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Remsima 120

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Remsima 120: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Remsima 120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Remsima 120 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Remsima 120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita monodose da 1 ml contiene 120 mg di infliximab*.

Remsima 120 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ogni penna preriempita monodose da 1 ml contiene 120 mg di infliximab*.

* Infliximab è un anticorpo monoclonale umano-murino chimerico IgG1 prodotto in cellule di ibridoma murino con tecnologia DNA ricombinante.

Eccipiente(i) con effetti noti Sorbitolo 45 mg per 1 ml

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile (iniezione).

Soluzione da trasparente a opalescente, da incolore a marrone chiaro.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Artrite reumatoide

Remsima, in associazione con metotrexato, è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi e il miglioramento della funzione fisica in:

pazienti adulti con malattia in fase attiva quando la risposta ai medicinali anti-reumatici che modificano la malattia (DMARD disease-modifying anti-rheumatic drug), incluso il metotrexato, sia stata inadeguata.

pazienti adulti con malattia severa, in fase attiva e progressiva non trattata precedentemente con metotrexato o con altri DMARD.

In questa popolazione di pazienti è stato dimostrato, mediante valutazione radiografica, una riduzione del tasso di progressione del danno articolare (vedere paragrafo 5.1).

Malattia di Crohn

Remsima è indicato per:

il trattamento della malattia di Crohn in fase attiva, di grado da moderato a severo, in pazienti adulti che non abbiano risposto nonostante un trattamento completo ed adeguato con corticosteroidi e/o immunosoppressori; o in pazienti che non tollerano o che presentano controindicazioni mediche per le suddette terapie.

il trattamento della malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva, in pazienti adulti che non abbiano risposto nonostante un ciclo di terapia completo ed adeguato con trattamento convenzionale (inclusi antibiotici, drenaggio e terapia immunosoppressiva).

Colite ulcerosa

Remsima è indicato per il trattamento della colite ulcerosa in fase attiva, di grado da moderato a severo, in pazienti adulti che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia convenzionale inclusi corticosteroidi e 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o che risultano intolleranti o presentano una controindicazione medica a queste terapie.

Spondilite anchilosante

Remsima è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante severa in fase attiva in pazienti adulti che non hanno risposto in modo adeguato alle terapie convenzionali.

Artrite psoriasica

Remsima è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva in pazienti adulti qualora la risposta a precedenti trattamenti con DMARD sia stata inadeguata.

Remsima deve essere somministrato:

in associazione con metotrexato

o singolarmente in pazienti che risultano intolleranti al metotrexato o per i quali esso sia controindicato.

Infliximab ha mostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica e di ridurre il tasso di progressione del danno alle articolazioni periferiche, misurato con i raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia (vedere paragrafo 5.1).

Psoriasi

Remsima è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo nei pazienti adulti che non hanno risposto o per i quali siano controindicati o sono risultati intolleranti ad altri trattamenti sistemici inclusi la ciclosporina, il metotrexato o lo psoralene ultravioletto A (PUVA) (vedere paragrafo 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Remsima deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui Remsima è indicato. Ai pazienti trattati con Remsima, deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda di promemoria per il paziente. Le istruzioni per l’uso sono presenti nel foglio illustrativo.

Per le iniezioni successive e dopo una formazione adeguata nella tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono eseguire da soli l’iniezione di Remsima, se il loro medico ritiene che sia appropriato e con follow-up medico se necessario. L’idoneità del paziente per l’uso sottocutaneo domiciliare deve essere valutata e i pazienti devono essere invitati a informare il loro operatore sanitario nel caso manifestassero sintomi di una reazione allergica prima della somministrazione della dose successiva. I pazienti devono ricorrere immediatamente all’assistenza medica se sviluppano i sintomi di reazioni allergiche gravi (vedere paragrafo 4.4).

Durante il trattamento con Remsima, deve essere ottimizzato l’uso di altre terapie concomitanti quali ad esempio corticosteroidi ed immunosoppressori.

È importante controllare le etichette del prodotto per assicurarsi che venga somministrata la formulazione corretta (endovenosa o sottocutanea) al paziente, come prescritto. Remsima formulazione per uso sottocutaneo non è previsto per la somministrazione endovenosa e deve essere somministrato solo mediante iniezione sottocutanea.

Posologia

Adulti (≥ 18 anni)

Artrite reumatoide

Il trattamento con Remsima mediante somministrazione sottocutanea deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 3 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza. La dose raccomandata di Remsima formulazione per uso sottocutaneo è 120 mg una volta ogni 2 settimane.

Remsima deve essere somministrato in concomitanza con metotrexato.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene raggiunta solitamente entro 12 settimane di trattamento. È necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico entro le prime 12 settimane di trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Malattia di Crohn in fase attiva, di grado da moderato a severo

Il trattamento con Remsima mediante somministrazione sottocutanea deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 5 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza. La dose raccomandata di Remsima formulazione per uso sottocutaneo è di 120 mg una volta ogni 2 settimane. Se un paziente non risponde alla terapia dopo 2 dosi di infusioni endovenose, non gli si deve somministrare nessun ulteriore trattamento con infliximab. I dati disponibili non supportano un ulteriore trattamento con infliximab in pazienti che non rispondono entro 6 settimane dalla prima infusione.

Malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva

Remsima 120 mg somministrato per via sottocutanea 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 5 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza. La dose raccomandata di Remsima, formulazione per uso sottocutaneo, è di 120 mg una volta ogni 2 settimane. Se un paziente non risponde alla terapia dopo 6 dosi (cioè 2 infusioni endovenose e 4 iniezioni sottoocutanee), non gli si deve somministrare nessun ulteriore trattamento con infliximab.

Nella malattia di Crohn, l’esperienza di risomministrazione, se i segni e i sintomi della malattia si ripresentano, è limitata e non sono disponibili dati comparativi di rischio/beneficio delle terapie alternative per un trattamento continuo.

Colite ulcerosa

Il trattamento con Remsima mediante somministrazione sottocutanea deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 5 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza. La dose raccomandata di Remsima formulazione per uso sottocutaneo è di 120 mg una volta ogni 2 settimane.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente raggiunta entro 14 settimane dall’inizio del trattamento, cioè 2 infusioni endovenose e 4 iniezioni sottocutanee (vedere paragrafo 5.1). È necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che non rispondono entro questo periodo di tempo.

Spondilite anchilosante

Il trattamento con Remsima mediante somministrazione sottocutanea deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 5 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza. Se un paziente non risponde entro

settimane (cioè dopo 2 infusioni endovenose) non deve ricevere nessun ulteriore trattamento con infliximab.

Artrite psoriasica

Il trattamento con Remsima mediante somministrazione sottocutanea deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di due infusioni endovenose di

infliximab da 5 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza.

Psoriasi

Il trattamento con Remsima mediante somministrazione sottocutanea deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 5 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza. Se un paziente non risponde entro

14 settimane (cioè 2 infusioni endovenose e 5 iniezioni sottoocutanee), non si devono somministrare ulteriori trattamenti di infliximab.

Risomministrazione per la malattia di Crohn e l’artrite reumatoide

Data l’esperienza con infliximab per via endovenosa, se i segni e i sintomi della malattia si ripresentano, infliximab può essere somministrato nuovamente entro 16 settimane dall’ultima somministrazione. Negli studi clinici con infliximab per via endovenosa, le reazioni di ipersensibilità ritardata sono state “non comuni” e si sono verificate dopo intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab inferiori ad 1 anno (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). La sicurezza e l’efficacia della risomministrazione non è stata stabilita dopo un periodo superiore alle 16 settimane senza somministrazione di infliximab. Questo si applica sia ai pazienti affetti da malattia di Crohn sia ai pazienti affetti da Artrite reumatoide.

Risomministrazione per la colite ulcerosa

Data l’esperienza con infliximab per via endovenosa, non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia delle risomministrazioni effettuate ad intervalli diversi dalle 8 settimane (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Risomministrazione per la spondilite anchilosante

Data l’esperienza con infliximab per via endovenosa, non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia delle risomministrazioni diverse da quelle effettuate con un intervallo da 6 a 8 settimane (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Risomministrazione per l’artrite psoriasica

Data l’esperienza con infliximab per via endovenosa, non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia delle risomministrazioni effettuate ad intervalli diversi dalle 8 settimane (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Ri-somministrazione per la psoriasi

Un’esperienza limitata nella psoriasi derivante dal ritrattamento con una singola dose di infliximab per via endovenosa dopo un intervallo di 20 settimane, suggerisce un’efficacia ridotta e un’incidenza maggiore di reazioni all’infusione di grado da leggero a moderato quando paragonate al regime di induzione iniziale (vedere paragrafo 5.1).

L’esperienza limitata, derivante dal ritrattamento di infliximab per via endovenosa successivo ad un peggioramento della malattia attraverso un regime di re-induzione, suggerisce un’alta incidenza di reazioni all’infusione, comprese quelle gravi, se confrontate con quelle a 8 settimane di trattamento di mantenimento di infliximab per via endovenosa (vedere paragrafo 4.8).

Risomministrazione nelle diverse indicazioni

Nel caso in cui la terapia di mantenimento venga interrotta e vi fosse la necessità di riprendere il trattamento, l’uso di un regime di re-induzione di infliximab per via endovenosa non è raccomandato (vedere paragrafo 4.8). In questa situazione, il trattamento con infliximab deve riprendere come dose singola di infliximab per via endovenosa, seguita dalla dose di mantenimento raccomandata di infliximab per via sottocutanea descritta sopra somministrata 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di infliximab per via endovenosa.

Passaggio da e verso la formulazione per uso sottocutaneo di Remsima in tutte le indicazioni

Quando si passa dalla terapia di mantenimento con infliximab formulazione endovenosa alla formulazione per uso sottocutaneo di Remsima, quest’ultima può essere somministrata 8 settimane dopo l’ultima somministrazione delle infusioni endovenose di infliximab.

Non sono disponibili informazioni sufficienti riguardo al passaggio di pazienti che hanno ricevuto

infusioni endovenose di infliximab superiori a 3 mg/kg per l’artrite reumatoide o 5 mg / kg per la malattia di Crohn ogni 8 settimane alla formulazione per uso sottocutaneo di Remsima.

Non sono disponibili informazioni riguardo al passaggio di pazienti dalla formulazione sottocutanea alla formulazione endovenosa di Remsima.

Dose dimenticata

Se i pazienti dimenticano un’iniezione di Remsima, formulazione per uso sottocutaneo, devono essere istruiti ad assumere immediatamente la dose dimenticata nel caso in cui questo accade entro 7 giorni dalla dose dimenticata, per poi riprendere il loro programma originario di dosaggio bisettimanale. Se la dose viene ritardata per 8 giorni o più, i pazienti devono essere istruiti a omettere la dose dimenticata, attendere fino alla dose programmata successiva e quindi riprendere il loro programma di dosaggio bisettimanale originario.

Popolazioni speciali

Anziani

Non sono stati condotti studi specifici con infliximab nei pazienti anziani. Negli studi clinici non sono state osservate differenze sostanziali correlate all’età nella clearance o nel volume di distribuzione con le formulazioni endovenose di infliximab e si prevede lo stesso per la formulazione per uso sottocutaneo. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Per maggiori informazioni sulla sicurezza di infliximab nei pazienti anziani, (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Compromissione renale e/o epatica

Infliximab non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della terapia con Remsima per via sottocutanea nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso sottocutaneo di Remsima è raccomandato solo negli adulti.

Modo di somministrazione

Remsima 120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita o in penna preriempita è somministrato solo mediante iniezione sottocutanea. Istruzioni complete per l’uso sono presenti nel foglio illustrativo. Per le due infusioni endovenose iniziali, i pazienti possono essere pretrattati con, ad esempio, un antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo e la velocità di infusione può essere rallentata per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione, specialmente se le reazioni correlate all’infusione si sono già verificate in precedenza (vedere paragrafo 4.4). Il medico deve assicurare l’appropriato follow-up dei pazienti per qualsiasi reazione sistemica all’iniezione e reazione localizzata al sito d’iniezione dopo la somministrazione dell’iniezione sottocutanea iniziale.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, ad altre proteine murine, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con tubercolosi o altre infezioni severe quali sepsi, ascessi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a severa (Classe III/IV NYHA – New York Heart Association -) (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazione sistemica all’iniezione/reazione localizzata al sito d’iniezione/ipersensibilità

Infliximab è stato associato a reazioni sistemiche all’iniezione, shock anafilattico e reazioni da ipersensibilità ritardata (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni acute incluse reazioni anafilattiche si possono verificare durante (entro secondi) o entro poche ore seguenti la somministrazione di infliximab. Se si verificano reazioni acute, è necessario ricorrere immediatamente all’assistenza medica. Per questo motivo, la somministrazione endovenosa iniziale deve aver luogo dove sia immediatamente a disposizione un equipaggiamento d’emergenza, quale adrenalina, antistaminici, corticosteroidi ed un ventilatore artificiale. I pazienti possono essere pretrattati, ad es., con un antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo per prevenire gli effetti lievi e transitori.

Le reazioni localizzate al sito d’iniezione, prevalentemente di natura da lieve a moderata, includevano le seguenti reazioni limitate al sito d’iniezione: eritema, dolore, prurito, gonfiore, indurimento, ecchimosi, ematoma, edema, freddo, parestesia, emorragia, irritazione, eruzione cutanea, ulcera, orticaria, vescicole al sito di applicazione e crosta, che sono state segnalate come associate al trattamento sottocutaneo con infliximab. La maggior parte di queste reazioni possono verificarsi immediatamente o entro le 24 ore successive all’iniezione sottocutanea. La maggior parte di queste reazioni si sono risolte spontaneamente senza alcun trattamento.

Si possono sviluppare anticorpi contro l’infliximab e sono stati associati ad una maggiore frequenza di reazioni all’infusione quando la somministrazione avviene mediante infusione endovenosa. Una bassa percentuale di reazioni all’infusione era rappresentata da gravi reazioni allergiche. Con infliximab somministrato per via endovenosa, è stata inoltre osservata un’associazione tra lo sviluppo di anticorpi contro infliximab e una riduzione della durata della risposta. La somministrazione concomitante di immunomodulatori è stata associata ad una minore incidenza di anticorpi contro infliximab e, nel caso di somministrazione per via endovenosa di infliximab, ad una riduzione della frequenza delle reazioni all’infusione. L’effetto di una terapia immunomodulatoria concomitante era più intenso nei pazienti trattati episodicamente che in pazienti soggetti alla terapia di mantenimento. I pazienti che abbiano sospeso la terapia con gli immunosoppressori prima o durante il trattamento con infliximab, presentano un maggiore rischio di sviluppare tali anticorpi. Gli anticorpi contro infliximab non possono essere sempre rilevati nei campioni di siero. Se si verificano reazioni gravi, deve essere approntato un trattamento sintomatico e si deve interrompere la somministrazione di infliximab (vedere paragrafo 4.8.).

Negli studi clinici sono state riportate reazioni di ipersensibilità ritardata. I dati disponibili suggeriscono un aumento del rischio di ipersensibilità ritardata con aumento della durata degli intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab. I pazienti devono essere informati di contattare immediatamente il medico in caso si manifestasse una reazione avversa di tipo ritardato (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti vengono ritrattati dopo un periodo prolungato, devono essere strettamente controllati per verificare la comparsa di segni e sintomi di ipersensibilità ritardata.

Infezioni

Prima, durante e dopo il trattamento con infliximab i pazienti devono essere strettamente monitorati per le infezioni tra cui la tubercolosi. Poiché l’eliminazione di infliximab può richiedere fino a sei mesi, il monitoraggio deve continuare durante questo periodo. L’ulteriore trattamento con infliximab non deve essere somministrato qualora un paziente sviluppi infezioni gravi o sepsi.

È necessaria cautela nell’utilizzo di infliximab in pazienti con infezione cronica o anamnesi di infezioni ricorrenti, inclusa la terapia concomitante con immunosoppressori. Si devono informare in modo appropriato i pazienti circa la necessità di evitare l’esposizione a potenziali fattori di rischio di infezioni.

Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. Dati sperimentali dimostrano che il TNFα è essenziale per la risoluzione delle infezioni intracellulari. L’esperienza clinica dimostra che le difese immunitarie dell’ospite sono compromesse in alcuni pazienti trattati con infliximab.

Va evidenziato che la soppressione del TNFα può mascherare i sintomi di un’infezione quali la febbre.

Un riconoscimento precoce di manifestazioni cliniche atipiche di infezioni gravi e di manifestazioni cliniche tipiche di infezioni rare e inusuali è un punto critico per minimizzare ritardi nella diagnosi e nel trattamento.

I pazienti che assumono medicinali bloccanti il TNF sono più soggetti ad infezioni serie.

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In pazienti trattati con infliximab sono state osservate tubercolosi, infezioni batteriche, incluse la sepsi e la polmonite, infezioni micotiche invasive, virali ed altre infezioni opportunistiche. Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale; le infezioni opportunistiche più frequentemente riportate con una percentuale di mortalità > 5% includono pneumocistosi, candidiasi, listeriosi e aspergillosi.

I pazienti che sviluppano una nuova infezione in corso di trattamento con infliximab, devono essere attentamente monitorati e sottoposti ad una accurata valutazione diagnostica. La somministrazione di infliximab deve essere interrotta se un paziente sviluppa una nuova infezione seria o sepsi e deve essere iniziata un’appropriata terapia antimicrobica o antifungina fino a quando l’infezione non è risolta.

Tubercolosi

In pazienti trattati con infliximab sono stati riportati casi di tubercolosi attiva. Va evidenziato che nella maggioranza di questi casi, si trattava di tubercolosi extrapolmonare, sia localizzata che diffusa.

Prima di iniziare il trattamento con infliximab, tutti i pazienti devono essere valutati per tubercolosi sia attiva che inattiva (‘latente’). Questa valutazione deve includere una dettagliata anamnesi che comprenda una storia personale di tubercolosi o un possibile precedente contatto con una fonte di contagio di tubercolosi e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. In tutti i pazienti devono essere effettuati appropriati test diagnostici (ad es., test cutanei della tubercolina, radiografia del torace e/o test del rilascio di interferone gamma) (possono essere applicate le linee guida locali). Si raccomanda che l’effettuazione di questi test venga riportata sulla scheda di promemoria per il paziente. Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di falsi negativi del test cutaneo della tubercolina in particolare in pazienti severamente ammalati o immunocompromessi.

Qualora sia diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con infliximab non deve essere iniziata. (vedere paragrafo 4.3)

In caso di sospetta tubercolosi latente deve essere consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi. In tutte le situazioni sotto descritte, il rapporto rischio/beneficio della terapia con infliximab deve essere valutato molto attentamente.

Qualora fosse diagnosticata una tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con infliximab deve essere iniziata una terapia anti tubercolare per una tubercolosi latente in accordo alle linee guida locali.

In pazienti che hanno molti o significativi fattori di rischio per la tubercolosi e hanno un test negativo per la tubercolosi latente, una terapia anti-tubercolare deve essere considerata prima dell’inizio di infliximab.

L’uso di una terapia anti-tubercolare deve anche essere considerato prima dell’inizio della terapia con infliximab in pazienti con una storia pregressa di tubercolosi latente o attiva, per i quali non può essere confermato un adeguato corso di trattamento.

Alcuni casi di tubercolosi in fase attiva sono stati segnalati in pazienti trattati con infliximab durante e dopo il trattamento per una tubercolosi latente.

Tutti i pazienti devono essere informati di richiedere il consiglio del medico se durante o dopo il trattamento con infliximab appaiono segni / sintomi suggestivi di tubercolosi (es. tosse persistente, deperimento / perdita di peso, febbricola).

Infezioni fungine invasive

Una infezione fungina invasiva quale aspergillosi, candidiasi, pneumocistosi, istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, deve essere sospettata in pazienti trattati con infliximab se essi sviluppano una malattia sistemica grave e un medico, con competenza nella diagnosi e nel trattamento di infezioni fungine invasive, deve essere consultato in uno stadio precoce quando si visitano questi pazienti. Le infezioni fungine invasive possono presentarsi come malattia disseminata piuttosto che localizzata e i test antigenici e anticorpali possono essere negativi in alcuni pazienti con infezione attiva. Una appropriata terapia antifungina empirica deve essere considerata nel percorso diagnostico, prendendo in considerazione sia il rischio di una infezione fungina severa, sia i rischi della terapia antifungina.

Per i pazienti che hanno vissuto o viaggiato in regioni dove sono endemiche infezioni fungine invasive quali istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, i benefici e i rischi del trattamento con infliximab devono essere attentamente valutati prima di iniziare la terapia con infliximab.

Malattia di Crohn fistolizzante

I pazienti con malattia di Crohn fistolizzante con fistole acute in fase suppurativa non devono iniziare la terapia con infliximab finché non sia stata esclusa una sorgente di possibile infezione, in particolar modo ascessi (vedere paragrafo 4.3).

Riattivazione di epatite B (HBV)

La riattivazione dell’epatite B si è osservata in pazienti trattati con un TNF-antagonista, incluso infliximab e che erano portatori cronici di questo virus. In alcuni casi si sono verificati degli esiti fatali.

I pazienti devono essere valutati per l’infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con infliximab. Per i pazienti positivi al test per l’infezione da HBV è raccomandata una consultazione con un medico esperto nel trattamento dell’epatite B. I portatori di HBV che richiedono un trattamento con infliximab devono essere strettamente monitorati sui segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutta la durata della terapia e per molti mesi successivi al termine della stessa. Non sono disponibili dati sufficienti su pazienti portatori di HBV trattati con terapia antivirale in associazione con terapia con TNF-antagonista per prevenire la riattivazione del HBV. In pazienti che sviluppano la riattivazione del HBV, il trattamento con infliximab deve essere interrotto e deve essere iniziata una efficace terapia antivirale con appropriato trattamento di supporto.

Eventi epatobiliari

Durante il periodo di post-commercializzazione di infliximab, sono stati osservati casi di ittero e di epatite non infettiva, alcuni con caratteristiche di epatite autoimmune. Si sono verificati casi isolati di insufficienza epatica sfociati in un trapianto epatico o morte. Nei pazienti con segni e sintomi di disfunzione epatica deve essere valutato il livello del danno epatico. Se si sviluppa ittero e/o un aumento di ALT 5 volte superiore al limite della norma, è necessario interrompere il trattamento con infliximab e si deve intraprendere un approfondito esame delle condizioni di anomalia.

Associazione di un TNF-alfa inibitore e anakinra

Negli studi clinici di associazione di anakinra ed etanercept, un altro inibitore del TNFα, etanercept, si sono verificate infezioni gravi e neutropenia, senza un beneficio clinico aggiuntivo rispetto all’utilizzo del solo etanercept. Data la natura delle reazioni avverse osservate con l’associazione di etanercept e anakinra, possono verificarsi tossicità similari con l’associazione di anakinra e altri inibitori del TNFα. Pertanto, l’associazione di infliximab e anakinra non è raccomandata.

Associazione di un TNF-alfa inibitore e abatacept

Negli studi clinici, l’utilizzo combinato di TNF-antagonisti e abatacept è stato associato ad un aumento del rischio di infezioni, comprese le infezioni gravi, rispetto ai TNF-antagonisti utilizzati da soli, senza un aumento del beneficio clinico. L’associazione di infliximab e abatacept non è raccomandata.

Associazione con altre terapie biologiche

Ci sono informazioni insufficienti riguardo l’uso concomitante di infliximab con altre terapie biologiche usate per trattare le stesse condizioni di infliximab. L’uso concomitante di infliximab con questi biologici non è raccomandato a causa della possibilità di un aumento del rischio di infezione, e di altre potenziali interazioni farmacologiche.

Sostituzione tra biologici DMARD

Si deve usare cautela e i pazienti devono continuare ad essere monitorati quando si passa da un biologico ad un altro, poiché la sovrapposizione dell’attività biologica può ulteriormente aumentare il rischio di reazioni avverse, compresa l’infezione.

Vaccinazioni

Si raccomanda che i pazienti abbiano effettuato, ove possibile, tutte le vaccinazioni in accordo alle più recenti linee guida, prima di iniziare la terapia con Remsima. I pazienti in terapia con infliximab possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi (vedere paragrafì 4.5 e 4.6).

In un sottogruppo di 90 adulti con artrite reumatoide dello studio ASPIRE, una proporzione similare di pazienti in ogni gruppo di trattamento (metotrexato più: placebo [n = 17], infliximab 3 mg/kg [n = 27] o Remsima 6 mg/kg [n = 46]) ha mostrato un aumento effettivo di due volte dei titoli anticorpali di un vaccino pneumococcico polivalente, indicando che infliximab non ha interferito con le risposte immunitarie di tipo umorale indipendenti dalle cellule T. Tuttavia, studi tratti dalla letteratura per le varie indicazioni (ad es., artrite reumatoide, psoriasi, malattia di Crohn) suggeriscono che le vaccinazioni con virus non vivo, ricevute durante il trattamento con terapie anti-TNF, incluso infliximab, possono provocare una risposta immunitaria più bassa rispetto ai pazienti non trattati con terapia anti-TNF.

Vaccini vivi/agenti terapeutici infettivi

In pazienti trattati con terapia anti-TNF, sono disponibili dati limitati sulla risposta ad una vaccinazione con vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria dell’infezione con la somministrazione di vaccini vivi. L’uso di vaccini vivi può provocare infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate. La somministrazione concomitante di vaccini vivi con infliximab non è raccomandata.

Nei lattanti esposti in utero a infliximab, è stato riportato un esito fatale dovuto ad una infezione disseminata da bacillo di Calmette Guérin (BCG) dopo la somministrazione di vaccino BCG dopo la nascita. Prima della somministrazione di vaccini vivi a lattanti esposti in utero a infliximab si raccomanda un periodo di attesa di almeno sei mesi dopo la nascita (vedere paragrafo 4.6).

Altri usi di agenti terapeutici infettivi come i batteri vivi attenuati (ad esempio, instillazioni

endovescicali con BCG per il trattamento del cancro) possono provocare infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate. Si raccomanda di non somministrare gli agenti terapeutici infettivi in concomitanza con infliximab.

Reazioni autoimmuni

La relativa deficienza del TNFα provocata dalla terapia anti-TNF, può portare all’avvio di un processo autoimmune. Qualora un paziente presenti sintomi predittivi di una sindrome simil-lupus in seguito al trattamento con infliximab e risulti positivo per gli anticorpi anti-DNA a doppia elica, non deve essere somministrato l’ulteriore trattamento con infliximab (vedere paragrafo 4.8).

Effetti a livello del sistema nervoso

L’uso di agenti bloccanti il TNF, compreso infliximab, è stato associato a casi di comparsa o esacerbazione di sintomi clinici e/o delle evidenze radiografiche di patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa la sclerosi multipla, e di patologie demielinizzanti periferiche, inclusa la sindrome di Guillain-Barré. In pazienti con patologie demielinizzanti preesistenti o di recente manifestazione, i benefici ed i rischi del trattamento con anti-TNF devono essere valutati con attenzione prima di iniziare la terapia con infliximab. L’interruzione della terapia con infliximab deve essere presa in considerazione in caso di comparsa di queste patologie.

Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative

Nelle fasi controllate degli studi clinici con medicinali inibitori del TNF è stato osservato un numero maggiore di casi di neoplasie maligne incluso linfoma tra i pazienti che avevano ricevuto un inibitore del TNF rispetto ai pazienti di controllo. Durante gli studi clinici effettuati con infliximab, in tutte le indicazioni approvate, l’incidenza di linfoma nei pazienti trattati con infliximab era maggiore rispetto a quella attesa nella popolazione in generale, ma la frequenza di linfoma era rara. Nell’esperienza post- commercializzazione, sono stati riportati casi di leucemia nei pazienti trattati con un antagonista del TNF. Vi è un rischio di base maggiore di sviluppare un linfoma e la leucemia nei pazienti con artrite reumatoide affetti da una patologia infiammatoria molto attiva e di vecchia data che complica la valutazione del rischio.

In uno studio clinico esplorativo in cui si è valutato l’utilizzo di infliximab in pazienti con patologia polmonare cronica ostruttiva (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) di grado da moderato a severo, è stato segnalato un maggior numero di casi di neoplasie maligne nei pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tutti i pazienti erano forti fumatori. Occorre prestare attenzione nel valutare il trattamento di pazienti con maggior rischio di neoplasia maligna in quanto forti fumatori.

Sulla base delle attuali conoscenze, non si può escludere il rischio di sviluppare linfomi o neoplasie maligne nei pazienti trattati con un inibitore del TNF (vedere paragrafo 4.8). Occorre prestare attenzione nel prendere in considerazione una terapia con inibitori del TNF in pazienti con anamnesi di neoplasia maligna o nel valutare un trattamento prolungato in pazienti che sviluppano una neoplasia maligna.

Si deve inoltre prestare attenzione nei pazienti affetti da psoriasi e trattati ampiamente in precedenza con immunosoppressori o per periodi prolungati con PUVA.

Sebbene la somministrazione sottocutanea non sia indicata per bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, si deve tener presente che, nell’esperienza post-commercializzazione, neoplasie maligne, di cui alcune fatali, sono state riportate tra i bambini, gli adolescenti e i giovani adulti (fino a 22 anni) trattati con medicinali inibitori del TNF (inizio della terapia ≤ 18 anni di età), incluso infliximab.

Approssimativamente metà dei casi erano linfomi. Gli altri casi erano rappresentati da una varietà di diverse neoplasie maligne e includevano rare neoplasie maligne usualmente associate con l’immunosoppressione. Un rischio per lo sviluppo di neoplasie maligne nei pazienti trattati con inibitori del TNF non può essere escluso.

Dopo l’immissione in commercio del medicinale sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) in pazienti trattati con agenti bloccanti il TNF, incluso infliximab. Questa rara forma di linfoma a cellule T ha un decorso estremamente aggressivo ed un esito solitamente fatale. Quasi tutti i pazienti avevano ricevuto un trattamento con AZA o 6-MP in concomitanza o immediatamente prima di un bloccante del TNF. La grande maggioranza dei casi con infliximab si sono verificati in pazienti affetti da malattia di Crohn o colite ulcerosa e la maggior parte dei casi sono stati segnalati negli adolescenti o nei giovani adulti di sesso maschile. Il rischio potenziale dell’associazione di AZA o 6-MP e infliximab deve essere attentamente considerato. Non è possibile escludere un rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con infliximab (vedere paragrafo 4.8).

Il melanoma e il carcinoma a cellule di Merkel sono stati riportati in pazienti sottoposti ad una terapia con un bloccante del TNF, compreso infliximab (vedere paragrafo 4.8). È raccomandato un esame periodico della pelle, in modo particolare per i pazienti con fattori di rischio per il cancro della pelle.

Uno studio di coorte retrospettivo basato su i dati dei registri sanitari nazionali svedesi ha riscontrato un aumento dell’incidenza di cancro della cervice uterina nelle donne con artrite reumatoide trattate con infliximab rispetto alle pazienti mai trattate con terapie biologiche o alla popolazione generale, comprese quelle di oltre 60 anni di età. Screening periodici devono proseguire nelle donne trattate con infliximab, comprese quelle di oltre 60 anni di età.

Tutti i pazienti con colite ulcerosa che presentano un maggior rischio di sviluppare displasia o carcinoma al colon (per esempio, pazienti con colite ulcerosa di lungo decorso o colangite sclerosante primaria) o che hanno una storia medica di displasia o di carcinoma del colon devono essere monitorati in rapporto a tale displasia a intervalli regolari, prima di iniziare la terapia e durante il corso della malattia. Questa valutazione deve includere una colonscopia e biopsie in accordo alle linee guida locali. I dati attuali non indicano che il trattamento con infliximab influenza il rischio di sviluppare displasia o tumore del colon.

Poiché non è stata stabilita la possibilità di un maggior rischio di sviluppare un tumore in pazienti in trattamento con infliximab con displasia di recente diagnosi, il rapporto rischio/beneficio del proseguimento della terapia nei singoli pazienti deve essere attentamente preso in considerazione dal medico.

Insufficienza cardiaca

Infliximab deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve

(classe I/II NYHA). I pazienti devono essere strettamente controllati e il trattamento con infliximab deve essere interrotto nei pazienti che presentano nuovi sintomi od un peggioramento dei sintomi dell’insufficienza cardiaca (vedere paragrafì 4.3 e 4.8).

Reazioni ematologiche

In pazienti in trattamento con medicinali anti-TNF, compreso infliximab, sono stati segnalati casi di pancitopenia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia. Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi immediatamente al medico nel caso sviluppassero segni o sintomi compatibili per discrasie ematiche (ad es. febbre persistente, ecchimosi, sanguinamento e pallore). L’interruzione della terapia con infliximab deve essere presa in considerazione nei pazienti con confermate alterazioni ematologiche significative.

Altri

L’esperienza sulla sicurezza del trattamento di infliximab nei pazienti che sono stati sottoposti ad intervento chirurgico, compresa l’artroprotesi, è limitata. Qualora si pianifichi un intervento chirurgico deve essere presa in considerazione la lunga emivita di eliminazione di infliximab. Un paziente che richieda un intervento chirurgico nel corso di trattamento con infliximab, deve essere strettamente

monitorato per l’aumentato rischio di infezioni e devono essere prese in considerazione appropriate misure.

Il fallimento nella risposta al trattamento per la malattia di Crohn può indicare la presenza di stenosi fibrotiche rigide che possono richiedere un trattamento chirurgico. Non ci sono evidenze cliniche che suggeriscono che infliximab peggiora o causa stenosi fibrotiche.

Popolazioni speciali

Anziani

L’incidenza di infezioni gravi nei pazienti di 65 anni e oltre trattati con infliximab è stata superiore rispetto a quella nei pazienti al di sotto dei 65 anni di età. Alcune di queste hanno avuto esito fatale. Deve essere posta particolare attenzione al rischio di infezione quando vengono trattati gli anziani (vedere paragrafo 4.8).

Contenuto di sodio e sorbitolo

Remsima contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio” e 45 mg di sorbitolo per 1 ml (in ogni dose da 120 mg).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Ci sono indicazioni che l’uso concomitante di metotrexato e altri immunomodulatori in pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite psoriasica e malattia di Crohn riduca la formazione di anticorpi contro l’infliximab ed aumenti le concentrazioni plasmatiche di infliximab. Tuttavia i risultati non sono certi a causa dei limiti dei metodi utilizzati per il dosaggio di infliximab e degli anticorpi contro infliximab nel siero.

Non sembra che i corticosteroidi alterino la farmacocinetica di infliximab in modo clinicamente rilevante.

Non è raccomandata l’associazione di infliximab con altre terapie biologiche usate per trattare le stesse condizioni di infliximab, compresi anakinra e abatacept, (vedere paragrafo 4.4).

È raccomandato che i vaccini vivi non vengano somministrati contemporaneamente a infliximab. È inoltre raccomandato che i vaccini vivi non vengano somministrati ai lattanti dopo l’esposizione in utero a infliximab per almeno 6 mesi dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Gli agenti terapeutici infettivi non devono essere somministrati contemporaneamente a infliximab (vedere paragrafo 4.4).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono considerare l’uso di un adeguato metodo contraccettivo per prevenire la gravidanza e continuarne l’uso per almeno 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di infliximab.

Gravidanza

Un numero moderato di dati raccolti in modo prospettico, su pazienti in gravidanza esposte a infliximab con esiti noti su nati vivi, delle quali circa 1.100 esposte durante il primo trimestre, non ha evidenziato un aumento del tasso di malformazione nel neonato.

Sulla base di uno studio osservazionale condotto in nord Europa, è stato osservato un aumentato rischio (OR, IC 95%; valore p) per la sezione C (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), di nascita pretermine (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), di nati piccoli per età gestazionale (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) e di basso peso alla nascita (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) in donne esposte a infliximab durante la gravidanza (con o senza immunomodulatori/corticosteroidi, 270 gravidanze) rispetto alle donne esposte solamente a immunomodulatori e/o corticosteroidi (6.460 gravidanze). Il potenziale contributo dell’esposizione a infliximab e/o la severità della malattia di base in questi esiti non è chiara.

A causa dell’inibizione del TNFα, infliximab somministrato durante la gravidanza può alterare le normali risposte immunitarie del neonato. In uno studio di tossicità sullo sviluppo effettuato sul topo, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente la funzionalità del TNFα del topo, non è stata riscontrata né tossicità materna, né embriotossicità, né teratogenicità (vedere paragrafo 5.3).

L’esperienza clinica disponibile è limitata. Infliximab deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Infliximab passa attraverso la placenta ed è stato rilevato nel siero dei lattanti fino a 6 mesi dopo la nascita. Dopo l’esposizione in utero a infliximab, i lattanti possono avere un rischio più elevato di infezione, compresa un’infezione disseminata grave che può avere un esito fatale. La somministrazione di vaccini vivi (ad es.il vaccino BCG) a lattanti esposti in utero a infliximab non è raccomandata per almeno 6 mesi dopo la nascita (vedere paragrafì 4.4 e 4.5). Sono stati segnalati anche casi di agranulocitosi (vedere paragrafo 4.8).

Allattamento

Non è noto se infliximab venga escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione. Poiché le immunoglobuline umane vengono escrete nel latte materno, le donne non devono allattare per almeno 6 mesi dopo il trattamento con infliximab.

Fertilità

Sono disponibili dati preclinici insufficienti per trarre conclusioni sugli effetti di infliximab sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Remsima può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A seguito della somministrazione di infliximab si possono avere dei capogiri (vedere paragrafo 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

L’infezione delle vie aeree superiori è stata la più comune reazione avversa (ADR) riportata negli studi clinici con infliximab, riscontrata nel 25,3% dei pazienti trattati con infliximab rispetto al 16,5% dei pazienti di controllo. Le più gravi ADR associate all’uso degli inibitori del TNF, riportate per infliximab, includono riattivazione del virus HBV, insufficienza cardiaca congestizia (CHF, Congestive Heart Failure), infezioni gravi (incluse sepsi, infezioni opportunistiche e TB), malattia da siero (reazioni di ipersensibilità ritardata), reazioni ematologiche, lupus eritematoso sistemico/sindrome simil-lupus, malattie demielinizzanti, eventi epatobiliari, linfoma, HSTCL, leucemia, carcinoma a cellule di Merkel, melanoma, sarcoidosi/reazione di tipo sarcoide, ascesso intestinale o perianale (nella malattia di Crohn) e gravi reazioni all’infusione (vedere paragrafo 4.4).

Il profilo di sicurezza della formulazione per uso sottocutaneo di Remsima in pazienti con artrite reumatoide attiva (valutato in 168 e 175 pazienti per il gruppo con infliximab per via sottocutanea e il gruppo con infliximab per via endovenosa, rispettivamente), malattia di Crohn attiva (valutato in 59 e 38 pazienti per il gruppo con infliximab per via sottocutanea e il gruppo con infliximab per via

endovenosa, rispettivamente) e colite ulcerosa attiva (valutato in 38 e 40 pazienti per il gruppo con infliximab per via sottocutanea e il gruppo con infliximab per via endovenosa, rispettivamente) era complessivamente simile al profilo di sicurezza della formulazione endovenosa.

Tabella delle reazioni avverse

Nella Tabella 1 sono elencate le ADR segnalate in corso di studi clinici, così come le reazioni avverse, alcune con esito fatale, riportate dopo la commercializzazione. Nell’ambito della Classificazione per Sistemi e Organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

Reazioni avverse ad infliximab per via endovenosa nel corso di studi clinici e dopo la commercializzazione

Infezioni ed infestazioni Molto comune: Comune:
Non comune: Raro:
Non nota:
Infezione virale (es.
influenza, infezione da herpes virus).
Infezioni batteriche (es.
sepsi, cellulite, ascesso).
Tubercolosi, infezioni fungine (es.
candidiasi, onicomicosi).
Meningite, infezioni opportunistiche (quali infezioni fungine invasive [pneumocistosi, istoplasmosi, aspergillosi, coccidioidomicosi, criptococcosi, blastomicosi] infezioni batteriche [micobatterica atipica, listeriosi, salmonellosi], e infezioni virali [citomegalovirus]), infezioni parassitarie, riattivazione di epatite B.
Infezione breakthrough da vaccino (dopo l’esposizione in utero
a infliximab)*.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro: Linfoma, linfoma non-Hodgkin, malattia di Hodgkin, leucemia, melanoma, tumore della cervice uterina.
Non nota: Linfoma epatosplenico a cellule T- (essenzialmente pazienti adolescenti e giovani adulti maschi con malattia di Crohn e
colite ulcerosa), carcinoma a cellule di Merkel.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Neutropenia, leucopenia, anemia, linfoadenopatia.
Non comune: Trombocitopenia, linfopenia, linfocitosi.
Raro: Agranulocitosi (compresi i lattanti esposti in utero a infliximab), porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, anemia emolitica, porpora trombocitopenica
idiopatica.
Disturbi del sistema immunitario
Comune: Non comune:
Raro:
Sintomi delle vie respiratorie su base allergica.
Reazione anafilattica, sindrome simil-lupus, malattia da siero o reazione simil-malattia da siero.
Shock anafilattico, vasculite, reazione simil-sarcoidotica.
Disturbi psichiatrici
Comune: Non comune:
Raro:
Depressione, insonnia.
Amnesia, ansia, confusione, sonnolenza, nervosismo.
Apatia.
Patologie del sistema nervoso Molto comune: Comune:
Non comune:
Cefalea.
Vertigine, capogiro, ipoestesia, parestesia.
Convulsioni, neuropatia.
Raro:
Non nota:
Mielite trasversa, malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale (malattia simil-sclerosi multipla e neurite ottica), malattie demielinizzanti periferiche (come la sindrome di Guillain-Barré, le polineuropatie infiammatorie demielinizzanti croniche e le neuropatie motorie multifocali).
Accidenti cerebrovascolari in stretta associazione temporale con l’infusione.
Patologie dell’occhio
Comune: Non comune: Raro:
Non nota:
Congiuntivite.
Cheratite, edema perioculare, orzaiolo.
Endoftalmite.
Perdita transitoria della vista che si manifesta durante o entro 2 ore dall’infusione.
Patologie cardiache
Comune: Non comune:
Raro: Non nota:
Tachicardia, palpitazioni.
Insufficienza cardiaca (nuova insorgenza o peggioramento), aritmia, sincope, bradicardia.
Cianosi, versamento pericardico.
Ischemia miocardica/infarto miocardico
Patologie vascolari
Comune: Ipotensione, ipertensione, ecchimosi, vampate di calore,
rossore.
Non comune: Ischemia periferica, tromboflebite, ematoma.
Raro: Insufficienza circolatoria, petecchie, vasospasmo.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: Infezione delle alte vie respiratorie, sinusite.
Comune: Infezione delle basse vie respiratorie (es.
bronchite, polmonite), dispnea, epistassi.
Non comune: Edema polmonare, broncospasmo, pleurite, versamento pleurico.
Raro: Malattie polmonari interstiziali (incluse malattie rapidamente progressive, fibrosi polmonare e polmonite).
Patologie gastrointestinali Molto comune: Comune:
Non comune:
Dolore addominale, nausea.
Emorragia gastrointestinale, diarrea, dispepsia, reflusso gastroesofageo, stipsi.
Perforazione intestinale, stenosi intestinale, diverticolite, pancreatite, cheilite.
Patologie epatobiliari
Comune:
Non comune: Raro:
Non nota:
Alterazioni della funzionalità epatica, aumento delle transaminasi.
Epatite, danno epatocellulare, colecistite.
Epatite autoimmune, ittero.
Insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Nuova insorgenza o aggravamento di psoriasi, inclusa la forma pustolosa (essenzialmente palmo-plantare), orticaria, rash cutaneo, prurito, iperidrosi, secchezza cutanea, dermomicosi, eczema, alopecia.
Non comune: Eruzione bollosa, seborrea, acne rosacea, papilloma cutaneo, ipercheratosi, anomala pigmentazione della cute.
Raro: Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, foruncolosi, dermatosi bollosa da IgA lineari (LABD), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), reazioni lichenoidi
Non nota: Peggioramento dei sintomi di dermatomiosite.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Artralgia, mialgia, lombalgia.
Patologie renali e urinarie
Comune: Infezione del tratto urinario.
Non comune: Pielonefrite.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: Vaginite.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Reazioni correlate all’infusione, dolore.
Comune: Dolore toracico, affaticamento, febbre, reazioni al sito di iniezione, brividi, edema.
Non comune: Processo di cicatrizzazione alterato.
Raro: Lesione granulomatosa.
Esami diagnostici
Non comune: Autoanticorpo positivo.
Raro: Alterazioni del fattore del complemento.

* compresa la tubercolosi bovina (infezione disseminata da BCG), vedere paragrafo 4.4

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazione sistemica all’iniezione e reazione localizzata al sito d’iniezione in pazienti adulti cui è stato somministrato Remsima formulazione per uso sottocutaneo

Il profilo di sicurezza di Remsima formulazione per uso sottocutaneo in associazione con metotrexato è stato valutato in uno studio a gruppi paralleli di fase I/III in pazienti con artrite reumatoide attiva. La popolazione di sicurezza consisteva di 168 pazienti nel gruppo con Remsima per via sottocutanea e 175 pazienti nel gruppo con Remsima per via endovenosa. Per i dettagli dello studio, vedere paragrafo 5.1.

Il tasso di incidenza di reazioni sistemiche all’iniezione (ad es., eruzione cutanea, prurito, rossore ed edema) è stato di 1,2 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con Remsima per via sottocutanea (dalla Settimana 6) e di 2,1 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con Remsima per via endovenosa che è passato alla somministrazione sottocutanea di Remsima (dalla Settimana 30). Tutte le reazioni sistemiche all’iniezione sono state da lievi a moderate.

Il tasso di incidenza di reazioni localizzate al sito d’iniezione (ad es., eritema, dolore, prurito e gonfiore nel sito di iniezione) è stato di 17,6 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con Remsima per via sottocutanea (dalla Settimana 6) e di 21,4 pazienti per 100 pazienti-anno in coloro che sono passati alla somministrazione sottocutanea di Remsima (dalla Settimana 30). La maggior parte di queste reazioni sono state da lievi a moderate e si è risolta spontaneamente senza alcun trattamento entro un giorno.

In uno studio di Fase I condotto su pazienti con malattia di Crohn attiva e colite ulcerosa attiva, la popolazione di sicurezza consisteva di 97 pazienti nel gruppo con Remsima per uso sottocutaneo (59 pazienti con malattia di Crohn attiva e 38 pazienti con colite ulcerosa attiva) e 78 pazienti nel gruppo con Remsima per uso endovenoso (38 pazienti con malattia di Crohn attiva e 40 pazienti con colite ulcerosa attiva) della Parte 1 e Parte 2 dello studio. Per i dettagli dello studio, vedere paragrafo 5.1.

Il tasso di incidenza delle reazioni sistemiche all’iniezione (ad es., nausea e vertigini) è stato di 2,3 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con Remsima per uso sottocutaneo (dalla Settimana 6) e non vi sono state reazioni sistemiche all’iniezione segnalate nel gruppo con Remsima per uso endovenoso che era passato alla somministrazione di Remsima per via sottocutanea (dalla Settimana 30).

Il tasso di incidenza delle reazioni localizzate al sito di iniezione (ad es., eritema, dolore, prurito e lividi nel sito di iniezione) è stato di 23,3 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con Remsima per uso sottocutaneo (dalla Settimana 6) e di 7,5 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con Remsima per uso endovenoso che sono passati alla somministrazione per via sottocutanea di Remsima (dalla

Settimana 30). Tutte queste reazioni sono state da lievi a moderate e la maggior parte si è risolta spontaneamente senza alcun trattamento entro pochi giorni.

Nel periodo successivo alla commercializzazione, sono stati associati alla somministrazione endovenosa di infliximab, dei casi di reazioni anafilattiche, come l’edema di laringe/faringe e severo broncospasmo e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi di perdita transitoria della vista che si manifestano durante o entro 2 ore dall’infusione di infliximab. Sono stati riportati eventi (alcuni ad esito fatale) di ischemia miocardica/infarto miocardico e aritmia, alcuni in stretta associazione temporale con l’infusione di infliximab; sono stati riportati anche accidenti cerebrovascolari in stretta associazione temporale con l’infusione di infliximab.

Ipersensibilità ritardata

Negli studi clinici, le reazioni di ipersensibilità ritardata non sono state comuni e si sono verificate dopo intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab inferiori ad 1 anno. Negli studi sulla psoriasi con infliximab per via endovenosa, si sono verificate precocemente reazioni di ipersensibilità ritardata in corso di trattamento. Segni e sintomi includevano mialgia e/o artralgia con febbre e/o rash, con alcuni pazienti che presentavano prurito, edema facciale, alla mano o alle labbra, disfagia, orticaria, mal di gola e cefalea.

Non sono disponibili dati sufficienti sull’incidenza di reazioni di ipersensibilità ritardata dopo intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab superiori ad 1 anno, ma i dati, pur in numero limitato, derivanti dagli studi clinici suggeriscono un aumento del rischio di ipersensibilità ritardata con aumento della durata degli intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio clinico della durata di 1 anno con infusioni ripetute di infliximab EV in pazienti con malattia di Crohn (studio ACCENT I), l’incidenza delle reazioni derivanti dallo sviluppo delle reazioni simili alla malattia da siero è stata del 2,4%.

Immunogenicità

Formulazione endovenosa

I pazienti che avevano sviluppato anticorpi verso infliximab manifestavano con maggiore probabilità reazioni derivanti dall’infusione (con una frequenza approssimativamente di 2-3 volte superiore).

L’uso concomitante di agenti immunosoppressori è sembrato ridurre la frequenza delle reazioni correlate all’infusione.

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In studi clinici nei quali sono state somministrate dosi singole e multiple di infliximab comprese tra 1 e 20 mg/kg, sono stati riscontrati anticorpi verso infliximab nel 14% dei pazienti sottoposti ad una

qualsiasi terapia immunosoppressiva, e nel 24% dei pazienti senza terapia immunosoppressiva. L’8% dei pazienti con artrite reumatoide trattati ripetutamente con il dosaggio raccomandato e con metotrexato hanno sviluppato anticorpi verso infliximab. Nei pazienti con artrite psoriasica trattati al dosaggio di 5 mg/kg con o senza metotrexato, si sono sviluppati anticorpi complessivamente nel 15% dei pazienti (nel 4% dei pazienti che ricevevano metotrexato e nel 26% di pazienti che non ricevevano metotrexato al basale). Nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto il trattamento di mantenimento mediamente il 3,3% dei pazienti che ricevevano immunosoppressorie il 13,3% dei pazienti che non ricevevano immunosoppressori ha sviluppato anticorpi contro infliximab.

L’incidenza di anticorpi era di 2-3 volte superiore per i pazienti trattati episodicamente. A causa di limiti metodologici, un test negativo non ha escluso la presenza di anticorpi verso infliximab. Alcuni pazienti che hanno sviluppato titoli elevati di anticorpi verso infliximab hanno presentato una efficacia ridotta. Nei pazienti affetti da psoriasi e trattati con infliximab in regime di mantenimento, in assenza di trattamento concomitante con immunomodulatori, circa il 28% ha sviluppato anticorpi verso infliximab (vedere paragrafo 4.4: “Reazìone sìstemìca all’ìnìezìone/reazìone localìzzata al sìto d’ìnìezìone/ìpersensìbìlìtà”).

Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche per il saggio, il confronto dell’incidenza degli anticorpi anti-infliximab segnalato in questa sezione rispetto all’incidenza degli anticorpi in altri studi potrebbe essere fuorviante.

Formulazione per uso sottocutaneo

Nei pazienti con artrite reumatoide in trattamento di mantenimento, l’incidenza di anticorpi anti infliximab in seguito alla somministrazione sottocutanea di infliximab si è dimostrata non superiore a quella con infliximab per via endovenosa e gli anticorpi anti infliximab non hanno mostrato un impatto significativo sul profilo dell’efficacia (stabilita dal punteggio di attività della malattia in 28 articolazioni [DAS28] e dai criteri al 20% dell’American College of Rheumatology [ACR20]) e della sicurezza.

Nei pazienti con malattia di Crohn e con colite ulcerosa in trattamento di mantenimento, l’incidenza di anticorpi anti-infliximab non è stata maggiore nei pazienti che avevano ricevuto infliximab per via sottocutanea rispetto a coloro che avevano ricevuto infliximab per via endovenosa e gli anticorpi anti- infliximab non hanno avuto un impatto significativo sull’efficacia (determinata dalla risposta clinica e dalla remissione clinica secondo il punteggio CDAI per i pazienti con malattia di Crohn o il punteggio Mayo parziale per i pazienti con colite ulcerosa) e sul profilo di sicurezza.

Infezioni

In pazienti in trattamento con infliximab sono state osservate tubercolosi, infezioni batteriche, incluse sepsi e polmonite, infezioni micotiche invasive, virali e altre infezioni opportunistiche. Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale. Le infezioni opportunistiche più frequentemente riportate con una percentuale di mortalità > 5% includono pneumocistosi, candidiasi, listeriosi e aspergillosi (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, il 36% dei pazienti trattati con infliximab è stato trattato per infezioni, rispetto al 25% dei pazienti trattati con placebo.

In studi clinici sull’artrite reumatoide, l’incidenza di infezioni gravi inclusa la polmonite era maggiore nei pazienti trattati con infliximab e metotrexato rispetto a quelli trattati con il solo metotrexato, specialmente a dosi di 6 mg/kg o superiori (vedere paragrafo 4.4).

Tra le segnalazioni spontanee riportate nel periodo successivo alla commercializzazione, le infezioni sono la reazione avversa grave più comune. Alcuni dei casi hanno avuto un esito fatale. Quasi il 50% dei decessi riportati è stato associato ad infezione. Sono stati riportati casi di tubercolosi, talvolta fatali, inclusi casi di tubercolosi miliare e di tubercolosi a localizzazione extrapolmonare (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative

In studi clinici effettuati con infliximab in cui sono stati trattati 5.780 pazienti, rappresentanti

5.494 anni-paziente, sono stati rilevati 5 casi di linfomi e 26 casi di neoplasie diverse dal linfoma, rispetto a nessun caso di linfoma e 1 caso di neoplasia diversa da linfoma osservati nei 1.600 pazienti trattati con placebo rappresentanti 941 anni-paziente.

In studi clinici di sicurezza a lungo termine fino a 5 anni effettuati con infliximab, rappresentanti

6.234 anni-paziente (3.210 pazienti), sono stati riportati 5 casi di linfoma e 38 casi di neoplasie diverse dal linfoma.

Sono stati anche riportati casi di neoplasie maligne, incluso il linfoma, durante il periodo di commercializzazione (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio clinico esplorativo che ha coinvolto pazienti con COPD di grado da moderato a severo

che erano o fumatori o ex fumatori, 157 pazienti adulti sono stati trattati con infliximab a dosi simili a quelle usate nella artrite reumatoide e nella malattia di Crohn. Nove di questi pazienti hanno sviluppato neoplasie maligne, incluso 1 linfoma. La durata mediana di un follow-up è stata di 0,8 anni (incidenza 5,7% [95% IC 2,65%-10,6% ]. È stato riportato un caso di neoplasia maligna tra i

77 pazienti del gruppo di controllo (durata mediana di follow-up 0,8 anni; incidenza 1,3%

[95% IC 0,03%-7,0%]). La maggioranza di tali neoplasie maligne riguardava il polmone o la testa e il collo.

Uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione ha riscontrato un aumento dell’incidenza di tumore della cervice uterina nelle donne con artrite reumatoide trattate con infliximab rispetto alle pazienti mai trattate con terapie biologiche o alla popolazione generale, comprese quelle di oltre 60 anni di età (vedere paragrafo 4.4).

In aggiunta, successivamente alla commercializzazione sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti trattati con infliximab, la grande maggioranza dei casi si sono verificati in pazienti affetti da malattia di Crohn e colite ulcerosa, la maggior parte dei pazienti erano adolescenti o giovani adulti di sesso maschile (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza cardiaca

In uno studio di fase II avente lo scopo di valutare infliximab nella CHF è stata evidenziata una più elevata incidenza di mortalità dovuta al peggioramento dell’insufficienza cardiaca in pazienti trattati con infliximab in particolare in quelli trattati con la dose più elevata di 10 mg/kg (cioè il doppio della dose massima approvata). In questo studio, 150 pazienti con CHF di classe III e IV NYHA (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 35%), sono stati trattati con 3 infusioni di infliximab 5 mg/kg,

10 mg/kg, o placebo in un periodo di 6 settimane. A 38 settimane, 9 dei 101 pazienti trattati con infliximab (2 a 5 mg/kg e 7 a 10 mg/kg), sono deceduti mentre si è verificato un caso di decesso tra i 49 pazienti trattati con placebo.

Durante il periodo di commercializzazione sono stati riportati, in pazienti trattati con infliximab, casi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca, con e senza fattori scatenanti identificabili. Durante il periodo di commercializzazione sono stati inoltre riportati casi di insufficienza cardiaca di nuova insorgenza, inclusa insufficienza cardiaca in pazienti senza pre-esistenti malattie cardiovascolari note. Alcuni di questi pazienti erano di età inferiore ai 50 anni.

Eventi epatobiliari

Negli studi clinici si sono osservati aumenti lievi o moderati di ALT e AST nei pazienti in trattamento con infliximab senza evoluzione verso un danno epatico severo. Sono stati osservati aumenti di ALT

≥ 5 x Limiti Superiori alla Norma (ULN) (vedere tabella 2). Sono stati osservati aumenti di aminotransferasi (più comuni di ALT che di AST) in una maggior proporzione di pazienti in trattamento con infliximab che nei gruppi di controllo, sia quando infliximab veniva somministrato in monoterapia sia quando veniva somministrato in associazione con altri medicinali immunosoppressivi. La gran parte delle anomalie relative alle aminotransferasi erano transitorie; comunque in un numero ridotto di pazienti si sono verificati aumenti prolungati. In generale i pazienti che hanno sviluppato aumenti di ALT e AST erano asintomatici e le anomalie diminuivano o si risolvevano o proseguendo o interrompendo il trattamento con infliximab o cambiando la terapia concomitante. Durante il periodo di sorveglianza post commercializzazione sono stati segnalati casi di ittero ed epatite, alcuni con caratteristiche di epatite autoimmune, in pazienti in trattamento con infliximab (vedere paragrafo 4.4).

Tabella 2

Numero di pazienti con aumentata attività di ALT negli studi clinici con infliximab per via endovenosa

Indicazione Numero di pazienti3 Follow-up medio (settimane)4 ≥ 3 x ULN ≥ 5 x ULN
placeb
o
infliximab placebo inflixima
b
placeb
o
inflixima
b
placebo inflixima
b
Artrite reumatoide1 375 1087 58,1 58,3 3,2% 3,9% 0,8% 0,9%
Malattia di
Crohn2
324 1034 53,7 54,0 2,2% 4,9% 0,0% 1,5%
Colite ulcerosa 242 482 30,1 30,8 1,2% 2,5% 0,4% 0,6%
Spondilite anchilosant
e
76 275 24,1 101,9 0,0% 9,5% 0,0% 3,6%
Artrite psoriasica 98 191 18,1 39,1 0,0% 6,8% 0,0% 2,1%
Psoriasi a placche 281 1175 16,1 50,1 0,4% 7,7% 0,0% 3,4%

I pazienti nel gruppo placebo hanno ricevuto metotrexato mentre i pazienti nel gruppo infliximab hanno ricevuto sia infliximab che metotrexato.

I pazienti del gruppo placebo nei 2 studi di Fase III sulla malattia di Crohn, ACCENT I e ACCENT II, hanno ricevuto una dose iniziale di 5 mg/kg di infliximab all’inizio dello studio e placebo nella fase di mantenimento. I pazienti che sono stati randomizzati nel gruppo di mantenimento con placebo e successivamente passati a infliximab, sono stati inclusi nel gruppo di infliximab nell’analisi delle ALT. Nello studio di Fase IIIb sulla malattia di Crohn, SONIC, i pazienti nel braccio placebo hanno ricevuto AZA 2,5 mg/kg/die come controllo attivo, in aggiunta alle infusioni di infliximab placebo.

Numero di pazienti valutati per ALT.

Il follow-up medio è basato sui pazienti trattati.

Anticorpi antinucleari (ANA)/anticorpi anti-DNA a doppia elica (dsDNA)

Circa metà dei pazienti trattati in studi clinici con infliximab che erano ANA negativi al basale sono diventati ANA positivi durante lo studio, rispetto a circa un quinto dei pazienti trattati con placebo. Anticorpi anti-dsDNA sono stati recentemente rilevati in circa il 17% dei pazienti trattati con infliximab rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo. Nell’ultima valutazione, il 57% dei pazienti trattati con infliximab è rimasto positivo agli anticorpi anti-dsDNA. Comunque, segnalazioni di sindromi lupus e lupus simili restano non frequenti (vedere paragrafo 4.4).

Altre popolazioni speciali

Anziani

Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, l’incidenza delle infezioni gravi era maggiore nei pazienti trattati con infliximab più metotrexato di 65 anni e oltre (11,3%) rispetto a quella nei pazienti al di sotto dei 65 anni di età (4,6%). Nei pazienti trattati con solo metotrexato, l’incidenza delle infezioni gravi era del 5,2% nei pazienti di 65 anni ed oltre in confronto al 2,7% nei pazienti al di sotto dei 65 anni (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono state somministrate dosi singole per via endovenosa fino ad un massimo di 20 mg/kg senza effetti tossici e dosi ripetute di Remsima formulazione per uso sottocutaneo fino a 240 mg senza effetti tossici. Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di Remsima. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e si devono avviare misure di supporto se necessario.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF- alpha), codice ATC: L04AB02.

Remsima è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Meccanismo d’azione

Infliximab è un anticorpo chimerico, umano-murino, monoclonale, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile che a quella trans-membrana del TNFα, ma non alla linfotossina α (TNF).

Effetti farmacodinamici

Infliximab inibisce in vitro l’attività del TNFα in un ampio intervallo di dosaggi biologici. Infliximab preveniva la malattia nei topi transgenici che sviluppano poliartrite come conseguenza della espressione essenziale del TNFα umano, e quando somministrato dopo l’insorgenza della malattia consentiva la regressione delle erosioni articolari.

In vivo,

infliximab forma rapidamente complessi stabili con il TNFα umano, processo che porta alla perdita di attività biologica del TNFα.

Sono state rilevate alte concentrazioni di TNFα nelle articolazioni dei pazienti con artrite reumatoide e correlate all’elevata attività della malattia. Il trattamento con infliximab ha determinato nell’artrite reumatoide la riduzione dell’infiltrazione delle cellule infiammatorie nelle aree infiammate delle articolazioni e dell’espressione delle molecole mediatrici della adesione cellulare, della chemoattrazione e della degradazione tissutale. Dopo il trattamento con infliximab i pazienti hanno presentato ridotti livelli di interleuchina 6 sierica (IL-6) e di proteina C-reattiva (PCR) e innalzati livelli di emoglobina nei pazienti con artrite reumatoide con ridotti livelli di emoglobina rispetto ai valori precedenti al trattamento. Inoltre i linfociti del sangue periferico non hanno evidenziato un calo significativo del numero e della risposta proliferativa al test

in vitro

di stimolazione mitogena rispetto alle cellule dei pazienti non trattati. Nei pazienti con psoriasi, il trattamento con infliximab ha determinato una diminuzione dell’infiammazione epidermica e la normalizzazione della differenziazione dei cheratinociti nelle placche psoriasiche. Nell’artrite psoriasica un trattamento a breve termine con infliximab ha ridotto il numero di cellule T e dei vasi sanguigni nella sinovia e nella cute psoriasica.

Una valutazione istologica delle biopsie del colon, eseguite prima e 4 settimane dopo la somministrazione di infliximab, ha evidenziato una sostanziale riduzione del TNFα rilevabile. Il trattamento con infliximab dei pazienti con malattia di Crohn era anche associato ad una sostanziale riduzione della concentrazione sierica della PCR, marker infiammatorio comunemente elevato. La conta totale dei leucociti periferici era influenzata in misura minima nei pazienti trattati con infliximab, nonostante le alterazioni di linfociti, monociti e neutrofili riflettessero variazioni rispetto ai valori normali. Le cellule mononucleate (PBMC) del sangue periferico dei pazienti trattati con

infliximab hanno mostrato una capacità di risposta proliferativa inalterata agli stimoli, rispetto ai pazienti non trattati; ed inoltre, in seguito al trattamento con infliximab, non si sono osservati cambiamenti sostanziali nella produzione di citochine da parte delle cellule PBMC stimolate. L’analisi delle cellule mononucleate della lamina propria ottenute in seguito a biopsia della mucosa intestinale ha messo in evidenza che il trattamento con infliximab ha provocato una riduzione del numero di cellule in grado di esprimere il TNFα

e l’interferone γ. Ulteriori studi istologici hanno fornito evidenza del fatto che il trattamento con infliximab riduce l’infiltrazione di cellule dell’infiammazione nelle aree dell’intestino coinvolte e la presenza in queste sedi di marker dell’infiammazione. Studi endoscopici sulla mucosa intestinale hanno evidenziato una guarigione della mucosa in pazienti trattati con infliximab.

Efficacia e sicurezza clinica

Artrite reumatoide nell’adulto

Formulazione endovenosa

L’efficacia di infliximab formulazione endovenosa è stata valutata in due studi clinici cardine multicentrici, randomizzati, in doppio cieco: ATTRACT e ASPIRE. In entrambi gli studi, era consentito l’uso concomitante di dosi stabili di acido folico, corticosteroidi orali (≤ 10 mg/die) e/o di medicinali antiinfiammatori non steroidei (FANS).

Gli endpoint primari erano la riduzione di segni e sintomi come definita dai criteri ACR (ACR20 per ATTRACT, indicatore ACR-N per ASPIRE), la prevenzione del danno strutturale articolare e il miglioramento della funzione fisica. Una riduzione dei segni e dei sintomi è stata definita come un miglioramento pari ad almeno il 20% (ACR20) del numero di articolazioni dolenti e tumefatte e in 3 dei seguenti 5 criteri: (1) valutazione globale del medico, (2) valutazione globale del paziente, (3) valutazione della funzionalità/disabilità, (4) scala analogica visiva del dolore, (5) velocità di eritrosedimentazione o della proteina C-reattiva. ACR-N utilizza gli stessi criteri di ACR20, calcolati considerando la percentuale più bassa di miglioramento nel conteggio delle articolazioni tumefatte, delle articolazioni dolenti e la mediana delle rimanenti 5 componenti della risposta dell’ACR. Il danno strutturale articolare (erosione e riduzione della rima articolare) in entrambi le mani ed i piedi, è stato misurato valutando la modifica rispetto al basale del punteggio totale di Sharp-modificato da van der Heijde (0-440). Il questionario di valutazione della salute (HAQ; scala da 0 a 3), è stato utilizzato per valutare la modificazione media nel tempo, rispetto al basale, della funzione fisica.

Lo studio ATTRACT ha valutato le risposte alle settimane 30, 54 e 102 in uno studio controllato con placebo in 428 pazienti con artrite reumatoide attiva nonostante il trattamento con metotrexato. Circa il 50% dei pazienti era nella classe funzionale III. I pazienti erano trattati con placebo, 3 mg/kg o

10 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e 6 e in seguito ogni 4 o 8 settimane. Tutti i pazienti assumevano una dose stabile di metotrexato (mediana di 15 mg/settimana) per i 6 mesi precedenti l’arruolamento e rimanevano con dosi stabili durante lo studio.

I risultati alla settimana 54 (ACR20, il punteggio totale di Sharp-modificato da van der Heijde e HAQ), sono riportati nella tabella 3. Una maggiore incidenza di risposta clinica (ACR50 e ACR70), è stata osservata in tutti i gruppi trattati con infliximab alle settimane 30 e 54 rispetto al metotrexato in monoterapia.

Una riduzione del tasso di progressione del danno strutturale articolare (erosione e riduzione della rima articolare), è stato osservato in tutti i gruppi trattati con infliximab a 54 settimane (Tabella 3).

Gli effetti osservati alla settimana 54 sono stati mantenuti fino alla settimana 102 di trattamento. A causa del numero di interruzioni del trattamento, non è stato possibile definire l’entità della differenza di effetto tra i gruppi trattati con infliximab e metotrexato in monoterapia.

Tabella 3

     Effetti su ACR20, danno strutturale articolare e funzione fisica alla settimana 54, ATTRACT          

infliximabb

3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Tutti i gruppi
Controlloa q 8 sett. q 4 sett. q 8 sett. q 4 sett. infliximabb

Pazienti con risposta ACR20/pazienti valutati (%)c

15/88 (17%) 36/86

(42%)

41/86 (48%)

51/87 (59%)

48/81 (59%)

176/340 (52%)

Punteggio totaled (Sharp-modificato da van der Heijde)

Differenza rispetto al basale (Media ± DSc)

7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9

(Intervallo interquartile) (-1,5;3,0) (-2,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5) (-1,8;2,0)
Pazienti senza 13/64 34/71 35/71 37/77 44/66 150/285
deterioramento/pazienti valutati (20%) (48%) (49%) (48%) (67%) (53%)
Modifica nel tempo dell’HAQ rispetto al basalee (pazienti 87 86 85 87 81 339
valutati)
Media ± DSc 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4

Mediana

4,0 (0,5;9,7) 0,5

0,1

0,5

-0,5

0,0

(%)c

controllo = Tutti i pazienti avevano AR attiva nonostante un trattamento con dosi stabili di metotrexato nei 6 mesi precedenti l’arruolamento e dovevano rimanere a dosi stabili durante lo studio. L’uso concomitante di dosi stabili di corticosteroidi orali (≤ 10 mg/die) e/o di un medicinale antiinfiammatorio non steroideo (FANS), era permesso; era somministrato un supplemento di folati.

tutte le dosi di infliximab erano somministrate in concomitanza a metotrexato e folati e in alcuni casi con corticosteroidi e/o medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS)

p < 0,001, per ciascun gruppo di trattamento con infliximab rispetto al gruppo di controllo d valori più elevati indicano un danno articolare maggiore.

e HAQ = Questionario di valutazione della salute; valori più elevati indicano una disabilità minore.

Lo studio ASPIRE ha valutato le risposte alla settimana 54 in 1004 pazienti mai trattati in precedenza con metotrexato con artrite reumatoide attiva (conteggio mediano delle articolazioni tumefatte e dolenti: 19 e 31, rispettivamente) di recente insorgenza (durata della malattia ≤ 3 anni, mediana di

0,6 anni). Tutti i pazienti ricevevano metotrexato (ottimizzato a 20 mg/settimana entro la settimana 8) in associazione a placebo o infliximab 3 mg/kg o 6 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6 ed in seguito ogni

8 settimane. I risultati alla settimana 54 sono illustrati in Tabella 4.

Dopo 54 settimane di trattamento, entrambe le dosi di infliximab + metotrexato davano un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi superiore rispetto al solo metotrexato, così come misurato dalla proporzione dei pazienti che raggiungeva le risposte ACR20, 50 e 70.

In ASPIRE, più del 90% dei pazienti avevano almeno due radiografie valutabili. La riduzione del tasso di progressione del danno strutturale era osservata alle settimane 30 e 54 nei gruppi trattati con infliximab + metotrexato rispetto al solo metotrexato.

Tabella 4

     Effetti su ACRn, danno strutturale articolare e funzione fisica alla settimana 54, ASPIRE      

                    Infliximab + MTX                     

Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Combinazione
Soggetti randomizzati
Percentuale di miglioramento ACR
282 359 363 722

                    Infliximab + MTX                     

Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Combinazione
Media ± DSa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
Variazione dal basale nel punteggio
totale di Sharp-modificato da van der Heijde b
Media ± DSa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68
Mediana 0,43 0,00 0,00 0,00

Miglioramento dal basale in HAQ mediato sul periodo dalla settimana 30 alla settimana 54c

Media ± DSd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65

a p < 0,001, per ciascun gruppo in trattamento con infliximab vs. controllo. b valori più elevati indicano un maggior danno articolare.

questionario di valutazione della salute; valori più elevati indicano una disabilità minore.

p = 0,030 e < 0,001 per i gruppi di trattamento da 3 mg/kg e 6 mg/kg, rispettivamente vs. placebo + MTX.

I dati a supporto della calibrazione del dosaggio nell’artrite reumatoide provengono dagli studi ATTRACT, ASPIRE e START. START è stato uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, a 3 bracci, a gruppi paralleli, sulla sicurezza. In uno dei bracci dello studio (gruppo 2, n=329), ai pazienti con una risposta non adeguata, era permessa una calibrazione del dosaggio, con incrementi di 1,5 mg/kg, da 3 a 9 mg/kg. La maggioranza (67%) di questi pazienti non richiedeva una calibrazione del dosaggio. Dei pazienti che la richiedevano, l’80% raggiungeva la risposta clinica e la maggioranza (64%) di questi richiedeva solo un incremento di 1,5 mg/kg.

Formulazione per uso sottocutaneo

L’efficacia di infliximab per via sottocutanea in pazienti con artrite reumatoide è stata valutata in uno studio cardine randomizzato, a gruppi paralleli, di fase I/III costituito da due parti. La Parte 1 per stabilire la dose ottimale di infliximab per via sottocutanea e la Parte 2 per dimostrare la non- inferiorità in termini di efficacia di infliximab per via sottocutanea rispetto al trattamento con infliximab per via endovenosa in un contesto di doppio cieco.

Nella Parte 2 di questo studio, fra i 357 pazienti che erano stati arruolati a ricevere 2 dosi di Remsima 3 mg/kg per via endovenosa alle Settimane 0 e 2, 167 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Remsima 120 mg per via sottocutanea alla Settimana 6 e ogni 2 settimane fino alla Settimana 54, mentre 176 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Remsima 3 mg/kg per via endovenosa alle Settimane 6, 14 e 22 per poi passare a Remsima 120 mg per via sottocutanea alla Settimana 30 e ogni 2 settimane fino alla Settimana 54. In concomitanza, è stato somministrato metotrexato.

L’endpoint primario dello studio era la differenza fra trattamenti nella variazione del DAS28 (PCR) dal basale alla Settimana 22. La differenza stimata fra trattamenti era di 0,27 con il limite inferiore corrispondente dell’intervallo di confidenza (IC) bilaterale al 95% di 0,02 (IC 95%: 0,02, 0,52), che era maggiore rispetto al margine prespecificato di non-inferiorità di -0,6, indicativo della non- inferiorità di Remsima formulazione per uso sottocutaneo rispetto a Remsima formulazione endovenosa.

L’analisi degli altri endpoint di efficacia ha mostrato che il profilo di efficacia di Remsima formulazione per uso sottocutaneo rispetto a Remsima formulazione endovenosa in pazienti con AR era generalmente comparabile in termini di attività della malattia misurata mediante DAS28 (PCR e ESR) e risposta ACR fino alla Settimana 54. I punteggi medi per DAS28 (PCR) e DAS28 (ESR) si sono gradualmente ridotti dal basale a ogni punto temporale fino alla Settimana 54 in ciascun braccio di trattamento (vedere Tabella 5 e Tabella 6, rìspettìvamente).

Tabella 5

Valori reali medi (DS) di DAS28 (PCR e ESR)

DAS28 (PCR) DAS28 (ESR)

Visita Remsima EV 3 mg/kgb
(N=174)
Remsima SC 120 mg
(N=165)
Remsima EV 3 mg/kgb
(N=174)
Remsima SC 120 mg
(N=165)
Basale 5,9 (0,8) 6,0 (0,8) 6,6 (0,8) 6,7 (0,8)
Settimana 6 4,1 (1,2) 4,0 (1,2) 4,8 (1,3) 4,6 (1,2)
Settimana 22 3,5 (1,2)a 3,3 (1,1)a 4,1 (1,3) 4,0 (1,1)
Settimana 54 2,9 (1,2)b 2,8 (1,1) 3,4 (1,3)b 3,4 (1,2)
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L’IC bilaterale al 95% per la differenza nella variazione media per DAS28 (PCR) dal basale alla Settimana 22 era ampiamente superiore al margine predefinito di non-inferiorità di -0,6

Remsima EV è stato cambiato a Remsima SC alla Settimana 30

Tabella 6

Percentuali di pazienti che hanno raggiunto una risposta clinica in base ai criteri ACR ACR20 ACR50 ACR70

Visita Settimana

Remsima EV

3 mg/kga (N=174)

Remsima SC 120 mg (N=165)

Remsima EV

3 mg/kga (N=174)

Remsima SC 120 mg (N=165)

Remsima EV

3 mg/kga (N=174)

Remsima SC 120 mg (N=165)

6 103 (59,2%) 107 (64,8%) 45 (25,9%) 47 (28,5%) 18 (10,3%) 19 (11,5%)

Settimana

22 137 (78,7%) 139 (84,2%) 90 (51,7%) 85 (51,5%) 49 (28,2%) 46 (27,9%)

Settimana

54 125 (71,8%)a 132 (80,0%) 101 (58,0%)a 108 (65,5%) 68 (39,1%)a 77 (46,7%)

a Remsima EV è stato cambiato a Remsima SC alla Settimana 30

Malattia di Crohn negli adulti

Formulazione endovenosa

Trattamento di induzione nella malattia di Crohn in fase attiva, di grado da moderato a severo L’efficacia di una singola dose di infliximab formulazione endovenosa è stata valutata in 108 pazienti con malattia di Crohn in fase attiva, la cui entità andava da moderata a grave (Indice di attività della malattia di Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) in uno studio di tipo "dose-risposta", randomizzato, effettuato in doppio cieco, e controllato con placebo. Dei 108 pazienti, 27 sono stati trattati con il dosaggio raccomandato di infliximab (5 mg/kg). Tutti i pazienti avevano manifestato una risposta inadeguata alle precedenti terapie convenzionali. È stato permesso l’uso concomitante di dosi invariate di terapie convenzionali ed il 92% dei pazienti ha quindi continuato a ricevere tali terapie.

L’endpoint primario era il calcolo del numero di pazienti che manifestavano una risposta clinica, definita come diminuzione del CDAI di ≥ 70 punti rispetto ai valori basali, alla quarta settimana e senza aumento nell’uso di medicinali o di interventi chirurgici per la malattia di Crohn. I pazienti che hanno risposto alla quarta settimana sono stati seguiti fino alla dodicesima. Gli endpoint secondari comprendevano il numero di pazienti in remissione clinica alla quarta settimana (CDAI < 150) e la risposta clinica nel tempo.

Alla quarta settimana, dopo somministrazione di una dose singola, 22/27 (81%) pazienti trattati con infliximab alla dose di 5 mg/kg, hanno manifestato una risposta clinica rispetto a 4/25 (16%) pazienti trattati con placebo (p < 0,001). Sempre alla quarta settimana, 13/27 (48%) pazienti trattati con infliximab hanno manifestato una remissione clinica (CDAI < 150) rispetto a 1/25 (4%) pazienti trattati con placebo. Una risposta era stata osservata entro due settimane, con un massimo dopo quattro settimane. Nell’ultima osservazione, dopo 12 settimane, 13/27 (48%) pazienti a cui era stato somministrato infliximab rispondevano ancora alla terapia.

Trattamento di mantenimento nella malattia di Crohn in fase attiva, di grado da moderato a severo negli adulti

L’efficacia di infusioni ripetute con infliximab per via endovenosa è stata valutata in uno studio clinico della durata di 1 anno (ACCENT I). Un totale di 573 pazienti con malattia di Crohn attiva da moderata a severa (CDAI ≥ 220 ≤ 400) ha ricevuto una singola infusione di 5 mg/kg alla settimana 0. 178 dei 580 pazienti arruolati (30,7%) avevano una malattia di grado severo (punteggio CDAI > 300 e una terapia concomitante con corticosteroidi e/o immunosoppressori) corrispondente alla popolazione definita nelle indicazioni (vedere paragrafo 4.1). Alla settimana 2, tutti i pazienti sono stati valutati in base alla risposta clinica e randomizzati in uno dei 3 gruppi di trattamento; un gruppo di mantenimento con placebo, un gruppo di mantenimento con 5 mg/kg e un gruppo di mantenimento con 10 mg/kg.

Quindi, tutti e 3 i gruppi hanno ricevuto infusioni ripetute alla settimana 2, 6 e successivamente ogni 8 settimane.

Dei 573 pazienti randomizzati, 335 (58%) hanno raggiunto la risposta clinica alla settimana 2. Questi pazienti sono stati classificati come responder alla settimana 2 e inclusi nell’analisi primaria (vedere Tabella 7). Tra i pazienti classificati come non-responder alla settimana 2, il 32% (26/81) nel gruppo di mantenimento con placebo e il 42% (68/163) nel gruppo di mantenimento con infliximab hanno raggiunto la risposta clinica alla settimana 6. Dopo di che, non c’è stata alcuna differenza tra i gruppi nel numero di pazienti che hanno risposto successivamente alla terapia.

Gli end-point co-primari erano la percentuale di pazienti in remissione clinica (CDAI< 150) alla settimana 30 e il tempo di perdita della risposta fino alla settimana 54. La diminuzione dei corticosteroidi è stata permessa dopo la settimana 6.

Tabella 7

Effetti sulla velocità di risposta e remissione, dati da ACCENT I (pazienti che hanno ottenuto risposta alla settimana 2)

ACCENT I (responder alla settimana 2)

% di pazienti

Gruppo di
mantenimento con placebo
Gruppo di
mantenimento con infliximab
Gruppo di
mantenimento con infliximab
(n=110) 5 mg/kg 10 mg/kg
(n=113) (n=112)
(valore p) (valore p)
Tempo medio di perdita della risposta fino alla
settimana 54
19 settimane 38 settimane
(0,002)
> 54 settimane
(< 0,001)
Settimana 30
Risposta Clinicaa 27,3 51,3 59,1
(< 0,001) (< 0,001)
Remissione Clinica 20,9 38,9 45,5
(0,003) (< 0,001)
Remissione senza steroidi 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) 36,8 (21/57)
(0,008) (0,001)

ACCENT I (responder alla settimana 2)

% di pazienti

Gruppo di mantenimento con placebo Gruppo di mantenimento con infliximab Gruppo di mantenimento con infliximab
(n=110) 5 mg/kg 10 mg/kg
(n=113) (n=112)
(valore p) (valore p)
Settimana 54
Risposta Clinicaa
15,5 38,1 47,7
(< 0,001) (< 0,001)
Remissione Clinica 13,6 28,3 38,4
(0,007) (< 0,001)
Remissione sostenuta senza steroidib 5,7 (3/53) 17,9 (10/56)
(0,075)
28,6 (16/56)
(0,002)

Riduzione del CDAI ≥ 25% e ≥ 70 punti.

CDAI< 150 sia alla settimana 30 che 54 e senza ricevere corticosteroidi nei 3 mesi precedenti la settimana 54 tra i pazienti che stavano ricevendo corticosteroidi al basale.

All’inizio della settimana 14, i pazienti che avevano avuto risposta al trattamento, ma successivamente avevano perso il loro beneficio clinico, risultavano idonei a passare ad una dose di infliximab 5 mg/kg più elevata della dose con la quale erano stati originariamente randomizzati. L’ottantanove per cento (50/56) dei pazienti che hanno perso la risposta clinica durante la terapia di mantenimento con infliximab 5 mg/kg, dopo la settimana 14, hanno risposto al trattamento con infliximab 10 mg/kg.

Alla settimana 30 e 54, sono stati osservati miglioramenti nelle valutazioni di qualità di vita, una riduzione delle ospedalizzazioni correlate alla malattia e dell’uso dei corticosteroidi nei gruppi di mantenimento con infliximab, rispetto al gruppo di mantenimento con placebo.

Infliximab, con o senza AZA, è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, con un confronto attivo (SONIC), di 508 pazienti adulti con malattia di Crohn da moderata a severa (CDAI ≥ 220 ≤ 450), mai trattati precedentemente con biologici e immunosoppressori e con una durata mediana di malattia di 2,3 anni. Al basale, il 27,4% dei pazienti era in trattamento con corticosteroidi per via sistemica, il 14,2% dei pazienti con budesonide e il 54,3% dei pazienti con composti 5-ASA. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere AZA in monoterapia, infliximab in

monoterapia o una terapia combinata infliximab più AZA. Infliximab veniva somministrato alla dose di 5 mg/kg alle settimane 0, 2, 6 e successivamente ogni 8 settimane. AZA veniva somministrato alla dose giornaliera di 2,5 mg/kg.

L’endpoint primario dello studio era la remissione clinica libera da corticosteroide alla Settimana 26, definito come pazienti in remissione clinica (CDAI < 150) che, per almeno 3 settimane, non avevano assunto corticosteroidi sistemici orali (prednisone o equivalenti) o budesonide alla dose > 6 mg/die. Per i risultati vedere la Tabella 8. Le proporzioni di pazienti con guarigione mucosale alla

Settimana 26 sono state significativamente maggiori nei gruppi della combinazione infliximab più AZA (43,9%, p < 0,001) e della monoterapia con infliximab (30,1%, p=0,023) rispetto al gruppo di AZA in monoterapia (16,5%).

Tabella 8

Percentuale di pazienti che raggiungono la remissione clinica libera da corticosteroide alla Settimana 26, SONIC

Settimana 26

AZA

Monoterapia

Infliximab Monoterapia

Infliximab + AZA Terapia Combinata

Tutti pazienti randomizzati 30,0% (51/170) 44,4% (75/169)

(p=0,006)*

56,8% (96/169) (p<0,001)*

* I valori di p rappresentano ogni gruppo di trattamento con infliximab verso la monoterapia con AZA.

Andamenti simili nel raggiungimento della remissione clinica libera da corticosteroide sono stati osservati alla Settimana 50. Inoltre, è stato osservato un miglioramento della qualità di vita con infliximab, come rilevato dal questionario IBDQ.

Trattamento di induzione nella malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva

L’efficacia è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, effettuato su 94 pazienti con malattia di Crohn, che presentavano fistole da almeno 3 mesi. Trentuno di questi pazienti sono stati trattati con 5 mg/kg di infliximab formulazione endovenosa. Circa il 93% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a terapia antibiotica o immunosoppressiva.

È stato consentito un uso concomitante e a dosi invariate di terapie convenzionali e l’83% dei pazienti ha continuato a ricevere almeno una di queste terapie. I pazienti ricevevano tre dosi di placebo o infliximab alle settimane 0, 2 e 6. Il follow-up dei pazienti era di 26 settimane. L’endpoint primario era il numero di pazienti che manifestavano una risposta clinica, definita come una riduzione ≥ 50%, rispetto ai valori basali, del numero di fistole spurganti, dopo lieve compressione, almeno in due controlli consecutivi (a distanza di 4 settimane), senza un aumento nell’uso di medicinali o degli interventi chirurgici per la malattia di Crohn.

Il 68% (21/31) dei pazienti a cui è stato somministrato infliximab alla dose di 5 mg/kg, ha manifestato una risposta clinica rispetto al 26% (8/31) dei pazienti trattati con placebo (p = 0,002). Il tempo medio di risposta nel gruppo trattato con infliximab era di 2 settimane. La durata media della risposta era di 12 settimane. Inoltre, nel 55% dei pazienti a cui era stato somministrato infliximab si è osservata la chiusura di tutte le fistole, rispetto al 13% dei pazienti trattati con placebo (p = 0,001).

Trattamento di mantenimento nella malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva

L’efficacia di infusioni ripetute di infliximab in pazienti con malattia di Crohn fistolizzante è stata valutata in uno studio di 1 anno (ACCENT II). Un totale di 306 pazienti ha ricevuto 3 dosi di infliximab per via endovenosa 5 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6. Al basale, 87% dei pazienti aveva fistole perianali, 14% aveva fistole addominali, 9% aveva fistole rettovaginali. Il punteggio CDAI mediano era 180. Alla settimana 14, 282 pazienti sono stati valutati in base alla risposta clinica e randomizzati per essere trattati con placebo o con 5 mg/kg di infliximab ogni 8 settimane fino alla settimana 46.

I pazienti che hanno avuto risposta alla settimana 14 (195/282) sono stati analizzati per l’endpoint primario, che era il tempo intercorrente tra la randomizzazione e la perdita di risposta (vedere tabella 9). La diminuzione dei corticosteroidi è stata permessa dopo la settimana 6.

Tabella 9

Effetti sulla velocità di risposta, dati dallo studio ACCENT II (pazienti che hanno ottenuto risposta alla settimana 14)

ACCENT II (responder alla settimana 14)

Gruppo di
mantenimento con placebo
Gruppo di
mantenimento con infliximab
Valore p
(n=99) (5 mg/kg)
(n=96)
Tempo medio di perdita della risposta fino alla settimana 54 14 settimane > 40 settimane < 0,001
Settimana 54
Riduzione del numero di fistole (%)a 23,5 46,2 0,001
Assenza di fistole (%)b 19,4 36,3 0,009

Riduzione ≥ 50% rispetto al basale del numero di fistole drenanti per un periodo di

≥ 4 settimane.

Assenza di fistole drenanti.

All’inizio della settimana 22, i pazienti che inizialmente avevano risposto al trattamento e che successivamente avevano perso la risposta, risultavano idonei a passare al ritrattamento attivo ogni 8 settimane ad una dose di infliximab 5 mg/kg più elevata della dose con la quale erano stati inizialmente randomizzati. Tra i pazienti nel gruppo di mantenimento con infliximab 5 mg/kg che

sono passati al ritrattamento attivo perché avevano perso la risposta nella riduzione delle fistole dopo la settimana 22, il 57% (12/21) ha risposto al ritrattamento con infliximab 10 mg/kg ogni 8 settimane.

Non vi era una differenza significativa tra placebo e infliximab nella percentuale di pazienti con una chiusura prolungata di tutte le fistole fino alla settimana 54, nei sintomi come proctalgia, ascessi e infezioni del tratto urinario o per il numero di nuove fistole sviluppatesi durante il trattamento.

La terapia di mantenimento con infliximab ogni 8 settimane ha ridotto significativamente le ospedalizzazioni correlate alla malattia e gli interventi chirurgici, se confrontata con placebo. Inoltre, sono stati osservati una riduzione nell’uso dei corticosteroidi e un miglioramento nella qualità della vita.

Formulazione per uso sottocutaneo

L’efficacia di infliximab per uso sottocutaneo nei pazienti con malattia di Crohn attiva e con colite ulcerosa attiva è stata valutata in uno studio di Fase I in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli composto da due parti: la Parte 1 per determinare la dose ottimale di infliximab per via sottocutanea e la Parte 2, per dimostrare la non inferiorità in termini di PK del trattamento con infliximab per via sottocutanea rispetto a quello con infliximab per via endovenosa.

Nella Parte 1 di questo studio, 45 pazienti con malattia di Crohn attiva sono stati arruolati per ricevere 2 dosi di Remsima 5 mg/kg per via endovenosa alle Settimane 0 e 2 e, successivamente, 44 pazienti sono stati randomizzati in quattro coorti per ricevere Remsima 5 mg/kg per via endovenosa (n=13) alla Settimana 6 e ogni 8 settimane fino alla Settimana 54, Remsima 120 mg per via sottocutanea (n=11), Remsima 180 mg per via sottocutanea (n=12) o Remsima 240 mg per via sottocutanea (n=8) alla Settimana 6 e ogni 2 settimane fino alla Settimana 54.

Nella Parte 2 di questo studio, fra i 136 pazienti (57 pazienti con malattia di Crohn attiva e 79 pazienti con colite ulcerosa attiva) che erano stati arruolati a ricevere 2 dosi di Remsima 5 mg/kg per via endovenosa alle Settimane 0 e 2, 66 pazienti (28 pazienti con malattia di Crohn attiva e 38 pazienti con colite ulcerosa attiva) erano stati randomizzati a ricevere Remsima 120/240 mg per via sottocutanea alla Settimana 6 e ogni 2 settimane fino alla Settimana 54, mentre 65 pazienti (25 pazienti con malattia di Crohn attiva e 40 pazienti con colite ulcerosa attiva) erano stati randomizzati a ricevere Remsima 5 mg/kg per via endovenosa alla Settimana 6, 14 e 22 per poi passare alla

formulazione per via sottocutanea di Remsima 120/240 mg alla Settimana 30 e ogni 2 settimane fino alla Settimana 54. Il dosaggio di Remsima 120/240 mg nella formulazione per via sottocutanea è stato determinato in base al peso corporeo del paziente alla Settimana 6 per coloro che avevano ricevuto Remsima per via sottocutanea e alla Settimana 30 per coloro che erano passati alla formulazione per via sottocutanea di Remsima (Remsima per via sottocutanea 120 mg per i pazienti di peso <80 kg; 240 mg per i pazienti di peso ≥80 kg).

Nei pazienti con malattia di Crohn attiva, i risultati descrittivi di efficacia derivanti dalla formulazione per uso sottocutaneo di Remsima 120 mg sono stati generalmente comparabili alla formulazione per uso endovenoso di Remsima 5 mg/kg in termini di risposta clinica (risposta CDAI-70 definita come una diminuzione del CDAI di ≥70 punti e risposta CDAI-100 definita come ≥100 punti dal basale), remissione clinica (definita come un punteggio assoluto CDAI di <150 punti) e valutazioni endoscopiche (risposta endoscopica definita come una diminuzione ≥50% del Punteggio semplificato di attività endoscopica per la malattia di Crohn (SES-CD) dal valore basale e la remissione endoscopica definita come punteggio assoluto SES-CD ≤2 punti).

Colite ulcerosa negli adulti

Formulazione endovenosa

La sicurezza e l’efficacia di infliximab per via endovenosa sono state valutate in due studi clinici (ACT 1 e ACT 2) randomizzati in doppio cieco controllati con placebo, condotti in pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo (punteggio Mayo da 6 a 12; subpunteggio endoscopico ≥ 2) con risposta inadeguata alle terapie convenzionali [corticosteroidi orali, aminosalicilati e/o immunomodulatori (6 MP, AZA)]. Era consentita la concomitante somministrazione di dosaggi fissi di aminosalicilati orali, corticosteroidi e/o medicinali immunolodulatori. In entrambi gli studi i pazienti venivano randomizzati per ricevere placebo o infliximab 5 mg/kg o infliximab 10 mg/kg alle settimane 0, 2, 6, 14 e 22 e in ACT 1 alle settimane 30, 38 e 46. La riduzione del corticosteroide era consentita dopo 8 settimane.

Tabella 10

Effetti sulla risposta clinica, sulla remissione clinica e sulla cicatrizzazione della mucosa alle

settimane 8 e 30.
Dati combinati da ACT 1 & 2
Infliximab
Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Associazione
Soggetti randomizzati 244 242 242 484
Percentuale di pazienti con risposta clinica e risposta clinica marcata
Risposta clinica alla
settimana 8a 33,2% 66,9% 65,3% 66,1%
Risposta clinica alla
settimana 30a 27,9% 49,6% 55,4% 52,5%
Risposta marcata
(Risposta clinica alle
settimane 8 e 30)a 19,3% 45,0% 49,6% 47,3%
Percentuale di pazienti in remissione clinica e remissione marcata
Remissione clinica alla
settimana 8a 10,2% 36,4% 29,8% 33,1%
Remissione clinica alla settimana 30a 13,1% 29,8% 36,4% 33,1%
Remissione marcata
(in remissione sia alla settimana 8 sia 30)a 5,3% 19,0% 24,4% 21,7%
Infliximab
Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Associazione
Percentuale di pazienti con cicatrizzazione della mucosa
Cicatrizzazione della mucosa
alla settimana 8a 32,4% 61,2% 60,3% 60,7%
Cicatrizzazione della mucosa alla settimana 30a 27,5% 48,3% 52,9% 50,6%

a p < 0,001, per ciascun gruppo in trattamento con infliximab verso placebo.

L’efficacia di infliximab alla settimana 54 è stata valutata nello studio ACT 1.

Alla settimana 54, il 44,9% dei pazienti nel gruppo trattato in associazione con infliximab presentavano una risposta clinica rispetto al 19,8% nel gruppo in trattamento con placebo (p < 0,001). La remissione clinica e la cicatrizzazione della mucosa si sono verificate in una proporzione maggiore di pazienti nel gruppo trattato in associazione con infliximab rispetto al gruppo in trattamento con placebo alla settimana 54 (34,6% verso 16,5%, p < 0,001 e 46,1% verso 18,2%, p < 0,001, rispettivamente). Le proporzioni di pazienti in risposta marcata e remissione marcata alla settimana 54 erano maggiori nel gruppo trattato in associazione con infliximab rispetto al gruppo in trattamento con placebo (37,9% verso 14,0%, p < 0,001; e 20,2% verso 6,6%, p < 0,001, rispettivamente).

Una proporzione maggiore di pazienti nel gruppo trattato in associazione con infliximab ha potuto interrompere il trattamento con corticosteroidi rimanendo in remissione clinica rispetto al gruppo in trattamento con placebo sia alla settimana 30 (22,3% verso 7,2%, p < 0,001, dati combinati da ACT 1 e ACT 2) che alla settimana 54 (21,0% verso 8,9%, p = 0,022, dati da ACT 1).

I dati combinati dagli studi ACT 1 e ACT 2 e dalle loro estensioni, analizzati dal basale fino alla settimana 54, hanno dimostrato una riduzione delle ospedalizzazioni correlate alla colite ulcerosa e degli interventi chirurgici a seguito del trattamento con infliximab. Il numero delle ospedalizzazioni correlate alla colite ulcerosa era significativamente inferiore nei gruppi di trattamento con infliximab 5 e 10 mg/kg rispetto al gruppo in trattamento con placebo (numero medio di ospedalizzazioni per

100 soggetti per anno: 21 e 19 verso 40 nel gruppo placebo; p=0,019 e p=0,007, rispettivamente). Anche il numero di interventi chirurgici correlati alla colite ulcerosa era inferiore nei gruppi di trattamento con infliximab 5 e 10 mg/kg rispetto al gruppo in trattamento con placebo (numero medio di interventi chirurgici per 100 soggetti per anno: 22 e 19 verso 34; p=0,145 e p=0,022, rispettivamente).

Il numero di soggetti sottoposti a colectomia in qualsiasi momento durante le 54 settimane successive alla prima infusione dell’agente in studio, è stato raccolto e combinato ai dati degli studi ACT 1 e ACT 2 e alle loro estensioni. Un numero di soggetti inferiore è stato sottoposto a colectomia nel gruppo in trattamento con infliximab 5 mg/kg (28/242 o 11,6% [N.S.]) e nel gruppo in trattamento con infliximab 10 mg/kg (18/242 o 7,4% [p=0,011]) rispetto al gruppo placebo (36/244; 14,8%).

La riduzione dell’incidenza delle colectomie è stata anche esaminata in un altro studio (C0168Y06) randomizzato, in doppio cieco in pazienti ospedalizzati (n=45) con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo che non avevano risposto ai corticosteroidi per via endovenosa e che erano quindi a rischio elevato di colectomia. Si è riscontrato un numero significativamente inferiore di colectomie nei 3 mesi dall’infusione in pazienti che hanno ricevuto una singola dose di infliximab 5 mg/kg rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (29,2% verso 66,7% rispettivamente, p=0,017).

Negli studi ACT 1 e ACT 2, infliximab ha migliorato la qualità della vita, dato confermato da un miglioramento statisticamente significativo sia nella misura di uno specifico parametro della malattia, IBDQ, che nel miglioramento delle 36 domande generiche che costituiscono l’SF-36.

Formulazione per uso sottocutaneo

L’efficacia di infliximab per uso sottocutaneo nei pazienti con colite ulcerosa attiva è stata valutata nella Parte 2 di uno studio di Fase I in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli. Per i dettagli dello

studio, vedere la Sezione 5.1 sulla malattia di Chron, formulazione per uso sottocutaneo.

Nei pazienti con colite ulcerosa attiva, i risultati descrittivi di efficacia derivanti dalla formulazione per uso sottocutaneo di Remsima 120 mg sono stati generalmente comparabili alla formulazione per uso endovenoso di Remsima 5 mg/kg in termini di risposta clinica (definita come una riduzione dal basale nel punteggio Mayo totale di almeno 3 punti e di almeno il 30% o una diminuzione rispetto al basale nel punteggio Mayo parziale di almeno 2 punti, con una concomitante diminuzione dal basale nel sottopunteggio per il sanguinamento rettale pari ad almeno 1 punto o un sottopunteggio assoluto per il sanguinamento rettale di 0 o 1), remissione clinica (definita come un punteggio Mayo totale ≤2 punti senza alcun singolo sottopunteggio che superi 1 punto o un punteggio Mayo parziale ≤1 punto) e guarigione mucosale (definita come sottopunteggio endoscopico assoluto pari a 0 o 1 secondo il Sistema di assegnazione del punteggio Mayo).

Spondilite anchilosante negli adulti

Formulazione endovenosa

L’efficacia e la sicurezza di infliximab formulazione endovenosa sono state studiate in due studi multicentrici in doppio cieco controllati con placebo, in pazienti con spondilite anchilosante in fase attiva (indice Bath dell’attività di malattia della spondilite anchilosante [BASDAI] con punteggio ≥ 4 e dolore spinale ≥ 4 su una scala da 1 a 10).

Nel primo studio (P01522), che comprendeva una fase in doppio cieco della durata di 3 mesi,

70 pazienti sono stati trattati o con infliximab 5 mg/kg o con placebo alle settimane 0, 2, 6 (35 pazienti per gruppo). A partire dalla settimana 12, i pazienti trattati fino a quel momento con placebo, hanno iniziato ad essere trattati con infliximab alla dose di 5 mg/kg ogni 6 settimane fino alla settimana 54. Dopo il primo anno, 53 pazienti sono stati inseriti in un protocollo in aperto fino alla settimana 102.

In un secondo studio clinico (ASSERT), 279 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con placebo (gruppo 1, n=78) o con infliximab 5 mg/kg (gruppo 2, n=201) alle settimane 0, 2, 6 e ogni

6 settimane fino alla settimana 24. In seguito, tutti i soggetti in studio hanno continuato con infliximab ogni 6 settimane fino alla settimana 96. Il gruppo 1 ha ricevuto una dose di 5 mg/kg di infliximab. Nel gruppo 2, a partire dalla settimana 36, i pazienti che avevano un BASDAI ≥ 3 per 2 visite consecutive, venivano trattati con una dose di infliximab di 7,5 mg/kg ogni 6 settimane fino alla settimana 96.

Nello studio ASSERT, un miglioramento dei segni e dei sintomi è stato osservato dalla settimana 2. Alla settimana 24, il numero dei pazienti che ha avuto una risposta ASAS 20 è stato pari a 15/78 (19%) nel gruppo placebo e pari a 123/201 (61%) nel gruppo trattato con infliximab 5 mg/kg

(p < 0,001). Nel gruppo 2, 95 pazienti hanno continuato il trattamento con 5 mg/kg ogni 6 settimane. Alla settimana 102, c’erano ancora 80 soggetti in trattamento con infliximab e tra questi, 71 (89%) hanno avuto una risposta ASAS 20.

Nello studio P01522, un miglioramento nei segni e nei sintomi è stato osservato dalla settimana 2. Alla settimana 12, i pazienti che hanno avuto una risposta BASDAI 50, sono stati 3/35 (9%) nel gruppo placebo e 20/35 (57%) nel gruppo trattato con infliximab 5 mg/kg (p < 0,01). 53 pazienti hanno continuato il trattamento con 5 mg/kg ogni 6 settimane. Alla settimana 102, c’erano ancora 49 soggetti in trattamento con infliximab e tra questi, 30 (61%) hanno avuto una risposta BASDAI 50.

In entrambi gli studi, la funzione fisica e la qualità di vita, misurate attraverso il BASFI e il punteggio della componente fisica della scala SF-36, sono migliorate in modo significativo.

Artrite psoriasica negli adulti

Formulazione endovenosa

L’efficacia e la sicurezza di infliximab formulazione endovenosa sono state valutate in due studi multicentrici in doppio cieco, controllati con placebo in pazienti con artrite psoriasica attiva.

Nel primo studio clinico (IMPACT), l’efficacia e la sicurezza di infliximab sono state studiate in

104 pazienti con artrite psoriasica attiva poliarticolare. Durante le 16 settimane di fase in doppio cieco, i pazienti ricevevano o 5 mg/kg di infliximab o placebo alle settimane 0, 2, 6 e 14 (52 pazienti in ciascun gruppo). A partire dalla settimana 16, i pazienti del gruppo placebo sono passati a trattamento con infliximab e quindi tutti i pazienti hanno ricevuto infliximab alla dose di 5 mg/kg ogni 8 settimane fino alla settimana 46. Dopo il primo anno di studio, 78 pazienti hanno proseguito con un’estensione in aperto fino alla settimana 98.

Nel secondo studio clinico (IMPACT 2), l’efficacia e la sicurezza di infliximab sono state studiate in 200 pazienti con artrite psoriasica attiva (articolazioni tumefatte ≥ 5 e articolazioni dolenti ≥ 5). Il quarantasei percento dei pazienti ha proseguito con dosi fisse di metotrexato (≤ 25 mg/settimana).

Durante le 24 settimane di fase in doppio cieco, i pazienti ricevevano o 5 mg/kg di infliximab o placebo alle settimane 0, 2, 6, 14 e 22 (100 pazienti in ciascun gruppo). Alla settimana 16, 47 pazienti che ricevevano placebo con un miglioramento < 10% dal basale, sia nel numero delle articolazioni tumefatte che dolenti, sono passati al trattamento di induzione con infliximab (uscita precoce). Alla settimana 24, tutti i pazienti trattati con placebo sono passati al trattamento di induzione con infliximab. Il trattamento è continuato per tutti i pazienti fino alla settimana 46.

I risultati fondamentali di efficacia relativi a IMPACT e IMPACT 2 sono illustrati nella sottostante Tabella 11:

Tabella 11

Effetti su ACR e PASI in IMPACT e IMPACT 2

IMPACT IMPACT 2*
Placebo Infliximab Infliximab Placebo Infliximab Infliximab
(settiman (settimana (settimana (settiman (settimana (settimana
a 16) 16) a 24) 24) 54)
98)
Pazienti 52 52 N/Aa 100 100 100
randomizzati
Risposta ACR
(% di pazienti)
N 52 52 78 100 100 100
Risposta ACR 20* 5 (10%) 34 (65%) 48 (62%) 16 (16%) 54 (54%) 53 (53%)
Risposta ACR 50 * 0 (0%) 24 (46%) 35 (45%) 4 (4%) 41 (41%) 33 (33%)
Risposta ACR 70 * 0 (0%) 15 (29%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (20%)
Risposta PASI
(% di pazienti)b
N 87 83 82
1 (1%) 50 (60%) 40

Risposta PASI 75**

* ITT-analisi in cui i soggetti con dati mancanti erano inclusi come non-responders.

(48,8%)

Settimana 98 i dati di IMPACT includono i pazienti provenienti dal gruppo placebo e i pazienti trattati con infliximab che erano entrati nell’estensione in aperto.

Basato su pazienti con PASI > 2,5 al basale per IMPACT, e pazienti con coinvolgimento psoriasico della superficie corporea (BSA) al basale > 3% in IMPACT 2.

** Risposta PASI 75 per IMPACT non inclusa a causa di un basso N; p < 0,001 per infliximab vs. placebo alla settimana 24 per IMPACT 2.

In IMPACT e IMPACT 2, la risposta clinica era osservata precocemente come alla settimana 2 ed era mantenuta fino alla settimana 98 e alla settimana 54, rispettivamente. L’efficacia è stata dimostrata con e senza l’uso contemporaneo di metotrexato. Nei pazienti trattati con infliximab è stata osservata la diminuzione dei parametri di attività periferica caratteristici dell’artrite psoriasica (come numero di articolazioni tumefatte, numero di articolazioni dolorose/sensibili, dattilite e presenza di entesopatie).

I cambiamenti radiografici sono stati valutati in IMPACT 2. Radiografie delle mani e dei piedi sono

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state raccolte al basale, alla settimana 24 e 54. Il trattamento con infliximab ha ridotto la velocità di progressione del danno alle articolazioni periferiche rispetto al trattamento con placebo all’end-point primario della settimana 24, misurato come cambiamento rispetto al basale nel punteggio totale modificato vdH-S (il punteggio medio ± SD è stato 0,82 ± 2,62 nel gruppo placebo rispetto a -0,70 ± 2,53 nel gruppo infliximab; p < 0,001). Nel gruppo infliximab, il cambiamento medio nel punteggio totale modificato vdH-S è rimasto inferiore a 0 al timepoint della settimana 54.

Nei pazienti trattati con infliximab è stato dimostrato un miglioramento significativo della funzione fisica valutata secondo l’HAQ. Sono stati inoltre dimostrati miglioramenti significativi nella qualità di vita misurati dal punteggio riassuntivo delle componenti fisiche e mentali del SF-36 in IMPACT 2.

Psoriasi negli adulti

Formulazione endovenosa

L’efficacia di infliximab formulazione endovenosa è stata valutata in due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, SPIRIT ed EXPRESS. I pazienti di entrambi gli studi presentavano psoriasi a placche (BSA [Body Surface Area] ≥ 10% e punteggio PASI [Psoriasis Area and Severity Index] ≥ 12). L’endpoint primario in entrambi gli studi era costituito dalla percentuale di pazienti che raggiungevano un miglioramento ≥ 75% rispetto al basale nel punteggio PASI alla settimana 10.

SPIRIT ha valutato l’efficacia della terapia di induzione di infliximab in 249 pazienti con psoriasi a placche trattati in precedenza con PUVA o con una terapia sistemica. I pazienti ricevevano infusioni di 3 o 5 mg/kg di infliximab o placebo alle settimane 0, 2 e 6. I pazienti con un PGA ≥ 3 risultavano idonei a ricevere un’infusione aggiuntiva dello stesso trattamento alla settimana 26.

In SPIRIT la proporzione dei pazienti che hanno raggiunto il PASI 75 alla settimana 10 è stata del 71,7% nel gruppo trattato con 3 mg/kg di infliximab, del l’87,9% nel gruppo trattato con 5 mg/kg di infliximab e del 5,9% nel gruppo trattato con placebo (p < 0,001). Entro la settimana 26, venti settimane dopo l’ultima dose di induzione, il 30% dei pazienti del gruppo trattato con 5 mg/kg e il 13,8% dei pazienti del gruppo trattato con 3 mg/kg hanno riscontrato PASI 75. Tra la settimana 6 e la settimana 26, i sintomi della psoriasi si ripresentavano gradualmente con un tempo mediano di recidiva della malattia > 20 settimane. Non si sono osservati fenomeni di rebound.

EXPRESS ha valutato l’efficacia della terapia di induzione e mantenimento con infliximab in

378 pazienti con psoriasi a placche. I pazienti ricevevano infusioni da 5 mg/kg di infliximab o placebo alle settimane 0, 2 e 6 seguite da una terapia di mantenimento ogni 8 settimane fino alla settimana 22 nel gruppo trattato con placebo e fino alla settimana 46 nel gruppo trattato con infliximab. Alla settimana 24, il gruppo trattato con placebo passava alla terapia di induzione con infliximab (5 mg/kg) seguita dalla terapia di mantenimento con infliximab (5 mg/kg). La psoriasi ungueale è stata valutata utilizzando il NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index). Una terapia precedente con PUVA, metotrexato, ciclosporina o acitretina era stata ricevuta dal 71,4% dei pazienti, sebbene questi non fossero necessariamente resistenti alla terapia. I risultati più significativi sono presentati in Tabella 12. Nei soggetti trattati con infliximab, risposte significative al PASI 50 erano evidenti alla prima visita (settimana 2) e risposte al PASI 75 alla seconda visita (settimana 6). L’efficacia nel sottogruppo di pazienti sottoposti in precedenza a terapie sistemiche era simile a quella della totalità della popolazione in studio.

Tabella 12

Riassunto delle risposte PASI, delle risposte PGA e percentuale di pazienti con tutte le unghie guarite alle settimane 10, 24 e 50. EXPRESS.

Placebo → Infliximab

Settimana 10

5 mg/kg

(alla settimana 24)

Infliximab

5 mg/kg

N 77 301
≥ 90% miglioramento 1 (1,3%) 172 (57,1%)a
≥ 75% miglioramento 2 (2,6%) 242 (80,4%)a
Placebo → Infliximab

5 mg/kg
(alla settimana 24)

Infliximab 5 mg/kg
≥ 50% miglioramento 6 (7,8%) 274 (91,0%)
PGA scomparsa (0) o minima (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%)ab
PGA scomparsa (0), minima (1), o media (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%)ab
Settimana 24
N
77 276
≥ 90% miglioramento 1 (1,3%) 161 (58,3%)a
≥ 75% miglioramento 3 (3,9%) 227 (82,2%)a
≥ 50% miglioramento 5 (6,5%) 248 (89,9%)
PGA scomparsa (0) o minima (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%)a
PGA scomparsa (0), minima (1), o media (2) 15 (19,5%) 246 (89,1%)a
Settimana 50
n
68 281
≥ 90% miglioramento 34 (50,0%) 127 (45,2%)
≥ 75% miglioramento 52 (76,5%) 170 (60,5%)
≥ 50% miglioramento 61 (89,7%) 193 (68,7%)
PGA scomparsa (0) o minima (1) 46 (67,6%) 149 (53,0%)
PGA scomparsa (0), minima (1), o media (2) 59 (86,8%) 189 (67,3%)
Tutte le unghie guarite c
Settimana 10
1/65 (1,5%) 16/235 (6,8%)
Settimana 24 3/65 (4,6%) 58/223 (26,0%) a
Settimana 50 27/64 (42,2%) 92/226 (40,7%)

a p < 0,001, per ogni gruppo di trattamento con infliximab vs. controllo.

b n = 292.

c L’analisi è stata effettuata su soggetti con psoriasi ungueale al basale (81,8% dei soggetti). I punteggi medi NAPSI al basale erano di 4,6 e 4,3 nel gruppo infliximab e nel gruppo placebo.

Miglioramenti significativi rispetto al basale erano evidenti nel DLQI (p < 0,001) e nei punteggi della componente fisica e mentale del SF 36 (p < 0,001 per ciascun confronto).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente infliximab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile, artrite psoriasica, spondilite anchilosante, psoriasi e malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento e distribuzione

Iniezioni sottocutanee singole di 120, 180 e 240 mg di infliximab hanno aumentato sia la concentrazione massima sierica (Cmax) sia l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) in maniera approssimativamente proporzionale alla dose. Il volume apparente di distribuzione durante la fase terminale (media da 7,3 a 8,8 litri) risultava indipendente dalla dose somministrata.

Dopo singole dosi da 120, 180 e 240 mg di infliximab somministrate per via sottocutanea a soggetti sani, i valori Cmax medi erano di 10,0, 15,1 e 23,1 µg/ml, rispettivamente, e per tutte le dosi è stato possibile rilevare infliximab nel siero per almeno le 12 settimane successive.

La biodisponibilità di infliximab per via sottocutanea, stimata in un modello di popolazione PK, era del 58% (IC 95%: 54%-62%).

Dopo la somministrazione sottocutanea di infliximab 120 mg ogni 2 settimane (dalla Settimana 6 dopo 2 dosi di infliximab per via endovenosa alle Settimane 0 e 2) a pazienti con artrite reumatoide attiva che venivano trattati in concomitanza con MTX, il livello Cmin mediano (CV%) alla Settimana 22 (stato stazionario) era 12,8 µg/ml (80,1%).

Dopo la somministrazione sottocutanea di infliximab 120 mg ogni 2 settimane (dalla Settimana 6 dopo 2 dosi di infliximab per via endovenosa alle Settimane 0 e 2) a pazienti con malattia di Crohn attiva e colite ulcerosa attiva, il livello Cmin mediano (CV%) alla Settimana 22 (stato stazionario) era

20,1 µg/ml (48,9%).

Sulla base di risultati PK acquisiti in studi clinici su pazienti con artrite reumatoide attiva, malattia di Crohn attiva e colite ulcerosa attiva e di modellazione PK della popolazione, i livelli Cmin allo stato stazionario sarebbero più alti dopo la somministrazione della formulazione per uso sottocutaneo di infliximab 120 mg somministrata ogni 2 settimane rispetto alla formulazione per uso endovenoso di infliximab 5 mg/kg somministrata ogni 8 settimane.

Eliminazione

La via di eliminazione di infliximab non è stata caratterizzata. Infliximab non modificato non è stato rinvenuto nelle urine. Non sono state osservate differenze maggiori della clearance o del volume di distribuzione correlate all’età o al peso in pazienti affetti da artrite reumatoide.

In studi su soggetti sani, la clearance apparente media (± DS) di Remsima 120 mg somministrato per via sottocutanea era di 19,3 ±6,9 ml/ora.

Nei pazienti AR, la clearance media apparente (± DS) di Remsima 120 mg somministrato per via sottocutanea allo stato stazionario era di 18,8 ±8,3 ml/ora. Nei pazienti con malattia di Crohn attiva e con colite ulcerosa attiva, la clearance media apparente (± DS) di Remsima 120 mg somministrato per via sottocutanea allo stato stazionario era di 16,1 ±6,9 ml/ora.

L’emivita terminale media era compresa fra 11,3 e 13,7 giorni per infliximab per via sottocutanea da 120, 180 e 240 mg somministrato a soggetti sani.

Popolazioni speciali

Anziani

La farmacocinetica di infliximab iniettato per via sottocutanea nei pazienti anziani non è stata studiata.

Popolazione pediatrica

La somministrazione sottocutanea di Remsima per uso pediatrico non è consigliata e non ci sono dati disponibili sull’uso di Remsima somministrato per via sottocutanea nella popolazione pediatrica.

Compromissione epatica e renale

Non sono stati condotti studi con infliximab in pazienti con malattia epatica o renale.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Infliximab non dà reazione crociata con il TNFα nelle specie animali diverse dall’uomo e dallo scimpanzé. Pertanto, i dati preclinici convenzionali di sicurezza con infliximab sono limitati. In uno

studio di tossicità sullo sviluppo effettuato sul topo, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l’attività funzionale del TNFα del topo, non è stata riscontrata tossicità materna, embriotossicità, teratogenicità. In uno studio sulla fertilità e sulla funzionalità riproduttiva generale, il numero di topi gravidi era ridotto dopo la somministrazione dello stesso anticorpo analogo. Non è noto se questi risultati fossero dovuti agli effetti sui maschi e/o sulle femmine. In uno studio a 6 mesi sulla tossicità a dose ripetuta sui topi, usando gli stessi analoghi anticorpi per il TNFα murino, sono stati osservati dei depositi cristallini sulla capsula del cristallino di alcuni dei topi maschi trattati.

Nessun esame oftalmologico specifico è stato effettuato su pazienti per valutare la rilevanza di questo evento negli esseri umani. Non sono stati effettuati studi a lungo termine per valutare il potenziale carcinogenico di infliximab. Negli studi effettuati in topi deficienti di TNFα è stato dimostrato che non si riscontra aumento di tumori quando provocati con noti iniziatori e/o promotori tumorali.

La somministrazione sottocutanea di Remsima nei conigli bianchi New Zealand è stata ben tollerata alla concentrazione effettiva da usare negli esseri umani.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Acido acetico

Sodio acetato triidrato Sorbitolo

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

Pubblicità

 

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

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30 mesi

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare. Tenere il medicinale nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Il medicinale può essere conservato a temperature fino a un massimo di 25°C per un periodo di massimo 28 giorni. Il medicinale deve essere gettato se non viene utilizzato entro il periodo di 28 giorni.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Remsima 120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Remsima 120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita monouso (vetro di tipo I) con un tappo a stantuffo (elastomero rivestito con flurotec) e ago con protezione dell’ago rigida.

Confezioni da:

1 siringa preriempita (1 ml di soluzione sterile) con 2 tamponi imbevuti di alcool.

2 siringhe preriempite (1 ml di soluzione sterile) con 2 tamponi imbevuti di alcool.

4 siringhe preriempite (1 ml di soluzione sterile) con 4 tamponi imbevuti di alcool.

Remsima 120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita con protezione automatica dell’ago Remsima 120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita monouso con protezione automatica dell’ago. La siringa è in vetro di tipo I con un tappo a stantuffo (elastomero rivestito con flurotec) e ago con protezione dell’ago rigida

Confezioni da:

1 siringa preriempita con protezione automatica dell’ago (1 ml di soluzione sterile) con 2 tamponi imbevuti di alcool.

2 siringhe preriempite con protezione automatica dell’ago (1 ml di soluzione sterile) con 2 tamponi imbevuti di alcool.

4 siringhe preriempite con protezione automatica dell’ago (1 ml di soluzione sterile) con 4 tamponi imbevuti di alcool.

Remsima 120 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Remsima 120 mg soluzione iniettabile in penna preriempita monouso. La siringa all’interno della penna è in vetro di tipo I con un tappo a stantuffo (elastomero rivestito con flurotec) e ago con protezione dell’ago rigida.

Confezioni da:

1 penna preriempita (1 ml di soluzione sterile) con 2 tamponi imbevuti di alcool.

2 penne preriempite (1 ml di soluzione sterile) con 2 tamponi imbevuti di alcool.

4 penne preriempite (1 ml di soluzione sterile) con 4 tamponi imbevuti di alcool.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Remsima è una soluzione da trasparente a opalescente, da incolore a marrone chiaro. Non utilizzare se la soluzione è torbida, scolorita o contiene particelle visibili.

Dopo l’uso, collocare la siringa preriempita/siringa preriempita con protezione automatica dell’ago/penna preriempita in un contenitore resistente alla perforazione e gettare secondo quanto richiesto dai regolamenti locali. Non riciclare il dispositivo per iniezioni. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungheria

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/13/853/006 EU/1/13/853/007 EU/1/13/853/008 EU/1/13/853/009 EU/1/13/853/010 EU/1/13/853/011 EU/1/13/853/012 EU/1/13/853/013 EU/1/13/853/014

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 22 novembre 2019

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 07/08/2020

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 21/10/2020
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Remsima – Sc 1 Pen 1 ml 120 mg/ml (Infliximab)
Classe C: A totale carico del cittadinoNota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: FBS ATC: L04AB02 AIC: 042942122 Prezzo: 624,27 Ditta: Celltrion Healthcare It.srl


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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