Rystiggo
Rystiggo (Rozanolixizumab)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Rystiggo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Rystiggo
01.0 Denominazione del medicinale
Rystiggo 140 mg/mL soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni mL di soluzione iniettabile contiene 140 mg di rozanolixizumab.
Un flaconcino da 2 mL contiene 280 mg di rozanolixizumab. Un flaconcino da 3 mL contiene 420 mg di rozanolixizumab. Un flaconcino da 4 mL contiene 560 mg di rozanolixizumab. Un flaconcino da 6 mL contiene 840 mg di rozanolixizumab.
Rozanolixizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato della classe delle immunoglobuline G 4P (IgG4P) diretto contro il recettore Fc neonatale (FcRn) e prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) attraverso la tecnologia del DNA ricombinante.
Eccipiente(i) con effetti noti
Ogni mL di soluzione iniettabile contiene 29 mg di prolina, vedere paragrafo 4.4. Ogni mL di soluzione iniettabile contiene 0,3 mg di polisorbato 80, vedere paragrafo 4.4.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (iniezione)
Soluzione da incolore a giallo-brunastro pallida, da limpida a leggermente opalescente, a pH 5,6. Rystiggo ha una osmolalità di 309-371 mOsmol/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Rystiggo è indicato quale terapia aggiuntiva alla terapia standard per il trattamento della Miastenia Gravis generalizzata (gMG) nei pazienti adulti con anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (AChR) o anti-tirosin-chinasi muscolo-specifica (MuSK) positivi.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da operatori sanitari specializzati con esperienza nella gestione di pazienti con disturbi neuromuscolari o neuroinfiammatori.
Posologia
Un ciclo di trattamento consiste in 1 dose alla settimana per 6 settimane. La tabella di seguito indica la dose settimanale totale raccomandata di rozanolixizumab sulla base del peso corporeo del paziente. Per ottenere il volume appropriato da somministrare potrebbero essere necessari uno o più flaconcini, in base alle dimensioni di flaconcini disponibili.
| Peso corporeo | Da ≥ 35 a < 50 kg | Da ≥ 50 a < 70 kg | Da ≥ 70 a < 100 kg | ≥ 100 kg |
| Dose settimanale (mg) | 280 mg | 420 mg | 560 mg | 840 mg |
| Dose settimanale (mL) | 2 mL* | 3 mL* | 4 mL* | 6 mL* |
*Un mL di soluzione iniettabile contiene 140 mg di rozanolixizumab. Ogni flaconcino contiene un volume in eccesso per il riempimento della linea di infusione, vedere “Istruzioni per l’uso” nel foglio illustrativo.
I successivi cicli di trattamento devono essere somministrati secondo la valutazione clinica. La frequenza dei cicli di trattamento può variare in funzione del paziente. Nella maggior parte dei pazienti partecipanti al programma di sviluppo clinico, tra un ciclo e il successivo, sono stati adottati intervalli senza trattamento di 4-13 settimane. In circa il 10 % dei pazienti, l’intervallo senza trattamento tra un ciclo e l’altro è stato inferiore a 4 settimane.
Se si salta un’infusione programmata, rozanolixizumab può essere somministrato fino a 4 giorni dopo il giorno prefissato. Successivamente, è necessario riprendere lo schema posologico originale fino al completamento del ciclo di trattamento.
Popolazioni speciali
Anziani Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] > 45 mL/min/1,73 m2), i dati disponibili di sicurezza ed efficacia sono limitati. Non sono disponibili dati relativi a pazienti affetti da compromissione renale severa. Non si ritiene necessario alcun adeguamento della dose in quanto è improbabile che la farmacocinetica di rozanolixizumab sia modificata dalla compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non sono disponibili dati relativi a pazienti affetti da compromissione epatica. Non si ritiene necessario alcun adeguamento della dose, in quanto è improbabile che la farmacocinetica di rozanolixizumab sia influenzata dalla compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di rozanolixizumab non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Per uso sottocutaneo.
Si raccomanda di somministrare rozanolixizumab per via sottocutanea, preferibilmente nella parte inferiore destra o sinistra dell’addome, sotto l’ombelico. Le infusioni non devono essere somministrate in aree in cui la pelle è dolente, eritematosa o indurita.
Durante la somministrazione del primo ciclo di trattamento e la somministrazione della prima dose del secondo ciclo di trattamento di rozanolixizumab, deve essere prontamente disponibile un appropriato trattamento per le reazioni di ipersensibilità correlate all’iniezione(vedere paragrafo 4.4).
Per le istruzioni sulle specificità dei materiali per la somministrazione, vedere sotto e il paragrafo 6.6.
Prima di somministrare rozanolixizumab, devono essere attentamente lette le istruzioni per l’uso, vedere paragrafo 6.6. Rystiggo può essere somministrato utilizzando:
una pompa per infusione (anche nota come pompa a siringa), oppure una siringa mediante spinta manuale
Rystiggo può essere autosomministrato o somministrato da una persona che presta assistenza (caregiver), seguendo le Istruzioni per l’Uso, dopo adeguata formazione da parte di un operatore sanitario sulle modalità di somministrazione delle infusioni sottocutanee.
Infusione mediante pompa
È necessario usare pompe di infusione, siringhe e set per infusione idonei alla somministrazione sottocutanea di medicinali (vedere paragrafo 6.6). Se non si utilizza una pompa programmabile, prima della somministrazione, il volume della siringa deve essere regolato sulla dose prescritta.
La somministrazione di rozanolixizumab mediante pompa per infusione, deve essere eseguita a una velocità di flusso costante fino a 20 mL/h.
Infusione con siringa con spinta manuale
Devono essere utilizzati siringhe e set per infusione idonei alla somministrazione di medicinali per via sottocutanea. Prima della somministrazione, nella siringa il volume deve essere regolato sulla dose prescritta.
La somministrazione di rozanolixizumab con una siringa deve essere effettuata ad una velocità di flusso confortevole per il paziente. Negli studi clinici, i tempi di infusione con spinta manuale variavano da 1 a 30 minuti, con un tempo mediano di infusione di 5 minuti per paziente. Questo intervallo dei tempi di infusione può servire da guida quando si istruisce il paziente o la persona che presta assistenza (caregiver).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Crisi miastenica
Il trattamento con rozanolixizumab non è stato studiato in pazienti con crisi miastenica imminente o manifesta. Nella crisi di MG, è necessario valutare la sequenza di inizio della terapia tra le terapie di uso consolidato e quella con rozanolixizumab, e le rispettive potenziali interazioni (vedere paragrafo 4.5).
Meningite asettica
A seguito del trattamento con rozanolixizumab, sono stati segnalati casi di meningite asettica (meningite asettica indotta da farmaci). Se si manifestano sintomi compatibili con la meningite asettica (cefalea, piressia, rigidità del collo, nausea, vomito), è necessario avviare l’iter diagnostico e il trattamento secondo la cura standard. Infezioni
Poiché rozanolixizumab causa una riduzione transitoria dei livelli di IgG, può aumentare il rischio di infezioni (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente, negli studi di fase 3 sulla gMG, sono state osservate infezioni nel 45,2% di tutti i pazienti trattati con rozanolixizumab. Non è stato osservato un aumento dell’incidenza delle infezioni fra un ciclo e l’altro. Infezioni gravi sono state osservate nel 4,3% dei pazienti. Nei pazienti con un’infezione attiva clinicamente importante, il trattamento con rozanolixizumab non deve essere iniziato fino alla risoluzione dell’infezione o al suo adeguato trattamento. Durante il trattamento con rozanolixizumab, devono essere monitorati eventuali segni e sintomi clinici di infezione. Qualora insorga un’infezione attiva clinicamente importante, si deve valutare l’opportunità di sospendere rozanolixizumab fino alla risoluzione dell’infezione.
Ipersensibilità
Possono manifestarsi reazioni a infusione quali eruzione cutanea o angioedema (vedere paragrafo 4.8). Nello studio clinico, queste reazioni sono state da lievi a moderate. I pazienti devono essere monitorati durante il trattamento con rozanolixizumab e nei 15 minuti successivi al completamento della somministrazione, al fine di rilevare segni e sintomi clinici di reazioni da ipersensibilità. Se durante la somministrazione si verifica una reazione da ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8), l’infusione di rozanolixizumab deve essere interrotta e si devono adottare adeguate misure, ove necessario. Una volta risolto il problema, la somministrazione può essere ripresa.
Vaccinazione
Durante la terapia con rozanolixizumab, l’immunizzazione con vaccini non è stata studiata. Non sono note la sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati e la risposta all’immunizzazione con vaccini. Tutti i vaccini devono essere somministrati secondo le linee guida sull’immunizzazione e almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento. Per i pazienti in trattamento, non è raccomandata la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati. Tutti gli altri vaccini devono essere somministrati almeno 2 settimane dopo l’ultima infusione di un ciclo di trattamento e 4 settimane prima dell’inizio del ciclo successivo.
Immunogenicità
Nei dati aggregati acquisiti dal programma di fase 3 e relativi ai cicli di trattamento, dopo 1 ciclo di trattamento di 6 dosi settimanali di rozanolixizumab, il 27,1% (42/155) dei pazienti ha sviluppato anticorpi antifarmaco e il 10,3% (16/155) aveva anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti. Alla ripresa della terapia, dopo 5 cicli di trattamento, la percentuale di pazienti che avevano sviluppato anticorpi antifarmaco e anticorpi neutralizzanti era aumentata, rispettivamente, al 65 % (13/20) e 50 % (10/20). Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti è stato associato a una riduzione del 24% dell’esposizione plasmatica complessiva a rozanolixizumab. Lo sviluppo di immunogenicità non ha avuto un apparente effetto su efficacia e sicurezza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Eccipienti
Questo medicinale contiene 29 mg di prolina in ogni mL. L’uso in pazienti affetti da iperprolinemia deve essere limitato ai casi in cui non sia disponibile alcun trattamento alternativo.
Questo medicinale contiene 0,3 mg di polisorbato 80 per ogni mL. I polisorbati possono causare reazioni allergiche.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati condotti studi d’interazione.
Poiché rozanolixizumab interferisce con il meccanismo di riciclo delle immunoglobuline G (IgG) mediato dal recettore FcRn, in caso di somministrazione concomitante o entro 2 settimane dopo la somministrazione di rozanolixizumab, si prevede una diminuzione delle concentrazioni sieriche dei medicinali a base di IgG (per es., anticorpi monoclonali e immunoglobuline per via endovenosa [IVIg]) e proteine di fusione Fc-peptide. Si raccomanda di iniziare tali trattamenti 2 settimane dopo la somministrazione di rozanolixizumab e, in caso di somministrazione concomitante, monitorare la riduzione dell’efficacia di questi medicinali.
Il trattamento con immunoglobuline EV o SC, PLEX/plasmaferesi e immunoadsorbimento può ridurre i livelli circolanti di rozanolixizumab.
Durante il trattamento con rozanolixizumab, la vaccinazione non è stata studiata e la risposta a un eventuale vaccino non è nota. Poiché rozanolixizumab causa una riduzione dei livelli di IgG, durante il trattamento con rozanolixizumab, non è raccomandata la vaccinazione con vaccini vivi attenuati o vivi (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
04.6 Gravidanza e allattamento
In donne in gravidanza, i dati relativi all’uso di rozanolixizumab sono limitati. Negli studi sugli animali, i cuccioli di madri trattate presentavano alla nascita livelli molto bassi di IgG, come atteso sulla base del meccanismo d’azione farmacologico di rozanolixizumab (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale. Il trattamento con rozanolixizumab di donne in gravidanza deve essere preso in considerazione solo se il beneficio clinico supera i rischi.
Poiché si prevede che rozanolixizumab riduca i livelli degli anticorpi materni e inibisca inoltre il trasferimento degli anticorpi materni al feto, è attesa una riduzione della protezione passiva per il neonato. Pertanto, devono essere valutati i rischi e i benefici della somministrazione di vaccini vivi/vivi attenuati a lattanti esposti in utero a rozanolixizumab (vedere paragrafo 4.4, sottoparagrafo “Vaccinazione”).
Allattamento
Non è noto se rozanolixizumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG della madre vengono escrete nel latte materno nei primi giorni dopo il parto, per raggiungere basse concentrazioni poco dopo; di conseguenza, un rischio per i lattanti allattati al seno, durante questo breve periodo, non può essere escluso. Successivamente, l’uso di rozanolixizumab durante l’allattamento potrà essere preso in considerazione solo se il beneficio clinico supera i rischi.
Fertilità
L’effetto di rozanolixizumab sulla fertilità umana non è noto. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Rozanolixizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state cefalea (48,4 %), diarrea (25,0 %) e piressia (12,5 %).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e quelle originate dall’esperienza successiva all’immissione in commercio relative alla gMG, sono elencate di seguito nella Tabella 1, classificate sulla base della Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) secondo MedDRA. All’interno di ogni SOC, le reazioni avverse sono ordinate per frequenza, con le reazioni più frequenti indicate per prime.
Le categorie di frequenza sono definite come segue: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); Raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Elenco delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse | Categoria di frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni delle vie respiratorie superiori1 | Comune |
| Infezione virale da herpes*6 | Non nota | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea2 | Molto comune |
| Meningite asettica* | Non nota | |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Molto comune |
| Nausea* | Comune | |
| Vomito* | Comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea3 | Comune |
| Angioedema4 | Comune | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | Comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia | Molto comune |
| Reazioni in sede di iniezione5 | Comune |
1 Include casi di rinofaringite 2 Include cefalea ed emicrania 3 Include eruzione cutanea, eruzione cutanea papulare ed esantema eritematoso 4 Include lingua tumefatta 5 Include eruzione cutanea in sede di iniezione, reazione, eritema, infiammazione, fastidio ed eritema in sede di infusione, dolore 6 Include casi di herpes zoster, simplex e orale * Da segnalazioni spontanee successivamente all’immissione in commercio
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Cefalea Nello studio MG0003, cefalea è stata la più comune reazione segnalata in 31 (48,4 %) e 13 (19,4 %) dei pazienti trattati, rispettivamente, con rozanolixizumab e placebo. La cefalea si è manifestata più frequentemente dopo la prima infusione di rozanolixizumab ed entro 1-4 giorni dopo l’infusione. Ad eccezione di 1 (1,6 %) caso di cefalea grave, tutte gli altri casi di cefalea sono stati lievi (28,1 % [n=18]) o moderati (18,8 % [n=12]) e l’incidenza della cefalea non è aumentata con il trattamento ciclico ripetuto. Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non vi sono dati sui sintomi associati a un sovradosaggio. Negli studi clinici sono state somministrate una singola dose sottocutanea fino a 20 mg/kg (2 162 mg) e dosi sottocutanee settimanali di ≈10 mg/kg (1 120 mg) per un massimo di 52 settimane, secondo protocollo, senza tossicità doselimitante.
In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti per ogni reazione avversa e di istituire immediatamente adeguate misure di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori del recettore neonatale del frammento cristallizzabile (FcRn), codice ATC: L04AL02.
Meccanismo d’azione
Rozanolixizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4 che riduce la concentrazione sierica di IgG inibendo il legame delle IgG a FcRn, un recettore che in condizioni fisiologiche protegge le IgG dalla degradazione intracellulare e ricicla le IgG sulla superficie cellulare.
Con lo stesso meccanismo, rozanolixizumab riduce la concentrazione degli autoanticorpi IgG patogeni associati alla gMG. I dati clinici su rozanolixizumab non hanno evidenziato alcun impatto clinicamente significativo sui livelli di albumina, che si lega in corrispondenza di un sito diverso su FcRn.
Effetti farmacodinamici
In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, condotto in pazienti con gMG, la somministrazione sottocutanea settimanale di rozanolixizumab alla dose raccomandata (vedere paragrafo 4.2) ha determinato una riduzione rapida e duratura delle concentrazioni sieriche di IgG totali, con una significativa riduzione dei livelli di IgG, pari al 45 %, rispetto al valore basale entro 1 settimana, e una diminuzione massima del 73 % dopo circa 3 settimane. Una volta interrotta la somministrazione, le concentrazioni di IgG sono tornate ai livelli basali entro circa 8 settimane. Variazioni simili sono state osservate durante i successivi cicli dello studio.
Nei pazienti positivi agli anticorpi neutralizzanti, la riduzione delle IgG totali da parte di rozanolixizumab non è stata diversa da quella dei pazienti negativi agli anticorpi antifarmaco (vedere paragrafo 4.4).
Efficacia e sicurezza clinica
In pazienti con gMG, sicurezza ed efficacia di rozanolixizumab sono state valutate nell’ambito dello studio cardine di fase 3 MG0003. Sicurezza, tollerabilità ed efficacia a lungo termine di rozanolixizumab sono state valutate in 2 studi di estensione in aperto (OLE) di fase 3, con 1 studio OLE (MG0007) che prevedeva, sulla base delle esigenze cliniche, la somministrazione di rozanolixizumab in cicli di trattamento di 6 settimane. Studio MG0003
Lo studio MG0003 ha valutato 200 pazienti per un massimo di 18 settimane in cui i pazienti sono stati randomizzati sulla base del peso per ricevere dosi di rozanolixizumab equivalenti a circa (≈) 7 mg/kg (corrispondenti alla dose raccomandata; vedere paragrafo 4.2) o con una dose maggiore, o con placebo. Il trattamento consisteva in 1 dose alla settimana per un periodo di 6 settimane, seguito da un periodo di osservazione di 8 settimane.
In questo studio, allo screening, i pazienti dovevano soddisfare i seguenti criteri principali:
età pari almeno a 18 anni, peso corporeo di almeno 35 kg; diagnosi di gMG e positività agli autoanticorpi anti-AChR o MuSK; classe da II a IVa secondo la classificazione della Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA); punteggio delle Attività della vita quotidiana nella MG (MG-ADL, una misura di esito riferito dal paziente [PRO]) pari almeno a 3 (con ≥ 3 punti ottenuti nei sintomi non oculari); punteggio quantitativo della Miastenia Gravis (QMG) pari almeno a 11; se il paziente era in terapia per la gMG, questa doveva essere mantenuta stabile prima del basale e per la durata dello studio (ad eccezione degli inibitori della colinesterasi); paziente considerato per un trattamento aggiuntivo come IVIg e/o PLEX.
I pazienti non potevano partecipare allo studio se:
presentavano un livello sierico di IgG totali ≤ 5,5 g/L o una conta assoluta dei neutrofili < 1 500 cellule/mm3; presentavano un’infezione rilevante clinicamente attiva o infezioni gravi, infezioni micobatteriche, infezioni da epatite B, epatite C, virus dell’immunodeficienza umana (HIV); erano stati trattati con PLEX, IVIg 1 mese prima dell’inizio del trattamento e con anticorpi monoclonali da 3 a 6 mesi prima dell’inizio del trattamento.
L’obiettivo primario (primary endpoint) era la variazione al 43° giorno del punteggio MG-ADL, rispetto al valore basale. Gli obiettivi di efficacia secondari (secondary efficacy endpoint) includevano la variazione al 43° giorno del punteggio composito della MG-C (Myasthenia Gravis Composite) e nel punteggio QMG, rispetto al basale. In questo studio la risposta è stata definita come il miglioramento al 43° giorno di almeno 2,0 punti nella MG-ADL rispetto al valore basale del ciclo di trattamento.
In linea generale, al basale, i dati demografici dei pazienti e le caratteristiche della malattia erano bilanciati tra i gruppi in trattamento. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (60,5 %), di età inferiore a 65 anni (75,5 %), prevalentemente di etnia bianca (68,0%) o asiatica (10,5%) e presentava una gMG di classe II o III secondo MGFA (96,0 %). L’età mediana alla diagnosi di MG era di 44,0 anni, mentre il tempo mediano dalla diagnosi era di 5,8 anni. La percentuale di pazienti di sesso maschile nel gruppo placebo era inferiore (29,9%) rispetto al gruppo con il dosaggio ≈7 mg/kg di rozanolixizumab (40,9%). La distribuzione degli autoanticorpi tra i pazienti MG0003 è stata del 10,5% anti MuSK positivi e dell’89,5% anti AChR positivi. Complessivamente, al basale, il 95,5% dei pazienti ha ricevuto almeno un farmaco per la MG e la somministrazione è proseguita durante lo studio, incluso l’85,5% che ha ricevuto inibitori dell’acetilcolinesterasi, così come il 64,0% che ha ricevuto corticosteroidi, il 50,0% che ha ricevuto immunosoppressori e il 35,5% che ha ricevuto corticosteroidi e immunosoppressori a dosi stabili.
Nei gruppi con rozanolixizumab e placebo, il punteggio totale mediano della MG-ADL era di 8,0 e il punteggio totale mediano QMG era di 15,0.
La prossima Tabella 2 riporta i risultati relativi agli obiettivi di efficacia primari e secondari (primary and secondary endpoints). In totale, il 71,9% e il 31,3% dei pazienti, rispettivamente, nei gruppi con rozanolixizumab e con placebo ha soddisfatto i criteri di responder MG-ADL. Tabella 2: Variazione negli esiti di efficacia dal valore basale al 43° giorno
| Placebo (N = 67) | Rozanolixizumab ≈7 mg/kg (N = 66) | |
| MG-ADL | ||
| Valore medio al basale | 8,4 | 8,4 |
| Variazione dal basale Media dei Minimi Quadrati – LS (ES) | -0,784 (0,488) | -3,370 (0,486) |
| Differenza rispetto al placebo | -2,586 | |
| IC al 95% per la differenza | -4,091, -1,249 | |
| Valore p per la differenza | < 0,001 | |
| MG-C | ||
| Valore medio al basale | 15,6 | 15,9 |
| Variazione dal basale Media dei Minimi Quadrati- LS (ES) | -2,029 (0,917) | -5,930 (0,916) |
| Differenza rispetto al placebo | -3,901 | |
| IC al 95% per la differenza | -6,634, -1,245 | |
| Valore p per la differenza | < 0,001 | |
| QMG | ||
| Valore medio al basale | 15,8 | 15,4 |
| Variazione dal basale Media dei Minimi Quadrati – LS (ES) | -1,915 (0,682) | -5,398 (0,679) |
| Differenza rispetto al placebo | ‐3,483 | |
| IC al 95% per la differenza | -5,614, -1,584 | |
| Valore p per la differenza | < 0,001 |
≈=dose approssimativa; IC=intervallo di confidenza; N=numero totale di pazienti nel gruppo di trattamento; LS=minimo quadrato; ES=errore standard; MG-ADL=Attività della vita quotidiana con la MG; MG-C=Punteggio composito della Miastenia Gravis; QMG=Punteggio quantitativo della Miastenia Gravis; MG=Miastenia Gravis.
Per quanto riguarda i pazienti MuSK+ trattati con rozanolixizumab ≈7 mg/kg e con dati disponibili al 43° giorno (n=5), complessivamente, i risultati si sono dimostrati coerenti con il gruppo.
Nessun paziente trattato con rozanolixizumab e 3 pazienti trattati con placebo hanno ricevuto una terapia di salvataggio durante il periodo di trattamento. Durante il periodo di osservazione, tra i pazienti trattati alla dose di ≈7 mg/kg, un paziente ha ricevuto la terapia di salvataggio e 19 pazienti sono precocemente passati ad uno studio di estensione in aperto, per ricevere il trattamento con rozanolixizumab.
Nello studio OLE MG0007, a seguito della somministrazione di cicli successivi di rozanolixizumab, è stato osservato un coerente miglioramento clinico. Gruppo con il dosaggio: RLZ ~7mg/kg
Giorno
Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Ciclo 4 Ciclo 5 Ciclo 6 Ciclo 7 Ciclo 8 Ciclo 9 Ciclo 10 Ciclo 11
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rystiggo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della Miastenia Gravis (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione sottocutanea, il picco dei livelli plasmatici di rozanolixizumab viene raggiunto dopo circa 2 giorni. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità assoluta di rozanolixizumab è stata di circa il 70 %.
Distribuzione
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, è stato stimato che il volume apparente di distribuzione di rozanolixizumab è di circa 7 L.
Biotrasformazione
É prevedibile che rozanolixizumab, come per le IgG endogene, sia degradato attraverso vie cataboliche in piccoli peptidi e amminoacidi.
Eliminazione
La clearance apparente lineare del principio attivo libero è di circa 0,9 L/giorno. L’emivita di rozanolixizumab dipende dalla concentrazione e non può essere calcolata. Le concentrazioni plasmatiche di rozanolixizumab non sono rilevabili entro una settimana dalla somministrazione.
Linearità/Non linearità
Rozanolixizumab ha mostrato una farmacocinetica non lineare tipica di un anticorpo monoclonale soggetto con disposizione del farmaco mediata da target. Allo stato stazionario (steady state), le concentrazioni plasmatiche massime e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) era previsto fossero, rispettivamente, da 3 volte e 4 volte più elevate con le dosi basate sul peso di ≈10 mg/kg rispetto a ≈7 mg/kg.
Popolazioni speciali
Età, sesso o etnia L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato un impatto clinicamente significativo di età, sesso o etnia sulla farmacocinetica di rozanolixizumab.
Compromissione renale o epatica In pazienti con compromissione renale o epatica non è stato condotto alcuno studio specifico. Tuttavia, non ci si aspetta che una compromissione renale o epatica influenzino la farmacocinetica di rozanolixizumab. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, la funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] 38-161 mL/min/1,73 m2) o le prove biochimiche e di funzionalità epatica (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina e bilirubina) non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla clearance apparente lineare di rozanolixizumab.
Immunogenicità
Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti è stato associato a una riduzione del 24% dell’esposizione plasmatica complessiva a rozanolixizumab. Non vi è stato alcun impatto apparente dell’immunogenicità su efficacia e sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute (comprendenti endpoint di sicurezza farmacologica e fertilità) e tossicità della riproduzione e dello sviluppo, i dati preclinici non evidenziano particolari rischi per l’uomo. La somministrazione a scimmie cinomolghe (cynomolgus) e rhesus ha prodotto l’attesa riduzione dei livelli di IgG. La vaccinazione durante la fase di trattamento ha generato livelli normali di IgM e una bassa risposta IgG dovuta alla degradazione accelerata delle IgG. Tuttavia, la vaccinazione di richiamo successiva all’eliminazione (clearance) di rozanolixizumab ha prodotto una normale risposta IgM e IgG.
Il potenziale mutageno di rozanolixizumab non è stato valutato; tuttavia, gli anticorpi monoclonali non dovrebbero alterare il DNA o i cromosomi.
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità su rozanolixizumab.
In uno studio di tossicità a dosi ripetute di 26 settimane, negli organi riproduttivi maschili e femminili o nei parametri di fertilità maschile e femminile di animali sessualmente maturi, non sono state osservate alterazioni correlate al trattamento. Rozanolixizumab non ha avuto effetti sullo sviluppo embrio-fetale e postnatale. Come previsto dalla farmacologia, i cuccioli delle madri trattate presentavano, alla nascita, livelli molto bassi di IgG. Il livello di IgG è tornato o ha superato i valori di controllo, entro 60 giorni. Non è stato osservato alcun impatto sul numero di cellule immunitarie, sull’architettura degli organi linfoidi e sulla funzione immunitaria dei cuccioli delle madri trattate, come valutato mediante prove di risposta anticorpale dipendente dalle cellule T (TDAR).
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Istidina Istidina cloridrato monoidrato Prolina Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali per infusione.
06.3 Periodo di validità
3 anni
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 19 ore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, eccetto i casi in cui il metodo di preparazione precluda i rischi di contaminazione microbica, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Il flaconcino di Rystiggo può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un solo periodo di massimo 20 giorni, al riparo dalla luce. Una volta prelevato dal frigorifero e conservato in tali condizioni, smaltirlo dopo 20 giorni o entro la data di scadenza, a seconda di quale delle due condizioni si presenterà per prima.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (in gomma) sigillato con guarnizione a ghiera (crimp seal) e cappuccio rimovibile (flip-off). Confezione da 1 flaconcino.
Ogni flaconcino monouso contiene 2 mL, 3 mL, 4 mL o 6 mL di soluzione iniettabile. È possibile che non tutti i flaconcini siano commercializzati.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Specifiche dei materiali
La soluzione iniettabile di rozanolixizumab può essere somministrata utilizzando siringhe in polipropilene e set per infusione a base di polietilene (PE), polipropilene (PP), polietilene a bassa densità (LDPE), poliestere, polivinile cloruro (PVC senza DEHP), policarbonato (PC), polipropilene etilene fluorurato (FEP), uretano/acrilato, poliuretano, meta-acrilonitrile butadiene stirene (MABS), silicone o cicloesanone. Non utilizzare dispositivi di somministrazione etichettati come contenenti di(2-etilesil)ftalato (DEHP).
Ogni flaconcino è esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Istruzioni per l’uso
Prima di somministrare Rystiggo, leggere attentamente le istruzioni per l’uso (per ulteriori dettagli, consultare le istruzioni per l’uso incluse nel foglio illustrativo per il paziente):
Istruzioni comuni per l’infusione con pompa e spinta manuale Lasciare che i flaconcini raggiungano la temperatura ambiente. Ciò può richiedere da un minimo di 30 minuti a un massimo di 120 minuti. Non usare dispositivi di riscaldamento. Se i flaconcini vengono conservati a temperatura ambiente, possono essere utilizzati immediatamente. Controllare ogni flaconcino prima dell’uso:
- Data di scadenza: non usare oltre la data di scadenza.
- Colore: la soluzione deve essere da incolore a giallo-brunastro pallido, da limpida a
leggermente opalescente. Non usare il flaconcino se il liquido appare torbido, contiene particelle estranee o ha cambiato colore.
- Cappuccio: non usare se il cappuccio protettivo del flaconcino è mancante o difettoso.
Raccogliere tutti i materiali necessari per l’infusione. Oltre al(i) flaconcino(i), preparare i seguenti materiali, non forniti: siringa (da 5-10 mL, a seconda della dose prescritta), ago(aghi) per siringa, ago da trasferimento o adattatore ventilato per flaconcino, tampone imbevuto di alcool, set per infusione, ciotola o carta assorbente, cerotto o medicazione trasparente, pompa per infusione (se applicabile) e contenitore per oggetti taglienti. Al fine di evitare possibili interruzioni durante la somministrazione di Rystiggo, devono essere rispettati i seguenti criteri:
o Si raccomanda una lunghezza del tubo di somministrazione di 61 cm o inferiore. o Utilizzare un set per infusione con un ago da 26 gauge o diametro maggiore. Usare tecniche di asepsi durante la preparazione e la somministrazione del prodotto. Usare aghi da trasferimento con un ago da 18 gauge o con diametro maggiore per riempire la siringa. Prelevare con la siringa l’intero contenuto del flaconcino. Una piccola quantità rimarrà all’interno del flaconcino e dovrà essere scartata. Se devono essere somministrati più flaconcini, usare un ago nuovo e ripetere i passaggi precedenti. Rimuovere l’ago dalla siringa e collegare il set per infusione alla siringa. Ogni flaconcino contiene del volume in eccesso (per consentire il riempimento della linea di infusione);quindi preimpostare la pompa per erogare il volume prescritto o regolare il volume da somministrare espellendo qualsiasi volume in eccesso. Somministrare immediatamente dopo aver riempito la linea di infusione. Scegliere una sede di infusione: quadrante inferiore destro o inferiore sinistro dell’addome, al di sotto dell’ombelico. Non infondere mai in sedi dove la pelle è dolorante, presenta lividi, è arrossata o indurita. Evitare di effettuare l’infusione in corrispondenza di cicatrici o smagliature. Pulire la sede di infusione usando un tampone imbevuto di alcool. Lasciare asciugare. Inserire l’ago del set per infusione nel tessuto sottocutaneo. Se necessario, usare un cerotto o una medicazione trasparente per mantenere l’ago in posizione. Una volta completata l’infusione, non sciacquare la linea di infusione in quanto il volume dell’infusione è stato regolato tenendo conto delle perdite lungo la linea.
Quando Rystiggo è somministrato attraverso una pompa per infusione Se applicabile, i limiti di allarme per l’occlusione della pompa a siringa devono essere impostati al massimo. Seguire le istruzioni fornite con la pompa per infusione per preparare la pompa e riempire la linea per l’infusione.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/23/1780/001 EU/1/23/1780/002 EU/1/23/1780/003 EU/1/23/1780/004
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 05 Gennaio 2024
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
