent-to-treat è stata di 5,8 mesi (95% IC, 5,1-6,2 mesi) per la capecitabina in monoterapia e 7,8 mesi (95% IC, 7,0-8,3 mesi; p=0,0002) per XELIRI.
I dati emersi da una interim analysis di uno studio multicentrico, randomizzato, controllato di fase II (AIO KRK 0604) supportano l’uso di capecitabina alla dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione ad irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colon-rettale metastatico. 115 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina associato ad irinotecan (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da 7 giorni di riposo), irinotecan (200 mg/m2 in infusione di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane); un totale di 118 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina in associazione con oxaliplatino più bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da 7 giorni di riposo), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nella popolazione intent-to-treat è stata pari all’80%. (XELIRI più bevacizumab) verso il 74% (XELOX più bevacizumab). Il tasso di risposta globale (risposta completa più risposta parziale) è stato del 45% (XELOX più bevacizumab) verso il 47% (XELIRI più bevacizumab).
In monoterapia per il trattamento di seconda linea del carcinoma metastatico del colon-retto Con lo schema di una dose ogni 3 settimane, sono stati effettuati studi clinici di fase II/III in più di 980 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento con 5-fluorouracile. L’efficacia di irinotecan è stata valutata su 765 pazienti con documentata progressione su 5FU all’ingresso nello studio.
| Fase III | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| irinotecan verso terapia di supporto irinotecan verso 5FU | ||||||
| irinotecan n=183 |
Trattamento di supporto n=90 |
p-value | irinotecan n=127 | 5FU n=129 | p-value | |
|
Progressione Sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (%) |
NA | NA | 33,5* | 26,7 | p=0,03 | |
|
Sopravvivenza a 12 mesi (%) |
36,2* | 13,8 | p=0,0001 | 44,8* | 32,4 | p=0,0351 |
|
Sopravvivenza mediana (mesi) |
9,2* | 6,5 | p=0,0001 | 10,8* | 8,5 | p=0,0351 |
NA: Non Applicabile
*: Differenza statisticamente significativa
Negli studi clinici di fase II, condotti su 455 pazienti trattati con una somministrazione ogni 3 settimane, la sopravvivenza percentuale libera da progressione a 6 mesi è risultata del 30% e la sopravvivenza mediana di 9 mesi. Il tempo mediano di progressione è stato di 18 settimane.
Inoltre, sono stati condotti degli studi di fase II non-comparativi su 304 pazienti trattati secondo uno schema settimanale, alla dose di 125 mg/m2 somministrata in infusione endovenosa in 90 minuti per quattro settimane consecutive seguite da due settimane di riposo. In tali studi, il tempo mediano di progressione è stato di 17 settimane e la mediana di sopravvivenza è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza simile è stato osservato su 193 pazienti trattati con lo schema di dosaggio settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m2 rispetto allo schema di una somministrazione ogni 3 settimane. Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato l’undicesimo giorno.
In associazione con cetuximab dopo fallimento della terapia citotossica con irinotecan
L’efficacia della combinazione di irinotecan con cetuximab è stata valutata in 2 studi clinici. Un totale di 356 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente l’EGFR, che recentemente non avevano risposto ad una terapia citotossica contenente irinotecan e che presentavano un indice di performance status secondo Karnofsky minimo di 60, ma la maggior parte di essi presentava un indice di performance status secondo Karnofsky maggiore o uguale a 80, sono stati trattati con il trattamento in combinazione.
EMR 62 202-007: Questo studio randomizzato ha confrontato l’associazione di cetuximab e irinotecan (218 pazienti) con cetuximab in monoterapia (111 pazienti).
IMCL CP02-9923: Questo studio a braccio singolo in aperto, ha valutato la terapia combinata in 138 pazienti.
I dati di efficacia ottenuti da questi studi sono riassunti nella tabella sottostante:
| Studio | N | ORR | DCR | PFS (mesi) | OS (mesi) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n (%) |
IC 95% |
n (%) |
IC 95% |
Mediana |
IC 95% |
Mediana |
IC 95% |
||
| Cetuximab+ Irinotecan | |||||||||
|
EMR 62 202-007 |
218 |
50 (22,9) |
17,5, 29,1 |
121 (55,5) |
48,6, 62,2 |
4,1 |
2,8, 4,3 |
8,6 |
7,6, 9,6 |
|
IMCLCP02 -9923 |
138 |
21 (15,2) |
9,7, 22,3 |
84 (60,9) |
52,2, 69,1 |
2,9 |
2,6, 4,1 |
8,4 |
7,2, 10,3 |
| Cetuximab | |||||||||
|
EMR 62 202-007 |
111 |
12 (10,8) |
5,7, 18,1 |
36 (32,4) |
23,9, 42,0 |
1,5 |
1,4, 2,0 |
6,9 |
5,6, 9,1 |
CI =(confidence interval), intervallo di confidenza; DCR = (disease control rate), tasso di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 settimane); ORR = (objective response rate) tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale); OS = (overall survival), sopravvivenza globale; PFS = (progression free survival) sopravvivenza libera da progressione L’efficacia della combinazione di cetuximab con irinotecan si è dimostrata superiore a quella di cetuximab in monoterapia per quanto riguarda tasso di risposta oggettiva (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR) e sopravvivenza libera da progressione (PFS). Nello studio randomizzato non sono emersi effetti sulla sopravvivenza globale (hazard ratio 0,91, p=0,48).
Pazienti con ridotta attività dell’UGT1A1:
L’uridina difosfato-glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) è coinvolta nella disattivazione metabolica del metabolita attivo dell’irinotecan, SN-38 a gluconoride SN-38 inattivo (SN-38G). Il gene per la UGT1A1 è altamente polimorfico, determinando capacità metaboliche variabili tra gli individui. Una specifica variazione del gene per la UGT1A1 include un polimorfismo nella regione promoter nota come variante UGT1A1*28. Questa variante ed altri difetti congeniti nella espressione della UGT1A1 (come sindrome di Crigler-Najjar e sindrome di Gilbert’s) sono associati ad un’attività ridotta di questo enzima. I dati di una meta analisi indicano che gli individui affetti dalla sindrome di CriglerNajjar (tipi 1 e 2) o quelli che sono omozigoti per l’allele UGT1A1*28 (sindrome di Gilbert’s) sono esposti ad un rischio maggiore di tossicità ematologica (grado 3 e grado 4) a seguito della somministrazione di dosi moderate o elevate (> 150 mg/m2) di irinotecan. Non è stata stabilita una correlazione tra il genotipo della UGT1A1 ed il verificarsi della diarrea indotta dall’irinotecan.
Ai pazienti noti per essere omozigoti per la UGT1A1*28 si deve somministrare la dose iniziale di irinotecan normalmente indicata. Tuttavia, questi pazienti devono essere monitorati per la tossicità ematologica. Una riduzione della dose iniziale di irinotecan deve essere valutata per quei pazienti che hanno mostrato tossicità ematologica con un precedente trattamento. L’esatta riduzione della dose iniziale in questi pazienti non è stata stabilita e qualsiasi modifica successiva della dose deve essere effettuata sulla base della tollerabilità del paziente al trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Attualmente ci sono dati insufficienti per trarre conclusioni sull’utilità clinica della determinazione del genotipo della UGT1A1.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Al termine dell’infusione della dose raccomandata di 350 mg/m2 il picco delle concentrazioni plasmatiche medie di irinotecan e di SN-38 era rispettivamente di 7,7 µg/ml e 56 ng/ml e le aree medie sotto le curve (AUC) erano pari a 34 µg.h/ml e 451 ng.h/ml rispettivamente. Per l’SN-38 si osserva in genere un’ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici.
Distribuzione
In uno studio di Fase I condotto su 60 pazienti trattati con dosi da 100 fino a 750 mg/m2 somministrate con un’infusione endovenosa di 30 minuti ogni tre settimane, il volume di distribuzione allo steady state (Vss) è stato 157 l/m2.
In vitro, il legame con le proteine plasmatiche di irinotecan e SN-38 è stato rispettivamente del 65% e del 95% circa.
Biotrasformazione
Studi condotti sulla massa e sul metabolismo del farmaco marcato con 14C hanno dimostrato che più del 50% di una dose di irinotecan somministrata per via endovenosa è escreta immodificata, il 33% nelle feci principalmente per via biliare ed il 22% nelle urine.
Due vie metaboliche provvedono ciascuna alla trasformazione del 12% della dose:
l’idrolisi attraverso la carbossilesterasi nel metabolita attivo SN-38, l’SN-38 è prevalentemente eliminato tramite glucuronidazione e successiva escrezione biliare e renale (meno dello 0,5% della dose di irinotecan) Il glucuronide di SN-38 è in seguito probabilmente idrolizzato nell’intestino le ossidazioni enzimo-dipendenti del citocromo P450 3A che provocano l’apertura dell’anello piperidinico esterno con la formazione di APC (derivato dell’acido aminopentanoico) e NPC (amina primaria derivata) (vedere paragrafo 4.5).
L’irinotecan inalterato è l’elemento principale presente nel plasma, seguito dall’APC, dall’SN-38 glucuronide e dall’SN-38. Solo l’SN-38 ha una significativa attività citotossica.
Eliminazione
In uno studio di Fase I condotto su 60 pazienti trattati con dosi da 100 fino a 750 mg/m2 somministrate per infusione endovenosa di 30 minuti ogni tre settimane, l’irinotecan ha presentato un profilo cinetico di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance plasmatica media è risultata pari a 15 l/h/m2. Nel modello trifasico l’emivita plasmatica media è risultata pari a 12 minuti nella prima fase, a 2,5 ore nella seconda fase e a 14,2 ore in quella terminale. SN-38 ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico con un tempo medio di eliminazione di 13,8 ore.
La clearance di irinotecan è diminuita del 40% circa nei pazienti con valori della bilirubinemia tra 1,5 e 3 volte il limite superiore di normalità. In questi pazienti una dose di irinotecan pari a 200 mg/m² può portare ad un’esposizione plasmatica al farmaco paragonabile a quella osservata alla dose di 350 mg/m² nei pazienti oncologici con parametri epatici nella norma.
Linearità/non-linearità
Un’analisi farmacocinetica di popolazione per irinotecan è stata eseguita su 148 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto trattati con schemi e dosaggi differenti in studi clinici di fase II. I parametri farmacocinetici, valutati con un modello a tre compartimenti, erano simili a quelli esaminati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno dimostrato che irinotecan (CPT-11) e la conseguente esposizione a SN-38 aumentano proporzionalmente alla dose somministrata di CPT-11; le loro farmacocinetiche sono indipendenti dal numero di cicli precedentemente somministrati e dallo schema di somministrazione.
Relazioni di farmacocinetica/farmacodinamica
L’intensità degli effetti tossici principali rilevati con irinotecan (per es. leuconeutropenia e diarrea) è correlata all’esposizione (AUC) al farmaco e al metabolita SN-38. Sono state osservate correlazioni significative tra la tossicità ematologica (diminuzione dei globuli bianchi e dei neutrofili al nadir) o tra l’intensità della diarrea e i valori di AUC sia dell’irinotecan che del metabolita SN-38 in monoterapia.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Irinotecan e SN-38 hanno dimostrato mutagenicità sia in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO, sia in vivo nel test del micronucleo condotto sui topi.
Tuttavia nel test di Ames si sono mostrati privi di qualsiasi potenziale mutageno.
Nei ratti trattati una volta a settimana, per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m² (che è meno della metà della dose raccomandata nell’essere umano), non è stata segnalata alcuna insorgenza di tumori correlati al trattamento 91 settimane dopo il termine della terapia.
Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazioni singole o ripetute con irinotecan nel topo, nel ratto e nel cane. Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi emopoietico e linfatico. Nei cani è stata riportata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nel cane è stata osservata anche alopecia.
La gravità di questi effetti è stata dose-correlata e reversibile. Riproduzione Irinotecan era teratogeno nei ratti e nei conigli a dosi inferiori alla dose terapeutica umana. Nei ratti, i piccoli nati da animali trattati con anomalie esterne visibili hanno mostrato una riduzione della fertilità. Questo non è stato osservato nei cuccioli morfologicamente normali. Nei ratti in gravidanza è stata riscontrata una riduzione del peso placentare e nella prole una riduzione della vitalità fetale e un aumento della anomalie comportamentali.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Glucosio Sorbitolo (E420) Acido (S-)lattico Sodio idrossido (per la regolazione del pH) Acido cloridrico concentrato (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale è pronto all’uso e non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
2 anni Dopo l’apertura della sacca per infusione utilizzare immediatamente il contenuto.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Irinotecan SUN 1,5 mg/ml soluzione per infusione è fornito sterile in sacche infusionali in non-PVC, multistrato, flessibili, rivestite da una busta in alluminio. Il tappo della sacca per infusione consiste di una porta per perforatore con un giunto clorobutilico (privo di lattice), ed è utilizzato un tubo connettore in policarbonato.
Irinotecan SUN 1,5 mg/ml soluzione per infusione è confezionato in scatole di cartone contenenti ciascuna 1, 5 o 10 sacche per infusione monodose da 180 ml, 200 ml, 220 ml o 240 ml, rispettivamente.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Manipolazione
calcolare la dose e decidere quale dimensione della sacca per infusione di Irinotecan SUN è necessaria controllare la confezione del prodotto per eventuali danni. Non utilizzare se ci sono segni di manomissione applicare sull’involucro un’etichetta specifica per il paziente
Rimozione dall’involucro e ispezione della sacca per infusione
strappare l’involucro a livello della tacca. Non utilizzare se l’involucro è stato precedentemente aperto o danneggiato rimuovere la sacca per infusione dall’involucro
utilizzare solo se le sacche per infusione e il sigillo sono intatti. Prima della somministrazione verificare eventuali piccole perdite schiacciando la sacca con fermezza. Se vengono rilevate perdite, eliminare la sacca e la soluzione in quanto la sterilità potrebbe essere compromessa.
i medicinali per uso parenterale devono essere controllati visivamente prima della somministrazione per la presenza di particelle e alterazione del colore. Non utilizzare se si osservano delle particelle.
Somministrazione
rompere il sigillo del tappo applicando pressione su un lato con la mano
utilizzando la tecnica asettica, connettere il set sterile per la somministrazione
fare riferimento alle istruzioni per l’uso che accompagnano il set di somministrazione.
Precauzioni
non utilizzare collegamento in serie
non introdurre additivi nella sacca per infusione
la soluzione per infusione è pronta all’uso e non deve essere miscelata con altri medicinali Irinotecan SUN soluzione per infusione è esclusivamente monouso
Il personale deve essere dotato di materiale appropriato per la manipolazione, camici a maniche lunghe, maschere protettive, copricapo, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, coperture protettive per l’area di lavoro e sacchetti di raccolta per i rifiuti.
Agenti citotossici non devono essere manipolati dal personale in stato di gravidanza.
Se il prodotto entra in contatto con gli occhi, può causare una grave irritazione. In tal caso gli occhi devono essere lavati immediatamente e accuratamente. Consultare un medico se l’irritazione persiste. Se la soluzione entra in contatto con la cute, lavare la zona interessata con acqua. Le secrezioni ed il vomito devono essere manipolati con cautela.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente per i prodotti medicinali citotossici.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
048419016 – "1,5 mg/ml Soluzione Per Infusione" 1 Sacca Da 180 ml
048419028 – "1,5 mg/ml Soluzione Per Infusione" 1 Sacca Da 200 ml
048419030 – "1,5 mg/ml Soluzione Per Infusione" 1 Sacca Da 220 ml
048419042 – "1,5 mg/ml Soluzione Per Infusione" 1 Sacca Da 240 ml
048419055 – "1,5 mg/ml Soluzione Per Infusione" 5 Sacche Da 180 ml
048419067 – "1,5 mg/ml Soluzione Per Infusione" 5 Sacche Da 200 ml
048419079 – "1,5 mg/ml Soluzione Per Infusione" 5 Sacche Da 220 ml
048419081 – "1,5 mg/ml Soluzione Per Infusione" 5 Sacche Da 240 ml
048419093 – "1,5 mg/ml Soluzione Per Infusione" 10 Sacche Da 180 ml
048419105 – "1,5 mg/ml Soluzione Per Infusione" 10 Sacche Da 200 ml
048419117 – "1,5 mg/ml Soluzione Per Infusione" 10 Sacche Da 220 ml
048419129 – "1,5 mg/ml Soluzione Per Infusione" 10 Sacche Da 240 ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 31/01/2023