Ojemda
Ojemda (Tovorafenib)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ojemda: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Ojemda
01.0 Denominazione del medicinale
Ojemda 100 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di tovorafenib.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compresse).
Compresse rivestite con film ovali, di colore arancione (16 mm di lunghezza e 9 mm di larghezza), con il numero “100” impresso su un lato e la dicitura “D101” impressa sul lato opposto.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ojemda è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 6 mesi affetti da glioma di basso grado (LGG) pediatrico con fusione o riarrangiamento di BRAF, o mutazione BRAF V600, in progressione dopo una o più terapie sistemiche precedenti (per la selezione dei pazienti basata sui biomarcatori, vedere sezione 4.2).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con tovorafenib deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.
Selezione del paziente
Prima di somministrare tovorafenib, deve essere confermata nei pazienti la presenza di una fusione o di un riarrangiamento di BRAF, o di una mutazione BRAF V600, valutata mediante un dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) dotato di marcatura CE con corrispondente destinazione d’uso. Se non è disponibile un dispositivo IVD dotato di marcatura CE, la presenza di una fusione o di un riarrangiamento di BRAF, o di una mutazione BRAF V600, deve essere valutata e confermata mediante un test alternativo validato.
Posologia
La dose raccomandata di tovorafenib in base alla superficie corporea (BSA) è 380 mg/m2 una volta a settimana. La dose massima raccomandata è 600 mg una volta a settimana (vedere tabella 1). Ojemda può essere somministrato come compressa a rilascio immediato (vedere tabella 1) o come sospensione orale (vedere RCP tovorafenib 25 mg/ml polvere per sospensione orale). La dose raccomandata per i pazienti con BSA inferiore a 0,3 m2 non è stata stabilita. Tabella 1: Dose raccomandata in base alla superficie corporea
| Superficie corporea | Dose raccomandata (una volta a settimana) |
| 0,30-0,89 m² | Vedere RCP tovorafenib polvere per sospensione orale |
| 0,90-1,12 m2 | 400 mg |
| 1,13-1,39 m2 | 500 mg |
| ≥ 1,40 m2 | 600 mg |
Durata del trattamento Il trattamento con tovorafenib deve proseguire una volta a settimana fino alla progressione della malattia, alla perdita di beneficio clinico o all’insorgenza di tossicità inaccettabile.
Dosi saltate o ritardate
Se è stata saltata una dose e sono trascorsi 3 giorni o meno dal giorno previsto per l’assunzione, la dose mancata deve essere assunta il prima possibile e la dose successiva deve essere assunta nel giorno regolarmente programmato.
Se è stata saltata una dose e sono trascorsi più di 3 giorni dal giorno previsto per l’assunzione, si deve ignorare la dose saltata e assumere la dose successiva il giorno regolarmente programmato. Le dosi devono essere assunte a distanza di almeno 4 giorni l’una dall’altra.
Vomito In caso di vomito immediatamente dopo l’assunzione di una dose, la dose deve essere ripetuta.
Modifiche della dose La gestione delle reazioni avverse potrebbe richiedere una riduzione della dose, la sospensione del trattamento o l’interruzione del trattamento. Nella tabella 2 sono riportate le riduzioni della dose raccomandate per le reazioni avverse relative alle compresse di tovorafenib.
Tabella 2: Riduzioni della dose raccomandate per le reazioni avverse
| Superficie corporea | Prima riduzione della dose | Seconda riduzione della dose |
| 0,30-1,12 m2 | Somministrare la sospensione orale una volta a settimana (vedere RCP tovorafenib polvere per sospensione orale) | Somministrare la sospensione orale una volta a settimana (vedere RCP tovorafenib polvere per sospensione orale) |
| 1,13-1,39 m2 | 400 mg una volta a settimana | Somministrare la sospensione orale una volta a settimana (vedere RCP tovorafenib polvere per sospensione orale) |
| ≥ 1,40 m2 | 500 mg una volta a settimana | 400 mg una volta a settimana |
Nella tabella 3 sono riportate le modifiche della dose raccomandate per le reazioni avverse relative a tovorafenib. Tabella 3: Modifiche della dose raccomandate per le reazioni avverse
| Gravità della reazione avversa al farmacoa | Modifica della doseb |
| Emorragia ed emorragia intratumorale | |
| • Intollerabile di grado 2 • Di grado 3 | Sospendere la somministrazione. – In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a una dose ridotta. – In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione definitiva. |
| • Prima insorgenza di qualsiasi evento di grado 4 | Sospendere la somministrazione. – In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a una dose ridotta. – In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione definitiva. |
| • Ricorrente di grado 4 | Interruzione definitiva. |
| Tossicità cutanea, inclusa fotosensibilità | |
| • Intollerabile di grado 2 • Di grado 3 o 4 | Sospendere la somministrazione. – In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a una dose ridotta. – In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione definitiva. |
| Eventi avversi epatici | |
| • AST o ALT di grado 3 • Bilirubina di grado 3 | Sospendere la somministrazione. Se migliora a Grado ≤ 2 o al livello basale, riprendere come segue: – Se l’anomalia dei test di laboratorio si risolve entro 8 giorni, riprendere alla stessa dose. – Se l’anomalia dei test di laboratorio non si risolve entro 8 giorni, riprendere a un dosaggio inferiore. |
| • Prima insorgenza di qualsiasi evento di grado 4 | Sospendere la somministrazione. – In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a un dosaggio inferiore. – In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione definitiva. |
| • Ricorrente di grado 4 | Interruzione definitiva. |
| Altre reazioni avverse | |
| • Intollerabile di grado 2 • Di grado 3 | Sospendere la somministrazione. – In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a una dose ridotta. – In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione definitiva. |
| • Di grado 4 | Sospendere la somministrazione. – In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a una dose ridotta. – In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione. |
a Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 5.0. b Vedere tabella 2 per le riduzioni della dose raccomandate.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per i pazienti con test di funzionalità epatica lievemente alterata (definiti con bilirubina ≤ limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] > ULN o bilirubina > da 1 volta a 1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST). Tovorafenib non è stato studiato in pazienti con test di funzionalità epatica moderatamente alterata (definiti con bilirubina > da 1,5 volte a 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) o test di funzionalità epatica gravemente alterata (definiti con bilirubina > 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con test di funzionalità epatica moderatamente alterata o grave devono essere monitorati attentamente durante il trattamento con tovorafenib.
Compromissione renale Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 calcolata con l’equazione di Schwartz o l’equazione MDRD). Tovorafenib non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica L’esperienza clinica pediatrica con tovorafenib è limitata, in particolare nella fascia di età compresa tra 6 mesi e 2 anni. La sicurezza e l’efficacia di tovorafenib nei bambini di età inferiore a 6 mesi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Ojemda è per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con acqua e non devono essere masticate, tagliate o frantumate. Ojemda può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2) e deve essere assunto in un giorno e a un orario regolarmente programmati, una volta a settimana. Ojemda deve essere somministrato ai pazienti pediatrici sotto la supervisione di un adulto.
Le compresse rivestite con film e la polvere per sospensione orale possono essere usate in modo intercambiabile (vedere RCP di tovorafenib polvere per sospensione orale). Per i pazienti che non riescono a deglutire o con BSA inferiore a 0,9 m2, si deve fornire la sospensione orale (vedere RCP di tovorafenib polvere per sospensione orale).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Emorragia intratumorale
Nei pazienti trattati con tovorafenib sono stati segnalati molto comunemente eventi di emorragia intratumorale (inclusi i termini emorragia del tumore ed emorragia del tumore intracranico) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e coloro i quali si prendono cura dei pazienti devono essere informati del rischio di emorragia intratumorale durante il trattamento con tovorafenib. Il rischio di emorragia del tumore può aumentare con l’uso concomitante di anticoagulanti e di una terapia antiaggregante piastrinica. È necessario effettuare regolarmente il monitoraggio dei segni e dei sintomi di emorragia e valutazioni secondo indicazione clinica. L’insorgenza di eventi emorragici deve essere gestita con la sospensione della somministrazione o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Altri eventi emorragici
Nei pazienti trattati con tovorafenib sono stati segnalati molto comunemente eventi emorragici. In caso di emorragia, i pazienti devono essere trattati secondo indicazione clinica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e coloro i quali si prendono cura dei pazienti devono essere informati del rischio di emorragia durante il trattamento con tovorafenib. Il rischio di emorragia può aumentare con l’uso concomitante di anticoagulanti e di una terapia antiaggregante piastrinica. È necessario effettuare regolarmente il monitoraggio dei segni e dei sintomi di emorragia e valutazioni secondo indicazione clinica. L’insorgenza di eventi emorragici deve essere gestita con la sospensione della somministrazione, una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Effetto sulla crescita
Nei pazienti trattati con tovorafenib sono state segnalate molto comunemente riduzioni della velocità di crescita (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e coloro i quali si prendono cura dei pazienti devono essere informati del rischio di un effetto sulla crescita durante il trattamento con tovorafenib. È necessario effettuare il monitoraggio della crescita e dello sviluppo prima dell’inizio del trattamento con tovorafenib, regolarmente nel corso del trattamento e dopo l’interruzione del trattamento.
Eventi avversi epatici
Nei pazienti trattati con tovorafenib sono stati segnalati molto comunemente eventi avversi epatici, nello specifico aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), dell’aspartato aminotransferasi (AST) e della bilirubina (vedere paragrafo 4.8). È necessario effettuare il monitoraggio dei test di funzionalità epatica, inclusi i livelli di AST, ALT e bilirubina, prima dell’inizio del trattamento con tovorafenib, 1 mese dopo l’inizio del trattamento e regolarmente nel corso del trattamento. Il trattamento deve essere sospeso e ripreso alla stessa dose o a una dose ridotta in caso di miglioramento, oppure interrotto definitivamente in base alla gravità degli eventi avversi (vedere paragrafo 4.2).
Tossicità cutanea, inclusa fotosensibilità
Nei pazienti trattati con tovorafenib è stata segnalata molto comunemente eruzione cutanea, inclusi eventi di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di nuove reazioni cutanee o il peggioramento di reazioni cutanee già in corso. È necessario valutare un consulto dermatologico e l’avvio di cure di supporto secondo indicazione clinica. I pazienti e i coloro i quali si prendono cura dei pazienti devono essere avvisati del rischio di eruzione cutanea e fotosensibilità durante il trattamento con tovorafenib. Si raccomanda di adottare precauzioni contro l’esposizione ai raggi ultravioletti, come l’utilizzo di creme solari (con fattore di protezione solare SPF ≥ 50), occhiali da sole e/o indumenti protettivi, durante il trattamento con tovorafenib. Il trattamento deve essere sospeso, ripreso a una dose ridotta o interrotto definitivamente in base alla gravità della reazione avversa (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne e negli uomini
Prima di iniziare il trattamento nelle donne in età fertile, si devono fornire consigli appropriati sui metodi contraccettivi efficaci. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi non ormonali efficaci, come un metodo di barriera, durante la terapia e per almeno 28 giorni dopo l’ultima dose di tovorafenib (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile potenzialmente fertili devono usare il preservativo e metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con tovorafenib e per 2 settimane dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).
Tumori associati a neurofibromatosi tipo 1 (NF1)
Sulla base di dati non clinici relativi a modelli NF1 senza alterazioni di BRAF, tovorafenib può promuovere la crescita tumorale in pazienti con tumori associati a NF1 (vedere paragrafo 5.3). È necessario confermare le evidenze di un’alterazione di BRAF prima dell’inizio del trattamento con tovorafenib.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula rivestita con film da 100 mg, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali su tovorafenib
Tovorafenib è un substrato dell’enzima metabolizzante CYP2C8.
Inibitori del CYP2C8 forti o moderati Si prevede che gli inibitori del CYP2C8 forti o moderati aumentino l’esposizione a tovorafenib sulla base della comprensione del meccanismo della sua eliminazione, il che può accrescere il rischio di reazioni avverse con tovorafenib (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di tovorafenib con un inibitore del CYP2C8 forte o moderato (e.g. gemfibrozil) deve essere evitata.
Induttori del CYP2C8 forti o moderati Si prevede che gli induttori del CYP2C8 forti o moderati diminuiscano l’esposizione a tovorafenib sulla base della comprensione del meccanismo della sua eliminazione, il che può ridurre l’efficacia di tovorafenib (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di tovorafenib con un induttore del CYP2C8 forte o moderato (e.g. carbamazepina) deve essere evitata.
Effetti di tovorafenib su altri medicinali
Substrati del CYP3A Tovorafenib è un induttore del CYP3A. Si prevede che la somministrazione concomitante di tovorafenib diminuisca l’esposizione ad alcuni substrati del CYP3A, il che può ridurre l’efficacia di questi ultimi (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di tovorafenib con alcuni substrati del CYP3A (e.g. tacrolimus), in cui variazioni minime della concentrazione possono portare a gravi fallimenti terapeutici, deve essere evitata. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, bisogna monitorare i pazienti per la perdita di efficacia, salvo diversamente raccomandato nel RCP dei substrati del CYP3A.
La somministrazione concomitante di tovorafenib con contraccettivi ormonali (substrati del CYP3A) può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2). La somministrazione concomitante di contraccettivi ormonali con tovorafenib deve essere evitata. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si deve usare un ulteriore metodo contraccettivo non ormonale efficace durante la somministrazione concomitante e per 28 giorni dopo l’interruzione del trattamento con tovorafenib. Substrati del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9 Dati in vitro hanno indicato che tovorafenib potrebbe avere il potenziale di indurre CYP1A2 e CYP2B6 e di inibire CYP2C8 e CYP2C9. La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta. Quando tovorafenib è somministrato in concomitanza con medicinali metabolizzati da questi enzimi, è raccomandato un monitoraggio appropriato.
Substrati dei trasportatori Dati in vitro hanno indicato che tovorafenib potrebbe avere il potenziale di inibire BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e MATE1; la rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta. Quando tovorafenib è somministrato in concomitanza con medicinali che sono substrati di questi trasportatori, è raccomandato un monitoraggio appropriato.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne e negli uomini
Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza prima dell’inizio del trattamento con tovorafenib. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per 28 giorni dopo l’interruzione del trattamento con tovorafenib. Tovorafenib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali e metodi contraccettivi non ormonali efficaci, come un metodo di barriera, devono essere usati (vedere paragrafo 4.5). I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile potenzialmente fertili devono usare il preservativo e metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con tovorafenib e per 2 settimane dopo l’ultima dose.
Gravidanza
Non esistono dati relativi all’uso di tovorafenib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tovorafenib non deve essere somministrato a donne in gravidanza, a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il possibile rischio per il feto. Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Se una paziente inizia una gravidanza durante il trattamento con tovorafenib, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se tovorafenib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso; pertanto, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tovorafenib e per 2 settimane dopo l’ultima dose.
Fertilità
Non esistono dati relativi agli effetti di tovorafenib sulla fertilità negli esseri umani. In base ai risultati negli animali, tovorafenib potrebbe influire sulla fertilità negli uomini e nelle donne potenzialmente fertili, e tale effetto potrebbe non essere reversibile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Tovorafenib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Si raccomanda cautela nella valutazione della capacità del paziente di svolgere attività che richiedono giudizio, abilità motorie o cognitive, tale valutazione deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo delle reazioni avverse associate a tovorafenib. I pazienti devono essere informati della possibilità che tovorafenib causi stanchezza, la quale può influire su queste attività.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di tovorafenib si basa sui dati aggregati di 137 pazienti di età pari o superiore a 6 mesi affetti da LGG pediatrico recidivato o refrattario con alterazione di BRAF in uno studio clinico (FIREFLY-1, Bracci di trattamento 1 e 2). La durata mediana del trattamento è stata di 22,5 mesi (intervallo: 0,7-32,1 mesi). Le caratteristiche della popolazione di sicurezza includevano pazienti di età mediana pari a 9 anni (intervallo: 1-24 anni); 3 (2%) pazienti avevano un’età compresa tra 6 mesi e < 2 anni, 93 (68%) pazienti avevano un’età compresa tra 2 anni e < 12 anni, e 41 (30%) pazienti avevano un’età > 12 anni. Le reazioni avverse al farmaco più comuni per singolo termine standard MedDRA (Preferred Term, MedDRA) sono state cambiamento del colore dei capelli (77,4%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (62,0%), stanchezza (60,6%), anemia (60,6%), vomito (56,2%),), ipofosfatemia (52,6%), cefalea (52,6%), eruzione cutanea maculopapulare (50,4%), piressia (46,7%), ritardo della crescita (43,1%), pelle secca (40,9%), aspartato aminotransferasi aumentata (38,0%), lattato deidrogenasi ematica aumentata (38,0%), nausea (37,2%), stipsi (36,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (35,8%), dermatite acneiforme (34,3%), epistassi (32,1%), riduzione dell’appetito (29,9%) e paronichia (29,9%). Le reazioni avverse al farmaco gravi più comuni sono state ritardo della crescita (6,6%), vomito (6,6%) ed emorragia del tumore (5,1%).
La reazione avversa segnalata più comunemente che ha portato a una riduzione della dose di tovorafenib in > 5% dei pazienti è stata l’eruzione cutanea maculo-papulare (5,1%). Le reazioni avverse segnalate più comunemente che hanno portato all’interruzione della somministrazione di tovorafenib in > 5% dei pazienti sono state piressia (13,9%), eruzione cutanea maculo-papulare (10,2%), vomito (10,2%), stanchezza (5,8%), nausea (5,1%), cefalea (5,1%) e alanina aminotransferasi aumentata (5,1%).
Le reazioni avverse che hanno determinato l’interruzione definitiva del trattamento con tovorafenib in più di un paziente sono state ritardo di crescita (2,9%) ed emorragia del tumore (2,9%). Tabella delle reazioni avverse
Nella tabella 4 sono riportate le reazioni avverse segnalate in pazienti trattati con tovorafenib in monoterapia nello studio FIREFLY-1 (n = 137). Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla seguente convenzione di frequenza: molto comune (≥ 1/10) e comune (da ≥ 1/100 a < 1/10). All’interno di ogni classificazione di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 4: Reazioni avverse al farmaco segnalate in pazienti affetti da LGG pediatrico nello studio FIREFLY-1 (n = 137)
| Infezioni ed infestazioni | |
| Molto comune | Infezione delle vie respiratorie superiori, paronichia, infezione virale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune | Anemiaa |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune | Appetito ridotto, ipokaliemia, ipoalbuminemia, iponatremia |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | Cefalea |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune | Blefarite, occhio secco |
| Patologie vascolari | |
| Molto comune | Emorragiab, emorragia del tumorec, rossore |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | Vomito, nausea, stipsi, dolore addominaled, stomatitee, diarreaf |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | Eruzione cutaneag, cambiamento del colore dei capelli, pelle seccah, dermatite acneiformei, prurito, alterazione del colore della pellej, alopecia, reazione di fotosensibilità |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune | Ritardo della crescitak, dolore a un arto, mialgia, artralgia |
| Patologie generali | |
| Molto comune | Stanchezza, piressia, edemal |
| Esami diagnostici | |
| Molto comune | Fosfato ematico diminuitom, creatinfosfochinasi ematica aumentata, latticodeidrogenasi ematica aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, peso diminuito, alanina aminotransferasi aumentata, conta linfocitaria diminuita, bilirubina ematica aumentata, conta leucocitaria diminuita |
| Comune | Eosinofilia |
| a Include i termini emoglobina diminuita b Include i termini epistassi, contusione, sanguinamento gengivale, ematoma, petecchie, emorragia gastrointestinale, ematemesi, ematochezia, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, porpora, emorragia subdurale, emorragia vaginale. c Include i termini emorragia del tumore, emorragia di tumore intracranica d Include i termini dolore addominale superiore e Include i termini ulcera aftosa, ulcerazione orale, cheilite, cheilite angolare, ulcerazione del labbro f Include il termine enterocolite. g Include i termini eruzione cutanea maculo-papulare, eczema, esantema eritematoso, eruzione cutanea papulare, esantema pustoloso, dermatite, eruzione da farmaci, esfoliazione cutanea, dermatite bollosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea pruriginosa, eritema multiforme, eruzione cutanea vescicolare. h Include i termini labbra screpolate, labbro secco, xeroderma |
i Include il termine acne. j Include i termini depigmentazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, ipopigmentazione cutanea, nevo melanocitico. k Include i termini ritardo nella crescita l Include i termini edema della faccia, tumefazione del viso, edema periorbitale, tumefazione degli occhi, edema periferico, tumefazione periferica, edema delle labbra, edema della vulva. m Include il termine ipofosfatemia
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Emorragia intratumorale (ITH) Nello studio FIREFLY-1 è stata osservata emorragia intratumorale (include i termini emorragia del tumore ed emorragia da tumore intracranico) nel 13,9% dei pazienti; il 3,6% dei pazienti ha segnalato eventi di Grado ≥ 3 e lo 0,7% dei pazienti ha segnalato eventi di Grado 5. Il trattamento con tovorafenib è stato interrotto definitivamente a causa di eventi di ITH nel 2.9% dei pazienti. Il tempo medio all’insorgenza dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 239,2 giorni (mediana: 206 giorni; intervallo: 23 – 671 giorni) e la durata media del primo episodio di ITH è stata di 30,8 giorni (mediana: 19,5 giorni; intervallo: da 1 giorno a 88 giorni).
Altri eventi emorragici Nello studio FIREFLY-1 sono stati osservati altri eventi emorragici nel 40,1% dei pazienti pediatrici; il 2,2% dei pazienti ha manifestato eventi di grado ≥ 3. L’evento emorragico più frequente (epistassi) è stato segnalato nel 32,1% dei pazienti e la maggior parte dei casi è stata di grado 1. Un paziente ha manifestato un evento di epistassi di grado 3. Il tempo medio all’insorgenza dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 124,5 giorni (mediana: 77 giorni; intervallo: 4 giorni – 617 giorni) e la durata media del primo episodio di emorragia è stata di 78,1 giorni (mediana: 9 giorni; intervallo: 1 giorno – 428 giorni).
Ritardo della crescita Sebbene ci si possa aspettare che i bambini affetti da LGG pediatrico presentino tassi di crescita alterati rispetto ai bambini non affetti da cancro, i pazienti trattati con tovorafenib fino a 24 mesi hanno mostrato riduzioni degli Z-score dell’altezza rispetto al basale, in confronto a valori normativi specifici per età e sesso. Nello studio FIREFLY-1 sono state segnalate ritardo della crescita nel 44,5% dei pazienti di età pari o inferiore a 18 anni. Il ritardo della crescita ha determinato la sospensione della somministrazione nel 5,1% dei pazienti e una riduzione della dose nel 2,2% dei pazienti. Tra i pazienti che hanno manifestato ritardo della crescita e sottoposti a radiografie della mano per valutare l’età ossea, non sono emerse evidenze di chiusura prematura delle cartilagini di accrescimento epifisarie né di incremento dell’età ossea. Il ritardo della crescita ha determinato l’interruzione definitiva del trattamento nel 2,9% dei pazienti. I pazienti seguiti dopo la sospensione del trattamento con tovorafenib hanno mostrato recupero della velocità di crescita e aumento degli Z-score.
Eventi epatici Nello studio FIREFLY-1 è stata segnalata ALT aumentata nel 24,8% dei pazienti trattati con tovorafenib. Il 38% dei pazienti trattati con tovorafenib ha manifestato AST aumentata. Sono stati osservati aumenti dell’ALT e dell’AST di grado ≥ 3 rispettivamente nel 5,8% e nel 2,9% dei pazienti. Nel 14,6% dei pazienti è stata inoltre segnalata bilirubina aumentata. Il tempo medio all’insorgenza di ALT aumentata è stato di 215,3 giorni (intervallo: 1 – 672 giorni), all’insorgenza di AST aumentata è stato di 123,4 giorni (intervallo: 12 – 813 giorni) e all’insorgenza di bilirubina aumentata è stato di 79,6 giorni (intervallo: 13 – 645 giorni). L’ALT aumentata ha portato alla sospensione della somministrazione nel 5,1% dei pazienti e a una riduzione della dose nel 1,5% dei pazienti, mentre l’AST aumentata ha portato alla sospensione della somministrazione nel 2,9% dei pazienti e a una riduzione della dose nell’0,7% dei pazienti. La bilirubina aumentata ha portato alla sospensione della somministrazione nell’0,7% dei pazienti e nessun paziente ha necessitato di una riduzione della dose.
Creatinfosfochinasi ematica aumentata Nello studio FIREFLY-1, il 62% dei pazienti ha segnalato eventi di creatinfosfochinasi (CPK) ematica aumentata. Il 12,4% dei pazienti ha segnalato eventi di Grado ≥ 3. Tutti gli eventi sono stati non gravi. Tra i soggetti che hanno presentato un aumento della CPK, nella maggioranza dei casi (61,2%) l’incremento è stato osservato entro le prime 4 settimane dall’inizio del trattamento con tovorafenib. Alcuni pazienti hanno manifestato più episodi. La CPK aumentata ha portato alla sospensione della somministrazione nel 3,6% dei pazienti. Il tempo medio all’insorgenza dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 98,5 giorni (mediana: 29 giorni; intervallo da 4 giorni a 701 giorni). La durata media del primo episodio dell’evento è stata di 238,4 giorni (mediana: 122 giorni; intervallo: da 8 giorni a 926 giorni).
Anemia Nello studio FIREFLY-1 è stata segnalata anemia nel 61,3% dei pazienti. Nel 13,1% dei pazienti sono stati osservati eventi di anemia di Grado ≥ 3. La maggior parte di questi pazienti (54,8%) ha segnalato un evento di anemia entro 60 giorni dall’inizio del trattamento con tovorafenib. Un paziente ha manifestato un evento grave. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di anemia; il 2,2% dei pazienti ha segnalato anemia che ha richiesto la sospensione della somministrazione o una modifica della dose. Il tempo medio all’insorgenza dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 107,4 giorni (mediana: 57 giorni; intervallo: da 8 giorni a 737 giorni). La durata media del primo episodio di anemia è stata di 207,1 giorni (mediana: 89,5 giorni; intervallo: da 1 giorno a 826 giorni).
Tossicità cutanea, inclusa fotosensibilità Nello studio FIREFLY-1 si è manifestata eruzione cutanea nell’83,2% dei pazienti. La maggior parte degli eventi è stata lieve; nel 12,4% dei pazienti sono stati segnalati eventi di grado ≥ 3. L’eruzione cutanea ha determinato la sospensione della somministrazione nel 16,1% dei pazienti e una riduzione della dose nel 8,8% dei pazienti, un paziente (0,7%) ha interrotto il trattamento a causa di eruzione cutanea pruriginosa. Il tempo medio all’insorgenza di eruzione cutanea dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 87,6 giorni (mediana: 14,5 giorni; intervallo: da 1 giorno a 617 giorni) e la durata media del primo episodio di eruzione cutanea è stata di 103 giorni (mediana: 43 giorni; intervallo: da 1 giorno a 777 giorni). La fotosensibilità ha interessato il 14,6% dei pazienti, compreso un evento di grado 3 in un singolo paziente (0,7%), e ha determinato la sospensione della somministrazione in un paziente (0,7%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non esistono informazioni sul sovradosaggio con tovorafenib. In caso di sovradosaggio, si deve sospendere la terapia con tovorafenib e trattare il paziente con cure di supporto, istituendo ove necessario un adeguato monitoraggio. Poiché tovorafenib è altamente legato alle proteine plasmatiche, è probabile che l’emodialisi sia inefficace nel trattamento del sovradosaggio con tovorafenib.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agente antineoplastico, inibitore delle proteine chinasi, inibitore della serina-treonina chinasi Raf (RAF), codice ATC: L01EC04 Meccanismo d’azione
Tovorafenib è un inibitore selettivo di tipo II delle chinasi RAF, sotto forma di piccola molecola, con capacità di penetrazione nel sistema nervoso centrale (SNC) che inibisce BRAF mutato V600E, BRAF wild-type e CRAF wild-type, inclusi monomeri e dimeri RAF, nonché fusioni di BRAF, determinando una soppressione dell’attivazione della via MAPK (vedere paragrafo 5.3).
Effetti farmacodinamici
Elettrofisiologia cardiaca Alla dose raccomandata di tovorafenib di 380 mg/m2 per via orale una volta a settimana (non superiore a 600 mg), non è stato osservato un aumento medio dell’intervallo QT > 20 millisecondi.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di tovorafenib è stata valutata in pazienti di età pari o superiore a 6 mesi in uno studio clinico multicentrico, in aperto, a braccio singolo (FIREFLY-1 [Braccio 1]). I pazienti idonei (n = 76), di età compresa tra 6 mesi e 25 anni, dovevano essere affetti da glioma di basso grado (LGG) pediatrico recidivato o refrattario con alterazione attivante di BRAF in base all’analisi del laboratorio locale. I pazienti dovevano anche presentare almeno una lesione misurabile secondo i criteri RANO 2010. Tutti i pazienti erano stati sottoposti ad almeno una linea di precedente terapia sistemica e presentavano evidenze documentate di progressione radiografica. Sono stati esclusi i pazienti affetti da tumori con ulteriori alterazioni molecolari attivanti (per es. mutazioni di IDH1/2, mutazioni di FGFR) e i pazienti con diagnosi nota o sospetta di neurofibromatosi tipo 1 (NF1). I pazienti hanno ricevuto tovorafenib a una dose di circa 420 mg/m2 per via orale una volta a settimana (intervallo: da 290 a 476 mg/m2, 0,76 – 1,25 volte la dose raccomandata) in base alla superficie corporea, con una dose massima di 600 mg, fino alla progressione della malattia, alla perdita di beneficio clinico o all’insorgenza di tossicità inaccettabile.
Sono state effettuate valutazioni del tumore ogni 12 settimane. I principali endpoint di efficacia erano il tasso di risposta globale (ORR) dei pazienti valutato mediante una revisione indipendente in base ai criteri RANO-HGG (Response Assessment in Neuro-Oncology for High-Grade Glioma), l’endpoint primario, e il RAPNO-LGG (Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma). Altre misure di esito di efficacia erano la durata della risposta (duration of response), il tempo di risposta (time to response), l’ORR e la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) valutati mediante una revisione indipendente in base ai criteri RANO-LGG (2011). L’età mediana era 8,5 anni (intervallo: 2-21 anni): 14 pazienti avevano un’età inferiore a 6 anni, 42 pazienti avevano un’età compresa tra 6 e 12 anni, 15 pazienti avevano un’età compresa tra 12 e 16 anni, e 6 pazienti avevano un’età superiore a 16 anni e inferiore a 25 anni; il 53% era di sesso maschile; il 61% erano caucasici; e il 93% presentava un performance status di Karnofsky/Lansky compreso tra 80 e 100. I pazienti erano stati sottoposti a una mediana di 3 precedenti regimi sistemici (intervallo: 1-9), compresi il 22%, il 26%, il 21% e il 30% dei pazienti che avevano ricevuto rispettivamente 1, 2, 3 e > 3 precedenti regimi sistemici. Le precedenti terapie sistemiche più comuni erano i regimi chemioterapici (carboplatino e vincristina). 46 pazienti (60%) erano stati precedentemente sottoposti a trattamento con un inibitore della via delle MAP chinasi. Le sedi più comuni del tumore erano la via ottica (51%), le strutture della linea mediana profonda (12%), il tronco encefalico (8%), il cervelletto (7%) e l’emisfero cerebrale (5%). 63 pazienti (83%) presentavano una fusione o un riarrangiamento di BRAF e 13 pazienti (17%) presentavano una mutazione V600. La durata mediana del trattamento è stata di 23,7 mesi (intervallo: 0,7-32,1 mesi). In base al protocollo, i pazienti potevano anche fare una pausa terapeutica facoltativa dopo aver completato 26 cicli di terapia/24 mesi di trattamento e a discrezione dello sperimentatore: il 43% (33/76) dei pazienti ha fatto una pausa terapeutica, mentre il 14% (11/76) dei pazienti è rimasto in trattamento. Dei pazienti che hanno fatto una pausa terapeutica, 3 (9,1%) sono stati ritrattati con tovorafenib dopo evidenze cliniche o radiografiche di progressione della malattia. In base ai criteri RANO-HGG secondo revisione indipendente, su 69 pazienti valutabili, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 71,0% (IC 95%: 58,8; 81,3), con il 23,2% dei pazienti in risposta completa, il 47,8% in risposta parziale e il 21,7% in malattia stabile. La durata mediana della risposta è stata di 19,7 mesi. (IC 95%: 13,7 NE [non estimabile]).
I risultati di efficacia basati sui criteri RANO-HGG sono mostrati nella tabella 5.
Tabella 5: Risultati di efficacia in base alla revisione indipendente nello studio FIREFLY-1 (Braccio 1)
| Parametro di efficacia | RAPNO-LGG N=76* |
| Tasso di risposta obiettiva | |
| ORR (CR+PR+MR) IC al 95%a | 52,6% (40,8; 64,2) |
| Miglior risposta obiettiva | |
| Risposta completa (CR), n (%) | 0 (0) |
| Risposta parziale (PR), n (%) | 29 (38,2%) |
| Risposta minore (MR), n (%) | 11 (14,5%) |
| Malattia stabile (SD), n (%) | 22 (28,9%) |
| Progressione della malattia (PD), n (%) | 13 (17,1%) |
| Durata della risposta (DoR) | N=40 |
| Mediana (IC al 95%)b, mesi | 18,0 (12,0; 22,8) |
| Tasso di DoR a ≥ 12 mesi (95% IC)b | 65,0% (48,2%; 77,6%) |
| Tasso di DoR a ≥ 24 mesi (95% IC)b | 25,6% (11,4%; 42,6%) |
Abbreviazioni: RAPNO-LGG = Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for LowGrade- Glioma; IC = intervallo di confidenza. * Almeno una lesione misurabile secondo i criteri di imaging pertinenti al basale in base ai criteri RAPNO-LGG a In base all’intervallo esatto di confidenza di Clopper-Pearson. b In base alla stima di Kaplan-Meier.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati dello studio FIREFLY-2 fino a luglio 2030 con Ojemda in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del glioma di basso grado pediatrico (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Approvazione con procedura subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Salvo diversamente indicato, i parametri farmacocinetici di tovorafenib sono presentati come media (CV%). Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione (pop-PK), la concentrazione massima (C ) di tovorafenib allo stato stazionario è 6,9 µg/ml (23%) e l’area sotto la curva max concentrazione-tempo (AUC) è 508 µg.h/ml (31%). Il tempo al raggiungimento dello stato stazionario di tovorafenib è 12 giorni (33%). L’esposizione a tovorafenib aumenta in modo proporzionale alla dose. Non si verifica alcun accumulo clinicamente significativo di tovorafenib.
Assorbimento
Sulla base di uno studio clinico su volontari sani, il tempo mediano (minimo, massimo) al raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica (T ) di tovorafenib è di 3 ore (1,5; 4 ore), max dopo una singola dose somministrata sotto forma di compresse o sospensione orale.
Effetto del cibo Sulla base di uno studio clinico su volontari sani, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella C e nell’AUC di tovorafenib dopo la somministrazione delle compresse con un max pasto ad alto contenuto di grassi (circa 859 calorie totali, 54% grassi) rispetto a condizioni di digiuno, ma il T è stato ritardato a 6,5 ore. max
Distribuzione
Sulla base di un modello pop-PK, il volume di distribuzione apparente di tovorafenib è 60 L/m2 (23%). Tovorafenib si lega per il 97,5% alle proteine plasmatiche umane in vitro. Tovorafenib ha un elevato legame proteico con l’albumina (≈ 95%) e si lega moderatamente all’alfa-1 glicoproteina acida (AAG) (≈ 42%).
Biotrasformazione
Tovorafenib è metabolizzato principalmente dall’aldeide ossidasi e dal CYP2C8 in vitro. Il CYP3A, il CYP2C9 e il CYP2C19 metabolizzano tovorafenib in misura minore.
Studi di interazione farmacologica
Studi in vitro
Enzimi CYP450: tovorafenib inibisce gli enzimi CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A, ma non gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP2D6 a concentrazioni potenzialmente e clinicamente rilevanti. Tovorafenib induce gli enzimi CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP2C19 potenzialmente a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Sistemi di trasporto: tovorafenib non è un substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), della glicoproteina P (P-gp), di OATP1B1 e di OATP1B3. Tovorafenib non è stato valutato come substrato di OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K e OCT2. Tovorafenib inibisce potenzialmente la BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e MATE1 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Eliminazione
Sulla base di un modello pop-PK, l’emivita terminale di tovorafenib è di circa 56 ore (33%) e la clearance apparente è di 0,7 L/h/m2 (31%). Sulla base di uno studio clinico su volontari sani, dopo una singola dose di tovorafenib radiomarcato per via orale, il 66,1% della dose radiomarcata totale è stato rinvenuto nelle feci (l’8,6% in forma immodificata) e il 28,7% della dose è stato rinvenuto nelle urine (lo 0,2% in forma immodificata).
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica Sulla base di un modello pop-PK, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di tovorafenib in funzione dell’età (intervallo: 1-94 anni). La C e l’AUC nei max pazienti pediatrici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni rientravano nell’intervallo di valori osservati negli adulti trattati con la stessa dose in base alla superficie corporea. Pazienti con compromissione renale Sulla base di un modello pop-PK, non sono state osservate differenze clinicamente significative di tovorafenib in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 calcolata con l’equazione di Schwartz o l’equazione MDRD). Tovorafenib non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Pazienti con compromissione epatica Sulla base di un modello pop-PK dei dati PK derivati da studi clinici, non sono state osservate differenze clinicamente significative di tovorafenib in pazienti con test di funzionalità epatica lievemente alterata (definiti con bilirubina ≤ limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi (AST) > ULN o bilirubina > da 1 volte a 1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST). Tovorafenib non è stato studiato in pazienti con test di funzionalità epatica lievemente alterata (definiti con bilirubina > da 1,5 volte a 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) o test di funzionalità epatica gravemente alterata (definiti con bilirubina totale > 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 4.2).
Popolazioni Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di tovorafenib in funzione della popolazione (caucasici, neri, asiatici).
Sesso Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di tovorafenib in funzione del sesso.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
L’esposizione a tovorafenib è associata a una riduzione degli Z-score dell’altezza per età nei pazienti pediatrici. Il rischio di una bassa altezza rispetto all’età persiste durante il trattamento con tovorafenib. Un’esposizione a tovorafenib più elevata è stata associata a un maggior rischio di reazioni avverse come eruzione cutanea ed enzimi epatici (AST e ALT) elevati (vedere paragrafo 4.8). La relazione esposizione-risposta per il tasso di risposta globale in base ai criteri RAPNO/LGG non è risultata clinicamente significativa nell’intervallo di dosi di 290 – 476 mg/m2 (0,76 – 1,25 volte la dose raccomandata).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In vitro, tovorafenib ha aumentato la fosforilazione della chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK) a concentrazioni clinicamente rilevanti in cellule con perdita di funzione della neurofibromina di tipo 1 (NF1-LOF), suggerendo un’attivazione, piuttosto che un’inibizione, della via MAPK. In un modello murino geneticamente modificato di neurofibroma plessiforme con NF1, senza alterazioni di BRAF, tovorafenib non ha mostrato attività antitumorale (vedere paragrafo 4.4) e, sebbene non statisticamente significativo, è stato osservato un aumento del volume tumorale in 2/12 topi (circa 17%).
Nelle cellule HEK293 transfettate con hERG, il canale hERG è risultato inibito, indicando un potenziale rischio di prolungamento dell’intervallo QT. La concentrazione inibitoria al 50% (IC₅₀) era a 8,9 μM, pari a 32 volte superiore alla concentrazione plasmatica libera clinica negli adulti.
Di seguito si riportano le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate negli animali a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza per l’uso clinico:
Tovorafenib non è risultato cancerogeno in uno studio di 26 settimane (o 6 mesi) su topi transgenici a esposizioni pari a circa 0,6 volte l’esposizione nell’uomo (AUC) alla dose raccomandata nell’uomo. Sulla base di studi in vitro e in vivo, tovorafenib non è considerato genotossico a esposizioni clinicamente rilevanti. In uno studio preliminare sullo sviluppo embriofetale nei ratti, è stata osservata perdita totale della prole a causa di riassorbimenti precoci in tutte le femmine a livelli di esposizione inferiore alla dose raccomandata nell’uomo. Questo ha determinato la mancanza di feti da sottoporre a ulteriori esami e spiega l’assenza di altri studi sullo sviluppo (studi cardine o “pivotal” sullo sviluppo embriofetale e studio sullo sviluppo prenatale e postnatale). In uno studio sulla fertilità e sulle prime fasi dello sviluppo embrionale in ratti femmine, tovorafenib ha ridotto il numero di gravidanze, corpi lutei ed embrioni vivi, e ha aumentato le perdite post-impianto, a dosi pari a circa 0,8 volte l’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata in base all’AUC.
In studi tossicologici a dosi ripetute sui ratti, della durata massima di 3 mesi, i risultati correlati a tovorafenib nei ratti femmine includevano aumento reversibile dello spessore della mucosa vaginale, aumento delle dimensioni e/o del numero di corpi emorragici ed emorragie, mentre nelle ovaie sono stati osservati follicoli cistici non reversibili, diminuzione dei corpi lutei e iperplasia cellulare interstiziale, a dosi pari a circa 0,4 volte l’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata in base all’AUC. Nei ratti maschi, tovorafenib ha determinato una riduzione del peso dell’epididimo e dei testicoli, che era correlata a degenerazione tubulare/atrofia dei testicoli reversibile e riduzione dello sperma epididimiale, a dosi pari a circa 0,3 volte l’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata in base all’AUC.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della compressa
Silice colloidale anidra Copovidone Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Cellulosa microcristallina
Film di rivestimento
Ipromellosa Macrogol Biossido di titanio (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Ojemda viene fornito in blister di PCTFE laminato tra polivinilcloruro (PVC) e retro in foglio di alluminio contenenti 4, 5 o 6 compresse rivestite con film. Ogni scatola contiene 16, 20 o 24 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Parigi Francia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/26/2025/001 EU/1/26/2025/002 EU/1/26/2025/003
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu. Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Ojemda 25 mg/ml polvere per sospensione orale
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un falcone di Ojemda contiene 300 mg di tovorafenib. Dopo la ricostituzione, un flacone di sospensione orale fornisce 12 ml di tovorafenib alla concentrazione di 25 mg/ml.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per sospensione orale.
Polvere da bianca a biancastra.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Ojemda è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 6 mesi affetti da glioma di basso grado (LGG) pediatrico con fusione o riarrangiamento di BRAF, o mutazione BRAF V600, in progressione dopo una o più terapie sistemiche precedenti (per la selezione dei pazienti basata sui biomarcatori, vedere sezione 4.2).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con tovorafenib deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.
Selezione del paziente
Prima di somministrare tovorafenib, deve essere confermata nei pazienti la presenza di una fusione o di un riarrangiamento di BRAF, o di una mutazione BRAF V600, valutata mediante un dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) dotato di marcatura CE con corrispondente destinazione d’uso. Se non è disponibile un dispositivo IVD dotato di marcatura CE, la presenza di una fusione o di un riarrangiamento di BRAF, o di una mutazione BRAF V600, deve essere valutata e confermata mediante un test alternativo validato.
Posologia
La dose raccomandata di tovorafenib in base alla superficie corporea (BSA) è 380 mg/m2 una volta a settimana. La dose massima raccomandata è 600 mg una volta a settimana (vedere tabella 1). Ojemda può essere somministrato come sospensione orale (vedere tabella 1) o come compressa a rilascio immediato (vedere RCP delle compresse rivestite con film di tovorafenib da 100 mg). La dose raccomandata per i pazienti con BSA inferiore a 0,3 m2 non è stata stabilita. Tabella 1: Dose raccomandata in base alla superficie corporea
| Superficie corporea | Volume della dose* | Dose raccomandata (una volta a settimana) |
| 0,30-0,35 m2 | 5 ml | 125 mg |
| 0,36-0,42 m2 | 6 ml | 150 mg |
| 0,43-0,48 m2 | 7 ml | 175 mg |
| 0,49-0,54 m2 | 8 ml | 200 mg |
| 0,55-0,63 m2 | 9 ml | 225 mg |
| 0,64-0,77 m2 | 11 ml | 275 mg |
| 0,78-0,83 m2 | 12 ml | 300 mg |
| 0,84-0,89 m2 | 14 ml | 350 mg |
| 0,90-1,05 m2 | 15 ml | 375 mg |
| 1,06-1,25 m2 | 18 ml | 450 mg |
| 1,26-1,39 m2 | 21 ml | 525 mg |
| ≥ 1,40 m2 | 24 ml | 600 mg |
* La dose massima per flacone è 300 mg (12 ml).
Durata del trattamento Il trattamento con tovorafenib deve proseguire una volta a settimana fino alla progressione della malattia, alla perdita di beneficio clinico o all’insorgenza di tossicità inaccettabile.
Dosi saltate o ritardate Se è stata saltata una dose e sono trascorsi 3 giorni o meno dal giorno previsto per l’assunzione, la dose mancata deve essere assunta il prima possibile e la dose successiva deve essere assunta nel giorno regolarmente programmato. Se è stata saltata una dose e sono trascorsi più di 3 giorni dal giorno previsto per l’assunzione, si deve ignorare la dose saltata e assumere la dose successiva il giorno regolarmente programmato. Le dosi devono essere assunte a distanza di almeno 4 giorni l’una dall’altra.
Vomito In caso di vomito immediatamente dopo l’assunzione di una dose, la dose deve essere ripetuta.
Modifiche della dose La gestione delle reazioni avverse potrebbe richiedere una riduzione della dose, la sospensione del trattamento o l’interruzione del trattamento. Nella tabella 2 sono riportate le riduzioni della dose raccomandate per le reazioni avverse relative a tovorafenib polvere per sospensione orale. Tabella 2: Riduzioni della dose raccomandate per le reazioni avverse
| Superficie corporea | Prima riduzione della dose | Seconda riduzione della dose | ||
| Volume | Dose | Volume | Dose | |
| 0,30-0,35 m2 | 4 ml | 100 mg | 3 ml | 75 mg |
| 0,36-0,42 m2 | 5 ml | 125 mg | 4 ml | 100 mg |
| 0,43-0,48 m2 | 6 ml | 150 mg | 5 ml | 125 mg |
| 0,49-0,54 m2 | 7 ml | 175 mg | 6 ml | 150 mg |
| 0,55-0,63 m2 | 8 ml | 200 mg | 6 ml | 150 mg |
| 0,64-0,77 m2 | 9 ml | 225 mg | 8 ml | 200 mg |
| 0,78-0,83 m2 | 10 ml | 250 mg | 8 ml | 200 mg |
| 0,84-0,89 m2 | 12 ml | 300 mg | 10 ml | 250 mg |
| 0,90-1,05 m2 | 13 ml | 325 mg | 11 ml | 275 mg |
| 1,06-1,25 m2 | 15 ml | 375 mg | 13 ml | 325 mg |
| 1,26-1,39 m2 | 18 ml | 450 mg | 15 ml | 375 mg |
| ≥ 1,40 m2 | 20 ml | 500 mg | 16 ml | 400 mg |
Nella tabella 3 sono riportate le modifiche della dose raccomandate per le reazioni avverse relative a tovorafenib. Tabella 3: Modifiche della dose raccomandate per le reazioni avverse
| Gravità della reazione avversa al farmacoa | Modifica della doseb |
| Emorragia ed emorragia intratumorale | |
| • Intollerabile di grado 2 • Di grado 3 | Sospendere la somministrazione. – In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a una dose ridotta. – In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione definitiva. |
| • Prima insorgenza di qualsiasi evento di grado 4 | Sospendere la somministrazione. – In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a una dose ridotta. – In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione definitiva. |
| • Ricorrente di grado 4 | Interruzione definitiva. |
| Tossicità cutanea, inclusa fotosensibilità | |
| • Intollerabile di grado 2 • Di grado 3 o 4 | Sospendere la somministrazione. – In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a una dose ridotta. – In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione permanente. |
| Eventi avversi epatici | |
| • AST o ALT di grado 3 • Bilirubina di grado 3 | Sospendere la somministrazione. – Se migliora a Grado ≤ 2 o al livello basale, riprendere come segue: – Se l’anomalia dei test di laboratorio si risolve entro 8 giorni, riprendere alla stessa dose. – Se l’anomalia dei test di laboratorio non si risolve entro 8 giorni, riprendere a un dosaggio inferiore. |
| • Prima insorgenza di qualsiasi evento di grado 4 | Sospendere la somministrazione. – In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a un dosaggio inferiore. – In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione definitiva. |
| • Ricorrente di grado 4 | Interruzione definitiva. |
| Altre reazioni avverse | |
| • Intollerabile di grado 2 • Di grado 3 | Sospendere la somministrazione. – In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a una dose ridotta. – In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione definitiva. |
| • Di grado 4 | Sospendere la somministrazione. |
- In caso di miglioramento al grado 0-1,
riprendere a una dose ridotta.
- In assenza di miglioramento, valutare
l’interruzione.
a Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 5.0. b Vedere tabella 2 per le riduzioni della dose raccomandate.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per i pazienti con test di funzionalità epatica lievemente alterata (definiti con bilirubina ≤ limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] > ULN o bilirubina > da 1 volta a 1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST). Tovorafenib non è stato studiato in pazienti con test di funzionalità epatica moderatamente alterata (definiti con bilirubina > da 1,5 volte a 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) o test di funzionalità epatica gravemente alterata (bilirubina > 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con test di funzionalità epatica moderatamente alterata o grave devono essere monitorati attentamente durante il trattamento con tovorafenib.
Compromissione renale Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² calcolata con l’equazione di Schwartz o l’equazione MDRD). Tovorafenib non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica L’esperienza clinica pediatrica con tovorafenib è limitata, in particolare nella fascia di età compresa tra 6 mesi e 2 anni. La sicurezza e l’efficacia di tovorafenib nei bambini di età inferiore a 6 mesi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Ojemda è per uso orale.
Se il paziente non è in grado di deglutire e ha un sondino nasogastrico in situ, la sospensione orale può essere somministrata mediante il sondino (vedere paragrafo 6.6).
Ojemda può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2) e deve essere assunto in un giorno e a un orario regolarmente programmati, una volta a settimana.
Ojemda deve essere somministrato ai pazienti pediatrici sotto la supervisione di un adulto. Ojemda polvere per sospensione orale deve essere ricostituito prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6). Prima del primo utilizzo della sospensione orale, bisogna illustrare a coloro i quali si prendono cura dei pazienti (e, se del caso, ai pazienti) la preparazione, la dose e la somministrazione corrette di Ojemda.
Istruzioni dettagliate sulla preparazione e sulla somministrazione della polvere per sospensione orale sono riportate nel paragrafo 6.6 e alla fine del foglio illustrativo.
La polvere per sospensione orale e le compresse rivestite con film possono essere usate in modo intercambiabile (vedere RCP di tovorafenib compresse rivestite con film 100 mg). Per i pazienti che non riescono a deglutire o con BSA inferiore a 0,9 m2, si deve fornire la sospensione orale.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Emorragia intratumorale
Nei pazienti trattati con tovorafenib sono stati segnalati molto comunemente eventi di emorragia intratumorale (inclusi i termini emorragia del tumore ed emorragia del tumore intracranico) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i coloro i quali si prendono cura dei pazienti devono essere informati del rischio di emorragia intratumorale durante il trattamento con tovorafenib. Il rischio di emorragia del tumore può aumentare con l’uso concomitante di anticoagulanti e di una terapia antiaggregante piastrinica. È necessario effettuare regolarmente il monitoraggio dei segni e dei sintomi di emorragia e valutazioni secondo indicazione clinica. L’insorgenza di eventi emorragici deve essere gestita con la sospensione della somministrazione o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Altri eventi emorragici
Nei pazienti trattati con tovorafenib sono stati segnalati molto comunemente eventi emorragici. In caso di emorragia, i pazienti devono essere trattati secondo indicazione clinica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i coloro i quali si prendono cura dei pazienti devono essere informati del rischio di emorragia durante il trattamento con tovorafenib. Il rischio di emorragia può aumentare con l’uso concomitante di anticoagulanti e di una terapia antiaggregante piastrinica. È necessario effettuare regolarmente il monitoraggio dei segni e dei sintomi di emorragia e valutazioni secondo indicazione clinica. L’insorgenza di eventi emorragici deve essere gestita con la sospensione della somministrazione, la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Effetto sulla crescita
Nei pazienti trattati con tovorafenib sono state segnalate molto comunemente riduzioni della velocità di crescita (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i coloro i quali si prendono cura dei pazienti devono essere informati del rischio di un effetto sulla crescita durante il trattamento con tovorafenib. È necessario effettuare il monitoraggio della crescita e dello sviluppo prima dell’inizio del trattamento con tovorafenib, regolarmente nel corso del trattamento e dopo l’interruzione del trattamento.
Eventi avversi epatici
Nei pazienti trattati con tovorafenib sono stati segnalati molto comunemente eventi avversi epatici, nello specifico aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), dell’aspartato aminotransferasi (AST) e della bilirubina (vedere paragrafo 4.8). È necessario effettuare il monitoraggio dei livelli di AST, ALT e bilirubina, e della funzionalità epatica, prima dell’inizio del trattamento con tovorafenib, 1 mese dopo l’inizio del trattamento e regolarmente nel corso del trattamento. Il trattamento deve essere sospeso e ripreso alla stessa dose o a una dose ridotta in caso di miglioramento, oppure interromperlo definitivamente in base alla gravità degli eventi avversi (vedere paragrafo 4.2).
Tossicità cutanea, inclusa fotosensibilità
Nei pazienti trattati con tovorafenib è stata segnalata molto comunemente eruzione cutanea, inclusi eventi di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di nuove reazioni cutanee o il peggioramento di reazioni cutanee già in corso. È necessario valutare un consulto dermatologico e l’avvio di cure di supporto secondo indicazione clinica. I pazienti e coloro i quali si prendono cura dei pazienti devono essere avvisati del rischio di eruzione cutanea e fotosensibilità durante il trattamento con tovorafenib. Si raccomanda di adottare precauzioni contro l’esposizione ai raggi ultravioletti, come l’utilizzo di creme solari (con fattore di protezione solare SPF ≥ 50), occhiali da sole e/o indumenti protettivi, durante il trattamento con tovorafenib. Il trattamento deve essere sospeso, ripreso a una dose ridotta o interrotto definitivamente in base alla gravità della reazione avversa (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne e negli uomini
Prima di iniziare il trattamento nelle donne in età fertile, si devono fornire consigli appropriati sui metodi contraccettivi efficaci. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi non ormonali efficaci, come un metodo di barriera, durante la terapia e per almeno 28 giorni dopo l’ultima dose di tovorafenib (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile potenzialmente fertili devono usare il preservativo e metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con tovorafenib e per 2 settimane dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).
Tumori associati a neurofibromatosi tipo 1 (NF1)
Sulla base di dati non clinici relativi a modelli NF1 senza alterazioni di BRAF, tovorafenib può promuovere la crescita tumorale in pazienti con tumori associati a NF1 (vedere paragrafo 5.3). È necessario confermare le evidenze di un’alterazione di BRAF prima dell’inizio del trattamento con tovorafenib.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flacone, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
Effetti di altri medicinali su tovorafenib
Tovorafenib è un substrato dell’enzima metabolizzante CYP2C8.
Inibitori del CYP2C8 forti o moderati Si prevede che gli inibitori del CYP2C8 forti o moderati aumentino l’esposizione a tovorafenib sulla base della comprensione del maccanismo della sua eliminazione, il che può accrescere il rischio di reazioni avverse con tovorafenib (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di tovorafenib con un inibitore del CYP2C8 forte o moderato (e.g. gemfibrozil) deve essere evitata.
Induttori del CYP2C8 forti o moderati Si prevede che gli induttori del CYP2C8 forti o moderati diminuiscano l’esposizione a tovorafenib sulla base della comprensione del meccanismo della sua eliminazione, il che può ridurre l’efficacia di tovorafenib (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di tovorafenib con un induttore del CYP2C8 forte o moderato (e.g. carbamazepina) deve essere evitata.
Effetti di tovorafenib su altri medicinali
Substrati del CYP3A Tovorafenib è un induttore del CYP3A. Si prevede che la somministrazione concomitante di tovorafenib diminuisca l’esposizione ad alcuni substrati del CYP3A, il che può ridurre l’efficacia di questi ultimi (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di tovorafenib con alcuni substrati del CYP3A (e.g. tacrolimus) in cui variazioni minime della concentrazione possono portare a gravi fallimenti terapeutici deve essere evitata. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, bisogna monitorare i pazienti per la perdita di efficacia, salvo diversamente raccomandato nel RCP dei substrati del CYP3A.
La somministrazione concomitante di tovorafenib con contraccettivi ormonali (substrati del CYP3A) può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2). La somministrazione concomitante di contraccettivi ormonali con tovorafenib deve essere evitata. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si deve usare un ulteriore metodo contraccettivo non ormonale efficace durante la somministrazione concomitante e per 28 giorni dopo l’interruzione del trattamento con tovorafenib. Substrati del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9 Dati in vitro hanno indicato che tovorafenib potrebbe avere il potenziale di indurre CYP1A2 e CYP2B6 e di inibire CYP2C8 e CYP2C9. La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta. Quando tovorafenib è somministrato in concomitanza con medicinali metabolizzati da questi enzimi, è raccomandato un monitoraggio appropriato.
Substrati dei trasportatori Dati in vitro hanno indicato che tovorafenib potrebbe avere il potenziale di inibire BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e MATE1; la rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta. Quando tovorafenib è somministrato in concomitanza con medicinali che sono substrati di questi trasportatori, è raccomandato un monitoraggio appropriato.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne e negli uomini
Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza prima dell’inizio del trattamento con tovorafenib. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per 28 giorni dopo l’interruzione del trattamento con tovorafenib. Tovorafenib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali e metodi contraccettivi non ormonali efficaci, come un metodo di barriera, devono essere usati (vedere paragrafo 4.5). I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile potenzialmente fertili devono usare il preservativo e metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con tovorafenib e per 2 settimane dopo l’ultima dose.
Gravidanza
Non esistono dati relativi all’uso di tovorafenib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tovorafenib non deve essere somministrato a donne in gravidanza, a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il possibile rischio per il feto. Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Se una paziente inizia una gravidanza durante il trattamento con tovorafenib, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se tovorafenib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso; pertanto, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tovorafenib e per 2 settimane dopo l’ultima dose.
Fertilità
Non esistono dati relativi agli effetti di tovorafenib sulla fertilità negli esseri umani. In base ai risultati negli animali, tovorafenib potrebbe influire sulla fertilità negli uomini e nelle donne potenzialmente fertili e tale effetto potrebbe non essere reversibile (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari
Tovorafenib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Si raccomanda cautela nella valutazione della capacità del paziente di svolgere attività che richiedono giudizio, abilità motorie o cognitive, tale valutazione deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo delle reazioni avverse associate a tovorafenib. I pazienti devono essere informati della possibilità che tovorafenib causi stanchezza, la quale può influire su queste attività.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di tovorafenib si basa sui dati aggregati di 137 pazienti di età pari o superiore a 6 mesi affetti da LGG pediatrico recidivato o refrattario con alterazione di BRAF in uno studio clinico (FIREFLY-1, Bracci di trattamento 1 e 2). La durata mediana del trattamento è stata di 22,5 mesi (intervallo: 0,7-32,1 mesi). Le caratteristiche della popolazione di sicurezza includevano pazienti di età mediana pari a 9 anni (intervallo: 1-24 anni); 3 (2%) pazienti avevano un’età compresa tra 6 mesi e < 2 anni, 93 (68%) pazienti avevano un’età compresa tra 2 anni e < 12 anni, e 41 (30%) pazienti avevano un’età > 12 anni.
Le reazioni avverse al farmaco più comuni per singolo standard termine MedDRA (Preferred Term MedDRA) sono state cambiamento del colore dei capelli (77,4%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (62,0%), stanchezza (60,6%), anemia (60,6%), vomito (56,2%), , ipofosfatemia (52,6%), cefalea (52,6%), eruzione cutanea maculopapulare (50,4%), piressia (46,7%), ritardo della crescita (43,1%), pelle secca (40,9%), aspartato aminotransferasi aumentata (38,0%), lattato deidrogenasi ematica aumentata (38,0%), nausea (37,2%), stipsi (36,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (35,8%), dermatite acneiforme (34,3%), epistassi (32,1%), riduzione dell’appetito (29,9%) e paronichia (29,9%).
Le reazioni avverse al farmaco gravi più comuni sono state ritardo di crescita (6,6%), vomito (6,6%) ed emorragia del tumore (5,1%).
La reazione avversa segnalata più comunemente che ha portato a una riduzione della dose di tovorafenib in > 5% dei pazienti è stata l’eruzione cutanea maculo-papulare (5,1%). Le reazioni avverse segnalate più comunemente che hanno portato all’interruzione della somministrazione di tovorafenib in > 5% dei pazienti sono state piressia (13,9%), eruzione cutanea maculo-papulare (10,2%), vomito (10,2%), stanchezza (5,8%), nausea (5,1%), cefalea (5,1%) e alanina aminotransferasi aumentata (5,1%).
Le reazioni avverse che hanno determinato l’interruzione definitiva del trattamento con tovorafenib in più di un paziente sono state ritardo di crescita (2,9%) ed emorragia deli tumore (2,9%).
Tabella delle reazioni avverse
Nella tabella 4 sono riportate le reazioni avverse segnalate in pazienti trattati con tovorafenib in monoterapia nello studio FIREFLY-1 (n=137). Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla seguente convenzione di frequenza: molto comune (≥ 1/10) e comune (da ≥ 1/100 a < 1/10). All’interno di ogni classificazione di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 4: Reazioni avverse al farmaco segnalate in pazienti affetti da LGG pediatrico nello studio FIREFLY-1 (n=137)
| Infezioni ed infestazioni | |
| Molto comune | Infezione delle vie respiratorie superiori, paronichia, infezione virale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune | Anemiaa |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune | Appetito ridotto, ipokaliemia, ipoalbuminemia, iponatremia |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | Cefalea |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune | Blefarite, occhio secco |
| Patologie vascolari | |
| Molto comune | Emorragiab, emorragia del tumorec, rossore |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | Vomito, nausea, stipsi, dolore addominaled, stomatitee, diarreaf |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | Eruzione cutaneag, cambiamento del colore dei capelli, pelle seccah, dermatite acneiformei, prurito, alterazione del colore della pellej alopecia, reazione di fotosensibilità |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune | Ritardo della crescitak, dolore a un arto, mialgia, artralgia |
| Patologie generali | |
| Molto comune | Stanchezza, piressia, edemal |
| Esami diagnostici | |
| Molto comune | Fosfato ematico diminuitom, creatinfosfochinasi ematica aumentata, latticodeidrogenasi ematica aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, peso diminuito, alanina aminotransferasi aumentata, conta linfocitaria diminuita, bilirubina ematica aumentata, conta leucocitaria diminuita |
| Comune | Eosinofilia |
| a Include i termini emoglobina diminuita b Include i termini epistassi, contusione, sanguinamento gengivale, ematoma, petecchie, emorragia gastrointestinale, ematemesi, ematochezia, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, porpora, emorragia subdurale, emorragia vaginale. c Include i termini emorragia del tumore, emorragia del tumore intracranica d Include i termini dolore addominale superiore e Include i termini ulcera aftosa, ulcerazione orale, cheilite, cheilite angolare, ulcerazione del labbro f Include il termine enterocolite. g Include i termini eruzione cutanea maculo-papulare, eczema, esantema eritematoso, eruzione cutanea papulare, esantema pustoloso, dermatite, eruzione da farmaci, esfoliazione cutanea, dermatite bollosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea pruriginosa, eritema multiforme, eruzione cutanea vescicolare. h Include i termini labbra screpolate, labbro secco, xeroderma i Include il termine acne. j Include i termini depigmentazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, ipopigmentazione cutanea, nevo melanocitico. k Include i termini ritardo nella crescita l Include i termini edema della faccia, tumefazione del viso, edema periorbitale, tumefazione degli occhi, edema periferico, tumefazione periferica, edema delle labbra, edema della vulva. m Include il termine ipofosfatemia |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Emorragia intratumorale (ITH) Nello studio FIREFLY-1 è stata osservata emorragia intratumorale (include i termini emorragia di tumore ed emorragia del tumore intracranico) nel 13,9% dei pazienti; il 3,6% dei pazienti ha segnalato eventi di Grado ≥ 3 e lo 0,7% dei pazienti ha segnalato eventi di Grado 5. Il trattamento con tovorafenib è stato interrotto definitivamente a causa di eventi di ITH nel 2,9% dei pazienti. Il tempo medio all’insorgenza dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 239,2 giorni (mediana: 206 giorni; intervallo: 23 – 671 giorni) e la durata media del primo episodio di ITH è stata di 30,8 giorni (mediana: 19,5 giorni; intervallo: da 1 giorno a 88 giorni).
Altri eventi emorragici Nello studio FIREFLY-1 sono stati osservati altri eventi emorragici nel 40,1% dei pazienti pediatrici; il 2,2% dei pazienti ha manifestato eventi di grado 3. L’evento emorragico più frequente (epistassi) è stato segnalato nel 32,1% dei pazienti e la maggior parte dei casi è stata di grado 1. Un paziente ha manifestato un evento di epistassi di grado 3. Il tempo medio all’insorgenza dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 124,5 giorni (mediana: 77 giorni; intervallo: da 4 giorni a 617 giorni) e la durata media del primo episodio di emorragia è stata di 78,1 giorni (mediana: 9 giorni; intervallo: da 1 giorno a 428 giorni).
Ritardo della crescita Sebbene ci si possa aspettare che i bambini affetti da LGG pediatrico presentino tassi di crescita alterati rispetto ai bambini non affetti da cancro, i pazienti trattati con tovorafenib fino a 24 mesi hanno mostrato riduzioni degli Z-score dell’altezza rispetto al basale, in confronto a valori normativi specifici per età e sesso. Nello studio FIREFLY-1 è stato segnalato ritardo della crescita nel 44,5% dei pazienti di età pari o inferiore a 18 anni. Il ritardo della crescita ha determinato la sospensione della somministrazione nel 5,1% dei pazienti e una riduzione della dose nel 2,2% dei pazienti. Tra i pazienti che hanno manifestato ritardo della crescita e sottoposti a radiografie della mano per valutare l’età ossea, non sono emerse evidenze di chiusura prematura delle cartilagini di accrescimento epifisarie né di incremento dell’età ossea. Il ritardo della crescita ha determinato l’interruzione definitiva del trattamento nel 2,9% dei pazienti. I pazienti seguiti dopo la sospensione del trattamento con tovorafenib hanno mostrato recupero della velocità di crescita e aumento degli Z-score.
Eventi avversi epatici Nello studio FIREFLY-1 è stata segnalata ALT aumentata nel 24,8% dei pazienti trattati con tovorafenib. Il 38% dei pazienti trattati con tovorafenib ha manifestato AST aumentata. Sono stati osservati aumenti dell’ALT e dell’AST di grado ≥ 3 rispettivamente nel 5,8% e nel 2,9% dei pazienti. Nel 14,6% dei pazienti è stata inoltre segnalata bilirubina aumentata. Il tempo medio all’insorgenza di ALT aumentata è stato di 215,3 giorni (intervallo: 1 – 672 giorni), all’insorgenza di AST aumentata è stato di 123,4 giorni (intervallo: 12 – 813 giorni) e all’insorgenza di bilirubina aumentata è stato di 79,6 giorni (intervallo: 13 – 645 giorni). L’ALT aumentata ha portato alla sospensione della somministrazione nel 5,1% dei pazienti e a una riduzione della dose nel 1,5% dei pazienti, mentre l’AST aumentata ha portato alla sospensione della somministrazione nel 2,9% dei pazienti e a una riduzione della dose nell’0,7% dei pazienti. La bilirubina aumentata ha portato alla sospensione della somministrazione nell’0,7% dei pazienti e nessun paziente ha necessitato di una riduzione della dose.
Creatinfosfochinasi ematica aumentata Nello studio FIREFLY-1, il 62% dei pazienti ha segnalato eventi di creatinfosfochinasi (CPK) ematica aumentata. Il 12,4% dei pazienti ha segnalato eventi di Grado ≥ 3. Tutti gli eventi sono stati non gravi. Tra i soggetti che hanno presentato un aumento della CPK, nella maggioranza dei casi (61,2%) l’incremento è stato osservato entro le prime 4 settimane dall’inizio del trattamento con tovorafenib T Alcuni pazienti hanno manifestato più episodi. La CPK aumentata ha portato alla sospensione della somministrazione nel 3,6% dei pazienti. Il tempo medio all’insorgenza dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 98,5 giorni (mediana: 29 giorni; intervallo: da 4 giorni a 701 giorni). La durata media del primo episodio dell’evento è stata di 238,4 giorni (mediana: 122 giorni; intervallo: da 8 giorni a 926 giorni). Anemia Nello studio FIREFLY-1 è stata segnalata anemia nel 61,3% dei pazienti. Nel 13,1% dei pazienti sono stati osservati eventi di anemia di Grado ≥ 3. La maggior parte di questi pazienti (54,8%) ha segnalato un evento di anemia entro 60 giorni dall’inizio del trattamento con tovorafenib. Un paziente ha manifestato un evento grave. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di anemia; il 2,2% dei pazienti ha segnalato anemia che ha richiesto la sospensione della somministrazione o una modifica della dose. Il tempo medio all’insorgenza dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 107,4 giorni (mediana: 57 giorni; intervallo: da 8 giorni a 737 giorni). La durata media del primo episodio di anemia è stata di 207,1 giorni (mediana: 89,5 giorni; intervallo: da 1 giorno a 826 giorni).
Tossicità cutanea, inclusa fotosensibilità Nello studio FIREFLY-1 si è manifestata eruzione cutanea nell’83,2% dei pazienti. La maggior parte degli eventi è stata lieve; nel 12,4% dei pazienti sono stati segnalati eventi di grado ≥ 3. L’eruzione cutanea ha determinato la sospensione della somministrazione nel 16,1% dei pazienti e una riduzione della dose nel 8,8% dei pazienti, e un paziente (0,7%) ha interrotto il trattamento a causa di eruzione cutanea pruriginosa. Il tempo medio all’insorgenza di eruzione cutanea dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 87,6 giorni (mediana: 14,5 giorni; intervallo: da 1 giorno a 617 giorni) e la durata media del primo episodio di eruzione cutanea è stata di 103 giorni (mediana: 43 giorni; intervallo: da 1 giorno a 777 giorni). La fotosensibilità ha interessato il 14,6% dei pazienti, compreso un evento di grado 3 in un singolo paziente (0,7%), e ha determinato la sospensione della somministrazione in un paziente (0,7%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
4.9 Sovradosaggio
Non esistono informazioni sul sovradosaggio con tovorafenib. In caso di sovradosaggio, si deve sospendere la terapia con tovorafenib e trattare il paziente con cure di supporto, istituendo ove necessario un adeguato monitoraggio. Poiché tovorafenib è altamente legato alle proteine plasmatiche, è probabile che l’emodialisi sia inefficace nel trattamento del sovradosaggio con tovorafenib.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agente antineoplastico, inibitore delle proteine chinasi, inibitore della serina-treonina chinasi Raf (RAF), codice ATC: L01EC04
Meccanismo d’azione
Tovorafenib è un inibitore selettivo di tipo II delle chinasi RAF, sotto forma di piccola molecola, con capacità di penetrazione nel sistema nervoso centrale (SNC) che inibisce BRAF mutato V600E, BRAF wild-type e CRAF wild-type, inclusi monomeri e dimeri RAF, nonché fusioni di BRAF, determinando una soppressione dell’attivazione della via MAPK (vedere paragrafo 5.3).
Effetti farmacodinamici Elettrofisiologia cardiaca Alla dose raccomandata di tovorafenib di 380 mg/m2 per via orale una volta a settimana (non superiore a 600 mg), non è stato osservato un aumento medio dell’intervallo QT > 20 millisecondi.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di tovorafenib è stata valutata in pazienti di età pari o superiore a 6 mesi in uno studio clinico multicentrico, in aperto, a braccio singolo (FIREFLY-1 [Braccio 1]). I pazienti idonei (n=76), di età compresa tra 6 mesi e 25 anni, dovevano essere affetti da glioma di basso grado (LGG) pediatrico recidivato o refrattario con alterazione attivante di BRAF in base all’analisi del laboratorio locale. I pazienti dovevano anche presentare almeno una lesione misurabile secondo i criteri RANO 2010. Tutti i pazienti erano stati sottoposti ad almeno una linea di precedente terapia sistemica e presentavano evidenze documentate di progressione radiografica. Sono stati esclusi i pazienti affetti da tumori con ulteriori alterazioni molecolari attivanti (e.g. mutazioni di IDH1/2, mutazioni di FGFR) e i pazienti con diagnosi nota o sospetta di neurofibromatosi tipo 1 (NF1). I pazienti hanno ricevuto tovorafenib a una dose di circa 420 mg/m2 per via orale una volta a settimana (intervallo: da 290 a 476 mg/m2, 0,76 – 1,25 volte la dose raccomandata) in base alla superficie corporea, con una dose massima di 600 mg, fino alla progressione della malattia, alla perdita di beneficio clinico o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. I pazienti con progressione della malattia hanno potuto proseguire il trattamento in base al parere dello sperimentatore sul beneficio clinico continuato.
Sono state effettuate valutazioni del tumore ogni 12 settimane. I principali endpoint di efficacia erano il tasso di risposta globale (ORR) dei pazienti valutato mediante una revisione indipendente in base ai criteri RANO-HGG (Response Assessment in Neuro-Oncology for High-Grade Glioma), l’endpoint primario, e il RAPNO-LGG (Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma). Altre misure di esito di efficacia erano la durata della risposta (duration of response), il tempo di risposta (time to response), l’ORR e la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) valutati mediante una revisione indipendente in base ai criteri RANO-LGG (2011). L’età mediana era 8,5 anni (intervallo: 2-21 anni): 14 pazienti avevano un’età inferiore a 6 anni, 42 pazienti avevano un’età compresa tra 6 e 12 anni, 15 pazienti avevano un’età compresa tra 12 e 16 anni, e 6 pazienti avevano un’età superiore a 16 anni e inferiore a 25 anni; il 53% era di sesso maschile; il 61% erano caucasici; e il 93% presentava un performance status di Karnofsky/Lansky compreso tra 80 e 100. I pazienti erano stati sottoposti a una mediana di 3 precedenti regimi sistemici (intervallo: 1-9), compresi il 22%, il 26%, il 21% e il 30% dei pazienti che avevano ricevuto rispettivamente 1, 2, 3 e > 3 precedenti regimi sistemici. Le precedenti terapie sistemiche più comuni erano i regimi chemioterapici (carboplatino e vincristina). 46 pazienti (60%) erano stati precedentemente sottoposti a trattamento con un inibitore della via delle MAP chinasi. Le sedi più comuni del tumore erano la via ottica (51%), le strutture della linea mediana profonda (12%), il tronco encefalico (8%), il cervelletto (7%) e l’emisfero cerebrale (5%). 63 pazienti (83%) presentavano una fusione o un riarrangiamento di BRAF e 13 pazienti (17%) presentavano una mutazione V600. La durata mediana del trattamento è stata di 23,7 mesi (intervallo: 0,7 – 32,1 mesi). In base al protocollo, i pazienti potevano anche fare una pausa terapeutica facoltativa dopo aver completato 26 cicli di terapia/24 mesi di trattamento e a discrezione dello sperimentatore: il 43% (33/76) dei pazienti ha fatto una pausa terapeutica, mentre il 14% (11/76) dei pazienti è rimasto in trattamento. Dei pazienti che hanno fatto una pausa terapeutica, 3 (9,1%) sono stati ritrattati con tovorafenib dopo evidenze cliniche o radiografiche di progressione della malattia. In base ai criteri RANO-HGG, secondo revisione indipendente, su 69 pazienti valutabili, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 71,0% (IC 95%: 58,8; 81,3), con il 23,2% dei pazienti in risposta completa, il 47,8% in risposta parziale e il 21,7% in malattia stabile. La durata mediana della risposta è stata di 19,7 mesi. (IC 95%: 13,7 NE [non estimabile]).
I risultati di efficacia basati sui criteri RANO-HGG sono mostrati nella tabella 5. Tabella 5: risultati di efficacia in base alla revisione indipendente nello studio FIREFLY-1 (Braccio 1)
| Parametro di efficacia | RAPNO-LGG N=76* |
| Tasso di risposta obiettiva | |
| ORR (CR+PR+MR) IC al 95%a | 52,6% (40,8, 64,2) |
| Miglior risposta obiettiva | |
| Risposta completa (CR), n (%) | 0 (0) |
| Risposta parziale (PR), n (%) | 29 (38,2%) |
| Risposta minore (MR), n (%) | 11 (14,5%) |
| Malattia stabile (SD), n (%) | 22 (28,9%) |
| Progressione della malattia (PD), n (%) | 13 (17,1%) |
| Durata della risposta (DoR) | N=40 |
| Mediana (IC al 95%)b, mesi | 18,0 (12,0, 22,8) |
| Tasso di DoR a ≥ 12 mesi (95% IC)b | 65, 0% (48,2%; 77,6%) |
| Tasso di DoR a ≥ 24 mesi(95% IC)b | 25,6% (11,4%; 42,6%) |
Abbreviazioni: RAPNO-LGG = Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma; IC = intervallo di confidenza; * Almeno una lesione misurabile secondo i criteri di imaging pertinenti al basale in base ai criteri RAPNO-LGG a In base all’intervallo esatto di confidenza di Clopper-Pearson. b In base alla stima di Kaplan-Meier.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati dello studio FIREFLY-2 fino a luglio 2030 con Ojemda in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del glioma di basso grado pediatrico (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Approvazione con procedura subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Salvo diversamente indicato, i parametri farmacocinetici di tovorafenib sono presentati come media (CV%). Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione (pop-PK), la concentrazione massima (C ) di tovorafenib allo stato stazionario è 6,9 µg/ml (23%) e l’area sotto la curva max concentrazione-tempo (AUC) è 508 µg.h/ml (31%). Il tempo al raggiungimento dello stato stazionario di tovorafenib è 12 giorni (33%). L’esposizione a tovorafenib aumenta in modo proporzionale alla dose. Non si verifica alcun accumulo clinicamente significativo di tovorafenib. Assorbimento
Sulla base di uno studio clinico su volontari sani, il tempo mediano (minimo, massimo) al raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica (T ) di tovorafenib è di 3 ore (1,5, 4 ore), max dopo una singola dose somministrata sotto forma di compresse o sospensione orale.
Effetto del cibo Sulla base di uno studio clinico su volontari sani, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella C e nell’AUC di tovorafenib dopo la somministrazione delle compresse con un max pasto ad alto contenuto di grassi (circa 859 calorie totali, 54% grassi) rispetto a condizioni di digiuno, ma il T è stato ritardato a 6,5 ore. max
Distribuzione
Sulla base di un modello pop-PK, il volume di distribuzione apparente di tovorafenib è 60 L/m2 (23%). Tovorafenib si lega per il 97,5% alle proteine plasmatiche umane in vitro. Tovorafenib ha un elevato legame proteico con l’albumina (≈ 95%) e si lega moderatamente all’alfa-1 glicoproteina acida (AAG) (≈ 42%).
Biotrasformazione
Tovorafenib è metabolizzato principalmente dall’aldeide ossidasi e dal CYP2C8 in vitro. Il CYP3A, il CYP2C9 e il CYP2C19 metabolizzano tovorafenib in misura minore.
Studi di interazione farmacologica
Studi in vitro
Enzimi CYP450: tovorafenib inibisce gli enzimi CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A, ma non gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP2D6 a concentrazioni potenzialmente e clinicamente rilevanti. Tovorafenib induce gli enzimi CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP2C19 a concentrazioni potenzialmente e clinicamente rilevanti.
Sistemi di trasporto: tovorafenib non è un substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), della glicoproteina P (P-gp), di OATP1B1 e di OATP1B3. Tovorafenib non è stato valutato come substrato di OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K e OCT2. Tovorafenib inibisce potenzialmente la BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e MATE1 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Eliminazione
Sulla base di un modello pop-PK, l’emivita terminale di tovorafenib è di circa 56 ore (33%) e la clearance apparente è di 0,7 L/h/m2 (31%). Sulla base di uno studio clinico su volontari sani, dopo una singola dose di tovorafenib radiomarcato per via orale, il 66,1% della dose radiomarcata totale è stato rinvenuto nelle feci (l’8,6% in forma immodificata) e il 28,7% della dose è stato rinvenuto nelle urine (lo 0,2% in forma immodificata).
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica Sulla base di un modello pop-PK, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di tovorafenib in funzione dell’età (intervallo: 1-94 anni). La C e l’AUC nei max pazienti pediatrici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni rientravano nell’intervallo di valori osservati negli adulti trattati con la stessa dose in base alla superficie corporea. Pazienti con compromissione renale Sulla base di un modello pop-PK, non sono state osservate differenze clinicamente significative di tovorafenib in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 calcolata con l’equazione di Schwartz o l’equazione MDRD).
Tovorafenib non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Pazienti con compromissione epatica Sulla base di un modello pop-PK, dei dati PK derivati da studi clinici, non sono state osservate differenze clinicamente significative di tovorafenib in pazienti con test di funzionalità epatica lievemente alterata (definiti con bilirubina ≤ limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi (AST) > ULN o bilirubina > da 1 volta a 1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST). Tovorafenib non è stato studiato in pazienti con test di funzionalità epatica lievemente alterata (definiti con (bilirubina > da 1,5 volte a 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) o con test di funzionalità epatica gravemente alterata (definiti con bilirubina totale > 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 4.2).
Popolazioni Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di tovorafenib in funzione della popolazione (caucasici, neri, asiatici).
Sesso Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di tovorafenib in funzione del sesso.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
L’esposizione a tovorafenib è associata a una riduzione degli Zscore dell’altezza per età nei pazienti pediatrici. Il rischio di una bassa altezza rispetto all’età persiste durante il trattamento con tovorafenib. Un’esposizione a tovorafenib più elevata è stata associata a un maggior rischio di reazioni avverse come eruzione cutanea ed enzimi epatici (AST e ALT) elevati (vedere paragrafo 4.8). La relazione esposizione-risposta per il tasso di risposta globale in base ai criteri RAPNOLGG non è risultata clinicamente significativa nell’intervallo di dosi di 290 – 476 mg/m2 (0,76 -1,25 volte la dose raccomandata).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
In vitro, tovorafenib ha aumentato la fosforilazione della chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK) a concentrazioni clinicamente rilevanti in cellule con perdita di funzione della neurofibromina di tipo 1 (NF1-LOF), suggerendo un’attivazione, piuttosto che un’inibizione, della via MAPK. In un modello murino geneticamente modificato di neurofibroma plessiforme con NF1, senza alterazioni di BRAF, tovorafenib non ha mostrato attività antitumorale (vedere paragrafo 4.4) e, sebbene non statisticamente significativo, è stato osservato un aumento del volume tumorale in 2/12 topi (circa 17%).
Nelle cellule HEK293 transfettate con hERG, il canale hERG è risultato inibito, indicando un potenziale rischio di prolungamento dell’intervallo QT. La concentrazione inibitoria al 50% (IC₅₀) era a 8,9 μM, pari a 32 volte superiore alla concentrazione plasmatica libera clinica negli adulti.
Di seguito si riportano le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate negli animali a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza per l’uso clinico:
Tovorafenib non è risultato cancerogeno in uno studio di 26 settimane (o 6 mesi) su topi transgenici a esposizioni pari a circa 0,6 volte l’esposizione nell’uomo (AUC) alla dose raccomandata nell’uomo. Sulla base di studi in vitro e in vivo, tovorafenib non è considerato genotossico a esposizioni clinicamente rilevanti. In uno studio preliminare sullo sviluppo embriofetale nei ratti, è stata osservata perdita totale della prole a causa di riassorbimenti precoci in tutte le femmine a livelli di esposizione inferiore alla dose raccomandata nell’uomo. Questo ha determinato la mancanza di feti da sottoporre a ulteriori esami e spiega l’assenza di altri studi sullo sviluppo (studi cardine o “pivotal” sullo sviluppo embriofetale e studio sullo sviluppo prenatale e postnatale).
In uno studio sulla fertilità e sulle prime fasi dello sviluppo embrionale in ratti femmine, tovorafenib ha ridotto il numero di gravidanze, corpi lutei ed embrioni vivi, e ha aumentato le perdite post-impianto, a dosi pari a circa 0,8 volte l’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata in base all’AUC.
In studi tossicologici a dosi ripetute sui ratti, della durata massima di 3 mesi, i risultati correlati a tovorafenib nei ratti femmine includevano aumento reversibile dello spessore della mucosa vaginale, aumento delle dimensioni e/o del numero di corpi emorragici ed emorragie, mentre nelle ovaie sono stati osservati follicoli cistici non reversibili, diminuzione dei corpi lutei e iperplasia cellulare interstiziale, a dosi pari a circa 0,4 volte l’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata in base all’AUC. Nei ratti maschi, tovorafenib ha determinato una riduzione del peso dell’epididimo e dei testicoli, che era correlata a degenerazione tubulare/atrofia dei testicoli reversibile e riduzione dello sperma epididimiale, a dosi pari a circa 0,3 volte l’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata in base all’AUC.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Copovidone Cellulosa microcristallina Mannitolo (E421) Sodio laurilsolfato Simeticone Maltodestrina Silice colloidale anidra Sucralosio Aroma artificiale di fragola (contenente maltodestrina, triacetina, aroma artificiale)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
Polvere per sospensione orale:
3 anni.
Sospensione orale ricostituita:
15 minuti.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flacone di vetro trasparente di tipo III da 30 ml con sigillo a induzione e tappo bianco in polipropilene. Ogni confezione contiene un flacone, una siringa per somministrazione orale da 20 ml e un adattatore per flacone.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
- Le istruzioni per l’uso devono essere lette attentamente ogni volta prima di preparare una dose
di Ojemda.
- Il medico o il farmacista deve mostrare al paziente o a coloro i quali si prendono cura del
paziente come preparare, misurare e somministrare una dose di Ojemda correttamente.
- Il flacone è in vetro. Questo medicinale non deve essere usato se il flacone è rotto o
danneggiato, o se il sigillo di sicurezza sotto il tappo è rotto o mancante.
- Per preparare Ojemda si deve usare solo acqua a temperatura ambiente.
- Usare solo fino a 12 ml di Ojemda da ogni flacone preparato. Se la dose prescritta è superiore
a 12 ml (300 mg), dividere la dose in due parti il più possibile uguali tra ogni flacone preparato (per es. 6 ml e 7 ml per una dose di 325 mg). Preparare il primo flacone e somministrare la dose prima di preparare il secondo flacone.
- Ogni dose deve essere somministrata entro 15 minuti dopo la preparazione del medicinale.
Istruzioni per la ricostituzione di Ojemda polvere per sospensione orale
N.B.: se per la dose prescritta è necessario più di un flacone, i flaconi devono essere preparati uno per volta. Suddividere la dose il più equamente possibile tra ciascuna bottiglia preparata. Questa procedura deve essere effettuata con le mani pulite su una superficie di lavoro piana e pulita. Passaggio 1: riempire a metà un bicchiere con acqua a temperatura ambiente. Non usare acqua fredda. Passaggio 2: tirare lo stantuffo della siringa per somministrazione orale per aspirare l’acqua esattamente fino alla tacca corrispondente a 14 ml. Passaggio 3: rivolgere la punta della siringa per somministrazione orale verso l’alto e verificare se sono presenti bolle d’aria. Se compaiono grosse bolle d’aria nella siringa per somministrazione orale, riversare l’acqua nel bicchiere e poi aspirarla nuovamente fino alla tacca corrispondente a 14 ml. Ripetere questo passaggio finché si nota che non sono presenti grosse bolle d’aria. La formazione di piccole bolle d’aria non rappresenta un problema (vedere figura 1).
Figura 1
Non va bene Non va bene Va bene
Passaggio 4: aprire il flacone contenente la polvere premendo con forza il tappo e ruotandolo a sinistra (in senso antiorario). Non usare il prodotto se il flacone è rotto o danneggiato o se il sigillo di sicurezza sotto il tappo è rotto o mancante. Non gettare il tappo. Passaggio 5: usando la siringa per somministrazione orale, iniettare esattamente 14 ml di acqua nel flacone (vedere figura 2). Richiudere immediatamente il flacone premendo e ruotando il tappo a destra (in senso orario). Agitare bene il flacone per 60 secondi in tutte le direzioni. Capovolgere il flacone per verificare se è rimasta della polvere al suo interno (vedere figura 3). Se è ancora presente della polvere nel flacone, continuare ad agitarlo per altri 15 secondi finché non si vede più polvere al suo interno. Non agitare il flacone per più di 2 minuti in totale. Se è ancora presente della polvere nel flacone, chiedere un nuovo flacone.
Figura 2 Figura 3
Non va bene Va bene
secondi
Passaggio 6: capovolgere nuovamente il flacone e farlo ruotare per 30 secondi (vedere figura 4). Togliere il tappo e verificare che non sia rimasto del materiale solido nel collo del flacone. Se togliendo il tappo si nota del materiale solido nel collo del flacone, richiudere il flacone, capovolgerlo e farlo ruotare per altri 15 secondi. Lasciare riposare il flacone per 60 secondi per consentire alla maggior parte della schiuma di disperdersi. N.B.: la presenza di schiuma nel flacone riduce la quantità di Ojemda per la sospensione orale.
Figura 4
30 60 Lasciare secondi riposare il secondi flacone
Passaggio 7: inserire saldamente l’adattatore nel flacone spingendolo con forza nella parte superiore di quest’ultimo. Il bordo superiore dell’adattatore per flacone deve essere allineato con la parte superiore del flacone. Non togliere l’adattatore per flacone dopo averlo inserito nel flacone. Passaggio 8: verificare la dose prescritta in millilitri (ml). Aspirare aria nella siringa per somministrazione orale tirando lo stantuffo fino a raggiungere la dose prescritta. Passaggio 9: inserire la punta della siringa per somministrazione orale nell’adattatore per flacone. La punta della siringa per somministrazione orale deve adattarsi perfettamente al foro dell’adattatore per flacone. Con la siringa per somministrazione orale in posizione e tenendo il flacone nel punto in cui la punta della siringa per somministrazione orale entra nell’adattatore per flacone, far ruotare la sospensione orale per 30 secondi (vedere figura 5). Figura 5
secondi
Passaggio 10: iniettare l’aria dalla siringa per somministrazione orale nel flacone (vedere figura 6). Tenere la siringa per somministrazione orale in posizione e capovolgere il flacone. Per misurare la dose prescritta, tenere la punta della siringa per somministrazione orale rivolta verso l’alto e tirare lo stantuffo finché la sua estremità è allineata alla dose prescritta in millilitri.
Figura 6
Passaggio 11: mentre la siringa è ancora inserita nell’adattatore nel flacone, eliminare eventuali bolle d’aria nella siringa per somministrazione orale riversando delicatamente Ojemda nel flacone e quindi tirando nuovamente lo stantuffo per aspirare la dose prescritta. Ripetere questo passaggio finché rimangono poche o nessuna bolla d’aria, oppure nel caso in cui si aspiri la dose errata nella siringa per somministrazione orale. Usare solo fino a 12 ml di Ojemda da ogni flacone preparato. Passaggio 12: lasciare la punta della siringa per somministrazione orale nell’adattatore per flacone e riportare delicatamente il flacone in posizione verticale. Appoggiare nuovamente il flacone su una superficie di lavoro piana. Togliere lentamente la punta della siringa per somministrazione orale dall’adattatore per flacone tirando delicatamente verso l’alto. Ojemda è pronto per la somministrazione.
Somministrazione con siringa orale Una volta preparata la sospensione, posizionare la punta della siringa per somministrazione orale verso l’interno della bocca, con la punta a contatto con l’interno di una delle guance, quindi spingere lentamente il medicinale nella bocca premendo il pistone. Non spingere il pistone con forza: ciò potrebbe causare soffocamento. Consentire al bambino di deglutire durante la somministrazione di Ojemda.
Somministrazione tramite sondino Utilizzare esclusivamente un sondino di alimentazione con dimensione minima di 12 French. Sciacquare il sondino secondo le istruzioni del produttore prima di somministrare la sospensione. Utilizzare una siringa ENFit per prelevare la sospensione dal flacone, quindi somministrarla nel sondino tramite un adattatore ENFit. Infine, sciacquare il sondino dopo la somministrazione, come indicato dal produttore.
Se sono necessari 2 flaconi per preparare la dose richiesta, ripetere i passaggi da 1 a 12 e somministrare immediatamente la parte restante della dose. Assicurarsi di somministrare l’intera dose di Ojemda.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Parigi Francia
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/26/2025/004
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: GG mese AAAA Data del rinnovo più recente: GG mese AAAA
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.
