Rivaroxaban Tecnigen: Scheda tecnica e prescrivibilità

Rivaroxaban Tecnigen

Rivaroxaban Tecnigen (Rivaroxaban)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Rivaroxaban Tecnigen: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Rivaroxaban Tecnigen

01.0 Denominazione del medicinale

Rivaroxaban Tecnigen 10 mg compresse rivestite con film.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita contiene 10 mg di rivaroxaban.

Eccipienti con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 53,818 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Questo medicinale contiene meno di un 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa)

Compresse rivestite con film rosa, rotonde, biconvesse con un diametro di 6,0 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti. (Vedere paragrafo 4.4 per pazienti con EP emodinamicamente instabili).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio La dose raccomandata è di 10 mg di rivaroxaban assunto per via orale una volta al giorno. La dose iniziale deve essere assunta da 6 a 10 ore dopo l’intervento chirurgico, a condizione che sia stata stabilita l’emostasi.

La durata del trattamento dipende dal rischio individuale del paziente per tromboembolismo venoso che è determinato dal tipo di intervento chirurgico ortopedico.

• Per i pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore all’anca, si raccomanda un trattamento

di 5 settimane.

• Per i pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio, si raccomanda un

trattamento di 2 settimane. In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumere immediatamente Rivaroxaban Tecnigen e quindi continuare il giorno successivo con l’assunzione monogiornaliera abituale.

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP La dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta o dell’EP è 15 mg due volte al giorno per le prime tre settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno per la prosecuzione del trattamento e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Una terapia di breve durata (almeno 3 mesi) deve essere presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP provocata da fattori di rischio transitori maggiori (p.e. intervento chirurgico maggiore recente o trauma). Una terapia di maggiore durata va presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP provocata ma non correlata a fattori di rischio transitori maggiori, in caso di TVP o EP non provocata, o in caso di anamnesi di TVP o EP recidivante.

Quando è indicata una profilassi delle recidive di TVP edEP di lunga durata (dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP), la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti considerati ad alto rischiodi TVP o EP recidivante, come quelli con comorbilità complicate, o che hanno manifestato TVP o EP recidivante in corso di profilassi di lunga durata con Rivaroxaban Tecnigen 10 mg una volta al giorno, deve essere presa in considerazione una dose di Rivaroxaban Tecnigen 20 mg una volta al giorno.

La durata della terapia e la selezione della dose devono essere personalizzate dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento in rapporto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

	Periodo temporale	Schema posologico	Dose giornaliera totale
Trattamento e prevenzione della TVP e della EP recidivante	Giorno 1-21	15 mg due volte al giorno	30 mg
	Giorno 22 e successivi	20 mg una volta al giorno	20 mg
Prevenzione della TVP e della EP recidivante	Dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP	10 mg una volta al giorno o 20 mg una volta al giorno	10 mg o 20 mg

In caso di dimenticanza di una dose durante la fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorno 1 – 21), il paziente deve assumere Rivaroxaban Tecnigen immediatamente per garantire l’assunzione giornaliera di 30 mg di Rivaroxaban Tecnigen. In questo caso possono essere assunte contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giorno successivo, il paziente deve continuare con l’assunzione abituale raccomandata di 15 mg due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose durante la fase di trattamento con assunzione una volta al giorno, il paziente deve assumere immediatamente Rivaroxaban Tecnigen e continuare il giorno successivo con l’assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia nello stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Tecnigen Per i pazienti trattati per TVP, EP e prevenzione delle recidive, il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Rivaroxaban Tecnigen deve essere iniziata quando l’INR è ≤ 2,5.

Nei pazienti che passano dagli AVK a Rivaroxaban Tecnigen, dopo l’assunzione di Rivaroxaban Tecnigen i valori del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR, International Normalised Ratio) saranno falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Rivaroxaban Tecnigen e pertanto non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5). Passaggio da Rivaroxaban Tecnigen agli antagonisti della vitamina K (AVK) Durante il passaggio da Rivaroxaban Tecnigen agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Rivaroxaban Tecnigen può contribuire a innalzare l’INR. Nei pazienti che passano da Rivaroxaban Tecnigen agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a quando l’INR è ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard, mentre, successivamente, sarà basata sull’INR. Nella fase di trattamento concomitante con Rivaroxaban Tecnigen e AVK, l’INR non deve essere determinato prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di Rivaroxaban Tecnigen, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Rivaroxaban Tecnigen, l’INR può essere eseguito in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Rivaroxaban Tecnigen Per i pazienti che sono in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Rivaroxaban Tecnigen da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione programmata del medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazionecontinua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).

Passaggio da Rivaroxaban Tecnigen a anticoagulanti parenterali Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando la dose successiva di Rivaroxaban Tecnigen avrebbe dovuto essere somministrata.

Popolazioni speciali Compromissione renale I limitati dati clinici per pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15 – 29 mL/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban sono aumentano in misura significativa. Pertanto, Rivaroxaban Tecnigen deve essere utsato con cautela in questi pazienti. Non è raccomandato l’uso nei pazienti con clearance della creatinina <15 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

− Per la prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi di sostituzione elettiva di anca o ginocchio, non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50 – 80 mL/ min) o compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30- 49 mL/ min) (vedere paragrafo 5.2).

− Per il trattamento della TVP, il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP e EP, non è necessario alcun aggiustamento della dose rispetto alla dose raccomandata nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50 – 80 mL/ min) (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 – 49 mL/ min) o severa (clearance della creatinina 15 – 29 mL/ min): i pazienti devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno per le prime 3 settimane. Successivamente, quando la dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno, una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno deve essere presa in considerazione se il rischio di sanguinamento valutato per il paziente è superiore al rischio di recidiva di TVP edEP. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata su modelli farmacocinetici e non è stata studiata in ambito clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).

Quando la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, non è necessario alcun aggiustamento della dose rispetto alla dose raccomandata.

Compromissione epatica Rivaroxaban Tecnigen è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Popolazione anziana Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Peso corporeo Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Genere Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state valutate. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Modo di somministrazione Rivaroxaban Tecnigen è per uso orale. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Frantumazione delle compresse Per i pazienti che non sono in grado di deglutire compresse intere, la compressa di Rivaroxaban Tecnigen può essere frantumata e mescolata con acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrata per via orale. La compressa frantumata può anche essere somministrata tramite sonda gastrica (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Emorragie clinicamente significative in atto.

Lesioni o condizioni, tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Ciò può includere ulcerazione gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale o oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinaleo intracerebrale.

Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate (UFH, unfractionated heparin), le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.) tranne in circostanze specifiche di cambiamento della terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le UFH siano somministrate a dosi necessarie per mantenere un catetere centrale aperto venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).

Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Si raccomanda sorveglianza clinica in linea con la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l’intera durata deltrattamento.

Rischio emorragico Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban Tecnigen devono essere attentamente monitorati in relazione ai per segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Rivaroxaban Tecnigen deve essere sospesa in caso di emorragia severa (vedere paragrafo 4.9).

Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito- urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e l’anemia sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un’adeguata sorveglianza clinica, se ritenuto opportune, può essere importante effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito potrebbero essere utili per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti.

Diversi sottogruppi di pazienti, come descritto di seguito, sono ad aumentato rischio di sanguinamento. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di complicanze di sanguinamento e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che ricevono Rivaroxaban Tecnigen per la prevenzione del TEV a seguito di interventi chirurgici di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio, ciò può essere fatto mediante una regolare visita medica dei pazienti, unattento controllo del drenaggio della ferita chirurgica e misurazioni periodiche dell’emoglobina. Una riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare di un sito di sanguinamento.

Sebbene il trattamento con rivaroxaban non richieda un monitoraggio di routine dell’esposizione, la misurazione deii livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione al rivaroxaban può essere utile per prendere decisioni cliniche, come nel caso di sovradosaggio e chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/ min) i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere significativamente aumentati (1,6 volte in media) il che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento. Rivaroxaban Tecnigen deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina 15 – 29 mL/ min. L’uso non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/ min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 – 49 mL/min) che stanno assumendo contemporaneamente altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban, Rivaroxaban Tecnigen deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con altri medicinali L’uso di Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato in pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp e possono quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte) che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Usare cautela se i pazienti sono trattati in concomitanza con medicinali che influiscono sull’emostasi quali i medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico (ASA) e gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di malattia gastrointestinale ulcerosa può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo 4.5).

Altri fattori di rischio emorragico Come per altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato in pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento, ad esempio:

• disturbi di sanguinamento congeniti o acquisiti;
• ipertensione arteriosa severa non controllata;
• altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a

complicazioni emorragiche (ad es. malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo);

• retinopatia vascolare;
• bronchiectasia o anamnesi di sangunamento polmonare.

Pazienti con protesi valvolari Rivaroxaban non deve essere utilizzato per la tromboprofilassi in pazienti che hanno recentemente subito la sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR). La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state studiate in pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto, non ci sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte di rivaroxaban in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato per questi pazienti.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) incluso rivaroxaban non sono raccomandati per pazienti con una storia di trombosi ai quali è stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare per pazienti triplo positivi (per il lupus anticoagulante, anticorpi anticardiolipina, e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato ad una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Chirurgia della frattura dell’anca Rivaroxaban non è stato studiato in studi clinici interventistici in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici per frattura dell’anca per valutare l’efficacia e la sicurezza.

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi o embolectomia polmonare poiché la sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state valutate in queste condizioni cliniche.

Anestesia o puntura spinale/epidurale Quando viene utilizzata l’anestesia neuroassiale (anestesia spinale/epidurale) o la puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono a rischio di sviluppare un’ematoma epidurale o spinale che può provocare una paralisi prolungata o permanente. Questo rischio può aumentarein caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o diuso concomitante di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in casio di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere monitorati frequentemente per i segni ed i sintomi di compromissione neurologica (ad es. intorpidimento o debolezza delle gambe, o disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota compromessione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neuroassiale il medico deve valutare il rapport tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Per ridurre il rischio potenziale di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban e anestesia neuroassiale (epidurale/ spinale) o puntura spinale, è opportuno considerare il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. È preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare quando si stima che l’effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso (vedere paragrafo 5.2). Devono trascorrere almeno 18 ore dopo l’ultima somministrazione di rivaroxaban prima della rimozione di un catetere epidurale. Dopo la rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 6 ore prima che venga somministrata la dose successiva di rivaroxaban. In caso di puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore. Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici diversi dalla sostituzione elettiva d’anca o di ginocchio Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Rivaroxaban Tecnigen 10 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell’intervento, Se la procedura non può essere rimandata, l’aumento del rischio di sanguinamento deve essere valutato in base all’urgenza dell’intervento. Il trattamento con Rivaroxaban Tecnigen deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, a condizione che la situazione clinica lo permetta e sia stata raggiunta un’emostasi adeguata in base alla valutazione del medico (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana L’età avanzata può causare un aumento il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Reazioni dermatologiche Durante la sorveglianza post-marketing, sono state segnalate reazioni cutanee gravi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica e la sindrome di DRESS, in associazione all’uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un’eruzione cutanea severa (ad es. diffusa, intensa e/ o eruzione cutanea con vescicole), o qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.

Informazioni sugli eccipienti Rivaroxaban Tecnigen contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La co-somministrazione di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha portato ad un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della C media di rivaroxaban, con un amumento significativo degli effetti max farmacodinamici: ciò puòdeterminare un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo o con inibitori delle proteasi HIV. Questi principi attivi sono potenti inibitori di CYP3A4 e P-gp (vedere paragrafo 4.4).

Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in maniera significativa solo una delle vie di metaboliche di rivaroxaban, CYP3A4 oppure P-gp, aumentino in misura minore le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata come forte inibitore del CYP3A4 e inibitore moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e a un aumento di 1,4 volte della C . L’interazione con claritromicina non è max probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).

Eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce in misura moderata il CYP3A4 e la P-gp ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC e della C media di rivaroxaban. L’interazione con max eritromicina non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e a un aumento di 1,6 volte della C rispetto ai max soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha indotto un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della C max rispetto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha determinato un aumento di 1,4 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,3 volte della C max media. L’interazione con fluconazolo non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).

A causa dei limitati dati clinici disponibili con dronedarone, la co-somministrazione con rivaroxaban deve essere evitata.

Anticoagulanti Dopo la somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) erivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa senza effetti aggiuntivi sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificatola farmacocinetica di rivaroxaban. A causa del rischio di sanguinamento aumentato, occorre usare cautela se i pazienti sono trattati in concomitanza con altri anticoagulanti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

FANS/Inibitori dell’aggregazione piastrinica Dopo la somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naprossene non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento Tuttavia, alcuni soggetti possono presentareuna risposta farmacodinamica più pronunciata. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di è stato co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico. Clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg) ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento che non era correlato al grado di aggregazione piastrinica, ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa. Usare cautela se i pazienti sono trattati in concomitanza con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) e inibitori dell’aggregazione piastrinica perché questi medicinali aumentano tipicamante il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

SSRI/SNRI Come per altri anticoagulanti è possibile che i pazienti siano maggiormente a rischio di sanguinamento in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI a causa del riportatoeffettodi questi farmaci sulle piastrine. Quando sono stati utilizzati contemporaneamente nel programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali numericamente più elevate di sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante in tutti i gruppi di trattamento.

Warfarin La transizione dei pazienti dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compresp tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/ INR (Neoplastin) più che additivo (si possono osservare valori singoli di INR fino a 12) mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, è possibile utilizzare i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT ed Heptest perchè non sono influenzati dal warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano solo l’effetto di rivaroxaban. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (C ) di rivaroxaban (24 ore dopo la valle precedente assunzione di rivaroxaban) in quanto in quel momento tale test è influenzatoin misura minima da rivaroxaban. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra warfarin e rivaroxaban. Induttori del CYP3A4 La co-somministrazione di rivaroxaban con il potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban con altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.

Altre terapie concomitanti Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) oppure omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme princpipali del CYP, come il CYP3A4. Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

Parametri di laboratorio I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono influenzati come prevedibile dal meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Tecnigen non sono state stabilite nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio intrinseco di sanguinamento e dell’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban Tecnigen è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento La sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Tecnigen non sono state stabilite nelle donne che allattano. I dati sugli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte. Pertanto Rivaroxaban Tecnigen è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia.

Fertilità Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban nell’uomo per valutare gli effetti sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nei ratti non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rivaroxaban Tecnigen ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Sono state segnalate reazioni avverse quali sincope (frequenza: non comune) e capogiro (frequenza:

comune) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in cui compaiono di queste reazioni avverse non devono guidare veicoli o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza di rivaroxaban è stata valutata in tredici studi di fase III su adulti, che hanno incluso 53.103 pazienti esposti al rivaroxaban e in due studi pediatrici di fase II e uno di fase III, che hanno incluso 412 pazienti. Vedere gli studi di fase III elencati nella tabella 1. Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III negli adulti e nei bambini

Indicazione	Numero di pazienti*	Dose giornaliera totale	Durata massima del trattamento
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti ad interventi elettivi di sostituzione chirurgica dell’anca o del ginocchio	6.097	10 mg	39 giorni
Prevenzione del TEV in pazienti allettati	3.997	10 mg	39 giorni
Trattamento della TVP, EP e prevenzione delle recidive	6.790	Giorno 1 – 21: 30 mg Giorno 22 e successivi: 20 mg Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg	21 mesi
Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive del TEV in neonati a terminee e bambini di età inferiore ai 18 anni dopo l’inizio di un trattamento anticoagulante standard	329	Dose aggiustata in base al peso corporeo per ottenere un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per la TVP con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno	12 mesi
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare	7.750	20 mg	41 mesi
Prevenzione degli eventi aterotrombotici nei pazienti dopo sindrome coronarica acuta (SCA)	10.225	Rispettivamente 5 mg o 10 mg, co-somministrati con ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina	31 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD	18.244	5 mg co-somministrati con ASA o 10 mg da solo	47 mesi

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono state i sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4. e “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” più avanti) (Tabella 2). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5 %) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8 %).

Tabella 2: Percentuali degli eventi di sanguinamento* e di anemia nei pazienti esposti al rivaroxaban negli studi completati di fase III in adulti e bambini

Indicazione		Sanguinamento di	Anemia
		qualsiasi tipo
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti ad interventi elettivi di sostituzione chirurgica dell’anca o del ginocchio	6,8% dei pazienti		5,9% dei pazienti
Prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti allettati	12,6% dei pazienti		2,1% dei pazienti

Trattamento della TVP, EP e prevenzione delle recidive	23% dei pazienti	1,6% dei pazienti
Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive del TEV in neonati a termine e e bambini di età inferiore a 18 anni dopo l’inizio di un trattamento anticoagulante standard	39,5% dei pazienti	4,6% dei pazienti
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare	28 per 100 anni paziente	2,5 per 100 anni paziente
Prevenzione degli eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA	22 per 100 anni paziente	1,4 per 100 anni paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD	6,7 per 100 anni paziente	0,15 per 100 anni paziente**

* Per tutti gli studi con rivaroxaban sono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi di sanguinamento. ** Nello studio COMPASS, vi è una bassa incidenza di anemia in quanto è stato applicato un approccio selettivo alla raccolta di eventi avversi.

Tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse riportate con Rivaroxaban Tecnigen sono riassunte nella Tabella 3 di seguito classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come:

molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti adulti in studi clinici di fase III o durante l’uso post-marketing*e in studi di fase II e uno di fase III in pazienti pediatrici

Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia (incl. relativi parametri di laboratorio)	Piatrinosi (incl. conta delle piastrine aumentata)A, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
	Reazione allergica, dermatite allergica, angioedema e edema allergico		Reazioni anafilattiche, incluso shock anafilattico
Patologie del sistema nervoso
Capogiro, Cefalea	Emorragia cerebrale e intracranica, sincope

Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie dell’occhio
Emorragia dell’occhio (incl. emorragia della congiuntiva)
Patologie cardiache
	Tachicardia
Patologia vascolari
Ipotensione, ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi, emottisi
Patologie gastrointestinali
Sanguinamento gengivale, emorragia del tratto grastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolori gastrointestinali e addominali, dispepsia, nausea, stipsiA, diarrea, vomitoA	Bocca secca
Patologie epatobiliari
Transaminasi aumentate	Compromissione epatica, bilirubina aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentataA, gamma-glutamil transferasi aumentataA	Itterizia, bilirubina coniugata aumentata (con o senza aumento concomitante della ALT), colestasi, epatite (incl. traumatismo epatocellulare)
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea	Orticaria		Syndrome di Stevens-Johnson / Necrolisi Epidermica Tossica, sindrome di DRESS
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessutoconnettivo
Dolore a un artoA	Emartrosi	Emorragia muscolare		Sindrome compartimentale secondaria a sanguinamento
Patologie renali e urinarie

Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Emorragia del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragiaB), compromissione renale (incl. creatinina ematica aumentata, urea ematica aumentata)				Insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a sanguinamento sufficiente a causare ipoperfusione
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
FebbreA, edema periferico, diminuzione generale della forza e dell’energia (incl. stanchezza e astenia)	Sensazione di star poco bene (incl. malessere)	Edema localizzatoA
Esami diagnostici
	LDH aumentataA, lipasi aumentataA, amilasi aumentataA
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
Emorragia post- procedurale (incl. anemia post- operatoria ed emorragia della ferita), contusione, secrezione della feritaA		Pseudoaneurisma vascolareC

A: osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio B: osservato nel trattamento della TVP, EP e prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne <55 anni C: osservato come non comune nella prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di intervento coronarico percutaneo) * Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato. Poiché l’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse, in questa tabella non sono stati inclusi i dati dello studio COMPASS per il calcolo della frequenza.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate A causa del meccanismo d’azione farmacologico, l’utilizzo di Rivaroxaban Tecnigen può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o conclamatoin qualsiasi tessuto o organo che possa causare anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la severità (incluso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione del sanguinamento”). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (es. epistassi, gengivali, gastrointestinali, genito-urinari incluso un sanguinamento vaginale anomalo o un aumento del sanguinamento mestruale) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidente.,. Il rischio di sanguinamenti può essere aumentato in alcuni gruppi di pazienti, ad es. nei pazienti con ipertensione arteriosa severa non controllata e/ o sottoposti ad un trattamento concomitante con effetto sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Il sanguinamento mestruale può essere intensificato e/o prolungato. Le complicanze emorragiche possono presentarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore inspiegabile, dispnea e shock inspiegabile. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca quali dolore toracico o angina pectoris. Per rivaroxaban sono state segnalate complicanze note secondarie a sanginamenti severi quali la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta ad ipoperfusione. Di conseguenza, deve essere considerata la possibilità di emorragia nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente in terapia anticoagulante.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

04.9 Sovradosaggio

Rari casi di sovradosaggio fino a 600 mg sono stati segnalati senza complicanze di sanguinamento o altre reazioni avverse. A causa dell’assorbimento limitato si prevede un effetto tetto con nessun ulteriore aumento dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori. È disponibile uno specifico agente di inversione (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa). Si può prendere in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento in caso di sovradosaggio di rivaroxaban.

Gestione delsanguinamento Qualora si verificasse una complicanza di sanguinamento in un paziente trattato con rivaroxaban, è opportuno ritardare la successiva somministrazione di rivaroxaban o interrompere il trattamento a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un’emivita di circa 5-13 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla severità e alla sede dell’emorragia. Potrebbe essere utilizzato un trattamento sintomatico appropriato se necessario, quale la compressione meccanica (ad es. per epistassi severe), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo del sanguinamento, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrate eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o coagulopatia associate) o di piastrine. Se il sanguinamento non può essere controllato dalle misure di cui sopra, è opportuno prendere in considerazione la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, o di uno specifico agente antagonista procoagulante, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) oppure il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, attualmente l’esperienza clinica con l’utilizzo di questi medicinali è molto limitata nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati preclinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio in funzione del miglioramento del sanguinamento. A seconda della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve consultare un esperto della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

Non si prevede che il solfato di protamina e la vitamina K influenzino l’attività anticoagulante di rivaroxaban. In soggetti trattati con rivaroxaban l’esperienza con l’acido tranexamico è limitata mentre non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina. Non esistono nè un razionale scientifico diun possibile beneficio nè esperienze con l’uso dell’emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, inibitore diretti del fattore Xa, codice ATC:

B01AF01

Meccanismo d’azione Rivaroxaban è un inibitore diretto altamente selettivo del fattore Xa con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe la via intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione del sangue, e inibisce sia la formazione della trombina che lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

Effetti farmacodinamici Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato dal rivaroxaban in misura dosedipendente con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (il valore di r è uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere utilizzato per altri anticoagulanti. Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, ipercentili 5/95 del PT (Neoplastin) 2 – 4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quando l’effetto è massimo) sono stati compresi tra 13 a 25 s (valori al basale prima dell’intervento chirurgico da 12 a 15 s). In uno studio di farmacologia clinica sulla possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti adulti sani (n=22) sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di PCC, un PCC a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un PCC a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 fattori ha ridotto i valori medi del PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il PCC a 4 fattori. Al contrario, il PCC a 3 fattori ha avuto un maggiore e più rapido effetto complessivo di antagonizzare le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9). Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il HepTest sono aumentati in misura dosedipendente; tuttavia, non sono consigliati per valutare glieffetti farmacodinamici di rivaroxaban. Non è necessario monitorare i parametri della coagulazione durante il trattamento con rivaroxaban nella pratica clinica. Tuttavia, se clinicamente indicato, i livelli di rivaroxaban possono essere misurati mediante test quantitativi anti-fattore Xa calibrati (vedere paragrafo 5.2).

Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio. Il programma clinico di rivaroxaban è stato creato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban per la prevenzione del TEV, cioè della trombosi venosa profonda (TVP) prossimale e distale e dell’embolia polmonare (EP) in pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori. Oltre 9.500 pazienti (7.050 sottoposti a interventi di sostituzione totale dell’anca e 2.531 sottoposti a interventi di sostituzione totale del ginocchio) sono stati studiati in studi clinici di fase III controllati, randomizzati in doppio cieco, che hanno costituito il programma RECORD. Il trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno (od) iniziato non prima di 6 ore dopo l’intervento è stato confrontato con il trattamento con enoxaparina 40 mg una volta al giorno iniziato 12 ore prima dell’intervento. In tutti e tre gli studi di fase III (vedere tabella 4), il rivaroxaban ha ridotto in misura significativa la frequenza di TEV totale (qualsiasi TVP rilevata tramite venografia o sintomatica, EP non fatale e decesso) e di TEV maggiore (TVP prossimale, EP non fatale e decesso correlato al TEV) che rappresentano gli endpoint predefiniti primari di efficacia e i principali endpoint secondari. Inoltre, in tutti e tre gli studi la frequenza di TEV sintomatici (TVP sintomatica, EP non fatale, decesso correlato al TEV) è stata inferiore nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto ai pazienti trattati con enoxaparina. Il principale endpoint di sicurezza, il sanguinamento maggiore, ha mostrato frequenze comparabili per i pazienti trattati con rivaroxaban 10 mg rispetto ai pazienti trattati con enoxaparina 40 mg. Tabella 4: Dati di efficacia e sicurezza derivati dagli studi clinici di fase III

	RECORD 1	RECORD 2	RECORD 3
Popolazione di studio	4.541 pazienti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione totale dell’anca	2.509 pazienti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione totale dell’anca	2.531 pazienti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione totale del ginocchio
Posologia e durata del trattamento dopo l’intervento chirurgico	Rivaroxaban Enoxaparinap 10 mg 1 40 mg una volta al volta al giorno giorno 35 ± 4 35 ± 4 giorni giorni	Rivaroxaban Enoxaparina p 10 mg 1 40 mg 1 volta al volta al giorno giorno 35 ± 4 12 ± 2 giorni giorni	Rivaroxaban Enoxaparina p 10 mg 1 40 mg 1 volta al volta al giorno giorno 12 ± 2 12 ± 2 giorni giorni
TEV totale	18 (1,1%) 58 (3,7%) < 0,001	17 (2,0%) 81 (9,3%) < 0,001	79 (9,6%) 166 (18,9%)< 0,001
TEV maggiore	4 (0,2%) 33 (2,0%) < 0,001	6 (0,6%) 49 (5,1%) < 0,001	9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01
TEV sintomatico	6 (0,4%) 11 (0,7%)	3 (0,4%) 15 (1,7%)	8 (1,0%) 24 (2,7%)
Sanguinamenti maggiori	6 (0,3%) 2 (0,1%)	1 (0,1%) 1 (0,1%)	7 (0,6%) 6 (0,5%)

L’analisi dei risultati cumulativi degli studi di fase III ha confermato i dati ottenuti neisingoli studi sulla riduzione di TEV totale, TEV maggiore e TEV sintomatico con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno rispetto all’enoxaparina 40 mg una volta al giorno.

Oltre al programma di fase III RECORD, è stato condotto uno studio di coorte post-autorizzativo, non interventistico, in aperto (XAMOS) su 17.413 pazienti sottoposti ad intervento di chirurgia ortopedica maggiore dell’anca o del ginocchio, per confrontare rivaroxaban con altre tromboprofilassi farmacologiche (standard of care) nella reale pratica clinica. Il TEV sintomatico si è verificato in 57 pazienti (0,6%) del gruppo trattato con rivaroxaban (n=8.778) e in 88 pazienti (1,0%) del gruppo trattato con standard of care (n=8.635; HR 0,63; IC 95% 0,43-0,91); popolazione studiata per la sicurezza). Il sanguinamento maggiore si è verificato in 35 (0,4%) e in 29 (0,3%) pazienti rispettivamente del gruppo trattato conrivaroxaban e del gruppo trattato con standard of care (HR 1,10; IC 95% 0,67-1,80). Pertanto, i risultati sono stati coerenti con i risultati degli studi registrativi randomizzati.

Trattamento della TVP, EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nel trattamento iniziale e continuativo della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive. Oltre 12.800 pazienti sono stati studiati in quattro studi clinici randomizzati controllati di fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension e Einstein Choice). ed inoltre è stata condotta una pooled analisi predefinita degli studi Einstein DVT ed Einstein PE. La durata complessiva del trattamento combinato in tutti gli studi è stata fino a 21 mesi.

Nello studio Einstein DVT 3.449 pazienti con TVP acuta sono stati studiati per il trattamento della TVP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (i pazienti che presentavano EP sintomatica sono stati esclusi da questo studio). La durata del trattamento era di 3, 6 o 12 mesi a seconda della valutazione clinica dello sperimentatore. Nelle prime 3 settimane di trattamento della TVP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno. In seguitoè stato somministrato rivaroxaban 20 mg una volta al giorno.

Nello studio Einstein PE sono stati studiati 4.832 pazienti con EP acuta per il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento è stata di 3, 6 o 12 mesi a seconda della valutazione clinica dello sperimentatore. Per il trattamento iniziale dell’EP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno per tre settimane. In seguito è stato somministrato rivaroxaban 20 mg una volta al giorno. Sia nello studio Einstein DVT che nello studio Einstein PE, il regime di terapeutico di confronto era costituito da enoxaparina somministrata per almeno 5 giorni in associazione con il trattamento con antagonisti della vitamina K fino a quando il PT/ INR era nell’intervallo terapeutico ( 2.0). Il trattamento continuava con unadose di antagonista della vitamina K titolata per mantenere i valori di PT/INR entro l’intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0.

Nello studio Enstein Extension 1.197 i pazienti con TVP o EP sono stati studiati per la prevenzione delle recidive di TVP e di EP. La durata del trattamento è stata di altri 6 o 12 mesi nei pazienti che avevano completato il trattamento per il tromboembolismo venoso da 6 a 12 mesi, in base alla valutazione clinica dello sperimentatore. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con il placebo.

Negli studi Einstein DVT, PE ed Extension sono stati usati gli stessi endpoint di efficacia primario e secondario predefiniti. L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale. L’endpoint di efficacia secondario era definito come l’insieme di TVP recidivante, EP non fatale e mortalità per qualsiasi causa. Nello studio Einstein Choice, 3.396 pazienti con TVP sintomatica confermata e/o EP che hanno completato 6-12 mesi di trattamento anticoagulante sono stati studiati per la prevenzione della EP fatale o della TVP o EP sintomatica recidivante non fatale. I pazienti con l’indicazione di continuare la terapia anticoagulante a dosi terapeutiche sono stati esclusi dallo studio. La durata del trattamento è stata di 12 mesi a seconda della data di randomizzazione di ogni soggetto (mediana: 351 giorni). Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e rivaroxaban 10 mg una volta al giorno sono stati confrontati con 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno. L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale. Nello studio Einstein DVT (vedere Tabella 5) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore aenoxaparina/AVK per l’endpoint di efficacia primario (p < 0,0001 (test di non-inferiorità); rapport di rischio (Hazard Ratio, HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test di superiorità)). Il beneficio clinico netto prespecificato (endpoint di efficacia primario più eventi di sanguinamento maggiore) è stato riportato con un HR di 0,67 ((IC 95%: 0,47 – 0,95), valore nominale di p = 0,027) a favore di rivaroxaban. I valori di INR rientravano nell’intervallo terapeutico mediamente nel 60,3% del tempo per una durata media di trattamento di 189 giorni e per il 55,4%, 60,1% e 62,8% del tempo nei gruppi la cui durata di trattamento prevista era di 3, 6 e 12 mesi rispettivamente. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK, non c’è stata una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range di 2,0 – 3,0) nei terzili di uguali dimensioni e l’incidenza di TEV recidivante (p=0,932 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban rispetto a warfarin era 0,69 (IC 95%: 0,35 – 1,35).

I tassi di incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi di sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevanti) e l’endpoint di sicurezza secondario (eventi di sanguinamento maggiore) erano simili per entrambi i gruppi di trattamento.

Tabella 5: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein DVT

Popolazione in studio	3.449 pazienti con trombosi venosa profonda acuta sintomatica
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N=1.731	Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=1.718
TEV recidivante sintomatico *	36 (2,1%)	51 (3,0%)
EP recidivante sintomatica	20 (1,2%)	18 (1,0%)
TVP recidivante sintomatica	14 (0,8%)	28 (1,6%)
EP e TVP sintomatiche	1 (0,1%)	0

EP fatale/morte in cui EP non può essere esclusa	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevante	139 (8,1%)	138 (8,1%)
Eventi di sanguinamento maggiore	14 (0,8%)	20 (1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK * p < 0,0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiorità)

Nello studio Einstein PE (vedere Tabella 6) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferioread enoxaparina/ AVK per l’endpoint primario di efficacia (p = 0,0026 (test di non-inferiorità); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi di sanguinamento maggiore) è stato riportato con un HR di 0,849 ((IC 95%: 0,633 – 1,139), valore nominaledi p = 0,275). I valori INR rientravano nell’intervallo terapeutico in media per il 63% del tempo per una durata media di trattamento di 215 giorni e per il 57%, 62% e 65% del tempo nei gruppi la cui durata del trattamento prevista era di 3, 6 e 12 mesi rispettivamente. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK, non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range di 2,0 – 3,0) nei terzili di uguali dimensioni e l’incidenza di TEV recidivante (p=0,082 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban rispetto awarfarin era 0,642 (IC 95%: 0,277 – 1,484).

I tassi di incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi di sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevanti) erano leggermente più bassi nel gruppo trattato con rivaroxaban (10,3% (249/2412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (11,4% (274/2405)). L’incidenza dell’endpoint di sicurezza secondario (eventi di sanguinamento maggiore) era più bassa nel gruppo trattato con rivaroxaban (1,1% (26/2412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (2,2% (52/2405)) con un HR 0,493 (IC 95%: 0,308 – 0,789).

Tabella 6: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein PE

Popolazione in studio	4.832 pazienti con EP sintomatica acuta
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N=2.419	Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=2.413
TEV recidivante sintomatico *	50 (2,1%)	44 (1,8%)
EP recidivante sintomatica	23 (1,0%)	20 (0,8%)
TVP recidivante sintomatica	18 (0,7%)	17 (0,7%)
EP e TVP sintomatiche	0	2 (<0,1%)
EP fatale/morte in cui EP non può essere esclusa	11 (0,5%)	7 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevante	249 (10,3%)	274 (11,4%)
Eventi di sanguinamento maggiore	26 (1,1%)	52 (2,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK * p < 0,0026 (non-inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)

È stata condotta una pooledanalysis predefinita sugli endpoint degli studi Einstein DVT e PE (vedere tabella 7). Tabella 7: Risultati di efficacia e sicurezza della pooledanalysis degli studi di fase III Einstein DVT ed Einstein PE

Popolazione di studio	8.281 pazienti con TVP sintomatica acuta o EP
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N=4.150	Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=4.131
TEV recidivante sintomatico *	86 (2,1%)	95 (2,3%)
EP recidivante sintomatica	43 (1,0%)	38 (0,9%)
TVP recidivante sintomatica	32 (0,8%)	45 (1,1%)
EP e TVP sintomatiche	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
EP fatale/morte in cui EP non può essere esclusa	15 (0,4%)	13 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevante	388 (9,4%)	412 (10,0%)
Eventi di sanguinamento maggiore	40 (1,0%)	72 (1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK * p < 0,0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)

Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi di sanguinamento maggiore) della pooledanalysis è stato riportato con un HR di 0,771 ((IC 95%: 0,614 – 0,967), valore nominale di p = 0,0244).

Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 8) rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli endpoint di efficacia primario e secondario. Per l’endpoint di sicurezza primario (eventi di sanguinamento maggiore) c’è stato un tasso di incidenza numericamente più elevato ma non significativo nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo. Per l’endpoint di sicurezza secondario (eventi di sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevanti) sono stati osservati tassi più alti nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo.

Tabella 8: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension

Popolazione in studio	1.197 pazienti hanno continuato il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana) 6 o 12 mesi N=602	Placebo 6 or 12 mesi N=594
TEV recidivante sintomatico *	8 (1,3%)	42 (7,1%)
EP recidivante sintomatica	2 (0,3%)	13 (2,2%)
TVP recidivante sintomatica	5 (0,8%)	31 (5,2%)
EP fatale/morte in cui EP non può essere esclusa	1 (0,2%)	1 (0,2%)
Eventi di sanguinamento maggiore	4 (0,7%)	0 (0,0%)

Eventi di sanguinamentonon maggiore 32 7 ma clinicamente rilevanti (5,4%) (1,2%) a) Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno * p < 0,0001 (superiorità), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

Nello studio Einstein Choice (Tabella 9) rivaroxaban 20 mg e 10 mg sono stati entrambi superiori a 100 mg di acido acetilsalicilico per l’endpoint primario di efficacia. L’endpoint primario di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiore) è risultato simile nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg e 10 mg una volta al giorno rispetto a 100 mg di acido acetilsalicilico.

Tabella 9: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Choice

Popolazione in studio	3.396 pazienti hanno continuato la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose del trattamento	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno N=1.107	Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno N=1.127	ASA 100 mg una volta al giorno N=1.131
Durata mediana del trattamento [scarto interquartile]	349 [189-362] giorni	353 [190-362] giorni	350 [186-362] giorni
TEV recidivante sintomatico	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
EP recidivante sintomatica	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
TVP recidivante sintomatica	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
EP fatale/ morte in cui EP non può essere esclusa	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
TEV recidivante sintomatico IM, ictus o embolia sistemica non SNC	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
Eventi di sanguinamento maggiore	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
Sanguinamento non maggiore ma clinicamente rilevante	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
TEV recidivante sintomatico o sanguinamento maggiore (beneficio clinico netto)	23 (2,1%)+	17 (1,5%)++	53 (4,7%)

* p<0,001 (superiorità) rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (superiorità) rivaroxaban 10 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,26 (0,14-0,47) +Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,44 (0,270,71), p=0,0009 (nominale) ++Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,32 (0,180,55), p<0,0001 (nominale)

Oltre al programma di fase III EINSTEIN, è stato condotto uno studio di coorte prospettico, non interventistico, in aperto (XALIA) con obiettivo principale la valutazione comprendente TEV recidivante, sanguinamenti maggiori e morte. Sono stati arruolati 5.142 pazienti con TVP acuta per studiare la sicurezza a lungo termine di rivaroxaban rispetto alla terapia anticoagulante “standard of care” nella pratica clinica. I tassi di sanguinamenti maggiori, TEV recidivante e morti per qualsiasi causa sono stati per rivaroxaban rispettivamente lo 0,7%, 1,4% e 0,5%. I pazienti presentavano al basale delle differenze tra cui l’età, la presenza/assenza di cancro e la compromissione della funzionalità renale. L’analisi statistica prespecificata e stratificata tramite propensity-score è stata utilizzata al fine di ridurre le differenze al basale, ma fattori di confondimento residui possono, nonostante ciò, influenzare i risultati. Gli HR corretti nel confronto tra rivaroxaban e la terapia standard of care per sanguinamenti maggiori, TEV recidivante e morti per qualsiasi causa erano rispettivamente 0,77 (IC 95% 0,40 – 1,50), 0,91 (IC 95% 0,54 – 1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24 – 1,07). Questi risultati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito in questa indicazione.

Pazienti con sindrome antifosfolipidica triplo positivi ad alto rischio In uno studio, multicentrico randomizzato e in aperto, promosso da uno sperimentatore indipendente con aggiudicazione in cieco degli endpoint, rivaroxaban è stato confrontato con warfarin in pazienti con storia di trombosi, con diagnosi di sindrome antifosfolipidica e ad alto rischio di eventi tromboembolici (positività a tutti i 3 test degli anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina, e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I). Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo l’arruolamento di 120 pazienti a causa di un eccesso di eventi tromboembolici tra i pazienti nel braccio rivaroxaban. La durata media di follow-up è stata di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 mL/min) e 61 pazienti a warfarin (INR 2,0-3,0). Eventi tromboembolici si sono verificati nel 12% dei pazienti randomizzati a rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti del miocardio). Nessun evento è stato riportato nei pazienti randomizzati a warfarin. Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 4 pazienti (7%) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo warfarin.

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Rivaroxaban è rapidamente assorbito e le concentrazioni massime (C ) si riscontrano 2 – 4 ore dopo max l’assunzione della compressa. L’assorbimento orale di rivaroxaban è quasi completo e la biodisponibilità orale è elevata (80 – 100%) per la compressa da 2,5 mg e da 10 mg, indipendentemente dalle condizioni di digiuno/alimentazione. L’assunzione con il cibo non influisce sull’AUC o sulla C di rivaroxaban alla dose di 2,5 mg e 10 mg. max Le compresse di rivaroxaban da 2,5 mg e 10 mg possono essere assunte con o senza cibo. La farmacocinetica di rivaroxaban è approssimativamente lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno. A dosi più elevate rivaroxaban presenta un assorbimento limitato dalla dissoluzione con biodisponibilità ridotta e tasso di assorbimento diminuito con l’aumento della dose. Ciò è più marcato a digiuno che dopo i pasti. La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata con variabilità inter-individuale (CV%) compresa trail 30% e il 40%, a parte il giorno dell’intervento chirurgico e il giorno successivo quando la variabilità dell’esposizione è elevata (70%). L’assorbimento di rivaroxaban dipende dalla sua sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. È stata segnalata una diminuzione del 29% e del 56% di AUC e C rispetto alla compressa quando rivaroxaban max granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione è ulteriormente ridotta quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, si deve evitare la somministrazione di rivaroxaban distalmente rispetto allo stomaco in quanto ciò può comportare una riduzione dell’assorbimento e della relativa esposizione a rivaroxaban. La biodisponibilità (AUC e C ) è stata paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via max orale come compressa frantumata mescolata in purea di mele, o sospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido, rispetto a una compressa intera. Dato il profilo farmacocinetico di rivaroxaban prevedibile e proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità derivati da questo studio sono verosimilmente applicabili a dosi minori di rivaroxaban. Distribuzione Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 92% – 95%, con l’albumina sierica come principale componente legante. Il volume di distribuzione è moderato con un V di circa 50 litri. ss

Biotrasformazione ed eliminazione Della dose di rivaroxaban somministrata, circa 2/3 subisce degradazione metabolica, con metà che viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreta direttamente per via renale come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente attraverso la secrezione renale attiva. Rivaroxaban è metabolizzato tramite CYP3A4, CYP2J2 e meccanismi CYP-indipendenti. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i principali siti di biotrasformazione. In baseai dati ottenuti in vitro rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e BCRP (proteina di resistenza al cancro al seno, breast cancer resistance protein). Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti principali o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 L/h, rivaroxaban può essere classificato come una sostanza a bassa clearance. Dopo la somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale l’eliminazione diventa limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione del rivaroxaban dal plasma avviene con emivite terminali medie di 5-9 ore in soggetti giovani e con emivite terminali medie di 11-13 ore in soggetti anziani.

Popolazioni speciali

Genere Non sono emerse differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica tra pazienti di genere maschile e femminile.

Popolazione anziana I pazienti anziani hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto ai pazienti più giovani, con valori di AUC medi superiori di circa 1,5 volte, principalmente a causa della ridotta clearance totale e renale (apparente). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Diverse categorie di peso Gli estremi del peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Differenze interetniche Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti tra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi per quanto riguarda la farmacocinetica e la farmacodinamica di rivaroxaban.

Compromissione epatica I pazienti cirrotici con compromissione epatica lieve (classificati come Child Pugh A) hanno mostrato solo lievi cambiamenti nella farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), quasi paragonabile al gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con compromissione epatica moderata (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban era aumentata significativamente di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del medicinale non legato era aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti avevano anche ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, analogamente ai pazienti con compromissione renale moderata. Non ci sono dati in pazienti con compromissione epatica severa. L’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte nei pazienti con compromissione epatica moderata rispetto ai volontari sani; il prolungamento del PT è risultato similmente aumentato di 2,1 volte. I pazienti con compromissione epatica moderata erano più sensibili al rivaroxaban con conseguente aumento dell’inclinazione della correlazione PK/ PD tra concentrazione e PT. Rivaroxaban Tecnigen è controindicato nei pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale C’è stato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla diminuzione della funzione renale, come valutato attraverso le misurazioni della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50 – 80 mL/ min), moderata (clearance della creatinina 30 – 49 mL/ min) e severa (clearance della creatinina 15 – 29 mL/ min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) erano aumentate rispettivamente di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici erano più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e severa l’inibizione complessiva dell’attività del fattore Xa era aumentata rispettivamente di 1,5, 1,9 e 2,0 volte rispetto ai volontari sani; il prolungamento del PT era similmente aumentato di 1,3, 2,2 e 2,4 volte rispettivamente. Non ci sono dati in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile. L’uso non è raccomandato in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min. Rivaroxaban Tecnigen deve essere utilizzato con cautela in pazienti con clearance della creatinina 15 – 29 mL/min (vedere paragrafo 4.4).

Dati farmacocinetici nei pazienti Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban per la prevenzione del TEV che ricevono 10 mg una volta al giorno la concentrazione media geometrica (intervallo di previsione del 90%) dopo 2 – 4 ore e circa 24 ore dopo la dose (che rappresentano approssimativamente le concentrazioni massime e minime durante l’intervallo di dose) era rispettivamente 101 (7 – 273) e 14 (4 – 51) mcg/L.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint di PD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, Heptest) è stato valutato dopo la somministrazione di un ampio spettro di dosi (5 – 30 mg due volte al giorno). Il rapporto tra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del fattore Xa è stato descritto in maniera ottimale da un modello E . Per il PT, il modello di intercettazione lineare generalmente descriveva meglio i dati. A max seconda dei diversi reagenti PT utilizzati, lo slope (la pendenza) differiva notevolmente. Quando è stato usato PT Neoplastin, la PT basale era di circa 13 s e lo slope era di circa 3-4 s/(100 mcg/L). I risultati delle analisi PK/PD nelle fasi II e III erano comparabili con i dati stabiliti nei soggetti sani. Nei pazienti, il fattore Xa e il PT al basale sono stati influenzati dall’intervento chirurgico con conseguente differenza nel rapporto concentrazione-pendenza della curva del PT tra il giorno successivo all’intervento e lo stato stazionario.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nei bambini e adolescenti fino a 18 anni nell’indicazione della prevenzione primaria del TEV.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità giovanile. Gli effetti osservati negli studi di tossicità a dosi ripetute erano dovuti principalmente all’eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nei ratti sono stati osservati, livelli plasmatici aumentati di IgG e di IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti. Nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Studi su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva correlata al meccanismo d’azione farmacologica di rivaroxaban (ad es. complicazioni emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti sono state osservate tossicità embrionale-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple di colore chiaro) e una maggiore incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale sui ratti è stata osservata una ridotta vitalità della prole a dosi tossiche per le madri.

6. INDICAZIONI FARMACEUTICHE

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina. Croscarmellosa sodica. Lattosio monoidrato. Ipromellosa. Sodio laurilsolfato. Magnesio stearato. Silicato di calcio. Amido di mais.

Film di rivestimento Macrogol. Ipromellosa (E464). Lattosio monoidrato. Titanio diossido (E 171). Ossido di ferro rosso (E 172). Ossido di ferro giallo (E 172).

06.2 Incompatibilità

Non applicabile.

06.3 Periodo di validità

30 mesi.

Compresse frantumate Le compresse di rivaroxaban frantumate sono stabili in acqua e in purea di mele fino a 4 ore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Rivaroxaban Tecnigen compresse rivestite con film sono confezionate in blister opaco OPA/Alu/PVC

• Alu in confezioni da 5, 10, 30 e 100 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate .

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente..

Frantumazione delle compresse Le compresse di rivaroxaban possono essere frantumate e sospese in 50 mL di acqua e somministrate tramite una sonda nasogastrica o una sonda di alimentazione gastrica dopo aver confermato il posizionamento gastrico della sonda. Successivamente, la sonda deve essere lavata con acqua. Poiché l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo, la somministrazione di rivaroxaban in posizione distale rispetto allo stomaco deve essere evitata, in quanto ciò può comportare un assorbimento ridotto e quindi una ridotta esposizione al principio attivo. L’alimentazione enterale non è richiesta immediatamente dopo la somministrazione delle compresse da 10 mg.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tecnigen Srl, via Galileo Galilei 40, 20092, Cinisello Balsamo, Milano, Italia.

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

AIC 050948013 “10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 5 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL.

AIC 050948025 “10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL. AIC 050948037 “10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL. AIC 050948049 “10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL.

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Rivaroxaban Tecnigen 15 mg compresse rivestite con film.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita contiene 15 mg di rivaroxaban.

Eccipienti con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 33,989 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Questo medicinale contiene meno di un 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa) Compresse rivestite con film rosa scuro, rotonde, biconvesse con un diametro di 5,0 mm.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio, quali insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti. (Vedere paragrafo 4.4 per pazienti con EP emodinamicamente instabili).

Popolazione pediatrica Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione delle recidive di TEV nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni e di peso compreso tra 30 kg e 50 kg dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica La dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno e corrisponde alla dose massima raccomandata.

La terapia con Rivaroxaban TecniGen deve essere proseguita a lungo termine a condizione che il beneficio legato alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica superi il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumere immediatamente Rivaroxaban Tecnigen e continuare il giorno successivo con l’assunzione monogiornalieraraccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP La dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta o dell’EP è 15 mg due volte al giorno per le prime tre settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno per la prosecuzione del trattamento e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Una terapia di breve durata (almeno 3 mesi) deve essere presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP provocata da fattori di rischio transitori maggiori (p.e. intervento chirurgico maggiore recente o trauma). Una terapia di maggiore durata va presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP provocata ma non correlata a fattori di rischio transitori maggiori, in caso di TVP o EP non provocata, o in caso di anamnesi di TVP o EP recidivante.

Quando è indicata una profilassi delle recidive di TVP edEP di lunga durata (dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesiper TVP o EP), la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti considerati ad alto rischio di TVP o EP recidivante, come quelli con comorbilità complicate, o che hanno manifestato TVP o EP recidivante in corso di profilassi di lunga durata con Rivaroxaban Tecnigen 10 mg una volta al giorno, deve essere presa in considerazione una dose di Rivaroxaban Tecnigen 20 mg una volta al giorno.

La durata della terapia e la selezione della dose devono essere personalizzate dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento in rapporto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

	Periodo temporale	Schema posologico	Dose giornaliera totale
Trattamento e prevenzione della TVP e della EP recidivante	Giorno 1-21	15 mg due volte al giorno	30 mg
	Giorno 22 e successivi	20 mg una volta al giorno	20 mg
Prevenzione della TVP e della EP recidivante	Dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP	10 mg una volta al giorno o 20 mg una volta al giorno	10 mg o 20 mg

In caso di dimenticanza di una dose durante la fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorno 1 – 21), il paziente deve assumere Rivaroxaban Tecnigen immediatamente, per garantire l’assunzione giornaliera di 30 mg di Rivaroxaban Tecnigen. In questo caso possono essere assunte contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giorno successivo, il paziente deve continuare con l’assunzione abituale raccomandata di 15 mg due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose durante la fase di trattamento con assunzione monogiornaliera, il paziente deve assumere immediatamente Rivaroxaban Tecnigen e continuare il giorno successivo con l’assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive di TEV in bambini e adolescenti Il trattamento con Rivaroxaban Tecnigen di bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale (vedere paragrafo 5.1).

La dose per i bambini e gli adolescenti è calcolata in base al peso corporeo. − Peso corporeo da 30 a 50 kg:

è raccomandata una dose di 15 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Questa è la dose massima giornaliera. − Peso corporeo pari o superiore a 50 kg:

è raccomandata una dose di 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Questa è la dose massima giornaliera.

Il peso del bambino deve essere monitorato e la dose riesaminata regolarmente. Questo al fine di garantire il mantenimento di una dose terapeutica. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati solo in base ai cambiamenti del peso corporeo.

Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 mesi nei bambini e negli adolescenti. Quando clinicamente necessario, il trattamento può essere esteso fino a 12 mesi. Non ci sono dati disponibili a supporto di una riduzione della dose nei bambini dopo 6 mesi di trattamento. Il rapport beneficio-rischio della prosecuzione della terapia dopo 3 mesi deve essere valutato su base individuale tenendo conto del rischio di recidiva di trombosi rispetto al potenziale rischio di sanguinamento.

Se si dimentica una dose, la dose dimenticata deve essere assunta non appena possibile dopo essersene accorti, ma solo se nellostesso giorno. Se ciò non fosse possibile, il paziente deve saltare la dose e continuare con la dose successiva come prescritto. Il paziente non deve prendere due dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Tecnigen − Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica:

il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Rivaroxaban Tecnigen iniziata quando il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR, International Normalised Ratio) è ≤ 3,0. − Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive negli adulti e trattamento del TEV e prevenzione delle recidive nei pazienti pediatrici:

il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Rivaroxaban Tecnigen iniziatauna volta che l’INR è ≤ 2,5. Nei pazienti che passano dagli AVK a Rivaroxaban Tecnigen, dopo l’assunzione di Rivaroxaban Tecnigen i valori dell’INR saranno falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Rivaroxaban Tecnigen e pertanto non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio da Rivaroxaban Tecnigen agli antagonisti della vitamina K (AVK) Durante il passaggio da Rivaroxaban Tecnigen agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Rivaroxaban Tecnigen può contribuire a innalzare l’INR. Nei pazienti che passano da Rivaroxaban Tecnigen agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a quando l’INR è ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard, mentre, successivamente, sarà basata sull’INR.Nella fase di trattamento concomitante con Rivaroxaban Tecnigen e AVK l’INR non deve essere determinato prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di Rivaroxaban Tecnigen, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Rivaroxaban Tecnigen, il’INR può essere eseguito in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Pazienti pediatrici I bambini che passano da Rivaroxaban Tecnigen agli AVK devono continuare il trattamento con Rivaroxaban Tecnigen per 48 ore dopo la prima dose di AVK Dopo 2 giorni di co-somministrazione si deve effettuare un esame dell’INR prima della successiva dose programmata di Rivaroxaban Tecnigen. Si consiglia di proseguire con la co-somministrazione di Rivaroxaban Tecnigen e AVK finchè l’INR non è≥ 2,0. Una volta che Rivaroxaban TecniGen è stato interrotto l’esame dell’INR può essere effettuato in modo affidabile24 ore dopo l’ultima dose (vedere sopra e paragrafo 4.5).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Rivaroxaban Tecnigen Per i pazienti adulti e pediatrici che sono in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Rivaroxaban Tecnigen da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione programmata del medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazionecontinuat(ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).

Passaggio da Rivaroxaban Tecnigen agli anticoagulanti parenterali Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando la dose successiva di Rivaroxaban Tecnigen avrebbe dovuto essere somministrata.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Adulti I limitati dati clinici per pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15 – 29 mL/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto, Rivaroxaban Tecnigen deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non è raccomandato l’uso nei pazienti con clearance della creatinina <15 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/ min) o severa (clearance della creatinina 15- 29 ml/ min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

− Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, la dose raccomandata è 15 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

− Per il trattamento della TVP, il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP edEP: i pazienti devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno per le prime 3 settimane. Successivamente, quando la dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno, una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno deve essere presa in considerazione se il rischio di sanguinamento valutato per il paziente è superiore al rischio di recidiva di TVP edEP. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata su modelli farmacocinetici e non è stata studiata in ambito clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Quando la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, non è necessario alcun aggiustamento della dose rispetto alla dose raccomandata.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50 – 80 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica − Bambini e adolescenti con compromissione renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare 50 – 80 mL/min/1,73 m2): non è richiesto alcun aggiustamento della dose, in base ai dati ottenuti negli adulti e ai dati limitati nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.2). − Bambini e adolescenti con compromissione renale moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m2): Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato in quanto non ci sono dati clinici disponibili (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica Rivaroxaban Tecnigen è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamentoclinicamente significativo compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Non ci sono dati clinici disponibili su bambini con compromissione epatica.

Popolazione anziana Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Peso corporeo Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non sono dispionibili dati clinici in bambini con compromissione epatica. Genere Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2)

Pazienti sottoposti a cardioversione Rivaroxaban Tecnigen può essere iniziato o continuato nei pazienti che necessitino di cardioversione. Per la cardioversione guidata con ecocardiogramma transesofageo (TEE) in pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, il trattamento con Rivaroxaban Tecnigen deve essere iniziato almeno 4 ore prima della cardioversione per garantire un’adeguata anticoagulazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Per tutti i pazienti, prima di iniziare la cardioversione è necessario avere conferma che il paziente abbia assunto Rivaroxaban Tecnigen come prescritto. Le decisioni relative all’inizio e alla durata del trattamento devono essere prese tenendo in considerazionele raccomandazioni delle line guida ufficiali per il trattamento anticoagulante nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI (intervento coronarico percutaneo) con posizionamento di uno stent In pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che richiedono anticoagulazione orale e subiscono PCI con posizionamento di uno stent, c’è un’esperienza limitata con una dose ridotta di Rivaroxaban Tecnigen 15 mg una volta al giorno (o Rivaroxaban Tecnigen 10 mg una volta al giorno per pazienti con compromissione renale moderata [clearance della creatinina 30 – 49 mL/ min]) in aggiunta ad un inibitore di P2Y12 per un massimo di 12 mesi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1)

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nei bambini di età compresa tra 0 e < di 18 anni non sono state stabilite nell’indicazione prevenzione dell’ictus edell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Non ci sonodati disponibili. Pertanto, l’uso nei bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in indicazioni diverse dal trattamento del TEV e dalla prevenzione delle recidive di TEV.

Modo di somministrazione

Adulti Rivaroxaban Tecnigen è per uso orale. Le compresse possono essere assunte con del cibo (vedere paragrafo5.2).

Frantumazione di compresse Per i pazienti che non sono in grado di deglutire compresse intere, la compressa di Rivaroxaban Tecnigen può essere frantumata e mescolata con acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrata per via orale. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di Rivaroxaban Tecnigen, la dose deve essere seguita immediatamente dall’assunzione di cibo. La compressa frantumata può anche essere somministrata tramite sonda gastrica (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

Bambini e adolescenti di peso compreso tra 30 kg e 50 kg Rivaroxaban Tecnigen è per uso orale. Al paziente deve essere consigliato di deglutire la compressa con liquidi. La compressa, inoltre, deve essere assunta con del cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere assunte a circa 24 ore di distanza.

Nel caso in cui il paziente sputi immediatamente la dose o vomiti entro 30 minuti dall’assunzione della dose, deve essere somministrata una nuova dose. Tuttavia, se il paziente vomita più di 30 minuti dopo la dose, la dose non deve essere risomministrata e la dose successiva deve essere assunta come previsto.

La compressa non deve essere divisa nel tentativo di frazionarela dose. Frantumazione delle compresse I dosaggi di rivaroxaban 15 mg o 20 mg possono essere forniti frantumando la compressa da 15 mg o 20 mg e mescolandola con acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrarla per via orale. La compressa schiacciata può essere somministrata mediante sondanasogastrica o gastrica (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Emorragie clinicamente significative in atto.

Lesioni o condizioni, tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Ciò può includere ulcerazione gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale o oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale o intracerebrale.

Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate (UFH, unfractionated heparin), le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), I derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.) tranne in circostanze specifiche di cambiamento della terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le UFH siano somministrate a dosi necessarie per mantenere un catetere centrale aperto venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).

Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Si raccomanda sorveglianza clinica in linea con la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l’intera durata deltrattamento.

Rischio emorragico Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban Tecnigen devono essere attentamente monitoratiin relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Rivaroxaban Tecnigen deve essere sospesa in caso di emorragia severa (vedere paragrafo 4.9).

Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito- urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un’adeguata sorveglianza clinica, se ritenuto opportune, può essere importante effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti.

Diversi sottogruppi di pazienti, come descritto di seguito, presentano unaumentato rischio di sanguinamento. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di complicanze di sanguinamento e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Una riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un sito di sanguinamento.

Sebbene il trattamento con rivaroxaban non richieda un monitoraggio di routine dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione al rivaroxaban può contribuire a prendere decisioni cliniche, come nel caso di sovradosaggio e chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Popolazione pediatrica Nei bambini con trombosi del seno venoso cerebrale che hanno un’infezione del SNC sono disponibili dati limitati (vedere paragrafo 5.1). Il rischio di sanguinamento deve essere valutato con attenzione prima e durante la terapia con rivaroxaban

Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/ min) i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere significativamente aumentati (1,6 volte in media) il che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento. Rivaroxaban Tecnigen deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 mL/ min. Non è raccomandato l’uso nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/ min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Rivaroxaban Tecnigen deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale moderata che stanno assumendo contemporaneamente altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban, (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con altri medicinali L’uso di Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato in pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp e possono quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misuraclinicamente rilevante (in media 2,6 volte) che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Usare cautela se i pazienti sono trattati in concomitanza con medicinali che influiscono sull’emostasi quali i medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico (ASA) e gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di malattia gastrointestinale ulcerosa può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo 4.5).

Altri fattori di rischio emorragico Come per altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato in pazienti con rischio di sanguinamento aumentato, ad esempio:

• disturbi di sanguinamento congeniti o acquisiti;
• ipertensione arteriosa severa incontrollata;
• altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a

complicazioni emorragiche (ad es. malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo);

• retinopatia vascolare;
• bronchiectasia o anamnesidi sanguinamento polmonare.

Pazienti con protesi valvolari Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi in pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR). La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state studiate in pazienti con protesi valvolari; pertanto, non vi sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte di rivaroxaban in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato per questi pazienti.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) tra cui rivaroxaban non sono raccomandati nei pazienti con una storia di trombosi ai quali è stata diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina, e anticorpi anti-beta 2glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato ad una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che si sottoposti a PCI con posizionamento di stent Sono disponibili dati clinici da uno studio interventistico con l’obiettivo primario di valutare la sicurezza in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent. I dati diefficacia in questa popolazione sono limitati (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Non ci sono dati disponibili per questa tipologia di pazienti con una storia di ictus/ attacco ischemico transitorio (TIA, transient ischaemic attack).

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi o embolectomia polmonare poiché la sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state valutate in queste condizioni cliniche.

Anestesia o puntura spinale/epidurale Quando viene utilizzata l’anestesia neuroassiale (anestesia spinale/epidurale) o la puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono a rischio di sviluppare un’ematoma epidurale o spinale che può causare una paralisi prolungata o permanente. Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o diuso concomitante di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere monitorati frequentemente per i segni ed i sintomi di compromissione neurologica (ad es. intorpidimento o debolezza delle gambe, o disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromessione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neuroassiale il medico deve valutare il potenziale rapporto tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è alcuna esperienza clinica per l’uso di rivaroxaban 15 mg in queste situazioni. Per ridurre il rischio potenziale di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban e anestesia neuroassiale (epidurale/spinale) o puntura spinale, è opportuno considerare il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. È preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare quando si stima che l’effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso. Tuttavia, i non è noto il tempo esatto per raggiungere in ciascun paziente un effetto anticoagulante sufficientemente basso. Per la rimozione di un catetere epidurale sulla base delle caratteristiche PK generali almeno deve trascorrere almeno il doppio dell’emivita, ad es. almeno 18 ore nei pazienti adulti giovani e 26 ore nei pazienti anziani dopo l’ultima somministrazione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.2). In seguito a rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 6 ore prima che venga somministrata la dose successiva di rivaroxaban. In caso di puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore. Non ci sono dati disponibili quando posizionare o rimuovereil catetere neuroassiale in bambini che assumono Rivaroxaban Tecnigen. In questi casi, interrompere rivaroxaban e prendere in considerazione l’uso di un anticoagulante parenterale a breve durata d’azione.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, Rivaroxaban Tecnigen 15 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell’intervento. Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio di sanguinamento deve essere valutato in base all’urgenza dell’intervento. Il trattamento con Rivaroxaban Tecnigen deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico a condizione che la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un’emostasi adeguata come stabilito in base alla valutazione del medico (vedere paragrafo 5.2). Popolazione anziana L’età avanzata può causare un del rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Reazioni dermatologiche Durante la sorveglianza post-marketing, sono state segnalate reazioni cutanee gravi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica e la sindrome di DRESS, in associazione con l’uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un’eruzione cutanea severa (ad es. diffusa, intensa e/ o eruzione cutanea con vescicole), o qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.

Informazioni sugli eccipienti Rivaroxaban Tecnigen contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. I dati di interazione sotto indicati sono stati ottenuti negli adulti e occorre prendere in considerazione le avvertenze di cui al paragrafo 4.4 per la popolazione pediatrica

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La co-somministrazione di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della C media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti max farmacodinamici: ciò può determinare un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo o con inibitori delle proteasi HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti di CYP3A4 e P-gp (vedere paragrafo 4.4).

Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, CYP3A4 oppure P-gp, aumentino in misura minore le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata come inibitore potente del CYP3A4 e inibitore moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e a un aumento di 1,4 volte della C . L’interazione con la claritromicina non è max probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).

Eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce in maniera moderata il CYP3A4 e la P-gp ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC e della C media di rivaroxaban. L’interazione con max eritromicina non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e a un aumento di 1,6 volte della C rispetto ai max soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha indotto un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della C max rispetto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato come un inibitore moderato del CYP3A4, ha determinato un aumento di 1,4 volte nell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,3 volte nella C max media. L’interazione con il fluconazolo non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).

A causa dei limitati dati clinici disponibili con dronedarone, la co-somministrazione con rivaroxaban dovrebbe essere evitata.

Anticoagulanti Dopo la somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) erivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa senza effetti aggiuntivi sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban. A causa del rischio di sanguinamentoaumentato, usare cautela se i pazienti sono trattati in concomitanza con altri anticoagulanti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

FANS/Inibitori dell’aggregazione piastrinica Dopo la somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naprossene non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso diè stato co-somministrazione di rivaroxaban e500 mg di acido acetilsalicilico. Clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg) ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento che non era correlato al grado di aggregazione piastrinica, ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa. Usare cautela se i pazienti sono trattati in concomitanza con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) e inibitori dell’aggregazione piastrinica perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

SSRI/SNRI Come per altri anticoagulanti è possibile che i pazienti siano maggiormente a rischio di sanguinamento in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI a causa del riportato effetto di questi farmaci sulle piastrine. Quando sono stati utilizzati contemporaneamente nel programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali numericamente più elevate di sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante in tutti i gruppi di trattamento.

Warfarin La transizione dei pazienti dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/ INR (Neoplastin) più che additivo (si possono osservare valori singoli di INR fino a 12) mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, è possibile utilizzare i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT ed Heptest perchè non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano solo l’effetto di rivaroxaban. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (C ) di rivaroxaban (24 ore dopo la valle precedente assunzione di rivaroxaban) in quanto in quel momento tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban con altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre leconcentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.

Altre terapie concomitanti Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) oppure omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme princpipali del CYP, come il CYP3A4.

Parametri di laboratorio I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono influenzati come prevedibile dal meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Tecnigen non sono state stabilite nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio intrinseco di sanguinamento e dell’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban Tecnigen è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento La sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Tecnigen non sono state stabilite nelle donne che allattano. I dati sugli animali indicano che il rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto Rivaroxaban Tecnigen è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia.

Fertilità Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban nell’uomo per valutare gli effetti sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nei ratti non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rivaroxaban Tecnigen ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Sono state segnalate reazioni avverse quali sincope (frequenza: non comune) e capogiro (frequenza:

comune) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in cui compaiono di queste reazioni avverse non devono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza del rivaroxaban è stata valutata in tredici studi di fase III su adulti, che hanno incluso 53.103 pazienti esposti al rivaroxaban e in due studi pediatrici di fase II ed uno di fase III, che hanno incluso 412 pazienti. Vedere gli studi di fase III elencati nella tabella 1. Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III negli adulti e nei bambini

Indicazione	Numero di pazienti*	Dose giornaliera totale	Durata massima del trattamento
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti ad interventi elettivi di sostituzione chirurgica dell’anca o del ginocchio	6.097	10 mg	39 giorni
Prevenzione del TEV in pazienti allettati	3.997	10 mg	39 giorni
Trattamento della TVP, EP e prevenzione delle recidive	6.790	Giorno 1 – 21: 30 mg Giorno 22 e successivi: 20 mg Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg	21 mesi
Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive del TEV in neonati a terminee e bambini di età inferiore ai 18 anni dopo l’inizio di un trattamento anticoagulante standard	329	Dose aggiustata in base al peso corporeo per ottenere un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per TVP con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno	12 mesi
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare	7.750	20 mg	41 mesi
Prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti dopo sindrome coronarica acuta (SCA)	10.225	Rispettivamente 5 mg o 10 mg, co-somministrati con ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina	31 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD	18.244	5 mg co-somministrati con ASA o 10 mg da solo	47 mesi

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono state i sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4. e “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” più avanti) (Tabella 2). I sanguinamenti più comunemente riportati sono stati epistassi (4,5 %) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8 %).

Tabella 2: Percentuali degli eventi di sanguinamento* e di anemia nei pazienti esposti arivaroxaban negli studi di fase III completati in adulti e bambini

Indicazione		Sanguinamento di	Anemia
		qualsiasi tipo
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti ad interventi elettivi di sostituzione chirurgica dell’anca o del ginocchio	6,8% dei pazienti		5,9% dei pazienti
Prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti allettati	12,6% dei pazienti		2,1% dei pazienti
Trattamento della TVP, EP e prevenzione delle recidive	23% dei pazienti		1,6% dei pazienti

Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive del TEV in neonati a termine e bambini di età inferiore a 18 anni dopo l’inizio di un trattamento anticoagulante standard	39,5% dei pazienti	4,6% dei pazienti
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare	28 per 100 anni paziente	2,5 per 100 anni paziente
Prevenzione degli eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA	22 per 100 anni paziente	1,4 per 100 anni paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD	6,7 per 100 anni paziente	0,15 per 100 anni paziente**

* Per tutti gli studi con rivaroxaban sono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi di sanguinamento. ** Nello studio COMPASS, vi è una bassa incidenza di anemia in quanto è stato applicato un approccio selettivo alla raccolta di eventi avversi.

Tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse riportate con Rivaroxaban Tecnigen sono riassunte nella Tabella 3 di seguito classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come:

molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti adulti in studi clinici di fase III o durante l’uso post-marketing*e in due studi di fase II e uno di fase III in pazienti pediatrici

Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia (incl. relativi parametri di laboratorio)	Piatrinosi (incl. conta delle piastrine aumentata)A, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
	Reazione allergica, dermatite allergica, angioedema e edema allergico		Reazioni anafilattiche, incluso shock anafilattico
Patologie del sistema nervoso
Capogiro, Cefalea	Emorragia cerebrale e intracranica, sincope
Patologie dell’occhio
Emorragia dell’occhio (incl. emorragia della congiuntiva)
Patologie cardiache
	Tachicardia
Patologia vascolari

Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Ipotensione, ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi, emottisi
Patologie gastrointestinali
Sanguinamento gengivale, emorragia del tratto grastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolori gastrointestinali e addominali, dispepsia, nausea, stipsiA, diarrea, vomitoA	Bocca secca
Patologie epatobiliari
Transaminasi aumentate	Compromissione epatica, bilirubina aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentataA, gamma-glutamil transferasi aumentataA	Itterizia, bilirubina coniugata aumentata (con o senza aumento concomitante dell’ALT), colestasi, epatite (incl. traumatismo epatocellulare)
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea	Orticaria		Syndrome di Stevens-Johnson / Necrolisi Epidermica Tossica, sindrome di DRESS
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessutoconnettivo
Dolore a un artoA	Emartrosi	Emorragia muscolare		Sindrome compartimentale secondaria a sanguinamento
Patologie renali e urinarie
Emorragia del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragiaB), compromissione renale (incl. creatinina ematica aumentata, urea ematica aumentata)				Insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a sanguinamento sufficiente a causare ipoperfusione

Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
FebbreA, edema periferico, diminuzione generale della forza e dell’energia (incl. stanchezza e astenia)	Sensazione di star poco bene (incl. malessere)	Edema localizzatoA
Esami diagnostici
	LDH aumentataA, lipasi aumentataA, amilasi aumentataA
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
Emorragia post- procedurale (incl. anemia post- operatoria ed emorragia della ferita), contusione, secrezione della feritaA		Pseudoaneurisma vascolareC

A: osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio B: osservato nel trattamento della TVP, EP e prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne <55 anni C: osservato come non comune nella prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di intervento coronarico percutaneo) * Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato. Poiché l’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse, in questa tabella non sono stati inclusi i dati dello studio COMPASS per il calcolo della frequenza.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate A causa del meccanismo d’azione farmacologico, l’utilizzo di Rivaroxaban Tecnigen può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o conclamato da qualsiasi tessuto o organo che possa causare anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la severità (incluso l’esito fatale) variano a seconda della posizione e del grado o dell’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione del sanguinamento”). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (es. epistassi, gengivali, gastrointestinali, genito-urinari incluso un sanguinamento vaginale anomalo o un aumento del sanguinamento mestruale) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidente. . Il rischio di sanguinamenti può essere aumentato in alcuni gruppi di pazienti, ad es. i pazienti con ipertensione arteriosa severa non controllata e/ o sottoposti ad un trattamento concomitante che influisc sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Il sanguinamento mestruale può essere intensificato e/o prolungato. Le complicanze emorragiche possono presentarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore inspiegabile, dispnea e shock inspiegabile. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca quali dolore toracico o angina pectoris. Per rivaroxaban sono state segnalate complicanze note secondarie a sanguinamenti severi quali la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta ad ipoperfusione. Di conseguenza, deve essere considerata la possibilità di emorragia nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente in terapia anticoagulante. Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza in bambini e adolescenti si basa sui dati di sicurezza ottenuti in due studi di fase II e di uno studio di fase III in aperto, controllati con confrontoattivo in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età. I risultati relative alla sicurezza sono stati generalmente simili con rivaroxaban e con il confronto nelle varie fasce di età pediatrica. Nel complesso, il profilo di sicurezza nei 412 bambini e adolescenti trattati con rivaroxaban è risultato simile a quello osservato nella popolazione adulta e coerente tra sottogruppi di età, sebbene la valutazione sia limitata dal ristretto numero di pazienti. Nei pazienti pediatrici, cefalea (molto comune, 16,7%), febbre (molto comune, 11,7%), epistassi (molto comune, 11,2%), vomito (molto comune, 10,7%), tachicardia (comune, 1,5%), aumento della bilirubina (comune, 1,5%) e aumento della bilirubina coniugata (non comune, 0,7%) sono stati segnalati più frequentemente che negli adulti. Coerentemente con la popolazione adulta, la menorragia è stata osservata nel 6,6% (comune) delle adolescenti dopo il menarca. La trombocitopenia osservata nell’esperienza post-marketing nella popolazione adulta è stata comune (4,6%) negli studi clinici pediatrici. Le reazioni avverse al farmaco nei pazienti pediatrici sono state principalmente di gravità lieve o moderata.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Negli adulti, rari casi di sovradosaggio fino a 600 mg sono stati segnalati senza complicanze di sanguinamento o altre reazioni avverse. I dati disponibili nei bamibini sono limitati. A causa dell’assorbimento limitato si prevede un effetto tetto con nessun ulteriore aumento dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori negli adulti, non esistono dati disponibili per dosi sovraterapeutiche nei bambini. È disponibile negli adulti uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, ma non è stato studiato nei bambini (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa). Si può prendere in considerazione l’uso di carbone attivo per ridurre l’assorbimento in caso di sovradosaggio di rivaroxaban.

Gestione del sanguinamento Qualora si verificasse una complicanza di sanguinamento in un paziente trattato con rivaroxaban, è opportuno ritardare la successiva somministrazione di rivaroxaban o interrompere il trattamento a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un’emivita di circa 5-13 ore negli adulti. L’emivita nei bambini stimata utilizzando approcci di modellizzazione della popolazione farmacocinetica (popPK) è più breve (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla severità e alla sede dell’emorragia. Potrebbe essere utilizzato un trattamento sintomatico appropriato se necessario, come la compressione meccanica (ad es. per epistassi severe), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo del sanguinamento, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o coagulopatia associate) o di piastrine. Se il sanguinamento non può essere controllato dalle misure di cui sopra, è opportuno prendere in considerazione la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, o di uno specifico agente antagonista procoagulante, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) oppure il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, attualmente l’esperienza clinica con l’utilizzo di questi medicinali è molto limitata negli adulti e nei bambini trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio in funzione del miglioramento del sanguinamento. A seconda della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve consultare un esperto della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

Non si prevede che il solfato di protamina e la vitamina K influenzino l’attività anticoagulante di rivaroxaban. L’esperienza con l’acido tranexamico è limitata mentre non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina negli adulti trattati con rivaroxaban. Non vi è alcuna esperienza dell’utilizzo di questi agenti nei bambini che ricevono rivaroxaban. Non esistono nè un razionale scientifico di un possible beneficio nè esperienze con l’uso dell’emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, inibitore diretto del fattore Xa, codice ATC:

B01AF01.

Meccanismo d’azione Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe la via intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione del sangue, e inibisce sia la formazione della trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

Effetti farmacodinamici Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dosedipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (il valore di r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR è calibrato e convalidato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti. Nei pazienti trattati con rivaroxaban per la TVP, l’EP e la prevenzione delle recidive, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 2 – 4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quandol’effetto è massimo) erano compresi tra 17 e 32 s per 15 mg dirivaroxaban due volte al giorno e tra 15 e 30 s per 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (8 – 16 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 15 mg due volte al giorno erano compresi tra da 14 e 24 s, mentre per 20 mg una volta al giorno (18 – 30 ore dopo l’assunzione della compressa) erano compresi tra 13 e 20 s. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con rivaroxaban per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 1 – 4 ore dopo l’assunzione della compressa (cioè al momento dell’effetto massimo) erano compresi tra 14 e 40 s neipazienti trattati con 20 mg una volta al giorno tra 10 e 50 s nei pazienti con compromissione renale moderata trattati con 15 mg una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (16 – 36 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 in pazienti trattati con 20 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s, ed in pazienti con compromissione renale moderata trattati con 15 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s..In uno studio di farmacologia clinica sulla possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti adulti sani (n=22) sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di PCC, un PCC a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un PCC a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo in 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il PCC a 4 fattori. Al contrario, il PCC a 3 fattori ha avuto un maggiore e più rapido effetto complessivo di antagonizzare le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9). Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il HepTest sono aumentati in misura dosedipendente; tuttavia, non sono consigliati per valutare glieffetti farmacodinamici di rivaroxaban. Non è necessario monitorare i parametri di coagulazione durante il trattamento con rivaroxaban nella pratica clinica. Tuttavia, se clinicamente indicato, i livelli di rivaroxaban possono essere misurati mediante test quantitativi anti-fattore Xa calibrati (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica PT (reagente Neoplastin), aPTT e test anti-Xa (con un test quantitativo calibrato) mostrano una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche nei bambini. La correlazione tra anti-Xa e concentrazioni plasmatiche è lineare con una pendenza vicina a 1. Possono verificarsi discrepanze individuali con valori anti-Xa più alti o più bassi rispetto alle concentrazioni plasmatiche corrispondenti. Non è necessario un monitoraggio di routine dei parametri di coagulazione durante il trattamento clinico con rivaroxaban. Tuttavia, se clinicamente indicato, le concentrazioni di rivaroxaban possono essere misurate mediante test quantitativi calibrati anti-fattore Xa in mcg/L (vedere la tabella 13 del paragrafo 5.2 per gli intervalli di concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban osservate nei bambini). Quando il test anti-Xa viene utilizzato per quantificare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban nei bambini deve essere considerato il limite inferiore di quantificazione. Non è stata stabilita una soglia per gli eventi di efficacia o di sicurezza.

Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non vavolare. Nello studio pivotal in doppio cieco ROCKET AF, 14.264 pazienti sono stati assegnati a rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno in pazienti con clearance della creatinina 30 – 49 mL/ min) o a warfarin titolato a un valore target di INR di 2,5 (intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0). Il tempo mediano di trattamento era di 19 mesi e la durata complessiva del trattamento è stata fino a 41 mesi. Il 34,9% dei pazienti è stato trattato con acido acetilsalicilico e l’11,4% con antiaritmico di classe III, incluso l’amiodarone.

Rivaroxaban non è risultato inferiore a warfarin per l’endpoint primario composito di ictus ed embolia sistemica non a carico del SNC. Nella popolazione “per-protocol” in trattamento, l’ictus o l’embolia sistemica si sono verificati in 188 pazienti in trattamento con rivaroxaban (1,71% all’anno) e in 241 pazienti in trattamento con warfarin (2,16% all’anno) (HR 0,79; IC 95%, 0,66 – 0,96; p<0,001 per noninferiorità). Tra tutti i pazienti randomizzati analizzati secondo ITT, gli eventi primari si sono verificati in 269 pazienti trattati con rivaroxaban (2,12% all’anno) e 306 con warfarin (2,42% all’anno) (HR 0,88; IC 95%, 0,74 – 1,03; p<0,001 per non-inferiorità; p=0,117 per superiorità). I risultati per gli endpoint secondari testati in ordine gerarchico nell’analisi ITT sono riportati nella tabella 4. Nei pazienti trattati con warfarin, i valori di INR rientravano nell’intervallo terapeutico (da 2,0 a 3,0) in media per il 55% del tempo (mediana, 58%; intervallo interquartile, da 43 a 71). L’effetto di rivaroxaban non differiva nel livello del TTR centrale (Time In INR Target Range da 2,0 a 3,0) nei quartili ugualmente dimensionati (p = 0,74 per interazione). All’interno del quartile più alto secondo il centro, l’Hazard Ratio (HR) di rivaroxaban contro warfarin era 0,74 (IC 95%, 0,49 – 1,12). I tassi di incidenza per il principale endpoint di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiori e non maggoori rilevanti dal punto di vista clinico) erano simili per entrambi i gruppi di trattamento (vedere tabella 5).

Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio di fase III ROCKET AF

Popolazione in studio	Analisi ITT di efficacia in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare
Dose di trattamento	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg 1 volta al giorno in pazienti con moderata compromissione renale) Tasso di evento (100 pz- anno)	Warfarin titolato a un INR target di 2,5 (intervallo terapeutico da 2,0 a 3,0) Tasso di evento (100 pz- anno)	HR (IC 95%) p value, test di superiorità
Ictus e embolia sistemica non a carico del SNC	269 (2,12)	306 (2,42)	0,88 (0,74 – 1,03) 0,117

Ictus, embolia sistemica non a carico del SNC e morte vascolare	572 (4,51)	609 (4,81)	0,94 (0,84 – 1,05) 0,265
Ictus, embolia sistemica non a carico del SNC, morte vascolare e infarto del miocardio	659 (5,24)	709 (5,65)	0,93 (0,83 – 1,03) 0,158
Ictus	253 (1,99)	281 (2,22)	0,90 (0,76 – 1,07) 0,221
Embolia sistemica non a carico del SNC	20 (0,16)	27 (0,21)	0,74 (0,42 – 1,32) 0,308
Infarto del miocardio	130 (1,02)	142 (1,11)	0,91 (0,72 – 1,16) 0,464

Tabella 5: Risultati di sicurezza dello studio di fase III ROCKET AF

Popolazione in studio	Pazienti con fibrillazione atriale non valvolarea)
Dose di trattamento	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno pazienti con compromissione renale moderata) Tasso di evento (100 pz-anno)	Warfarin titolato a un INR target di 2,5 (intervallo terapeutico da 2,0 a 3,0) Tasso di evento (100 pz-anno)	HR (IC 95%) p-value
Eventi di sanguinamento maggiori e non maggiori rilevanti dal punto di vista clinico	1475 (14,91)	1449 (14,52)	1,03 (0,96 – 1,11) 0,442
Eventi di sanguinamento maggiore	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90 – 1,20) 0,576
Morte dovuta a sanguinamento*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31 – 0,79) 0,003
Sanguinamento di organo critico*	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53 – 0,91) 0,007
Emorragia intracranica*	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0.47 – 0,93) 0,019
Calo di emoglobina*	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1.03 – 1,44) 0,019
Trasfusione di 2 o più unità di concentrati eritrocitari o di sangue intero*	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01 – 1,55) 0,044
Sanguinamenti non maggiori rilevanti dal punto di vista clinico	1185 (11,80)	1151 (11,37)	1,04 (0,96 – 1,13) 0,345
Mortalità dovuta a tutte le cause	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70 – 1,02) 0,073

a) Popolazione di sicurezza, in trattamento * Nominalmente signficativo Oltre allo studio ROCKET AF di fase III, è stato condotto uno studio di coorte prospettico, a braccio singolo, post-autorizzazione, non interventistico, in aperto (XANTUS) con obiettivo principale la valutazione comprendente gli eventi tromboembolici e i sanguinamenti maggiori. 6785 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sono stati arruolati per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica non riferito al sistema nervoso centrale (SNC) nella pratica clinica. I valori medi CHADS2 e HASBLED erano entrambi 2.0 in XANTUS, rispetto a un punteggio medio CHADS2 e HAS-BLED rispettivamente di 3.5 e 2.8 in ROCKET AF. Un sanguinamento maggiore si è verificato in 2,1 per 100 pazienti/anni. Un’emorragia fatale è stata riportata in 0,2 su 100 pazienti/anni ed un’emorragia intracranica in 0,4 su 100 pazienti/anni. Ictus o embolia sistemica non SNC è stata registrata in 0,8 ogni 100 pazienti/anni. Queste osservazioni nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza stabilito in questa indicazione.

Pazienti sottoposti a cardioversione Uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico, esplorativo con valutazione in cieco dell’endpoint (X-VERT) è stato condotto in 1504 pazienti (anticoagulante orale naive e pre-trattati) con fibrillazione atriale non valvolare programmata per la cardioversione per confrontare rivaroxaban conAVK aggiustato per la dose (randomizzato 2:1) per la prevenzione degli eventi cardiovascolari. Le strategie utilizzate sono state cardioversione guidata da TEE (1-5 giorni di pre-trattamento) o cardioversione convenzionale (almeno tre settimane di pre-trattamento). L’esito primario di efficacia (tutti i tipi di ictus, attacco ischemico transitorio, embolismo sistemico non centrale, infarto del miocardio (IM) e morte cardiovascolare) si è verificato in 5 (0,5 %) pazienti del gruppo rivaroxaban (n = 978) e in 5 (1,0 %) pazienti del gruppo AVK (n = 492; RR 0,50; IC 95 % 0,151,73; popolazione ITT modificata). Il risultato principale di sicurezza (sanguinamento maggiore) si è verificato in 6 (0,6 %) e 4 (0,8 %) pazienti rispettivamente nel gruppo rivaroxaban (n = 988) e nel gruppo AVK (n = 499), (RR 0,76; IC 95% 0,21-2,67; popolazione di sicurezza). Questo studio esplorativo ha mostrato un profilo di efficacia e sicurezza comparabile tra i gruppi di trattamento con rivaroxaban e AVK nel contesto della cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti PCI con posizionamento di uno stent Uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico (PIONEER AF-PCI) è stato condotto in 2.124 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che erano stati sottoposti a PCI con posizionamento di stent per malattia aterosclerotica primaria per confrontare la sicurezza di due regimi rivaroxaban e un regime AVK. I pazienti sono stati stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per una terapia complessiva di 12 mesi. I pazienti con pregresso ictus o TIA sono stati esclusi. Il gruppo 1 ha ricevuto rivaroxaban 15 mg una volta al giorno (10 mg una volta al giorno nei pazienti con clearance della creatinina 30 – 49 mL/ min) più un inibitore del P2Y12. Il gruppo 2 ha ricevuto rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno più DAPT (doppia terapia antiaggregante ossia clopidogrel 75 mg [o un inibitore alternativo del P2Y12] più acido acetilsalicilico [ASA] a basso dosaggio) per 1, 6 o 12 mesi seguiti da rivaroxaban 15 mg (o 10 mg per i soggetti con clearance della creatinina 30 – 49 mL/min) una volta al giorno più ASA a basso dosaggio. Il gruppo 3 ha ricevuto una dose aggiustata di AVK più DAPT per 1, 6 o 12 mesi, seguiti da una dose aggiustata di AVK corretto per dose più ASA a basso dosaggio. L’endpoint primario di sicurezza, eventi di sanguinamento clinicamente rilevanti, si è verificato in 109 (15,7%), 117 (16,6%) e 167 (24,0%) soggetti nel gruppo 1, gruppo 2 e gruppo 3, rispettivamente (HR 0,59; IC 95% 0,47-0,76; p<0,001 e HR 0,63; IC 95% 0,50-0,80; p<0,001,). L’endpoint secondario (composito di eventi cardiovascolari morte CV, IM o ictus) si è verificato in 41 (5,9%), 36 (5,1%), e 36 (5,2%) soggetti nel gruppo 1, gruppo 2 e gruppo 3 rispettivamente. Ciascuno dei regimi con rivaroxaban ha mostrato una significativa riduzione degli eventi di sanguinamento clinicamente rilevanti rispetto al regime AVK in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che erano stati sottoposti a PCI con posizionamento di stent. L’obiettivo primario dello studio PIONEER AF-PCI era valutare la sicurezza. I dati sull’efficacia (compresi gli eventi tromboembolici) in questa popolazione sono limitati.

Trattamento della TVP, EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia del rivaroxaban nel trattamento iniziale e continuativo della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive. Oltre 12.800 pazienti sono stati studiati in quattro studi clinici randomizzati controllati di fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension e Einstein Choice). e inoltre è stata condotta una pooled analisi predefinita degli studi di Einstein DVT e Einstein PE. La durata complessiva del trattamento combinato in tutti gli studi è stata fino a 21 mesi.

Nello studio Einstein DVT 3.449 pazienti con TVP acuta sono stati studiati per il trattamento della TVP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (i pazienti che presentavano EP sintomatica sono stati esclusi da questo studio). La durata del trattamento è stata di 3, 6 o 12 mesi a seconda del giudizio clinico dello sperimentatore. Nelle prime 3 settimane di trattamento della TVP acuta è stato somministrato rivaroxaban 15 mg due volte al giorno. Successivamente è stato somministrato rivaroxaban 20 mg una volta al giorno.

Nello studio Einstein PE sono stati studiati 4.832 pazienti con EP acuta per il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento è stata di 3, 6 o 12 mesi a seconda del giudizio clinico dello sperimentatore. Per il trattamento iniziale dell’EP acuta è stato somministrato rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per tre settimane. In seguito è stato somministrato rivaroxaban 20 mg una volta al giorno.

Sia nello studio Einstein DVT che nello studio Einstein PE, il regime terapeutico di confronto consisteva in enoxaparina somministrata per almeno 5 giorni in associazione con il trattamento con antagonisti della vitamina K fino a quando il PT/ INR era nell’intervallo terapeutico ( 2,0). Il trattamento continuava con una dose di antagonista della vitamina K titolata in modo da mantenere i valori di PT/INR entro l’intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0.

Nello studio Enstein Extension 1.197 pazienti con TVP o EP sono stati studiati per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento è stata di altri 6 o 12 mesi nei pazienti che avevano completato il trattamento per il tromboembolismo venoso da 6 a 12 mesi a seconda del giudizio clinico dello sperimentatore. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con il placebo.

Negli studi Einstein DVT, PE ed Extension sono stati usati gli stessi endpoint di efficacia primario e secondario predefiniti. L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale. L’endpoint di efficacia secondario era definito come l’insieme di TVP recidivante, ed EP non fatale e mortalità per qualsiasi causa.

Nello studio Einstein Choice, 3.396 pazienti con TVP sintomatica confermata e/o EP che hanno completato 6-12 mesi di trattamento anticoagulante sono stati studiati per la prevenzione della EP fatale o della TVP o EP sintomatica recidivante non fatale. I pazienti con l’indicazione di continuare la terapia anticoagulante a dosi terapeutiche sono stati esclusi dallo studio. La durata del trattamento è stata fino a 12 mesi a seconda della data di randomizzazione individuale (mediana: 351 giorni). Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e rivaroxaban10 mg una volta al giorno sono stati confrontati con 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno. L’endpoint di efficacia primario era il TEV recidivante sintomatico, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale.

Nello studio Einstein DVT (vedere tabella 6) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore all’enoxaparina/AVK per l’endpoint di efficacia primario (p< 0,0001 (test di non-inferiorità); Hazard Ratio (HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test di superiorità). Il beneficio clinico netto prespecificato (endpoint di efficacia primario più eventi di sanguinamento maggiore) è stato riportato con un HR di 0,67 ((IC 95%: 0,47 – 0,95), valore nominale di p = 0,027) a favore di rivaroxaban. I valori INR rientravano nell’intervallo terapeutico mediamente nel 60,3% del tempo per una durata media di trattamento di 189 giorni e nel 55,4%, 60,1% e 62,8% del tempo nei gruppi la cui durata di trattamento prevista era di 3, 6 e 12 mesi, rispettivamente. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK, non c’era una chiara relazione tra il livello medio del TTR del centro (Time in Target INR Range di 2,0 – 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (P=0,932 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban rispetto a warfarin era 0,69 (IC 95% : 0,35 – 1,35). I tassi di incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi di sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevanti) e l’endpoint di sicurezza secondario (eventi di sanguinamento maggiore) sono stati simili per entrambi i gruppi di trattamento.

Tabella 6: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III di Einstein DVT

Popolazione in studio	3.449 pazienti con trombosi venosa profonda acuta sintomatica
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N=1.731	Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=1.718
TEV recidivante sintomatico *	36 (2,1%)	51 (3,0%)
EP recidivante sintomatica	20 (1,2%)	18 (1,0%)
TVP recidivante sintomatica	14 (0,8%)	28 (1,6%)
EP e TVP sintomatiche	1 (0,1%)	0
EP fatale/morte in cui EP non può essere esclusa	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevante	139 (8,1%)	138 (8,1%)
Eventi di sanguinamento maggiore	14 (0,8%)	20 (1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK * p < 0,0001 (non inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiorità)

Nello studio Einstein PE (vedere Tabella 6) è stato dimostrata la non inferiorità di rivaroxaban rispetto ad enoxaparina/ AVK per l’endpoint primario di efficacia (p = 0,0026 (test di non-inferiorità); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi di sanguinamento maggiore) è stato riportato con un HR di 0,849 ((IC 95%: 0,633 – 1,139), valore nominale di p = 0,275). I valori INR rientravano nell’intervallo terapeutico in media per il 63% del tempo per una durata media di trattamento di 215 giorni e per il 57%, 62% e 65% del tempo nei gruppi la cui durata del trattamento prevista era di 3, 6 e 12 mesi rispettivamente. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK, non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range di 2,0

• 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,082 per interazione).

All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban contro warfarin era 0,642 (IC 95%: 0,277 – 1,484).

I tassi di incidenza per l’endpoint primario di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevanti) erano leggermente inferiori nel gruppo di trattamento con rivaroxaban (10,3% (249/2412)) rispetto al gruppo di trattamento con enoxaparina/AVK (11,4% (274/2405)). L’incidenza dell’endpoint secondario di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiore) è stata inferiore nel gruppo trattato con rivaroxaban (1,1% (26/2412)) rispetto al gruppo enoxaparina/AVK (2,2% (52/2405)) con un HR di 0,493 (95% IC: 0,308-0,789). Tabella 7: Risultati di efficacia e sicurezza dallo studio di fase III Einstein PE

Popolazione di studio	4.832 pazienti con EP sintomatica acuta
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N=2.419	Enoxaparin/VKAb) 3, 6 o 12 mesi N=2.413
TEV recidivante sintomatico *	50 (2,1%)	44 (1,8%)
EP recidivante sintomatica	23 (1,0%)	20 (0,8%)
TVP recidivante sintomatica	18 (0,7%)	17 (0,7%)
EP e TVP sintomatiche	0	2 (<0.1%)
EP fatale/morte in cui EP non può essere esclusa	11 (0,5%)	7 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante	249 (10,3%)	274 (11,4%)
Eventi di sanguinamento maggiore	26 (1,1%)	52 (2,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK * p < 0,0026 (non inferiorità con un HR prespecificato di 2.0); HR: 1.123 (0.749 – 1.684)

È stata condotta una pooled analysis predefinita sugli endpoint degli studi Einstein DVT e PE (vedere tabella 8).

Tabella 8: Risultati di efficacia e sicurezza della pooled analysis degli studi di fase III Einstein DVT e EinsteinPE

Popolazione di studio	8.281 pazienti con TVP o EP sintomatica acuta
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N=4.150	Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=4.131
TEV recidivante sintomatico *	86 (2,1%)	95 (2,3%)
EP recidivante sintomatica	43 (1,0%)	38 (0,9%)
TVP recidivante sintomatica	32 (0,8%)	45 (1,1%)
EP e TVP sintomatiche	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
EP fatale/morte in cui EP non può essere esclusa	15 (0,4%)	13 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevante	388 (9,4%)	412 (10,0%)
Eventi di sanguinamento maggiore	40 (1,0%)	72 (1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK * p < 0,0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186) Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi di sanguinamentomaggiore) della pooled analysis è stato riportato con un HR di 0,771 ((IC 95%: 0,614 – 0,967), valore nominale di p = 0,0244).

Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 9) rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli endpoint di efficacia primario e secondario. Per l’endpoint di sicurezza primario (eventi di sanguinamento maggiore) c’è stato un tasso di incidenza numericamente più elevato ma non significativo per i pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo. Per l’endpoint di sicurezza secondario eventi di sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevanti) sono stati osservati tassi più alti nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo.

Tabella 9: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension

Popolazione in studio	1.197 pazienti hanno continuato il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana) 6 o 12 mesi N=602	Placebo 6 or 12 mesi N=594
TEV recidivante sintomatico *	8 (1,3%)	42 (7,1%)
EP recidivante sintomatica	2 (0,3%)	13 (2,2%)
TVP recidivante sintomatica	5 (0,8%)	31 (5,2%)
EP fatale/morte in cui EP non può essere esclusa	1 (0,2%)	1 (0,2%)
Eventi di sanguinamento maggiore	4 (0,7%)	0 (0,0%)
Eventi di sanguinamento non maggiore ma clinicamente rilevante	32 (5,4%)	7 (1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno * p < 0,0001 (superiorità), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

Nello studio Einstein Choice (vedere Tabella 10) rivaroxaban 20 mg e 10 mg sono stati entrambi superiori a 100 mg di acido acetilsalicilico per l’endpoint di efficacia primario. L’endpoint principale di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiore) è risultato simile nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg e 10 mg una volta al giorno rispetto a 100 mg di acido acetilsalicilico.

Tabella 10: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Choice

Popolazione in studio	3.396 pazienti hanno continuato la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose del trattamento	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno N=1.107	Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno N=1.127	ASA 100 mg una volta al giorno N=1.131
Durata mediana del trattamento [scarto interquartile]	349 [189-362] giorni	353 [190-362] giorni	350 [186-362] giorni
TEV recidivante sintomatico	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
EP recidivante sintomatica	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
TVP recidivante sintomatica	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)

Popolazione in studio	3.396 pazienti hanno continuato la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose del trattamento	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno N=1.107	Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno N=1.127	ASA 100 mg una volta al giorno N=1.131
EP fatale/ morte in cui EP non può essere esclusa	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
TEV recidivante sintomatico IM, ictus o embolia sistemica non SNC	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
Eventi di sanguinamento maggiore	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
Sanguinamento non maggiore ma clinicamente rilevante	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
TEV recidivante sintomatico o sanguinamento maggiore (beneficio clinico netto)	23 (2,1%)+	17 (1,5%)++	53 (4,7%)

* p<0,001 (superiorità) rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto a ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (superiorità) rivaroxaban 10 mg una volta al giorno rispetto a ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,26 (0,14-0,47) +Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto a ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,44 (0,270,71), p=0,0009 (nominale) ++Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno rispetto a ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,32 (0,180,55), p<0,0001 (nominale)

Oltre al programma di fase III EINSTEIN, è stato condotto uno studio di coorte prospettico, non interventistico, in aperto (XALIA) con obiettivo principale la valutazione comprendente TEV recidivanti, sanguinamento maggiore e morte. Sono stati arruolati 5.142 pazienti con TVP acuta per studiare la sicurezza a lungo termine di rivaroxaban rispetto alla terapia anticoagulante/“standard of care” nella pratica clinica. I tassi di sanguinamenti maggiori, recidive di TEV e mortalità per qualsiasi causa sono stati per rivaroxaban rispettivamente dello 0,7%, 1,4% e 0,5%. I pazienti presentavano al basale delle differenze, tra cui età, cancro e compromissione renale. L’analisi statistica pre-specificata e stratificata tramite propensity-score è stata utilizzata al fine di ridurre le differenze al basale, ma fattori di confondimento residui possono, nonostante ciò, influenzare i risultati. Gli HR corretti nel confronto tra rivaroxaban e la terapia standard of care per sanguinamenti maggiori, recidive di TEV e morte per qualsiasi causa erano rispettivamente dello 0,77 (IC 95% 0,40 – 1,50), 0,91 (IC 95% 0,54 – 1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24 – 1,07). Questi risultati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito in questa indicazione.

Popolazione pediatrica

Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive del TEV nei pazienti pediatrici Un totale di 727 bambini con TEV acuto confermato, di cui 528 hanno ricevuto rivaroxaban, sono stati studiati in 6 studi pediatrici multicentrici in aperto. Un dosaggio aggiustato per il peso corporeo in pazienti dalla nascita a un’età inferiore a 18 anni ha determinato un’esposizione al rivaroxaban simile a quella osservata nei pazienti adulti affetti da TVP trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno come confermato nello studio di fase III (vedere paragrafo 5.2).

Lo studio di fase III EINSTEIN Junior è stato uno studio clinico multicentrico randomizzato, controllato con confronto attivo, in aperto in 500 pazienti pediatrici (di età compresa tra la nascita e < 18 anni) con TEV acuto confermato. Sono stati inclusi 276 bambini di età compresa tra12 e < 18 anni, 101 bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni, 69 bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni e 54 bambini di età < 2 anni.

L’indice di TEV è stato classificato come TEV associato a catetere venoso centrale (CVC-TEV; 90/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 37/165 pazienti nel gruppo di confronto), trombosi della vena cerebrale e trombosi del seno (cerebral vein and sinus thrombosis CVST; 74/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 43/165 pazienti nel gruppo di confronto), e tutti gli altri inclusi TVP e EP (non-CVC-TEV; 171/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 84/165 pazienti nel gruppo di confronto). La presentazione più comune di indice di trombosi nei bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni era non-CVC-TEV in 211 (76,4%); nei bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni e di età compresa tra 2 e < 6 anni è stata la CVST in 48 (47,5%) e 35 (50,7%), rispettivamente; e nei bambini di età inferiore a 2 anni è stata il CVC-TEV in 37 (68,5%). Non ci sono stati bambini di età < 6 mesi con CVST nel gruppo rivaroxaban. 22 dei pazienti con CVST hanno avuto un’infezione del SNC (13 pazienti nel gruppo rivaroxaban e 9 pazienti nel gruppo di confronto).

Il TEV è stato provocato da fattori di rischi persistenti, transitori o persistenti e transitori in 438 (87,6%) bambini.

I pazienti hanno ricevuto un trattamento iniziale con dosi terapeutiche di UFH, LMWH, o fondaparinux per almeno 5 giorni, e sono stati randomizzati 2:1 per ricevere dosi aggiustate per il peso corporeo di rivaroxaban o del gruppo di confronto (eparine, AVK) per un periodo di trattamento dello studio principale di 3 mesi (1 mese per i bambini di età < 2 anni con CVC-TEV). Alla fine del periodo di trattamento dello studio principale, il test di diagnostica per immagini, ottenuto al basale, è stato ripetuto, se clinicamente fattibile. Il trattamento dello studio poteva essere interrotto a questo punto, o a discrezione del ricercatore continuato per un massimo di 12 mesi (per i bambini di età < 2 anni con CVC-TEV per un massimo di 3 mesi) in totale.

L’endpoint di efficacia primario è stato il TEV recidivante sintomatico. L’endpoint di sicurezza primario è stato il composito di sanguinamento maggiore e sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (CRNMB, clinically relevant non-major bleeding). Tutti gli endpoint di efficacia e sicurezza sono stati valutati a livello centrale da un comitato indipendente in cieco per l’assegnazione del trattamento. I risultati relativi all’efficacia e alla sicurezza sono riportati nelle tabelle 11 e 12 di seguito.

Recidive di TEV si sono verificate nel gruppo rivaroxaban in 4 pazienti su 335 e nel gruppo di confronto in 5 pazienti su 165. L’evento composito di sanguinamento maggiore e CRNMB è stato riportato in 10 dei 329 pazienti (3%) trattati con rivaroxaban e in 3 dei 162 pazienti (1,9%) trattati con il confronto. Un beneficio clinico netto (TEV recidivante sintomatico più eventi di sanguinamento maggiore) è stato riportato nel gruppo rivaroxaban in 4 pazienti su 335 e nel gruppo di confronto in 7 pazienti su 165. La normalizzazione del carico trombotico alla ripetizione dell’imaging si è verificata in 128 pazienti su 335 in trattamento rivaroxaban e in 43 pazienti su 165 nel gruppo di confronto. Questi risultati sono stati generalmente simili tra i gruppi di età. Vi erano 119 (36,2%) bambini con sanguinamento emerso durante il trattamento nel gruppo rivaroxaban e 45 (27,8%) bambini nel gruppo di confronto.

Tabella 11: Risultati di efficacia al termine del periodo di trattamento principale

Evento	Rivaroxaban N=335*	Comparatore N=165*
Recidiva di TEV (endpoint di efficacia primario)	4 (1,2%, IC 95% 0,4% – 3,0%)	5 (3,0%, IC 95% 1,2% – 6,6%)
Composito: TEV recidivante sintomatico + peggioramento asintomatico alla ripetizione dell’imaging	5 (1,5%, IC 95% 0,6% – 3,4%)	6 (3,6%, IC 95% 1,6% – 7,6%)

Composito: TEV recidivante sintomatico + 21 19 peggioramento asintomatico + nessun cambiamento alla (6,3%, IC 95% (11,5%, IC 95% ripetizione dell’imaging 4,0% – 9,2%) 7,3% – 17,4%)

Normalizzazione alla ripetizione dell’imaging	128 (38,2%, IC 95% 33,0% – 43,5%)	43 (26,1%, IC 95% 19,8% – 33,0%)
Composito: TEV recidivante sintomatico + sanguinamento maggiore (beneficio clinico netto)	4 (1,2%, IC 95% 0,4% – 3,0%)	7 (4,2%, IC 95% 2,0% – 8,4%)
Embolia polmonare fatale o non fatale	1 (0,3%, IC 95% 0,0% – 1,6%)	1 (0,6%, IC 95% 0,0% – 3,1%)

* FAS= set completo di analisi, tutti i bambini che sono stati randomizzati

Tabella 12: Risultati di sicurezza al termine del periodo di trattamento principale

	Rivaroxaban N=329*	Comparatore N=162*
Composito: sanguinamento maggiore + CRNMB (endpoint di sicurezza primario)	10 (3,0%, IC 95% 1,6% – 5,5%)	3 (1,9%, IC 95% 0,5% – 5,3%)
Sanguimento maggiore	0 (0,0%, IC 95% 0,0% – 1,1%)	2 (1,2%, IC 95% 0,2% – 4,3%)
Qualsiasi sanguinamento emerso durante il trattamento	119 (36,2%)	45 (27,8%)

* SAF= set di analisi di sicurezza, tutti i bambini che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno 1 dose di farmaco dello studio.

Il profilo di efficacia e di sicurezza del rivaroxaban era in gran parte simile tra la popolazione pediatrica affetta da TEV e la popolazione adulta affetta da TVP/EP, tuttavia, la proporzione di soggetti con sanguinamento è stata più elevata nella popolazione pediatrica affetta da TEV rispetto alla popolazione adulta affetta da TVP/EP.

Pazienti con sindrome antifosfolipidica triplo-positivi ad alto rischio In uno studio multicentrico, randomizzato e in aperto promosso da uno sperimentatore indipendente con aggiudicazione in cieco degli endpoint, rivaroxaban è stato confrontato con warfarin in pazienti con storia pregressa di trombosi, con diagnosi di sindrome antifosfolipidica e ad alto rischio di eventi tromboembolici (positivo per tutti i 3 test antifosfolipidi: anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina, e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I). Lo studio è stato concluso prematuramente dopo l’arruolamento di 120 pazienti a causa di un eccesso di eventi tromboembolici tra i pazienti nel braccio rivaroxaban. La durata media di follow-up è stata di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban 20 mg (15 mg per pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 mL/min) e 61 a warfarin (INR 2,0-3,0). Gli eventi tromboembolici si sono verificati nel 12% dei pazienti randomizzati a rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti del miocardio). Nessun evento è stato riportato nei pazienti randomizzati a warfarin. Il sanguinamento maggiore si è verificato in 4 pazienti (7%) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo warfarin.

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). 5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Le seguenti informazioni si basano sui dati ottenuti negli adulti. Rivaroxaban viene rapidamente assorbito con concentrazioni massime (C ) che si riscontrano 2 – 4 ore max dopo l’assunzione delle compresse. L’assorbimento orale di rivaroxaban è quasi completo e la biodisponibilità orale è elevata (80 – 100%) per la compressa da 2,5 mg e da 10 mg compresse, indipendentemente dalle condizioni di digiuno/alimentazione. L’assunzione con il cibo non influisce sull’AUC o sulla C di rivaroxaban alla max dose di 2,5 mg e da 10 mg. A causa di un assorbimento ridotto è stata determinata una biodisponibilità orale del 66% per la compressa da 20 mg in condizioni di digiuno. Quando le compresse di rivaroxaban 20 mg sono assunte con il cibo, sono stati osservati incrementi dell’AUC media del 39% rispetto all’assunzione della compressa in condizioni di digiuno, indicando un assorbimento quasi completo e un’elevata biodisponibilità orale. Rivaroxaban 15 mg e 20 mg devono essere assunti con il cibo (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di rivaroxaban è approssimativamente lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno in stato di digiuno. Con l’assunzione di cibo, per le compresse di rivaroxaban 10 mg, 15 mg e 20 mg la farmacocinetica è proporzionale alla dose. A dosi più elevate rivaroxaban presenta un assorbimento limitato dalla dissoluzione con una riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento con l’aumento della dose. La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata con variabilità inter-individuale (CV%) compresa tra il 30% e il 40%. L’assorbimento di rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. È stata segnalata una diminuzione del 29% e del 56% in AUC e C rispetto alla compressa quando rivaroxaban max granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione è ulteriormente ridotta quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, si deve evitare la somministrazione di rivaroxaban distalmente rispetto allo stomaco in quanto ciò può comportare una riduzione dell’assorbimento e della relativa esposizione a rivaroxaban. La biodisponibilità (AUC e C ) è stata paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via max orale come compressa frantumata mescolata in purea di mele, o sospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido, rispetto a una compressa intera. Dato il profilo farmacocinetico di rivaroxaban prevedibile e proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità derivati da questo studio sono verosimilmente applicabili a dosi minori di rivaroxaban.

Popolazione pediatrica I bambini hanno ricevuto le compresse o la sospensione orale di rivaroxaban durante o subito dopo l’alimentazione o l’assunzione di cibo e con una nomale porzione di liquido per garantire un dosaggio affidabile nei bambini. Come per gli adulti, rivaroxaban è facilmente assorbito dopo la somministrazione orale delle formulazioni in compresse o granuli persospensione orale nei bambini. Non è stata osservata alcuna differenza nella velocità di assorbimento né nell’entità dell’assorbimento tra la formulazione in compresse e quella in granuli per della sospensione orale. Non sono disponibili dati PK dopo somministrazione endovenosa ai bambini pe cui la biodisponibilità assoluta di rivaroxaban nei bambini non è nota. È stata riscontrata una diminuzione della biodisponibilità relativa per un aumento delle dosi (in mg/kg peso corporeo), il che suggerisce limitazioni di assorbimento per le dosi più elevate, anche se assunte insieme al cibo. Rivaroxaban 15 mg compresse deve essere assunto con l’alimentazione o con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione Nell’uomo il legame con le proteine plasmatiche è elevato dal 92% al 95%, con l’albumina sierica come principale componente legante. Il volume di distribuzione è moderato con un V di circa 50 litri. ss

Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili specifici per i bambini sul legame di rivaroxaban alle proteine plasmatiche. Non sono disponibili dati PK dopo somministrazione endovenosa di rivaroxaban ai bambini. Il V ss stimato attraverso la modellazione PK della popolazione nei bambini (fascia di età da 0 a < 18 anni) dopo somministrazione orale di rivaroxaban dipende dal peso corporeo e può essere descritto con una funzione allometrica, con una media di 113 L per un soggetto con un peso corporeo di 82,8 kg Biotrasformazione ed eliminazione Negli adulti, della dose di rivaroxaban somministrata, circa 2/3 subisce degradazione metabolica, con la metà che viene poi eliminata attraverso i reni e l’altra metà per via fecale. L’ultimo 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente attraverso la secrezione renale attiva. Rivaroxaban è metabolizzato tramite CYP3A4, CYP2J2 e meccanismi CYP-indipendenti. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i principali siti di biotrasformazione. Sulla base di indagini in vitro rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e BCRP (proteina di resistenza al cancro al seno). Rivaroxaban immodificato è il composto principale nel plasma umano, senza la presenza di metaboliti circolanti principali o attivi. Con una clearance sistemica di circa 10 L/h, rivaroxaban può essere classificato come sostanza a bassa clearance. Dopo la somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale l’eliminazione diventa limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione del rivaroxaban dal plasma avviene con emivite terminali di 5-9 ore nei soggetti giovani e con emivite terminali di 11-13 ore negli anziani.

Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati sul metabolismo specifici per i bambini. Non sono disponibili dati sulla PK dopo somministrazione endovenosa di rivaroxaban ai bambini. La CL stimata mediante la modellizzazione PK della popolazione nei bambini (fascia di età da 0 a < 18 anni) dopo la somministrazione orale di rivaroxaban dipende dal peso corporeo e può essere descritta con una funzione allometrica, con una media di 8 L/h per un soggetto con peso corporeo di 82,8 kg. I valori della media geometrica per le emivite di smaltimento (t ) stimati attraverso la modellizzazione PK della 1/2 popolazione diminuiscono con la diminuzione dell’età e variavano rispettivamente da 4,2 h negli adolescenti a circa 3 h nei bambini di età compresa tra 2-12 anni fino a 1,9 e 1,6 ore nei bambini di età compresa tra 0,5 e < 2 anni e meno di 0,5 anni rispettivamente.

Popolazioni speciali Genere Non sono emerse differenze clinicamente significative in farmacocinetica e farmacodinamica tra pazienti di genere maschile e femminile. Un’analisi esplorativa non ha rivelato differenze rilevanti nell’esposizione al rivaroxaban tra bambini maschi e femmine.

Popolazione anziana I pazienti anziani hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto ai pazienti più giovani, con valori di AUC medi di circa 1,5 volte superiori, principalmente a causa della ridotta clearance totale e renale (apparente). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Diverse categorie di peso Negli adulti gli estremi del peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei bambini, rivaroxaban è dosato in base al peso corporeo. Un’analisi esplorativa non ha rivelato un impatto rilevante del sottopeso o dell’obesità sull’esposizione al rivaroxaban nei bambini.

Differenze interetniche Negli adulti non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti tra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi per quanto riguarda la farmacocinetica e la farmacodinamica di rivaroxaban. Un’analisi esplorativa non ha rivelato differenze interetniche rilevanti nell’esposizione al rivaroxaban tra i bambini giapponesi, cinesi o di Paesi asiatici al di fuori del Giappone e della Cina rispetto alla rispettiva popolazione pediatrica complessiva.

Compromissione epatica I pazienti cirrotici adulti con compromissione epatica lieve (classificati come Child Pugh A) hanno mostrato solo lievi cambiamenti nella farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte l’AUC di rivaroxaban), quasi paragonabile al gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con compromissione epatica moderata (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban era aumentata significativamente di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del medicinale non legato era aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti avevano anche ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, analogamente ai pazienti con compromissione renale moderata. Non sono presenti dati in pazienti con compromissione epatica severa. L’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di un fattore 2,6 nei pazienti con compromissione epatica moderata rispetto ai volontari sani; il prolungamento del PT è stato similmente aumentato di un fattore 2,1. I pazienti con compromissione epatica moderata erano più sensibili al rivaroxaban con conseguente aumento della correlazione PK/ PD tra concentrazione e PT. Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici nei bambini con compromissione epatica.

Compromissione renale Negli adulti, è stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale valutato attraverso le misurazioni della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50 – 80 mL/ min), moderata (clearance della creatinina 30 – 49 mL/ min) e severa (clearance della creatinina 15 – 29 mL/ min), le concentrazioni plasmatiche (AUC) di rivaroxaban erano aumentate rispettivamente di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici erano più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e severa l’inibizione complessiva dell’attività del fattore Xa era aumentata rispettivamente di 1,5, 1,9 e 2,0 volte rispetto ai volontari sani; il prolungamento del PT era similmente aumentato di un fattore di 1,3, 2,2 e 2,4 rispettivamente. Non ci sono dati in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile. L’uso non è raccomandato in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min. Rivaroxaban deve essere utilizzato con cautela in pazienti con clearance della creatinina 15 – 29 mL/min (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili dati clinici su bambini di età pari o superiore a 1 anno con compromissione renale moderata o severa (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m2).

Dati farmacocinetici nei pazienti Nei pazienti che ricevono rivaroxaban per il trattamento della TVP 20 mg una volta al giorno la concentrazione media geometrica (intervallo di previsione del 90%) 2 – 4 h e circa 24 h dopo la dose (che rappresentano approssimativamente le concentrazioni massime e minime durante l’intervallo di dose) era rispettivamente 215 (22-535) e 32 (6 – 239) mcg/L.

Nei pazienti pediatrici con TEV acuto che ricevono rivaroxaban aggiustato per il peso corporeo che porta a un’esposizione simile a quella nei pazienti adulti con TVP che ricevono una dose giornaliera di 20 mg, le concentrazioni medie geometriche (intervallo del 90%) a intervalli di tempo di campionamento che rappresentano approssimativamente le concentrazioni massime e minime durante l’intervallo di dose sono riassunte nella Tabella 13.

Tabella 13: Statistiche riassuntiv (media geometrica (intervallo 90%)) delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di rivaroxaban (mcg/L) per regime di dosaggio ed età

Intervalli di tempo
o.d.	N	12 – < 18 anni	N	6 -< 12 anni
2,5-4 h post	171	241,5 (105-484)	24	229,7 (91,5-777)
20-24 h post	151	20,6 (5,69-66,5)	24	15.9 (3,42-45,5)
b.i.d.	N	6 -< 12 anni	N	2 -< 6 anni	N	0.5 -< 2 anni

2,5-4 h post	36	145,4 (46,0-343)	38	171,8 (70,7-438)	2	n.c.
10-16 h post	33	26,0 (7,99-94,9)	37	22.2 (0,25-127)	3	10,7 (n.c.-n.c.)
t.i.d.	N	2 -< 6 anni	N	Nascita – < 2 anni	N	0.5 -< 2 anni	N	Nascita – < 0,5 anni
0,5-3 h post	5	164,7 (108-283)	25	111,2 (22,9-320)	13	114,3 (22,9-346)	12	108,0 (19,2-320)
7-8 h post	3	33,2 (18,7-99,7)	23	18,7 (10,1-36,5)	12	21,4 (10,5-65,6)	11	16.1 (1,03-33,6)

o.d. = una volta al giorno, b.i.d. = due volte al giorno, t.i.d. tre volte al giorno, n.c. = non calcolato I valori al di sotto del limite inferiore di quantificazione (LLOQ) sono stati sostituiti da 1/2 LLOQ per il calcolo delle statistiche (LLOQ = 0,5 mcg/L).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint di PD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, Heptest) è stata valutata dopo la somministrazione di un’ampio spettro di dosi (5 – 30 mg due volte al giorno). Il rapporto tra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del fattore Xa è stata descritta in maniera ottimale da un modello E . Per il PT, il modello di intercettazione lineare generalmente descriveva meglio i dati. A max seconda dei diversi reagenti PT utilizzati, lo slope (la pendenza) differiva notevolmente. Quando è stato usato PT Neoplastin, la PT basale era di circa 13 s e lo slope era di circa 3-4 s/(100 mcg/L). I risultati delle analisi PK/PD nelle fasi II e III erano comparabili con i dati stabiliti nei soggetti sani.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nell’indicazione della prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare per bambini e adolescenti fino a 18 anni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità giovanile. Gli effetti osservati negli studi di tossicità a dosi ripetute erano dovuti principalmente all’eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nei ratti sono stati osservati, livelli plasmatici aumentati di IgG e di IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti. Nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Studi su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva correlata al meccanismo d’azione farmacologica del rivaroxaban (ad es. complicazioni emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple di colore chiaro) e una maggiore incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale sui ratti è stata osservata una ridotta vitalità della prole a dosi tossiche per le madri.

Rivaroxaban è stato testato in ratti giovani fino a 3 mesi di durata del trattamento a partire dal 4° giorno postnatale mostrando un aumento di emorragia periinsulare non correlato alla dose. Non sono state riscontrate evidenze di tossicità specifica per gli organi bersaglio.

6. INDICAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina. Croscarmellosa sodica. Lattosio monoidrato. Ipromellosa. Sodio laurilsulfato. Magnesio stearato. Silicato di calcio. Amido di mais.

Film di rivestimento Macrogol. Ipromellosa (E464). Lattosio monoidrato. Titanio diossido (E 171). Ossido di ferro rosso (E 172). Ossido di ferro giallo (E 172). Ossido di ferro nero (E 172).

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

30 mesi.

Compresse frantumate Le compresse di rivaroxaban frantumate sono stabili in acqua e in purea di mele fino a 4 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Rivaroxaban Tecnigen compresse rivestite con film sono confezionate in blister opachi OPA/Alu/PVCAlu in da 10, 14, 28, 42, 98 e 100 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate .

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente..

Frantumazione delle compresse Le compresse di rivaroxaban possono essere frantumate e sospese in 50 mL di acqua e somministrate tramite una sonda nasogastrica o una sonda di alimentazione gastrica dopo aver confermato il posizionamento gastrico della sonda. Successivamente, la sonda deve essere lavata con acqua. Poiché l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo, la somministrazione di rivaroxaban in posizione distale rispetto allo stomaco deve essere evitata, in quanto ciò può comportare un assorbimento ridotto e quindi una ridotta esposizione al principio attivo. Dopo la somministrazione dI una compressa frantumata di rivaroxaban da 15 mg o da 20 mg la dose deve essere seguita immediatamente da nutrizione enterale.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Tecnigen Srl, via Galileo Galilei 40, 20092, Cinisello Balsamo, Milano, Italia. 8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC 050948052 “15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL. AIC 050948064 “15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL. AIC 050948076 “15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL.

AIC 050948088 “15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 42 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL.

AIC 050948090 “15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 98 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL. AIC 050948102 “15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL.

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Rivaroxaban Tecnigen 20 mg compresse rivestite con film.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rivaroxaban.

Eccipienti con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 45,114 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Questo medicinale contiene meno di un 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa) Compresse rivestite con film, di colore rossomarrone, rotonde, biconvesse con un diametro di 6,0 mm.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio, quali insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti. (Vedere paragrafo 4.4 per pazienti con EP emodinamicamente instabili).

Popolazione pediatrica Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione delle recidive i TEV nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni e di peso superior a 50 kg dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica La dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno che corrisponde alla dose massima raccomandata.

La terapia con Rivaroxaban Tecnigen deve essere proseguita a lungo termine a condizione che il beneficio legato alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica superi il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). In caso di dimenticanza diuna dose, il paziente deve assumere immediatamente Rivaroxaban Tecnigen e continuare il giorno successivo con l’assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP La dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta o dell’EP è 15 mg due volte al giorno per le prime tre settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno per la prosecuzione del trattamento e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Una terapia di breve durata (almeno 3 mesi) deve essere presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP provocata da fattori di rischio transitori maggiori (p.e. intervento chirurgico maggiore recente o trauma). Una terapia di maggiore durata va presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP provocata ma non correlata a fattori di rischio transitori maggiori, in caso di TVP o EP non provocata, o in caso di anamnesi di TVP o EP recidivante.

Quando è indicata una profilassi delle recidive di TVP edEP di lunga dirata (dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP), la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti considerati ad alto rischio di TVP o EP recidivante, come quelli con comorbilità complicate, o che hanno sviluppato TVP o EP recidivante in corso diprofilassi di lunga durata con Rivaroxaban Tecnigen 10 mg una volta al giorno, deve essere presa in considerazione una dose di Rivaroxaban Tecnigen 20 mg una volta al giorno.

La durata della terapia e la selezione della dose devono essere personalizzate dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento in rapporto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

	Periodo temporale	Schema posologico	Dose giornaliera totale
Trattamento e prevenzione della TVP e della EP recidivante	Giorno 1-21	15 mg due volte al giorno	30 mg
	Giorno 22 e successivi	20 mg una volta al giorno	20 mg
Prevenzione della TVP e della EP recidivante	Dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP	10 mg una volta al giorno o 20 mg una volta al giorno	10 mg o 20 mg

In caso di dimenticanza di una dose durante la fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorno 1-21), il paziente deve assumere Rivaroxaban Tecnigen immediatamente per garantire l’assunzione giornaliera di 30 mg di Rivaroxaban Tecnigen. In questo caso possono essere assunte contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giorno successive, il paziente deve continuare con l’assunzione abituale raccomandata di 15 mg due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose durante la fase di trattamento con assunzione monogiornaliera, il paziente deve assumere immediatamente Rivaroxaban Tecnigen e continuare il giorno successivo con l’assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive di TEV in bambini e adolescenti Il trattamento con Rivaroxaban Tecnigen di bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale (vedere paragrafo 5.1).

La dose per i bambini e gli adolescenti viene calcolata in base al peso corporeo. − Peso corporeo pari o superiore a 50 kg:

è raccomandata una dose di 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Questa è la dose massima giornaliera. − Peso corporeo da 30 a 50 kg:

è raccomandata una dose di 15 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Questa è la dose massima giornaliera.

Il peso del bambino deve essere monitorato e la dose riesaminata regolarmente. Questo al fine di garantire il mantenimento di una dose terapeutica. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati solo in base ai cambiamenti del peso corporeo.

Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 mesi nei bambini e negli adolescenti. Quando clinicamente necessario, il trattamento può essere esteso fino a 12 mesi. Non ci sono dati disponibili a support di una riduzione della dose nei bambini dopo 6 mesi di trattamento. Il rapporto beneficio-rischio della prosecuzione della terapia dopo 3 mesi deve essere valutato su base individuale tenendo conto del rischio di recidiva di trombosi rispetto al potenziale rischio di sanguinamento.

Se si dimentica una dose, la dose dimenticata deve essere assunta non appena possibile dopo essersene accorti, ma solo nello stesso giorno. Se ciò non fosse possibile, il paziente deve saltare la dose e continuare con la successiva come prescritto. Il paziente non deve prendere due dosi per compensare la dimenticanza della dose mancata.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Tecnigen − Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica:

il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Rivaroxaban Tecnigen iniziata quando il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR, International Normalised Ratio) è ≤ 3,0. − Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive negli adulti e trattamento del TEV e prevenzione delle recidive nei pazienti pediatrici:

il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Rivaroxaban Tecnigen iniziata una volta che l’INR è ≤ 2,5. Nei pazienti che passano da AVK a Rivaroxaban TecniGen, dopo l’assunzione di Rivaroxaban Tecnigen i valori dell’INR saranno falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Rivaroxaban Tecnigen e pertanto non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio da Rivaroxaban Tecnigen agli antagonisti della vitamina K (AVK) Durante il passaggio da Rivaroxaban Tecnigen agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Rivaroxaban Tecnigen può contribuire a innalzare l’INR. Nei pazienti che passano da Rivaroxaban Tecnigen agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a quando l’INR sia ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard, mentre, successivamente, sarà basata sull’INR. Nella fase di trattamento concomitante con Rivaroxaban Tecnigen e AVK l’INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di Rivaroxaban Tecnigen, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Rivaroxaban Tecnigen, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Pazienti pediatrici:

I bambini che passano da Rivaroxaban TecniGen agli AVK devono continuare il trattamento con Rivaroxaban Tecnigen per 48 ore dopo la prima dose di AVK. Dopo 2 giorni di co-somministrazione si deve effettuare un esame dell’INR prima della successiva dose programmata di Rivaroxaban TecniGen. Si consiglia di proseguire con la co-somministrazione di Rivaroxaban TecniGen e AVK finchè l’INR non è ≥ 2,0. Una volta che Rivaroxaban Tecnigen è stato interrotto, l’esame dell’INR può essere effettuato in modo affidabile 24 ore dopo l’ultima dose (vedere sopra e paragrafo 4.5).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Rivaroxaban Tecnigen Nei pazienti adulti e pediatrici in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Rivaroxaban Tecnigen da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione programmata del medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazionecontinua(ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).

Passaggio da Rivaroxaban Tecnigen agli anticoagulanti parenterali Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando la dose successiva di Rivaroxaban Tecnigen avrebbe dovuto essere somministrata.

Popolazioni speciali Compromissione renale

Adulti I limitati dati clinici relativi ai pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15 – 29 mL/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto, Rivaroxaban Tecnigen deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non è raccomandato l’uso nei pazienti con clearance della creatinina <15 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/ min) o severa (clearance della creatinina 15- 29 mL/ min) si applicano le seguenti raccomandazioni sulle dosi:

− Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, la dose raccomandata è 15 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

− Per il trattamento della TVP, il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP: i pazienti devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno per le prime 3 settimane. Successivamente, quando la dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno, una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno deve essere presa in considerazione se il rischio di sanguinamento valutato per il paziente è superiore al rischio di recidiva di TVP edEP. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata su modelli farmacocinetici e non è stata studiata in ambito clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Quando la dose raccomandata è 10 mg una volta al giorno non è necesssario alcun aggiustamento della dose rispetto alla dose raccomandata.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50 – 80 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica − Bambini e adolescenti con compromissione renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare 50 – 80 mL/min/1,73 m2): non è richiesto alcun aggiustamento della dose, in base ai dati ottenuti negli adulti e ai dati limitati nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.2). − Bambini e adolescenti con compromissione renale moderata o severa (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m2): Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato in quanto non ci sono dati clinici disponibili (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica Rivaroxaban Tecnigen è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Non ci sono dati clinici disponibili su bambini con compromissione epatica.

Popolazione anziana Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Peso corporeo Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non sono dispionibili dati clinici in bambini con compromissione epatica. Genere Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2)

Pazienti sottoposti a cardioversione Rivaroxaban Tecnigen può essere iniziato o continuato nei pazienti che necessitino di cardioversione. Per la cardioversione guidata con ecocardiogramma transesofageo (TEE) in pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, il trattamento con Rivaroxaban TecniGen deve essere iniziato almeno 4 ore prima della cardioversione per garantire un’adeguata anticoagulazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Per tutti i pazienti, prima di iniziare la cardioversione è necessario avere conferma che il paziente abbia assunto Rivaroxaban Tecnigen come prescritto. Le decisioni relative all’inizio e alla durata del trattamento devono essere prese tenendo in considerazione le raccomandazioni delle linee guida ufficiali per il trattamento anticoagulante nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che sottoposti a PCI (intervento coronarico percutaneo) con posizionamento di uno stent In pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che richiedono anticoagulazione orale e subiscono PCI con posizionamento di uno stent, c’è un’esperienza limitata con una dose ridotta di Rivaroxaban Tecnigen 15 mg una volta al giorno (o Rivaroxaban Tecnigen 10 mg una volta al giorno per pazienti con compromissione renale moderata [clearance della creatinina 30 – 49 mL/ min]) in aggiunta ad un inibitore di P2Y12 per un massimo di 12 mesi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban Tecnigen nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni non sono state stabilite nell’indicazione prevenzione dell’ictus e dell’embolisma sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso nei bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in indicazioni diverse dal trattamento del TEV e dalla prevenzione delle recidive di TEV.

Modo di somministrazione

Adulti Rivaroxaban Tecnigen è per uso orale. Le compresse possono essere assunte con del cibo (vedere paragrafo5.2).

Frantumazione di compresse Per i pazienti che non sono in grado di deglutire compresse intere, la compressa di Rivaroxaban Tecnigen può essere frantumata e mescolata con acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrata per via orale. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di Rivaroxaban Tecnigen, la dose deve essere seguita immediatamente dall’assunzione di cibo. La compressa frantumata può anche essere somministrata tramite sonda gastrica (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

Bambini e adolescenti di peso superiore a 50 kg Rivaroxaban Tecnigen è per uso orale. Al paziente deve essere consigliato di deglutire la compressa con liquidi. La compressa inoltre deve essere assunta con del cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere assunte a circa 24 ore di distanza.

Nel caso in cui il paziente sputi immediatamente la dose o vomiti entro 30 minuti dall’assunzione della dose, deve essere somministrata una nuova dose. Tuttavia, se il paziente vomita più di 30 minuti dopo la dose, la dose non deve essere risomministrata e la dose successiva deve essere assunta come previsto.

La compressa non deve essere divisa nel tentativo di frazionare la dose. Frantumazione delle compresse I dosaggi di rivaroxaban 15 mg o 20 mg possono essere forniti frantumando la compressa da 15 mg o 20 mg e mescolandola con acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrarla per via orale. La compressa frantumata può essere somministrata tramite sonda nasogastrica o gastrica (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Emorragie clinicamente significative in atto.

Lesioni o condizioni, tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Ciò può includere ulcerazione gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale o oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinaleo intracerebrale.

Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate (UFH, unfractionated heparin), le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.) tranne in circostanze specifiche di cambiamento della terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando UFH siano somministrate a dosi necessarie per mantenere un catetere centrale aperto venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).

Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Si raccomanda sorveglianza clinica in linea con la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l’intera durata del trattamento.

Rischio emorragico Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban Tecnigen devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Rivaroxaban Tecnigen deve essere sospesa in caso di emorragia severa (vedere paragrafo 4.9).

Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito- urinary, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un’adeguata sorveglianza clinica, se ritenuto opportuno, può essere importante effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti.

Diversi sottogruppi di pazienti, come descritto di seguito, presentano un aumentato rischio di sanguinamento. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di complicanze di sanguinamento e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Una riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un sito di sanguinamento.

Sebbene il trattamento con rivaroxaban non richieda un monitoraggio di routine dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione al rivaroxaban può contribuire a prendere decisioni cliniche, come nel caso di sovradosaggio e chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Popolazione pediatrica Nei bambini con trombosi del seno venoso cerebrale che hanno un’infezione del SNC sono disponibili dati limitati (vedere paragrafo 5.1). Il rischio di sanguinamento deve essere valutato con attenzione prima e durante la terapia con rivaroxaban.

Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/ min) i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere significativamente aumentati (1,6 volte in media) il che può portare ad ad un aumento del rischio di sanguinamento. Rivaroxaban Tecnigen deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 mL/ min. Non è raccomandato l’uso nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/ min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Rivaroxaban Tecnigen deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale che stanno assumendo contemporaneamente altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con altri medicinali L’uso di Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp e possono quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte) che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Usare cautela se i pazienti sono trattati in concomitanza con medicinali che influiscono sull’emostasi quali i medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico (ASA) e gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di malattia gastrointestinale ulcerosa può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo 4.5).

Altri fattori di rischio emorragico Come per altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con rischio di sanguinamento aumentato, ad esempio:

• disturbi di sanguinamento congeniti o acquisiti;
• ipertensione arteriosa severa incontrollata;
• altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a

complicazioni emorragiche (ad es. malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo);

• retinopatia vascolare;
• bronchiectasia o anamnesidi sanguinamento polmonare.

Pazienti con protesi valvolari Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi in pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR). La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state studiate in pazienti con protesi valvolari; pertanto, non vi sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte di rivaroxaban in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato per questi pazienti.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) incluso rivaroxaban non sono raccomandati per pazienti con una storia di trombosi cui è stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare per pazienti triplo positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina, e anticorpi anti-beta 2glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che si sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent Sono disponibili dati clinici da uno studio interventistico con l’obiettivo primario di valutare la sicurezza in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent. I dati di efficacia in questa popolazione sono limitati (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Non ci sono dati disponibili per questa tipologia di pazienti con una storia di ictus/ attacco ischemico transitorio (TIA, transient ischaemic attack).

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi o embolectomia polmonare poiché la sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state valutate in queste condizioni cliniche.

Anestesia o puntura spinale/epidurale Quando viene utilizzata l’anestesia neuroassiale (anestesia spinale/epidurale) o la puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono a rischio di sviluppare un’ematoma epidurale o spinale che può provocare una paralisi prolungata o permanente. Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio dei cateteri epidurali a permanenza o diuso concomitante di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anchein caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere monitorati frequentemente per i segni ed i sintomi di compromissione neurologica (ad es. intorpidimento o debolezza delle gambe, o disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromessione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neuroassiale il medico deve valutare il rapport tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è alcuna esperienza clinica per l’uso di rivaroxaban 20 mg in queste situazioni. Per ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban e anestesia neuroassiale (epidurale/spinale) o puntura spinale, è opportuno considerare il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. E’ preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare quando si stima che l’effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso. Tuttavia, non è noto il tempo esatto per raggiungere in ciascun paziente un effetto anticoagulante sufficientemente basso. Per la rimozione di un catetere epidurale sulla base delle caratteristiche PK generali della deve trascorrere almeno il doppio dell’emivita, ad es. almeno 18 ore nei pazienti adulti giovani e 26 ore nei pazienti anziani dopo l’ultima somministrazione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.2). In seguito a rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 6 ore prima che venga somministrata la dose successiva di rivaroxaban. In caso di puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore. Non ci sono dati disponibili su quandoposizionare o rimuovere il catetere neuroassiale in bambini che assumono Rivaroxaban Tecnigen. In questi casi, interrompere rivaroxaban e prendere in considerazione l’uso di un anticoagulante parenterale a breve durata d’azione.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici Se si richiedono una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Rivaroxaban Tecnigen 20 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell’intervento. Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio di sanguinamento deve essere valutato in base all’urgenza dell’intervento. Il trattamento con Rivaroxaban Tecnigen deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico a condizione che la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un’emostasi adeguata in base alla valutazione del medico (vedere paragrafo 5.2). Popolazione anziana L’età avanzata può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Reazioni dermatologiche Durante la sorveglianza post-marketing, sono state segnalate reazioni cutanee gravi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica e la sindrome di DRESS, in associazione con l’uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un’eruzione cutanea severa (ad es. diffusa, intensa e/ o eruzione cutanea con vescicole), o qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.

Informazioni sugli eccipienti Rivaroxaban Tecnigen contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. I dati di interazione sotto indicati sono stati ottenuti negli adulti e occorre prendere in considerazione le avvertenze di cui al paragrafo 4.4 per la popolazione pediatrica

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La co-somministrazione di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della C media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti max farmacodinamici: ciò può determinare un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Tecnigen non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo o con inibitori delle proteasi HIV. Questi principi attivi sono potenti inibitori di CYP3A4 e P-gp (vedere paragrafo 4.4).

Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, CYP3A4 oppure P-gp, aumentino in misura minore le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata come inibitore potente del CYP3A4 e inibitore moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e a un aumento di 1,4 volte della C . L’interazione con la claritromicina non è max probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).

Eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce moderatamente il CYP3A4 e la P-gp ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC e della C media di rivaroxaban. L’interazione con eritromicina non max è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e a un aumento di 1,6 volte della C rispetto ai max soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha indotto un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della C max rispetto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato come un inibitore moderato del CYP3A4, ha determinato un aumento di 1,4 volte nell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,3 volte nella C max media. L’interazione con fluconazolo non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).

A causa dei limitati dati clinici disponibili con dronedarone, la co-somministrazione con rivaroxaban dovrebbe essere evitata.

Anticoagulanti Dopo la somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa senza effetti aggiuntivi sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica del rivaroxaban. A causa del rischio di sanguinamento aumentato, usare cautelase i pazienti sono trattati in concomitanza con altri anticoagulanti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

FANS/Inibitori dell’aggregazione piastrinica Dopo la somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naprossene non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in casi di co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico. Clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg) ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento che non era correlato al grado di aggregazione piastrinica, ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa. Usare cautela se i pazienti sono trattati in concomitanza con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) e inibitori dell’aggregazione piastrinica perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

SSRI/SNRI Come per altri anticoagulanti è possibile che i pazienti siano maggiormente a rischio di sanguinamento in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI a causa del riportato effetto di questi farmaci sulle piastrine. Quando sono stati utilizzati contemporaneamente nel programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali numericamente più elevate di sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante in tutti i gruppi di trattamento.

Warfarin La transizione dei pazienti dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/ INR (Neoplastin) più che additivo (si possono osservare valori singoli di INR fino a 12) mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, è possibile utilizzare i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT ed Heptest perchè non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano solo l’effetto di rivaroxaban. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (C ) di rivaroxaban (24 ore dopo la valle precedente assunzione di rivaroxaban) in quanto in quel momento taletest è influenzato in misura minima da rivaroxaban. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban con altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito aisegni e sintomi di trombosi.

Altre terapie concomitanti Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) oppure omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme princpipali del CYP, come il CYP3A4.

Parametri di laboratorio I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono influenzati come prevedibile dal meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Tecnigen non sono state stabilite nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio intrinseco di sanguinamento e dell’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban Tecnigen è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento La sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Tecnigen non sono state stabilite nelle donne che allattano. I dati sugli animali indicano che il rivaroxaban è escreto nel latte. Pertanto Rivaroxaban Tecnigen è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia.

Fertilità Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban nell’uomo per valutare gli effetti sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nei ratti non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rivaroxaban Tecnigen ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Sono state segnalate reazioni avverse quali sincope (frequenza: non comune) e capogiro (frequenza:

comune) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in cui compaiono di queste reazioni avverse non devono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza del rivaroxaban è stata valutata in tredici studi di fase III su adulti, che hanno incluso 53.103 pazienti esposti al rivaroxaban e in due studi pediatrici di fase II ed uno di fase III, che hanno incluso 412 pazienti. Vedere gli studi di fase III elencati nella tabella 1. Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III negli adulti e nei bambini

Indicazione	Numero di pazienti*	Dose giornaliera totale	Durata massima del trattamento
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti ad interventi elettivi di sostituzione chirurgica dell’anca o del ginocchio	6.097	10 mg	39 giorni
Prevenzione del TEV in pazienti allettati	3.997	10 mg	39 giorni
Trattamento della TVP, EP e prevenzione delle recidive	6.790	Giorno 1 – 21: 30 mg Giorno 22 e successivi: 20 mg Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg	21 mesi
Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive del TEV in neonati a terminee e bambini di età inferiore ai 18 anni dopo l’inizio di un trattamento anticoagulante standard	329	Dose aggiustata in base al peso corporeo per ottenere un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per la TVP con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno	12 mesi
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare	7.750	20 mg	41 mesi
Prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti dopo sindrome coronarica acuta (SCA)	10.225	Rispettivamente 5 mg o 10 mg, co-somministrati con ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina	31 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD	18.244	5 mg co-somministrati con ASA o 10 mg da solo	47 mesi

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban

Le reazioni avverse segnalate più comunemente riportate nei pazienti trattati con rivaroxaban sono state i sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4. e “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” più avanti) (Tabella 2). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5 %) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8 %).

Tabella 2: Percentuali degli eventi di sanguinamento* e di anemia nei pazienti esposti arivaroxaban negli studi di fase III completati in adulti e bambini

Indicazione		Sanguinamento di	Anemia
		qualsiasi tipo
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti ad interventi elettivi di sostituzione chirurgica dell’anca o del ginocchio	6,8% dei pazienti		5,9% dei pazienti
Prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti allettati	12,6% dei pazienti		2,1% dei pazienti
Trattamento della TVP, EP e prevenzione delle recidive	23% dei pazienti		1,6% dei pazienti

Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive del TEV in neonati a termine e bambini di età inferiore a 18 anni dopo l’inizio di un trattamento anticoagulante standard	39,5% dei pazienti	4,6% dei pazienti
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare	28 per 100 anni paziente	2,5 per 100 anni paziente
Prevenzione degli eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA	22 per 100 anni paziente	1,4 per 100 anni paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD	6,7 per 100 anni paziente	0,15 per 100 anni paziente**

* Per tutti gli studi con rivaroxaban sono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi di sanguinamento. ** Nello studio COMPASS, vi è una bassa incidenza di anemia in quanto è stato applicato un approccio selettivo alla raccolta di eventi avversi.

Tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse riportate con Rivaroxaban Tecnigen sono riassunte nella Tabella 3 di seguito classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come:

molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti adulti in studi clinici di fase III o durante l’uso post-marketing*e in due studi di fase II e uno di fase III in pazienti pediatrici

Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia (incl. relativi parametri di laboratorio)	Piatrinosi (incl. conta delle piastrine aumentata)A, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
	Reazione allergica, dermatite allergica, angioedema e edema allergico		Reazioni anafilattiche, incluso shock anafilattico
Patologie del sistema nervoso
Capogiro, Cefalea	Emorragia cerebrale e intracranica, sincope
Patologie dell’occhio
Emorragia dell’occhio (incl. emorragia della congiuntiva)
Patologie cardiache
	Tachicardia
Patologia vascolari

Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Ipotensione, ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi, emottisi
Patologie gastrointestinali
Sanguinamento gengivale, emorragia del tratto grastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolori gastrointestinali e addominali, dispepsia, nausea, stipsiA, diarrea, vomitoA	Bocca secca
Patologie epatobiliari
Transaminasi aumentate	Compromissione epatica, bilirubina aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentataA, gamma-glutamil transferasi aumentataA	Itterizia, bilirubina coniugata aumentata (con o senza aumento concomitante dell’ALT), colestasi, epatite (incl. traumatismo epatocellulare)
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea	Orticaria		Syndrome di Stevens-Johnson / Necrolisi Epidermica Tossica, sindrome di DRESS
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessutoconnettivo
Dolore a un artoA	Emartrosi	Emorragia muscolare		Sindrome compartimentale secondaria a sanguinamento
Patologie renali e urinarie
Emorragia del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragiaB), compromissione renale (incl. creatinina ematica aumentata, urea ematica aumentata)				Insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a sanguinamento sufficiente a causare ipoperfusione

Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
FebbreA, edema periferico, diminuzione generale della forza e dell’energia (incl. stanchezza e astenia)	Sensazione di star poco bene (incl. malessere)	Edema localizzatoA
Esami diagnostici
	LDH aumentataA, lipasi aumentataA, amilasi aumentataA
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
Emorragia post- procedurale (incl. anemia post- operatoria ed emorragia della ferita), contusione, secrezione della feritaA		Pseudoaneurisma vascolareC

A: osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio B: osservato nel trattamento della TVP, EP e prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne <55 anni C: osservato come non comune nella prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di intervento coronarico percutaneo) * Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato. Poiché l’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse, in questa tabella non sono stati inclusi i dati dello studio COMPASS per il calcolo della frequenza.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate A causa del meccanismo d’azione farmacologico, l’utilizzo di Rivaroxaban Tecnigen può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o conclamatoin qualsiasi tessuto o organo che possa causare anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la severità (incluso l’esito fatale) variano a seconda della posizione e del grado o dell’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione del sanguinamento”). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (es. epistassi, gengivali, gastrointestinali, genito-urinari incluso un sanguinamento vaginale anomalo o un aumento del sanguinamento mestruale) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidente. Il rischio di sanguinamenti può essere aumentato in alcuni gruppi di pazienti, ad es. i pazienti con ipertensione arteriosa severa non controllata e/ o sottoposti ad un trattamento concomitante che influisc sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Il sanguinamento mestruale può essere intensificato e/o prolungato. Le complicanze emorragiche possono presentarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore inspiegabile, dispnea e shock inspiegabile. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca quali dolore toracico o angina pectoris. Per rivaroxaban sono state segnalate complicanze note secondarie a sanguinamenti severi quali la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta ad ipoperfusione. Di conseguenza, deve essere considerata la possibilità di emorragia nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente in terapia anticoagulante. Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza nei bambini e negli adolescenti si basa sui dati di sicurezza di due studi di fase II e di uno studio di fase III in aperto, controllati con confronto attivo, in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età. I risultati relative allasicurezza sono stati generalmente simili tra rivaroxaban e un comparatore nei vari gruppi di età pediatrica. Nel complesso, il profilo di sicurezza nei 412 bambini e adolescenti trattati con rivaroxaban è risultato simile a quello osservato nella popolazione adulta e coerente tra sottogruppi di età, sebbene la valutazione sia limitata dal ristretto numero di pazienti. Nei pazienti pediatrici, mal di testa (molto comune, 16,7%), febbre (molto comune, 11,7%), epistassi (molto comune, 11,2%), vomito (molto comune, 10,7%), tachicardia (comune, 1,5%), aumento della bilirubina (comune, 1,5%) e bilirubina coniugata aumentato (non comune, 0,7%) sono stati segnalati più frequentemente che negli adulti. Coerentemente con la popolazione adulta, la menorragia è stata osservata nel 6,6% (comune) degli adolescenti femminili dopo il menarca. La trombocitopenia osservata nell’esperienza post-marketing nella popolazione adulta era comune (4,6%) negli studi clinici pediatrici. Le reazioni avverse al farmaco nei pazienti pediatrici sono state principalmente di gravità lieve o moderata.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Negli adulti, rari casi di sovradosaggio fino a 600 mg sono stati segnalati senza complicanze di sanguinamento o altre reazioni avverse. I dati disponibili nei bamibini sono limitati. A causa dell’assorbimento limitato si prevede un effetto tetto con nessun ulteriore aumento dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori negli adulti, non esistono dati disponibili per dosi sovraterapeutiche nei bambini. È disponibile negli adulti uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, ma non è stato studiato nei bambini (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa). Si può prendere in considerazione l’uso di carbone attivo per ridurre l’assorbimento in caso di sovradosaggio di rivaroxaban.

Gestione del sanguinamento Qualora si verificasse una complicanza di sanguinamento in un paziente trattato con rivaroxaban, è opportuno ritardare la successiva somministrazione di rivaroxaban o interrompere il trattamento a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un’emivita di circa 5-13 ore negli adulti. L’emivita nei bambini stimata utilizzando approcci di modellizzazione della popolazione farmacocinetica (popPK) è più breve (vedere paragrafo 5.2). La gestione deve essere personalizzata in base alla severità e alla sede dell’emorragia. Potrebbe essere utilizzato un trattamento sintomatico appropriato se necessario, come la compressione meccanica (ad es. per epistassi severe), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo del sanguinamento, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o coagulopatia associate) o di piastrine. Se il sanguinamento non può essere controllato dalle misure di cui sopra, è opportuno prendere in considerazione la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, o di uno specifico agente antagonista procoagulante, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) oppure il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, attualmente l’esperienza clinica con l’utilizzo di questi medicinali è molto limitata negli adulti e nei bambini trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio in funzione del miglioramento del sanguinamento. A seconda della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve consultare un esperto della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

Non si prevede che il solfato di protamina e la vitamina K influenzino l’attività anticoagulante di rivaroxaban. L’esperienza con l’acido tranexamico è limitata mentre non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina negli adulti trattati con rivaroxaban. Non vi è alcuna esperienza dell’utilizzo di questi agenti nei bambini che ricevono rivaroxaban. Non esistono nè un razionale scientifico di un possible beneficio beneficio nè esperienze con l’uso dell’emostatico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC:

B01AF01.

Meccanismo d’azione Rivaroxaban è un inibitore diretto altamente selettivo del fattore Xa con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe la via intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione del sangue, e inibisce sia la formazione della trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

Effetti farmacodinamici Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dosedipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (il valore di r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR è calibrato e convalidato solo per le cumarine e non può essere usato altri anticoagulanti. Nei pazienti trattati con rivaroxaban per la TVP, l’EP e la prevenzione delle recidive, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 2 – 4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quando l’effetto è massimo) erano compresi tra 17 e 32 s per 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno e tra 15 e 30 s per 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (8 – 16 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 15 mg due volte al giorno erano compresi tra 14 e 24 s, mentre per 20 mg una volta al giorno (18 – 30 ore dopo l’assunzione della compressa) erano compresi tra 13 e 20 s. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con rivaroxaban per la prevenzione di ictus e dell’embolia sistemica, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 1 – 4 ore dopo l’assunzione della compressa (cioè al momento dell’effetto massimo) erano compresi tra 14 e 40 s nei pazienti trattati con 20 mg una volta al giorno tra 10 e 50 s e nei pazienti con compromissione renale moderata trattati con 15 mg una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (16 – 36 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 pazienti trattati con 20 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s, ed in pazienti con compromissione renale moderata trattati con 15 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s. In uno studio di farmacologia clinica sulla possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti adulti sani (n=22) sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di PCC, un PCC a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un PCC a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo in 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il PCC a 4 fattori. Al contrario, il PCC a 3 fattori ha avuto un maggiore e più rapido effetto complessivo di antagonizzare le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9). Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il HepTest sono aumentati in misura dosedipendente; tuttavia, non sono consigliati per valutare glieffetti farmacodinamici di rivaroxaban. Non è necessario monitorare i parametri di coagulazione durante il trattamento con rivaroxaban nella pratica clinica. Tuttavia, se clinicamente indicato, i livelli di rivaroxaban possono essere misurati mediante test quantitativi anti-fattore Xa calibrati (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica PT (reagente Neoplastin), aPTT e test anti-Xa (con un test quantitativo calibrato) mostrano una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche nei bambini. La correlazione tra anti-Xa e concentrazioni plasmatiche è lineare con una pendenza vicina a 1. Possono verificarsi discrepanze individuali con valori anti-Xa più alti o più bassi rispetto alle concentrazioni plasmatiche corrispondenti. Non è necessario un monitoraggio di routine dei parametri di coagulazione durante il trattamento clinico con rivaroxaban. Tuttavia, se clinicamente indicato, le concentrazioni di rivaroxaban possono essere misurate mediante test quantitativi calibrati anti-fattore Xa in mcg/L (vedere la tabella 13 del paragrafo 5.2 per gli intervalli di concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban osservate nei bambini). Quando il test anti-Xa viene utilizzato per quantificare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban nei bambini deve essere considerato il limite inferiore di quantificazione. Non è stata stabilita una soglia per gli eventi di efficacia o di sicurezza.

Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non vavolare. Nello studio cardine a doppio cieco ROCKET AF, 14.264 pazienti sono stati assegnati a rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno in pazienti con clearance della creatinina 30 – 49 mL/ min) o a warfarin titolato a un valore target di INR di 2,5 (intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0). Il tempo mediano di trattamento era di 19 mesi e la durata complessiva del trattamento è stata fino a 41 mesi. Il 34,9% dei pazienti è stato trattato con acido acetilsalicilico e l’11,4% con antiaritmico di classe III, incluso l’amiodarone.

Rivaroxaban non è risultato inferiore a warfarin per l’endpoint composito primario di ictus e embolia sistemica non a carico del SNC. Nella popolazione “per-protocol” in trattamento, l’ictus o l’embolia sistemica si sono verificati in 188 pazienti in trattamento con rivaroxaban (1,71% all’anno) e in 241 pazienti in trattamento con warfarin (2,16% all’anno) (HR 0,79; IC 95%, 0,66 – 0,96; p<0,001 per noninferiorità). Tra tutti i pazienti randomizzati analizzati secondo ITT, gli eventi primari si sono verificati in 269 pazienti trattati con rivaroxaban (2,12% all’anno) e 306 con warfarin (2,42% all’anno) (HR 0,88; IC 95%, 0,74 – 1,03; p<0,001 per non-inferiorità; p=0,117 per superiorità). I risultati per gli endpoint secondari testati in ordine gerarchico nell’analisi ITT sono riportati nella tabella 4. Nei pazienti trattati con warfarin, i valori di INR rientravano nell’intervallo terapeutico (da 2,0 a 3,0) in media per il 55% del tempo (mediana, 58%; intervallo interquartile, da 43 a 71). L’effetto di rivaroxaban non differiva nel livello del TTR centrale (Time In INR Target Range da 2,0 a 3,0) nei quartili ugualmente dimensionati (p = 0,74 per l’interazione). All’interno del quartile più alto secondo il centro, l’Hazard Ratio (HR) di rivaroxaban contro warfarin era 0,74 (IC 95%, 0,49 – 1,12). I tassi di incidenza per il principale endpoint del risultato di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiori e non maggoori rilevanti dal punto di vista clinico) erano simili per entrambi i gruppi di trattamento (vedere tabella 5).

Tabella 4: Risultati di efficacia dallo studio di fase III ROCKET AF

Popolazione in studio	Analisi ITT di efficacia in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare
Dose di trattamento	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg 1 volta al giorno in pazienti con moderata compromissione renale moderata) Tasso di evento (100 pz- anno)	Warfarin titolato a un INR target di 2,5 (intervallo terapeutico da 2,0 a 3,0) Tasso di evento (100 pz- anno)	HR (IC 95%) p value, test di superiorità
Ictus e embolia sistemica non a carico del SNC	269 (2,12)	306 (2,42)	0,88 (0,74 – 1,03) 0,117

Ictus, embolia sistemica non a carico del SNC e morte vascolare	572 (4,51)	609 (4,81)	0,94 (0,84 – 1,05) 0,265
Ictus, embolia sistemica non a carico del SNC, morte vascolare e infarto del miocardio	659 (5,24)	709 (5,65)	0,93 (0,83 – 1,03) 0,158
Ictus	253 (1,99)	281 (2,22)	0,90 (0,76 – 1,07) 0,221
Embolia sistemica non a carico del SNC	20 (0,16)	27 (0,21)	0,74 (0,42 – 1,32) 0,308
Infarto del miocardio	130 (1,02)	142 (1,11)	0,91 (0,72 – 1,16) 0,464

Tabella 5: Risultati di sicurezza dello studio di fase III ROCKET AF

Popolazione di studio	Pazienti con fibrillazione atriale non valvolarea)
Dose di trattamento	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno pazienti con insufficienza renale moderata) Tasso di evento (100 pz-anno)	Warfarin titolato a un INR target di 2,5 (intervallo terapeutico da 2,0 a 3,0) Tasso di evento (100 pz-anno)	HR (95% CI) p-value
Eventi di sanguinamento maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti	1,475 (14,91)	1,449 (14,52)	1,03 (0,96 – 1,11) 0,442
Eventi di sanguinamento maggiore	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90 – 1,20) 0,576
Morte dovuta a sanguinamento*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31 – 0,79) 0,003
Sanguinamento di organo critico*	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53 – 0,91) 0,007
Emorragia intracranica*	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0,47 – 0,93) 0,019
Calo di emoglobina*	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1,03 – 1,44) 0,019
Trasfusione di 2 o più unità di concentrati eritrocitari o di sangue intero*	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01 – 1,55) 0,044
Sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti	1,185 (11,80)	1,151 (11,37)	1,04 (0,96 – 1,13) 0,345
Mortalità dovuta a tutte le cause	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70 – 1,02) 0,073

a) Popolazione di sicurezza, in trattamento * Nominalmente signficativo Oltre allo studio ROCKET AF di fase III, è stato condotto uno studio di coorte prospettico, a braccio singolo, post-autorizzazione, non interventistico, in aperto (XANTUS) con obiettivo principale la valutazione comprendente gli eventi tromboembolici e i sanguinamenti maggiori. 6785 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sono stati arruolati per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica non riferito al sistema nervoso centrale (SNC) nella pratica clinica. I valori medi CHADS2 e HASBLED erano entrambi 2.0 in XANTUS, rispetto a un punteggio medio CHADS2 e HAS-BLED rispettivamente di 3.5 e 2.8 in ROCKET AF. Un sanguinamento maggiore si è verificato in 2,1 per 100 pazienti/anni. Un’emorragia fatale è stata riportata in 0,2 su 100 pazienti/anni ed un’emorragia intracranica in 0,4 su 100 pazienti/anni. Ictus o embolia sistemica non SNC è stata registrata in 0,8 ogni 100 pazienti/anni. Queste osservazioni nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza stabilito in questa indicazione.

Pazienti sottoposti a cardioversione Uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico, esplorativo con valutazione in cieco dell’endpoint (X-VERT) è stato condotto in 1504 pazienti (anticoagulante orale naive e pre-trattati) con fibrillazione atriale non valvolare programmata per la cardioversione per confrontare rivaroxaban conAVK aggiustato per la dose (randomizzato 2:1) per la prevenzione degli eventi cardiovascolari. Le strategie utilizzate sono state cardioversione guidata da TEE (1-5 giorni di pre-trattamento) o cardioversione convenzionale (almeno tre settimane di pre-trattamento). L’esito primario di efficacia (tutti i tipi di ictus, attacco ischemico transitorio, embolismo sistemico non centrale, infarto del miocardio (IM) e morte cardiovascolare) si è verificato in 5 (0,5 %) pazienti del gruppo rivaroxaban (n = 978) e in 5 (1,0 %) pazienti del gruppo AVK (n = 492; RR 0,50; IC 95 % 0,151,73; popolazione ITT modificata). Il risultato principale di sicurezza (sanguinamento maggiore) si è verificato in 6 (0,6 %) e 4 (0,8 %) pazienti rispettivamente nel gruppo rivaroxaban (n = 988) e nel gruppo AVK (n = 499), (RR 0,76; IC 95% 0,21-2,67; popolazione di sicurezza). Questo studio esplorativo ha mostrato un profilo di efficacia e sicurezza comparabile tra i gruppi di trattamento con rivaroxaban e AVK nel contesto della cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti PCI con posizionamento di uno stent Uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico (PIONEER AF-PCI) è stato condotto in 2.124 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che erano stati sottoposti a PCI con posizionamento di stent per malattia aterosclerotica primaria per confrontare la sicurezza di due regimi rivaroxaban e un regime AVK. I pazienti sono stati stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per una terapia complessiva di 12 mesi. I pazienti con pregresso di ictus o TIA sono stati esclusi. Il gruppo 1 ha ricevuto rivaroxaban 15 mg una volta al giorno (10 mg una volta al giorno nei pazienti con clearance della creatinina 30 – 49 mL/ min) più un inibitore del P2Y12. Il gruppo 2 ha ricevuto rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno più DAPT (doppia terapia antiaggregante ossia clopidogrel 75 mg [o un inibitore alternativo del P2Y12] più acido acetilsalicilico [ASA] a basso dosaggio) per 1, 6 o 12 mesi seguiti da rivaroxaban 15 mg (o 10 mg per i soggetti con clearance della creatinina 30 – 49 mL/min) una volta al giorno più ASA a basso dosaggio. Il gruppo 3 ha ricevuto una dose aggiustata di AVK più DAPT per 1, 6 o 12 mesi, seguiti da una dose aggiustata di AVK più ASA a basso dosaggio. L’endpoint primario di sicurezza, eventi di sanguinamento clinicamente rilevanti, si è verificato in 109 (15,7%), 117 (16,6%) e 167 (24,0%) soggetti nel gruppo 1, gruppo 2 e gruppo 3, rispettivamente (HR 0,59; IC 95% 0,47-0,76; p<0,001 e HR 0,63; IC 95% 0,50-0,80; p<0,001,). L’endpoint secondario (composito di eventi cardiovascolari morte CV, IM o ictus) si è verificato in 41 (5,9%), 36 (5,1%), e 36 (5,2%) soggetti nel gruppo 1, gruppo 2 e gruppo 3 rispettivamente. Ciascuno dei regimi con rivaroxaban ha mostrato una significativa riduzione degli eventi di sanguinamento clinicamente rilevanti rispetto al regime AVK in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che erano stati sottoposti a PCI con posizionamento di stent. L’obiettivo primario dello studio PIONEER AF-PCI era valutare la sicurezza. I dati sull’efficacia (compresi gli eventi tromboembolici) in questa popolazione sono limitati.

Trattamento della TVP, EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia del rivaroxaban nel trattamento iniziale e continuativo della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive. Oltre 12.800 pazienti sono stati studiati in quattro studi clinici randomizzati controllati di fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension e Einstein Choice). e inoltre è stata condotta una pooled analisi predefinita degli studi di Einstein DVT e Einstein PE. La durata complessiva del trattamento combinato in tutti gli studi è stata fino a 21 mesi.

Nello studio Einstein DVT 3.449 pazienti con TVP acuta sono stati studiati per il trattamento della TVP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (i pazienti che presentavano EP sintomatica sono stati esclusi da questo studio). La durata del trattamento è stata di 3, 6 o 12 mesi a seconda del giudizio clinico dello sperimentatore. Nelle prime 3 settimane di trattamento della TVP acuta è stato somministrato rivaroxaban 15 mg due volte al giorno. Successivamente è stato somministrato rivaroxaban 20 mg una volta al giorno.

Nello studio Einstein PE sono stati studiati 4.832 pazienti con EP acuta per il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento è stata di 3, 6 o 12 mesi a seconda del giudizio clinico dello sperimentatore. Per il trattamento iniziale di EP acuta è stato somministrato rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per tre settimane. In seguito è stato somministrato rivaroxaban 20 mg una volta al giorno.

Sia nello studio Einstein DVT che nello studio Einstein PE, il regime terapeutico di confronto consisteva in enoxaparina somministrata per almeno 5 giorni in associazione con il trattamento con antagonisti della vitamina K fino a quando il PT/ INR era nell’intervallo terapeutico ( 2,0). Il trattamento continuava con una dose di antagonista della vitamina K titolata in modo da mantenere i valori di PT/INR entro l’intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0.

Nello studio Enstein Extension 1.197 pazienti con TVP o EP sono stati studiati per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento è stata di altri 6 o 12 mesi nei pazienti che avevano completato il trattamento per il tromboembolismo venoso da 6 a 12 mesi a seconda del giudizio clinico dello sperimentatore. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con il placebo.

Negli studi Einstein DVT, PE ed Extension sono stati usati gli stessi endpoint di efficacia primario e secondario predefiniti. L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale. L’endpoint di efficacia secondario era definito come l’insieme di TVP recidivante, ed EP non fatale e mortalità per qualsiasi causa.

Nello studio Einstein Choice, 3.396 pazienti con TVP sintomatica confermata e/o EP che hanno completato 6-12 mesi di trattamento anticoagulante sono stati studiati per la prevenzione della EP fatale o della TVP o EP sintomatica recidivante non fatale. I pazienti con l’indicazione di continuare la terapia anticoagulante a dosi terapeutiche sono stati esclusi dallo studio. La durata del trattamento è stata fino a 12 mesi a seconda della data di randomizzazione individuale (mediana: 351 giorni). Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e rivaroxaban10 mg una volta al giorno sono stati confrontati con 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno. L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale.

Nello studio Einstein DVT (vedere tabella 6) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore all’enoxaparina/AVK per l’endpoint di efficacia primario (p< 0,0001 (test di non-inferiorità); Hazard Ratio (HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test di superiorità). Il beneficio clinico netto prespecificato (endpoint di efficacia primario più eventi di sanguinamento maggiore) è stato riportato con un HR di 0,67 ((IC 95%: 0,47 – 0,95), valore nominale di p = 0,027) a favore di rivaroxaban. I valori INR rientravano nell’intervallo terapeutico mediamente nel 60,3% del tempo per una durata media di trattamento di 189 giorni e nel 55,4%, 60,1% e 62,8% del tempo nei gruppi la cui durata di trattamento prevista era di 3, 6 e 12 mesi, rispettivamente. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK, non c’era una chiara relazione tra il livello medio del TTR del centro (Time in Target INR Range di 2,0 – 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (P=0,932 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban contro warfarin era 0,69 (95% ICI: 0,35 – 1,35). I tassi di incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi di sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevanti) e l’endpoint di sicurezza secondario (eventi di sanguinamento maggiore) sono stati simili per entrambi i gruppi di trattamento.

Tabella 6: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III di Einstein DVT

Popolazione in studio	3.449 pazienti con trombosi venosa profonda acuta sintomatica
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N=1.731	Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=1.718
TEV recidivante sintomatico *	36 (2,1%)	51 (3,0%)
EP recidivante sintomatica	20 (1,2%)	18 (1,0%)
TVP recidivante sintomatica	14 (0,8%)	28 (1,6%)
EP e TVP sintomatiche	1 (0,1%)	0
EP fatale/morte in cui EP non può essere esclusa	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevante	139 (8,1%)	138 (8,1%)
Eventi di sanguinamento maggiore	14 (0,8%)	20 (1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK * p < 0,0001 (non inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiorità)

Nello studio Einstein PE (vedere Tabella 7) è stato dimostrata la non inferiorità di rivaroxaban rispetto ad enoxaparina/ AVK per l’endpoint primario di efficacia (p = 0,0026 (test di non-inferiorità); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi sanguinamento maggiore) è stato riportato con un HR di 0,849 ((IC 95%: 0,633 – 1,139), valore nominale di p = 0,275). I valori INR rientravano nell’intervallo terapeutico in media per il 63% del tempo per una durata media di trattamento di 215 giorni e per il 57%, 62% e 65% del tempo nei gruppi la cui durata del trattamento prevista era di 3, 6 e 12 mesi rispettivamente. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK, non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range di 2,0 – 3,0) nei terzili di uguale dimensione e l’incidenza di TEV recidivante (p=0,082 per l’interazione). All’interno del terzile più alto in base alcentro, il HR di rivaroxaban contro warfarin era 0,642 (95% IC: 0,277 – 1,484).

I tassi di incidenza per l’endpoint primario di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevanti) erano leggermente inferiori nel gruppo di trattamento con rivaroxaban (10,3% (249/2412)) rispetto al gruppo di trattamento con enoxaparina/AVK (11,4% (274/2405)). L’incidenza dell’endpoint secondario di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiore) è stata inferiore nel gruppo trattato con rivaroxaban (1,1% (26/2412)) rispetto al gruppo enoxaparina/AVK (2,2% (52/2405)) con un HR di 0,493 (95% IC: 0,308-0,789). Tabella 7: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein PE

Popolazione di studio	4.832 pazienti con EP sintomatica acuta
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N=2.419	Enoxaparin/VKAb) 3, 6 o 12 mesi N=2.413
TEV recidivante sintomatico *	50 (2,1%)	44 (1,8%)
EP recidivante sintomatica	23 (1,0%)	20 (0,8%)
TVP recidivante sintomatica	18 (0,7%)	17 (0,7%)
EP e TVP sintomatiche	0	2 (<0,1%)
EP fatale/morte in cui EP non può essere esclusa	11 (0,5%)	7 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante	249 (10,3%)	274 (11,4%)
Eventi di sanguinamento maggiore	26 (1,1%)	52 (2,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK * p < 0,0026 (non inferiorità con un HR prespecificato di 2,0); HR: 1.123 (0.749 – 1.684)

È stata condotta una pooled analysis predefinita sugli endpoint degli studi di Einstein DVT e PE (vedere tabella 8).

Tabella 8: Risultati di efficacia e sicurezza della pooled analysis degli studi di fase III Einstein DVT e di EinsteinPE

Popolazione di studio	8.281 pazienti con TVP o EP sintomatica acuta
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N=4.150	Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=4.131
TEV recidivante sintomatico *	86 (2,1%)	95 (2,3%)
EP recidivante sintomatica	43 (1,0%)	38 (0,9%)
TVP recidivante sintomatica	32 (0,8%)	45 (1,1%)
EP e TVP sintomatiche	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
EP fatale/morte in cui EP non può essere esclusa	15 (0,4%)	13 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevante	388 (9,4%)	412 (10,0%)
Eventi di sanguinamento maggiore	40 (1,0%)	72 (1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK * p < 0,0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186) Il beneficio clinico netto predefinito (esito di efficacia primario più eventi emorragici maggiori) della pooled analisi è stato riportato con un HR di 0,771 ((95% IC: 0,614 – 0,967), valore nominale di p = 0,0244).

Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 9) rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli endpoint di efficacia primario e secondario. Per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori) c’è stato un tasso di incidenza numericamente superiore ma non significativo per i pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo. Per l’endpoint di sicurezza secondario eventi di sanguinamento maggiori o non maggiori, ma clinicamente rilevanti) sono stati osservati tassi più alti nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo.

Tabella 9: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension

Popolazione in studio	1.197 pazienti hanno continuato il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana) 6 o 12 mesi N=602	Placebo 6 o 12 mesi N=594
TEV recidivante sintomatico *	8 (1,3%)	42 (7,1%)
EP recidivante sintomatica	2 (0,3%)	13 (2,2%)
TVP recidivante sintomatica	5 (0,8%)	31 (5,2%)
EP fatale/morte in cui EP non può essere esclusa	1 (0,2%)	1 (0,2%)
Eventi di sanguinamento maggiore	4 (0,7%)	0 (0,0%)
Eventi di sanguinamento non maggiore ma clinicamente rilevanti	32 (5,4%)	7 (1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno * p < 0,0001 (superiorità), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

Nello studio Einstein Choice (vedere Tabella 10) rivaroxaban 20 mg e 10 mg sono stati entrambi superiori a 100 mg di acido acetilsalicilico per l’endpoint di efficacia primario. L’endpoint principale di sicurezza (eventi di sanguinamentoemorragici maggiore) è risultato simile nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg e 10 mg una volta al giorno rispetto a 100 mg di acido acetilsalicilico.

Tabella 10: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Choice

Popolazione in studio	3.396 pazienti hanno continuato la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose del trattamento	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno N=1.107	Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno N=1.127	ASA 100 mg una volta al giorno N=1.131
Durata mediana del trattamento [scarto interquartile]	349 [189-362] giorni	353 [190-362] giorni	350 [186-362] giorni
TEV recidivante sintomatico	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
EP recidivante sintomatica	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
TVP recidivante sintomatica	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
EP fatale/ morte in cui EP non può essere esclusa	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)

Popolazione in studio	3.396 pazienti hanno continuato la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose del trattamento	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno N=1.107	Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno N=1.127	ASA 100 mg una volta al giorno N=1.131
TEV recidivante sintomatico IM, ictus o embolia sistemica non SNC	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
Eventi di sanguinamento maggiore	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
Sanguinamento non maggiore ma clinicamente rilevante	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
TEV recidivante sintomatico o sanguinamento maggiore (beneficio clinico netto)	23 (2,1%)+	17 (1,5%)++	53 (4,7%)

* p<0,001 (superiorità) rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto a ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (superiorità) rivaroxaban 10 mg una volta al giorno rispetto a ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,26 (0,14-0,47) +Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto a ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,44 (0,270,71), p=0,0009 (nominale) ++Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno rispetto a ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,32 (0,180,55), p<0,0001 (nominale)

Oltre al programma di fase III EINSTEIN, è stato condotto uno studio di coorte prospettico, non interventistico, in aperto (XALIA) con obiettivo principale la valutazione comprendente TEV recidivanti, sanguinamento maggiore e morte. Sono stati arruolati 5.142 pazienti con TVP acuta per studiare la sicurezza a lungo termine di rivaroxaban rispetto alla terapia anticoagulante /“standard of care” nella pratica clinica. I tassi di sanguinamenti maggiori, recidive di TEV e mortalità per qualsiasi causa sono stati per rivaroxaban rispettivamente dello 0,7%, 1,4% e 0,5%. I pazienti presentavano al basale delle differenze, tra cui età, cancro e compromissione renale. L’analisi statistica pre-specificata e stratificata tramite propensity-score è stata utilizzata al fine di ridurre le differenze al basale, ma fattori di confondimento residui possono, nonostante ciò, influenzare i risultati. Gli HR corretti nel confronto tra rivaroxaban e la terapia standard of care per sanguinamenti maggiori, recidive di TEV e morte per qualsiasi causa erano rispettivamente dello 0,77 (IC 95% 0,40 – 1,50), 0,91 (IC 95% 0,54 – 1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24 – 1,07). Questi risultati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito in questa indicazione.

Popolazione pediatrica Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive del TEV nei pazienti pediatrici Un totale di 727 bambini con TEV acuto confermato, di cui 528 hanno ricevuto rivaroxaban, sono stati studiati in 6 studi pediatrici multicentrici in aperto. Un dosaggio aggiustatoper il peso corporeo in pazienti dalla nascita a un’età inferiore a 18 anni ha determinato un’esposizione al rivaroxaban simile a quella osservata nei pazienti adulti affetti da TVP trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno come confermato nello studio di fase III (vedere paragrafo 5.2).

Lo studio di fase III EINSTEIN Junior è stato uno studio clinico multicentrico randomizzato, a controllato con confronto attivo, in aperto in 500 pazienti pediatrici (di età compresa tra la nascita e < 18 anni) con TEV acuto confermato. Sono stati inclusi 276 bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni, 101 bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni, 69 bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni e 54 bambini di età < 2 anni. L’indice di TEV è stato classificato come TEV associato a catetere venoso centrale (CVC-TEV; 90/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 37/165 pazienti nel gruppo di confronto), trombosi della vena cerebrale e trombosi del seno (cerebral vein and sinus thrombosis CVST; 74/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 43/165 pazienti nel gruppo di confronto), e tutti gli altri inclusi TVP e EP (non-CVC-TEV; 171/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 84/165 pazienti nel gruppo di confronto). La presentazione più comune di indice di trombosi nei bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni era non-CVC-TEV in 211 (76,4%); nei bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni e di età compresa tra 2 e < 6 anni è stata la CVST in 48 (47,5%) e 35 (50,7%), rispettivamente; e nei bambini di età inferiore a 2 anni è stata il CVC-TEV in 37 (68,5%). Non ci sono stati bambini di età < 6 mesi con CVST nel gruppo rivaroxaban. 22 dei pazienti con CVST hanno avuto un’infezione del SNC (13 pazienti nel gruppo rivaroxaban e 9 pazienti nel gruppo comparatore).

Il TEV è stato provocato da fattori di rischi persistenti, transitori o persistenti e transitori in 438 (87,6%) bambini.

I pazienti hanno ricevuto un trattamento iniziale con dosi terapeutiche di UFH, LMWH, o fondaparinux per almeno 5 giorni, e sono stati randomizzati 2:1 per ricevere dosi aggiustate per il peso corporeo di rivaroxaban o del gruppo di confronto (eparine, AVK) per un periodo di trattamento dello studio principale di 3 mesi (1 mese per i bambini di età < 2 anni con CVC-TEV). Alla fine del periodo di trattamento dello studio principale, il test di diagnostica per immagini, ottenuto al basale, è stato ripetuto, se clinicamente fattibile. Il trattamento dello studio poteva essere interrotto a questo punto, o a discrezione del ricercatore continuato per un massimo di 12 mesi (per i bambini < 2 anni con CVC-TEV per un massimo di 3 mesi) in totale.

L’endpoint di efficacia primario è stato il TEV recidivante sintomatico. L’endpoint di sicurezza primario è stato il composito di sanguinamento maggiore e sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (CRNMB, clinically relevant non-major bleeding). Tutti gli endpoint di efficacia e sicurezza sono stati valutati a livello centrale da un comitato indipendente in cieco per l’assegnazione del trattamento. I risultati relativi all’efficacia e alla sicurezza sono riportati nelle tabelle 11 e 12 di seguito.

Recidive di TEV si sono verificate nel gruppo rivaroxaban in 4 pazienti su 335 e nel gruppo di confronto in 5 pazienti su 165. L’evento composito di sanguinamento maggiore e CRNMB è stato riportato in 10 dei 329 pazienti (3%) trattati con rivaroxaban e in 3 dei 162 pazienti (1,9%) trattati con comparatore. Un beneficio clinico netto (TEV recidivante sintomatico più eventi di sanguinamento maggiore) è stato riportato nel gruppo rivaroxaban in 4 pazienti su 335 e nel gruppo di confronto in 7 pazienti su 165. La normalizzazione del carico trombotico alla ripetizione dell’imaging si è verificata in 128 pazienti su 335 in trattamento rivaroxaban e in 43 pazienti su 165 nel gruppo di confronto. Questi risultati sono stati generalmente simili tra i gruppi di età. Vi erano 119 (36,2%) bambini con sanguinamento emerso durante il trattamento nel gruppo rivaroxaban e 45 (27,8%) bambini nel gruppo di confronto.

Tabella 11: Risultati di efficacia al termine del periodo di trattamento principale

Evento	Rivaroxaban N=335*	Comparatore N=165*
Recidiva di TEV (endpoint diefficacia primaria)	4 (1,2%, IC 95% 0,4% – 3,0%)	5 (3,0%, IC 95% 1,2% – 6,6%)
Composito: TEV recidivante sintomatico + peggioramento asintomatico alla ripetizione dell’imaging ripetuto	5 (1,5%, IC 95% 0,6% – 3,4%)	6 (3,6%, IC 95% 1,6% – 7,6%)
Composito: TEV recidivante sintomatico + peggioramento asintomatico + nessun cambiamento alla ripetizione dell’imaging	21 (6,3%, IC 95% 4,0% – 9,2%)	19 (11,5%, IC 95% 7,3% – 17,4%)

Normalizzazione alla ripetizione dell’imaging	128 (38,2%, IC 95% 33,0% – 43,5%)	43 (26,1%, IC 95% 19,8% – 33,0%)
Composito: TEV recidivante sintomatico + sanguinamento maggiore (beneficio clinico netto)	4 (1,2%, IC 95% 0,4% – 3,0%)	7 (4,2%, IC 95% 2,0% – 8,4%)
Embolia polmonare fatale o non fatale	1 (0,3%, IC 95% 0,0% – 1,6%)	1 (0,6%, IC 95% 0,0% – 3,1%)

* FAS= set completo di analisi, tutti i bambini che sono stati randomizzati

Tabella 12: Risultati di sicurezza al termine del periodo di trattamento principale

	Rivaroxaban N=329*	Comparatore N=162*
Composito: sanguinamento maggiore + CRNMB (risultato di sicurezza primaria)	10 (3,0%, IC 95% 1,6% – 5,5%)	3 (1,9%, IC 95% 0,5% – 5,3%)
Sanguimento maggiore	0 (0,0%, IC 95% 0,0% – 1,1%)	2 (1,2%, IC 95% 0,2% – 4,3%)
Qualsiasi sanguinamento emerso durante il trattamento	119 (36,2%)	45 (27,8%)

* SAF= set di analisi di sicurezza, tutti i bambini che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno 1 dose di farmaco dello studio.

Il profilo di efficacia e di sicurezza del rivaroxaban era in gran parte simile tra la popolazione pediatrica affetta da TEV e la popolazione adulta affetta da TVP/EP, tuttavia, la proporzione di soggetti con sanguinamento è stata più elevata nella popolazione pediatrica affetta da TEV rispetto alla popolazione adulta affetta da TVP/EP.

Pazienti con sindrome antifosfolipidica triplo-positivi ad alto rischio In uno studio multicentrico randomizzato, e in aperto promosso da uno sperimentatore indipendentecon aggiudicazione in cieco degli endpoint, rivaroxaban è stato confrontato con warfarin in pazienti con storia pregressa di trombosi, con diagnosi di sindrome antifosfolipidica e ad alto rischio di eventi tromboembolici (positivo per tutti i 3 test antifosfolipidi: anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina, e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I). Lo studio è stato concluso prematuramente dopo l’arruolamento di 120 pazienti a causa di un eccesso di eventi tromboembolici tra i pazienti nel braccio rivaroxaban. La durata media di follow-up è stata di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban 20 mg (15 mg per pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 mL/min) e 61 a warfarin (INR 2,0-3,0). Gli eventi tromboembolici si sono verificati nel 12% dei pazienti randomizzati a rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti del miocardio). Nessun evento è stato riportato nei pazienti randomizzati a warfarin. Il sanguinamento maggiore si è verificato in 4 pazienti (7%) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo warfarin.

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Le seguenti informazioni si basano sui dati ottenuti negli adulti. Rivaroxaban viene rapidamente assorbito con concentrazioni massime (C ) che si riscontrano 2 – 4 ore max dopo l’assunzione delle compresse. L’assorbimento orale di rivaroxaban è quasi completo e la biodisponibilità orale è elevata (80 – 100%) per la compressa da 2,5 mg e da 10 mg compresse, indipendentemente dalle condizioni di digiuno/alimentazione. L’assunzione con il cibo non influisce sull’AUC o sulla C di rivaroxaban alla max dose di 2,5 mg e da 10 mg. A causa di un assorbimento ridotto è stata determinata una biodisponibilità orale del 66% per la compressa da 20 mg in condizioni di digiuno. Quando le compresse di rivaroxaban 20 mg sono assunte con il cibo, sono stati osservati incrementi dell’AUC media del 39% rispetto all’assunzione della compressa in condizioni di digiuno, indicando un assorbimento quasi completo e un’elevata biodisponibilità orale. Rivaroxaban 15 mg e 20 mg devono essere assunti con il cibo (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di rivaroxaban è approssimativamente lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno in stato di digiuno. Con l’assunzione di cibo, per le compresse di rivaroxaban 10 mg, 15 mg e 20 mg la farmacocinetica è proporzionale alla dose. A dosi più elevate rivaroxaban presenta un assorbimento limitato dalla dissoluzione con riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento con l’aumento della dose. La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata con variabilità inter-individuale (CV%) compresa tra il 30% e il 40%. L’assorbimento di rivaroxaban dipende dalla sua sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. È stata segnalata una diminuzione del 29% e del 56% in AUC e C rispetto alla compressa quando rivaroxaban max granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione è ulteriormente ridotta quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, si deve evitare la somministrazione di rivaroxaban distalmente rispetto allo stomaco in quanto ciò può comportare una riduzione dell’assorbimento e della relativa esposizione a rivaroxaban. La biodisponibilità (AUC e C ) è stata paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via max orale come compressa frantumata mescolata in purea di mele, o sospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido, rispetto a una compressa intera. Dato il profilo farmacocinetico prevedibile e proporzionale alla dose di rivaroxaban, i risultati di biodisponibilità derivati da questo studio sono verosimilmente applicabili a dosi minori di rivaroxaban.

Popolazione pediatrica I bambini hanno ricevuto compresse di rivaroxaban o sospensione orale durante o subito dopo l’alimentazione o l’assunzione di cibo e con una nomale porzione di liquido per garantire un dosaggio affidabile nei bambini. Come per gli adulti, rivaroxaban è facilmente assorbito dopo la somministrazione orale delle formulazioni in compresse o granuli per sospensione orale nei bambini. Non è stata osservata alcuna differenza nella velocità di assorbimento né nell’entità di assorbimento tra la formulazione in compresse e quella in granuli per sospensione orale. Non sono disponibili dati PK dopo somministrazione endovenosa ai bambini pe cui la biodisponibilità assoluta di rivaroxaban nei bambini non è nota. È stata riscontrata una diminuzione della biodisponibilità relativa per un aumento delle dosi (in mg/kg peso corporeo), il che suggerisce limitazioni di assorbimento per le dosi più elevate, anche se assunte insieme al cibo. Rivaroxaban 15 mg compresse deve essere assunto con l’alimentazione o con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione Nell’uomo il legame con le proteine plasmatiche è elevato dal 92% al 95%, con l’albumina sierica come principale componente legante. Il volume di distribuzione è moderato con un V di circa 50 litri. ss

Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili specifici per i bambini sul legame di rivaroxaban alle proteine plasmatiche. Non sono disponibili dati PK dopo somministrazione endovenosa di rivaroxaban ai bambini. Il V ss stimato attraverso la modellazione PK della popolazione nei bambini (fascia di età da 0 a < 18 anni) dopo somministrazione orale di rivaroxaban dipende dal peso corporeo e può essere descritto con una funzione allometrica, con una media di 113 L per un soggetto con un peso corporeo di 82,8 kg

Biotrasformazione ed eliminazione Negli adulti, della dose di rivaroxaban somministrata, circa 2/3 subisce degradazione metabolica, con la metà che viene poi eliminata attraverso i reni e l’altra metà per via fecale. L’ultimo 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente attraverso la secrezione renale attiva. Rivaroxaban è metabolizzato tramite CYP3A4, CYP2J2 e meccanismi CYP-indipendenti. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i principali siti di biotrasformazione. Sulla base di indagini in vitro rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e BCRP (proteina di resistenza al cancro al seno, breast cancer resistance protein). Rivaroxaban immodificato è il composto principale nel plasma umano, senza la presenza di metaboliti circolanti principali o attivi. Con una clearance sistemica di circa 10 L/h, rivaroxaban può essere classificato come sostanza a bassa clearance. Dopo la somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale l’eliminazione diventa limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione del rivaroxaban dal plasma avviene con emivite terminali di 5-9 ore nei soggetti giovani e con emivite terminali di 11-13 ore negli anziani.

Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati sul metabolismo specifici per i bambini. Non sono disponibili dati sulla PK dopo somministrazione endovenosa di rivaroxaban ai bambini. La CL stimata mediante la modellizzazione PK della popolazione nei bambini (fascia di età da 0 a < 18 anni) dopo la somministrazione orale di rivaroxaban dipende dal peso corporeo e può essere descritta con una funzione allometrica, con una media di 8 L/h per un soggetto con peso corporeo di 82,8 kg. I valori della mediageometrica per le emivite di smaltimento (t ) stimati attraverso la modellizzazione PK della 1/2 popolazione diminuiscono con la diminuzione dell’età e variavano rispettivamente da 4,2 h negli adolescenti a circa 3 h nei bambini di età compresa tra 2-12 anni fino a 1,9 e 1,6 ore nei bambini di età compresa tra 0,5 e 2 anni e meno di 0,5 anni rispettivamente.

Popolazioni speciali Genere Non sono emerse differenze clinicamente significative in farmacocinetica e farmacodinamica tra pazienti di genere maschile e femminile. Un’analisi esplorativa non ha rivelato differenze rilevanti nell’esposizione al rivaroxaban tra bambini maschi e femmine.

Popolazione anziana I pazienti anziani hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto ai pazienti più giovani, con valori medi di AUC di circa 1,5 volte superiori, principalmente a causa della ridotta clearance totale e renale (apparente). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Diverse categorie di peso Negli adulti gli estremi del peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei bambini, rivaroxaban è dosato in base al peso corporeo. Un’analisi esplorativa non ha rivelato un impatto rilevante del sottopeso o dell’obesità sull’esposizione al rivaroxaban nei bambini.

Differenze interetniche Negli adulti non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti tra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi per quanto riguarda la farmacocinetica e la farmacodinamica di rivaroxaban. Un’analisi esplorativa non ha rivelato differenze interetniche rilevanti nell’esposizione al rivaroxaban tra i bambini giapponesi, cinesi o di Paesi asiatici al di fuori del Giappone e della Cina rispetto alla rispettiva popolazione pediatrica complessiva.

Compromissione epatica I pazienti cirrotici adulti con compromissione epatica lieve (classificati come Child Pugh A) hanno mostrato solo lievi cambiamenti nella farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte l’AUC di rivaroxaban), quasi paragonabile al gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con compromissione epatica moderata (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban era aumentata significativamente di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del medicinale non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti avevano anche ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, analogamente ai pazienti con compromissione renale moderata. Non sono presenti dati in pazienti con compromissione epatica severa. L’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di un fattore 2,6 nei pazienti con compromissione epatica moderata rispetto ai volontari sani; il prolungamento del PT è stato similmente aumentato di un fattore 2,1. I pazienti con compromissione epatica moderata erano più sensibili al rivaroxaban con conseguente aumento della correlazione PK/ PD tra concentrazione e PT. Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici nei bambini con compromissione epatica.

Compromissione renale Negli adulti, è stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale valutato attraverso le misurazioni della clearance della creatinina. Neisoggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50 – 80 mL/ min), moderata (clearance della creatinina 30 – 49 mL/ min) e severa (clearance della creatinina 15 – 29 mL/ min), le concentrazioni plasmatiche (AUC) di rivaroxaban erano aumentate rispettivamente di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici erano più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e severa l’inibizione complessiva dell’attività del fattore Xa era aumentata rispettivamente di 1,5, 1,9 e 2,0 volte rispetto ai volontari sani; il prolungamento del PT era similmente aumentato di un fattore di 1,3, 2,2 e 2,4 rispettivamente. Non ci sono dati in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile. L’uso non è raccomandato in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min. Rivaroxaban deve essere utilizzato con cautela in pazienti con clearance della creatinina 15 – 29 mL/min (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili dati clinici su bambini di età pari o superiore a 1 anno con compromissione renale moderata o severa (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m2).

Dati farmacocinetici nei pazienti Nei pazienti che ricevono rivaroxaban per il trattamento della TVP 20 mg una volta al giorno la concentrazione media geometrica (intervallo di previsione del 90%) 2 – 4 h e circa 24 h dopo la dose (che rappresentano approssimativamente le concentrazioni massime e minime durante l’intervallo di dose) era rispettivamente 215 (22-535) e 32 (6 – 239) mcg/L.

Nei pazienti pediatrici con TEV acuto che ricevono rivaroxaban aggiustato per il peso corporeo che porta a un’esposizione simile a quella nei pazienti adulti con TVP che ricevono una dose giornaliera di 20 mg, le concentrazioni medie geometriche (intervallo del 90%) a intervalli di tempo di campionamento che rappresentano approssimativamente le concentrazioni massime e minime durante l’intervallo di dose sono riassunte nella Tabella 13.

Tabella 13: Statistiche riassuntive (media geometrica (intervallo 90%)) delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di rivaroxaban (mcg/L) per regime di dosaggio ed età

Intervalli di tempo
o.d.	N	12 – < 18 anni	N	6 -< 12 anni
2,5-4 h post	171	241,5 (105-484)	24	229,7 (91,5-777)
20-24 h post	151	20,6 (5,69-66,5)	24	15,9 (3,42-45,5)
b.i.d.	N	6 -< 12 anni	N	2 -< 6 anni	N	0,5 -< 2 anni
2,5-4 h post	36	145,4 (46.0-343)	38	171,8 (70,7-438)	2	n.c.

10-16 h post	33	26.0 (7,99-94,9)	37	22,2 (0,25-127)	3	10.7 (n.c.-n.c.)
t.i.d.	N	2 -< 6 anni	N	Nascita – < 2 anni	N	0,5 -< 2 anni	N	Nascita – < 0,5 anni
0,5-3 h post	5	164,7 (108-283)	25	111,2 (22,9-320)	13	114.3 (22.9-346)	12	108,0 (19,2-320)
7-8 h post	3	33,2 (18,7-99,7)	23	18,7 (10,1-36,5)	12	21,4 (10,5-65,6)	11	16,1 (1,03-33,6)

o.d. = una volta al giorno, b.i.d. = due volte al giorno, t.i.d. tre volte al giorno, n.c. = non calcolato I valori al di sotto del limite inferiore di quantificazione (LLOQ) sono stati sostituiti da 1/2 LLOQ per il calcolo delle statistiche (LLOQ = 0,5 mcg/L).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint di PD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, Heptest) è stato valutato dopo la somministrazione di un ampio spettro di dosi (5 – 30 mg due volte al giorno). Il rapporto tra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del fattore Xa è stato descritto in maniera ottimale da un modello E . Per il PT, il modello di intercettazione lineare generalmente descriveva meglio i dati. A max seconda dei diversi reagenti PT utilizzati, lo slope (la pendenza) differiva notevolmente. Quando è stato usato PT Neoplastin, la PT basale era di circa 13 s e lo slope era di circa 3-4 s/(100 mcg/L). I risultati delle analisi PK/PD nelle fasi II e III erano comparabili con i dati stabiliti nei soggetti sani.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nell’indicazione della prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare per bambini e adolescenti fino a 18 anni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità giovanile. Gli effetti osservati negli studi di tossicità a dosi ripetute erano dovuti principalmente all’eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nei ratti sono stati osservati, livelli plasmatici aumentati di IgG e di IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti. Nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Studi su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva correlata almeccanismo d’azione farmacologica di rivaroxaban (ad es. complicazioni emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple di colore chiaro) e una maggiore incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale sui ratti è stata osservata una ridotta vitalità della prole a dosi tossiche per le madri.

Rivaroxaban è stato testato in ratti giovani fino a 3 mesi di durata di trattamento a partire dal 4° giorno post-natale mostrando un aumento di emorragia periinsulare non correlato alla dose. Non sono state riscontrate evidenze di tossicità specifica per gli organi bersaglio.

6. INDICAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina. Croscarmellosa sodica. Lattosio monoidrato. Ipromellosa. Sodio laurilsulfato. Magnesio stearato. Silicato di calcio. Amido di mais.

Film di rivestimento Macrogol. Ipromellosa (E464). Lattosio monoidrato. Titanio diossido di (E 171). Ossido di ferro rosso (E 172).

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

30 mesi.

Compresse frantumate Le compresse di rivaroxaban frantumate sono stabili in acqua e in purea di mele fino a 4 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Rivaroxaban Tecnigen compresse rivestite con film sono confezionate in blister opachi OPA/Alu/PVCAlu in da 10, 14, 28, 98 e 100 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate .

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Frantumazione delle compresse Le compresse di rivaroxaban possono essere frantumate e sospese in 50 mL di acqua e somministrate tramite una sonda nasogastrica o unasonda di alimentazione gastrica dopo aver confermato il posizionamento gastrico della sonda. Successivamente, la sonda deve essere lavata con acqua. Poiché l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo, la somministrazione di rivaroxaban in posizione distale rispetto allo stomaco dovrebbe essere evitata, in quanto ciò può comportare un assorbimento ridotto e quindi una ridotta esposizione al principio attivo. Dopo la somministrazione di una compressa frantumata di rivaroxaban da 15 mg o da 20 mg la dose deve essere seguita immediatamente da nutrizione enterale.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Tecnigen Srl, via Galileo Galilei 40, 20092, Cinisello Balsamo, Milano, Italia. 8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC 050948114 “20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL. AIC 050948126 “20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL. AIC 050948138 “20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL.

AIC 050948140 “20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 98 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL.

AIC 050948153 “20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL.

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1.

2. 3.