Stocrin 50 Mg Capsule Rigide

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Stocrin 50 Mg Capsule Rigide: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

STOCRIN 50 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene:
efavirenz 50 mg Eccipiente:
ogni capsula rigida contiene 28,5 mg lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsule rigide di colore giallo scuro e bianco con stampato “3805”.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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STOCRIN è indicato in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini dell´età di almeno tre anni infetti da HIV-1.
STOCRIN non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm3 o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo.
Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con PI, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l’efficacia di terapie d’associazione basate sull´uso di PI, usate dopo l’insuccesso di una terapia con STOCRIN.

Per un sunto di informazioni cliniche e farmacodinamiche vedi paragrafo 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La terapia deve
essere iniziata da un
medico
che abbia esperienza nella gestione delle infezioni daHIV. Terapia antiretrovirale concomitante: STOCRIN deve essere
somministrato in associazione
con altri medicinali antiretrovirali
(vedi paragrafo 4-5). Si raccomanda
di assumere
STOCRIN a stomaco
vuoto.
Le elevate concentrazioni di efavirenz osservate dopo la somministrazione
di STOCRIN con il cibo possono portare
ad un aumento nella frequenza di
effetti indesiderati (vedi paragrafi 4-4 e 5-2). Per migliorare
la tollerabilità degli effetti
collaterali a carico del sistema
nervoso, si consiglia la somministrazione
del farmaco al momento
di coricarsi (vedi paragrafo 4-8).Adulti:
la dose consigliata di STOCRIN in associazione con gli inibitori nucleosidici dellatranscriptasi
inversa (NRTI),
con o senza un PI (vedi paragrafo 4-5) è di 600 mg,
da assumere per via orale una volta al
giorno.Bambini e adolescenti (dai
3 ai 17 anni): nella tabella 1 sono
riportate le dosi consigliate diSTOCRIN, in associazione con un PI e/o con gli NRTI, per i pazienti di età compresa
tra i3 e I 17 anni.
Le capsule rigide di STOCRIN devono essere somministrate
ai bambini solo quando si abbia la
certezza che siano in grado di inghiottire capsule rigide.
STOCRIN non è raccomandato
per bambini
al di sotto dei 3 anni di età o che
pesino meno di 13 kg per la mancanza di dati sulla sicurezzae sull’efficacia in quesppo gruppo di età (vedere paragrafi 5-1
e 5-2).Tabella 1Dosi pediatriche
da somministrare una volta al giorno

Peso corporeokg	STOCRINDose (mg)
da 13 a < 15	200
da 15 a < 20	250
da 20 a < 25	300
da 25 a < 32,5	350
da 32,5 a < 40	400
 40	600

Insufficienza renale:
le proprietà farmacocinetiche
di efavirenz non sono state studiate in pazientiaffetti da insufficienza renale;
tuttavia meno dell´1% di ogni dose di efavirenz viene escreto
inalterato nell´urina,
per cui l’impatto dell´insufficienza
renale sull´eliminazione
di efavirenz è probabilmente minimo (vedi paragrafo 4-4). Malattie epatiche: i pazienti affetti da
malattie epatiche
lievi o moderate possono essere trattati
con la loro dose di efavirenz normalmente
raccomandata.
I pazienti devono essere attentamente
seguiti per controllare l’insorgere
di reazioni avverse correlate al dosaggio, e
specialmente
sintomi
a carico del sistema nervoso
(vediparagrafi 4-3 e 4-4).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità verso la sostanza attiva o qualsiasi eccipiente del medicinale.

Efavirenz non deve essere somministrato a pazienti affetti da grave riduzione della funzionalità epatica (Grado C di Child Pugh) (vedi paragrafo 5.2).

Efavirenz non deve essere somministrato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina) poiché la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare condizioni che potrebbero portare a effetti indesiderati gravi e/o fatali (per esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedi paragrafo 4.5).

Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum), non devono essere prese mentre si assume efavirenz a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione dell´effetto clinico di efavirenz (vedi paragrafo 4.5).

STOCRIN non deve essere co-somministrato con voriconazolo in quanto efavirenz riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo mentre il voriconazolo aumenta, altrettanto significativamente, le concentrazioni plasmatiche dell’efavirenz (vedi paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Efavirenz non deve essere utilizzato quale unico agente nella terapia dell´HIV, ne aggiunto come unico agente a un trattamento che si dimostra inefficace.
Quando efavirenz viene somministrato in monoterapia, il virus resistente si sviluppa rapidamente, come accade con tutti gli altri inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI).
Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione con efavirenz, si deve prendere in considerazione la potenziale resistenza virale crociata (vedi paragrafo 5.1).

Nel prescrivere medicinali in concomitanza con STOCRIN, il medico dovrà fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

�ˆ necessario avvertire i pazienti che non è dimostrato che le attuali terapie antiretrovirali, compreso efavirenz, prevengano il rischio di trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il contatto sessuale o la contaminazione del sangue.
Si dovrà quindi continuare a usare le normali precauzioni.

Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l’impiego di uno qualsiasi dei medicinali antiretrovirali a causa di una sospetta intolleranza, è necessario prendere in seria considerazione l’interruzione simultanea di tutti i medicinali antiretrovirali.
Una volta risoltisi i sintomi dell´intolleranza, si riprenderà simultaneamente la somministrazione di tutti i medicinali antiretrovirali.
Una monoterapia intermittente e la sequenziale reintroduzione di agenti antiretrovirali non è consigliabile, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti.

Rash:
negli studi clinici con efavirenz sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati che si risolvono solitamente continuando la terapia.
Per renderli più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi.
Grave rash associato a pustole, desquamazione umida o ulcerazione è stato segnalato in meno dell´1% dei pazienti trattati con efavirenz.
L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa.
Nel caso in cui in un paziente si verifichino rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre, la terapia con efavirenz deve essere sospesa.
In questo caso si dovrà anche prendere in considerazione la sospensione degli altri agenti antiretrovirali per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti (vedi paragrafo 4.8).

I casi di rash cutanei nei bambini trattati con efavirenz per 48 settimane sono stati 26 su 57 (46%), tre dei quali gravi.
Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici.

Durante il trattamento con efavirenz il rischio di rash cutaneo può essere maggiore nei pazienti che hanno interrotto la terapia con altri NNRTI a causa di rash cutanei.

Sintomi psichiatrici:
nei pazienti trattati con efavirenz sono stati riportati eventi avversi psichiatrici.
Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi eventi avversi di natura psichiatrica.
In particolare la depressione grave è stata più comune nei pazienti con storia di depressione.
Ci sono state anche segnalazioni post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, mania e comportamento psicotico.
I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o idee suicide, devono contattare immediatamente il loro medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all´uso di efavirenz, e, in questo caso, stabilire se i rischi di continuare la terapia siano maggiori rispetto ai benefici (vedi paragrafo 4.8).

Sintomi a carico del sistema nervoso:
negli studi clinici in pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati riportati frequentemente effetti indesiderati compresi ma non limitati solo ad essi, vertigini, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni vividi (vedi paragrafo 4.8).
I sintomi a carico del sistema nervoso centrale generalmente iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane.
I pazienti devono essere informati che se si presentassero questi sintomi comunemente riscontrati, è molto probabile che si risolvano con il continuare della terapia e che non sono predittivi di un seguente sviluppo di nessuno dei sintomi psichiatrici meno frequenti.

Convulsioni:
raramente nei pazienti trattati con efavirenz si sono osservate convulsioni, in genere in soggetti con storia pregressa di convulsioni.
Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici.
In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata somministrata in associazione a efavirenz (vedi paragrafo 4.5).
Bisogna essere prudenti nei pazienti con storia di convulsioni.

Effetti del cibo:
la somministrazione di STOCRIN con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz (vedi paragrafo 5.2) e favorire un aumento nella frequenza degli effetti indesiderati.
Si può prendere in considerazione l’assunzione di STOCRIN a stomaco vuoto, preferibilmente prima di andare a letto.

Sindrome da riattivazione immunitaria:
in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall´inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Lipodistrofia e anomalie metaboliche:
la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo è incompleta.
�‰ stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e PIs e lipoatrofia e NRTI´s.
Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedi paragrafo 4.8).

Osteonecrosi:
sebbene l´eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l´impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l´immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Popolazioni speciali Epatopatie:
dato l’ampio metabolismo di efavirenz mediato dal citocromo P450 e la limitata esperienza clinica nei pazienti con malattie epatiche croniche, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di efavirenz a pazienti con malattie epatiche da lievi a moderate.
I pazienti vanno controllati accuratamente per quanto riguarda gli effetti indesiderati legati al dosaggio, e specialmente i sintomi a carico del sistema nervoso.
Si dovranno eseguire esami di laboratorio a intervalli regolari per valutare le malattie epatiche (vedi paragrafo 4.2).

La sicurezza e l’efficacia di efavirenz nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate.
L’efavirenz è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedi paragrafo 4.3).
Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione.
Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente compresa un’epatite cronica attiva mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati in accordo alla pratica clinica corrente.
In caso di evidenza di un peggioramento della malattia epatica o una persistente elevazione delle transaminasi sieriche maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma, occore valutare il beneficio del proseguimento della terapia con efavirenz alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa.
In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l’interruzione della terapia (vedi paragrafo 4.8).
Nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica, è inoltre raccomandato il controllo degli enzimi epatici.
In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinali del caso contenute nelle schede tecniche dei relativi farmaci.

Insufficienza renale:
non si è studiata la farmacocinetica di efavirenz nei pazienti con insufficienza renale, ma poiché meno dell´1% di ciascuna dose di efavirenz viene escreto inalterato con l’urina, la funzionalità renale ridotta dovrebbe avere un minimo effetto sulla sua eliminazione (vedi paragrafo 4.2).
Non si ha esperienza nei pazienti con insufficienza renale grave, e di conseguenza si raccomanda un attento monitoraggio del fattore sicurezza in questa popolazione.

Anziani:
negli studi clinici non si è valutato un numero sufficiente di pazienti anziani per poter stabilire se essi rispondano in modo diverso dai più giovani.

Bambini:
efavirenz non è stato valutato nei bambini al di sotto dei 3 anni di età o con peso corporeo inferiore a 13 kg.
Perciò, efavirenz non deve essere somministrato ai bambini al di sotto dei 3 anni di età.

Lattosio:
questa specialità medicinale contiene 342 mg di lattosio in ciascuna dose giornaliera da 600 mg.
Questa quantità non è ritenuta tale da indurre sintomi di intolleranza al lattosio.

Le capsule di efavirenz non sono adatte per individui con disordini ereditari rari come la galattosemia o la sindrome da malassorbimento glucosio/galattosio.
Tali persone possono utilizzare la soluzione orale di efavirenz, che non contiene lattosio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Efavirenz è un induttore del CYP3A4 e un inibitore di altri isoenzimi CYP, tra i quali il CYP3A4 (vedi paragrafo 5.2).
Altri composti, substrati del CYP3A4, possono avere concentrazioni plasmatiche diminuite quando somministrati in associazione con efavirenz.
L’esposizione a efavirenz può essere alterata anche somministrandolo in associazione con medicinali o alimenti (come per esempio il succo di pompelmo) che influiscono sull´attività del CYP3A4.
Efavirenz non deve essere somministrato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina) in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedi paragrafo 4.3).

Agenti antiretrovirali concomitanti Inibitori delle proteasi Amprenavir:
sebbene si sia osservato che l’efavirenz diminuisca la Cmax, l’AUC e la Cmin dell’amprenavir di circa il 40% negli adulti, quando l’amprenavir è combinato con il ritonavir, l’effetto dell’efavirenz è compensato dall’effetto di amplificazione farmacocinetica del ritonavir.
Perciò, se l’efavirenz viene dato in combinazione con amprenavir (600 mg due volte al giorno) e ritonavir (100 o 200 mg due volte al giorno) non si richiede alcun aggiustamento posologico.
Per la co- somministrazione di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere più avanti la sezione relativa al ritonavir.

Inoltre, se l’efavirenz viene dato in combinazione con amprenavir e nelfinavir, non si richiede aggiustamento posologico per nessuno dei farmaci.
Il trattamento con efavirenz in combinazione con amprenavir e saquinavir non è raccomandato, dato che ci si aspetta che l’esposizione ad entrambi i PI sia significativamente diminuita.
Non si può fornire alcuna raccomandazione sul dosaggio quando l’amprenavir viene somministrato con un altro PI ed efavirenz nei bambini e nei pazienti con insiuffficienza renale.
Tali combinazioni si debbono evitare nei pazienti con disfunzione epatica.
Atazanavir:
la co-somministrazione di efavirenz e atazanavir in combinazione con ritonavir può portare all´aumento dell´esposizione a efavirenz che può peggiorare il profilo di tollerabilità di efavirenz.
La co-somministrazione di efavirenz 600 mg con atazanavir in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir ha determinato una sostanziale diminuzione dell’esposizione all’atazanavir, richiedendo l’aggiustamento del dosaggio dell’atazanavir (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del prodotto dell’atazanavir).

Indinavir:
quando indinavir (800 mg ogni 8 ore) è stato somministrato insieme ad efavirenz (200 mg ogni 24 ore) l’AUC e la Cmin di indinavir sono diminuiti rispettivamente di circa il 31% e il 40%.
Somministrando indinavir ad una dose incrementata (1.000 mg ogni 8 ore) in associazione con efavirenz (600 mg una volta al giorno) in volontari sani, l’AUC e la Cmin di indinavir sono diminuiti in media rispettivamente del 33 – 46% e del 39 – 57% (gli intervalli rappresentano la variazione diurna), rispetto alla somministrazione di indinavir da solo alla dose standard (800 mg ogni 8 ore).
Si sono osservate differenze simili nell´AUC e nella Cmin di indinavir anche in pazienti con infezione da HIV che avevano ricevuto indinavir (1.000 mg ogni 8 ore) con efavirenz (600 mg una volta al giorno) rispetto ad indinavir somministrato da solo (800 mg ogni 8 ore).
Mentre non è stato ancora stabilito il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir quando si sceglie un regime che contiene sia efavirenz che indinavir, bisogna considerare le forti interazioni farmacocinetiche osservate.

Quando efavirenz 600 mg una volta al giorno è stato somministrato insieme ad indinavir/ritonavir 800/100 mg, due volte al giorno, in volontari non infettati (n = 14), l’AUC, la Cmin e la Cmax dell’indinavir sono diminuiti rispettivamente di circa il 25%, il 50% ed il 17%, paragonati alla somministrazione di indinavir/ritonavir 800/100 mg, due volte al giorno, senza efavirenz.
La media geometrica della Cmin di indinavir (0,33 mg/l) quando somministrato con ritonavir ed efavirenz è stata più alta della media storica della Cmin (0,15 mg/l) dell’indinavir somministrato da solo al dosaggio di 800 mg ogni 8 ore.
La farmacocinetica dell’efavirenz somministrato in combinazione con indinavir/ritonavir è stata paragonabile a quella dell’efavirenz (600 mg una volta al giorno) somministrato da solo.

Quando efavirenz 600 mg una volta al giorno è stato somministrato con indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno in pazienti infetti da HIV-1 (n = 6), la farmacocinetica di indinavir ed efavirenz generalmente è stata paragonabile a quella dei dati relativi ai volontari non infetti.

Non è necessario un aggiustamento della dose di efavirenz quando somministrato con indinavir o indinavir/ritonavir.
Per la co-somministrazione di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere più avanti la sezione relativa al ritonavir.

Lopinavir/ritonavir:
quando usati in combinazione con efavirenz e due NRTI, 533/133 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno ha portato a concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle con lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno con efavirenz (dati precedenti).
Quando lopinavir/ritonavir è somministrato insieme ad efavirenz, si devono considerare aumenti di dosaggio di lopinavir/ritonavir del 33% (4 capsule o ~6,5 ml due volte al giorno piuttosto che 3 capsule o 5 ml due volte al giorno).
Bisogna prestare attenzione perché questo aggiustamento di dosaggio potrebbe essere insufficiente per alcuni pazienti.
Per la co-somministrazione di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere più avanti la sezione relativa al ritonavir.

Nelfinavir:
l’AUC e la Cmax di nelfinavir aumentano rispettivamente del 20% e del 21% somministrandolo in associazione con efavirenz.
L’associazione di questi farmaci è di solito ben tollerata e non richiede un aggiustamento della dose di nelfinavir.

Ritonavir:
la co-somministrazione di efavirenz e ritonavir può portare all’aumento dell’esposizione all’efavirenz.
Quando efavirenz è stato somministrato con 500 mg o 600 mg di ritonavir due volte al giorno, l’associazione non è stata ben tollerata (per esempio si sono verificati capogiro, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi epatici).
Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir (100 mg una o due volte al giorno).
Quando efavirenz è utilizzato in un regime con bassi dosaggi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell’incidenza di effetti indesiderati associati a efavirenz, dovuto, per la precisione, alla possibile interazione farmacodinamica.

Saquinavir:
somministrando saquinavir (1.200 mg tre volte al giorno, formulazione in capsule molli) insieme a efavirenz, l’AUC e la Cmax di saquinavir sono diminuiti rispettivamente del 62% e del 50%.
Si sconsiglia l’uso di efavirenz in associazione con saquinavir come unico PI.

Saquinavir/ritonavir:
non esistono dati su potenziali interazioni tra efavirenz e la combinazione di saquinavir e ritonavir.
Per la co-somministrazione di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere la sopra riportata sezione relativa al ritonavir.

NRTI:
negli studi sull´interazione fra efavirenz e la combinazione di zidovudina e lamivudina in pazienti infetti da HIV non si è riscontrata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra efavirenz e altri NRTI, ma non si ritiene che esistano interazioni clinicamente rilevanti, perché gli NRTI vengono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è assai improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione.

NNRTI:
non sono stati effettuati studi su efavirenz in associazione con altri NNRTI, per cui non è noto il potenziale d´interazione farmacocinetica o farmacodinamica.

Agenti antimicrobici Rifamicine:
la rifampicina ha ridotto del 26% l’AUC e del 20% la Cmax di efavirenz in volontari non infetti.
La dose giornaliera di efavirenz, quando viene somministrato in associazione con rifampicina, deve essere aumentata a 800 mg.
Non si consiglia di aggiustare la dose di rifampicina nel caso di somministrazione associata a efavirenz.
In uno studio su volontari non infetti, efavirenz ha causato una diminuzione della Cmax e dell´AUC della rifabutina rispettivamente del 32% e del 38%.
La rifabutina non ha avuto effetto significativo sulla farmacocinetica di efavirenz.
Questi dati suggeriscono che la dose giornaliera di rifabutina deve essere aumentata del 50% quando somministrata con efavirenz e che la dose di rifabutina deve essere raddoppiata nei regimi in cui viene somministrata due o tre volte alla settimana in associazione con efavirenz.

Antibiotici macrolidi:
Azitromicina:
la somministrazione contemporanea di singole dosi di azitromicina e di dosi multiple di efavirenz a volontari non infetti non ha prodotto alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
Non sono necessarie modifiche al dosaggio quando l’azitromicina viene somministrata in associazione con efavirenz.

Claritromicina:
con la somministrazione contemporanea di 400 mg di efavirenz una volta al giorno e di 500 mg di claritromicina ogni 12 ore per sette giorni si è avuto un effetto rilevante di efavirenz sulla farmacocinetica della claritromicina.
Nell´associazione di claritromicina ed efavirenz, l’AUC e la Cmax della claritromicina sono diminuiti rispettivamente del 39% e del 26%, mentre l’AUC e la Cmax dell´idrossimetabolita attivo della claritromicina sono aumentati rispettivamente del 34% e del 49%.
Non si sa quale sia la rilevanza clinica di queste variazioni dei livelli di claritromicina nel plasma.
Il 46% dei volontari non infetti trattati con efavirenz e claritromicina ha manifestato rash cutanei.
Non si consiglia alcuna modifica al dosaggio di efavirenz se associato alla claritromicina.
Possono essere presi in considerazione medicinali alternativi alla claritromicina.

Non si sono studiati altri macrolidi, come l’eritromicina, in associazione con efavirenz.

Agenti antifungini Voriconazolo:
la co-somministrazione di efavirenz (400 mg, per os, una volta al giorno) con voriconazolo (200 mg, per os, ogni 12 ore) in volontari non infettati ha causato una interazione nei due sensi.
L’AUC e la Cmax allo steady state del voriconazolo sono diminuiti mediamente del 77 % e del 61 %, rispettivamente, mentre l’AUC e la Cmax allo steady state dell’efavirenz sono aumentati mediamente del 44 % e del 38 % rispettivamente.
La somministrazione contemporanea di efavirenz e voriconazolo è controindicata (vedi paragrafo 4.3).

Itraconazolo:
la co-somministrazione di efavirenz (600 mg, per os, una volta al giorno) con itraconazolo (200 mg, per os, ogni 12 ore) in volontari non infettati ha diminuito l’AUC e la Cmax e Cmin allo steady state di itraconazolo rispettivamente del 39%,37%, e 44%, e del idrossiitraconazolo rispettivamente, del 37%, 35% e 43% confrontato all´itraconazolo somministrato da solo.
La farmacocinetica di efavirenz non è stata influenzata.
Poiché non può essere raccomandata nessuna dose di itraconazolo, si deve considerare un trattamento antifungino alternativo.

Altri agenti antifungini:
non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti su volontari non infetti cui è stato somministrato fluconazolo in associazione con efavirenz.
Non si è studiata la possibilità di interazione tra efavirenz e altri antifungini derivati dell´imidazolo quali il chetoconazolo.

Anticonvulsivi:
Carbamazepina:
la co-somministrazione di efavirenz (600 mg, per os, una volta al giorno) con carbamazepina (400 mg, per os, una volta al giorno) in volontari non infettati ha causato una interazione nei due sensi.
L’AUC, la Cmax e la Cmin allo steady state della carbamazepina sono diminuiti del 27%, 20% e del 35%, rispettivamente, mentre l’AUC, la Cmax e la Cmin allo steady state dell’efavirenz sono diminuiti del 36%, 21% e del 47% rispettivamente.
L’AUC, la Cmax e la Cmin allo steady state dell’epossido, metabolita attivo della carbamazepina, sono rimasti invariati.
I livelli plasmatici della carbamazepina devono essere controllati periodicamente.Non ci sono dati sulla co- somministrazione di dosaggi più alti di ambedue i medicinali; per questo motivo, non si può raccomandare un dosaggio e si deve prendere in considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo.

Altri anticonvulsivi:
non sono disponibili dati sulla potenziale interazione di efavirenz con la fenitoina, il fenobarbitale o altri anticonvulsivi substrati dell’isoenzima CYP450.
Quando efavirenz viene somministrato in concomitanza con questi farmaci, è possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di ciascun agente; per questo si devono effettuare controlli periodici dei livelli plasmatici.
Studi specifici di interazione non sono stati effettuati con efavirenz e vigabatrin o gabapentin.
Non si aspettano interazioni clinicamente significative dal momento che vigabatrin e gabapentin sono eliminati immodificati esclusivamente nelle urine ed è improbabile che competano con gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione dell’efavirenz.

Agenti ipolipidemizzanti La somministrazione combinata di efavirenz con atorvastatin, pravastatin o simvastatin, inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, ha mostrato di ridurre la concentrazione plasmatica delle statine in volontatri non infetti.
I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente.
Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio delle statine (fare riferimento all’RCP delle statine).

Atorvastatin:
la somministrazione combinata di efavirenz (600 mg per via orale una volta al giorno) con atorvastatin (10 mg per via orale una volta al giorno) in volontari non infetti ha diminuito l’AUC e la Cmax dell’atorvastatin allo steady state rispettivamente del 43% e del 12%, della 2.idrossi atorvastatin rispettivamente del 35% e del 13%, della 4.idrossi atorvastatin rispettivamente del 4% e del 47% e dell’insieme degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi attivi rispettivamente del 34% e del 20%, in confronto all’atorvastatin somministrato da solo.

Pravastatin:
la somministrazione combinata di efavirenz (600 mg per via orale una volta al giorno) con pravastatin (40 mg per via orale una volta al giorno) in volontari non infetti ha diminuito l’AUC e la Cmax del pravastatin allo steady state rispettivamente del 40% e del 18%, in confronto al pravastatin somministrato da solo.
Simvastatin:
la somministrazione combinata di efavirenz (600 mg per via orale una volta al giorno) con simvastatin (40 mg per via orale una volta al giorno) in volontari non infetti ha diminuito l’AUC e la Cmax del simvastatin allo steady state rispettivamente del 69% e del 76%, del simvastatin acido rispettivamente del 58% e del 51%, dell’insieme degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi attivi rispettivamente del 60% e del 62% e dell’insieme degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi rispettivamente del 60% e del 70%, in confronto al simvastatin somministrato da solo.

La somministrazione combinata di efavirenz con atorvastatin, pravastatin o simvastatin non influenza i valori dell’AUC e della Cmax dell’efavirez.
Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per efavirenz.

Altre interazioni Antiacidi/famotidina:
negli studi effettuati su volontari non infetti, l’assorbimento di efavirenz non è stato alterato nè dalla famotidina nè dagli antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio.
Questi risultati portano a ritenere che neppure gli altri medicinali che variano il pH gastrico influiscano sull´assorbimento di efavirenz.

Contraccettivi orali:
l’etinilestradiolo è l’unico contraccettivo orale studiato.
A seguito di dosi ripetute di efavirenz, l’AUC dell’etinilestradiolo, dopo una dose singola, è risultata aumentata (37%).
Non si sono osservati cambiamenti significativi nella Cmax di etinilestradiolo.
La rilevanza clinica di questi effetti non è nota.
Non si è osservato alcun effetto di una dose singola di etinilestradiolo sull´AUC o sulla Cmax di efavirenz.
Poiché non è stata completamente caratterizzata la potenziale interazione fra efavirenz e i contraccettivi orali, si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi orali.

Metadone:
in uno studio su tossicodipendenti infetti da HIV, la somministrazione concomitante di efavirenz e metadone ha determinato la riduzione dei livelli plasmatici del metadone e segni di astinenza da oppiacei.
La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare tali sintomi.
I pazienti dovrebbero essere controllati per i segni di astinenza e la loro dose di metadone aumentata secondo necessità per alleviarli.

Erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum):
i livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti dall´uso concomitante di preparazioni erboristiche contenenti erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum).
Questo è dovuto all´induzione di enzimi che metabolizzano i farmaci e/o di proteine di trasporto da parte dell´erba di S.
Giovanni.
Le preparazioni erboristiche contenenti erba di S.
Giovanni non devono essere usate contemporaneamente a efavirenz.
Se un paziente sta già assumendo erba di S.
Giovanni deve interromperne l’assunzione, controllare la carica virale e se possibile i livelli di efavirenz.
I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell´erba di S.
Giovanni e può essere necessario un aggiustamento della dose di efavirenz.
L’effetto induttore dell’erba di S.
Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedi paragrafo 4.3).

Antidepressivi:
quando efavirenz e paroxetina sono somministrati insieme, non ci sono effetti clinici significativi sui parametri farmacocinetici.
Non sono necessari aggiustamenti della dose né di efavirenz né della paroxetina, quando i due medicinali sono somministrati insieme.
Dato che la fluoxetina condivide il profilo metabolico della paroxetina, cioè un forte effetto inibitorio del CYP2D6, ci si aspetta la medesima assenza di interazione anche per la fluoxetina.
La sertralina, un substrato del CYP3A4, non ha alterato significativamente la farmacocinetica di efavirenz.
Efavirenz ha abbassato la Cmax, la C24 e l’AUC della sertralina del 28,6% – 46,3%.
Gli aumenti della dose della sertralina devono essere regolati in base alla risposta clinica.

Cetirizina:
la cetirizina, H1.antistaminico, non ha mostrato di avere effetti clinicamente significativi sui parametri farmacocinetici di efavirenz.
Efavirenz ha diminuito del 24% la Cmax della cetirizina, ma non ne ha alterato l’AUC.
Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio né di efavirenz né della cetirizina, quando questi medicinali sono somministrati insieme.

Lorazepam:
efavirenz ha aumentato la Cmax e l’AUC del lorazepam, rispettivamente del 16,3% e del 7,3%.
Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio né di efavirenz né del lorazepam, quando questi medicinali sono somministrati insieme.

Calcio-antagonisti:
la somministrazione combinata di efavirenz (600 mg per via orale una volta al giorno) con diltiazem (240 mg per via orale una volta al giorno) in volontari non infetti ha diminuito l’AUC, la Cmax e la Cmin del diltiazem rispettivamente del 69%, del 60% e del 63%; del desacetil diltiazem rispettivamente del 75%, del 64% e del 62%; e del N-monodesmetil diltiazem rispettivamente del 37%, del 28% e del 37% in confronto al diltiazem somministrato da solo.
Gli aggiustamenti posologici del diltiazem devono essere effettuati in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del diltiazem).

Sebbene il parametri farmacocinetici del diltiazem siano lievemente aumentati (11%-16%), questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi e, quindi, non è necessario alcun aggiustamento posologico quando efavirenz è somministrato con diltiazem.

Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni di efavirenz con altri calcio-antagonisti che sono substrati dell’enzima CYP3A4 (per esempio:
verapamil, felodipina, nifedipina, nicardipina).
Quando efavirenz viene somministrato in concomitanza con uno di questi farmaci, è possibile che si verifichi una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio-antagonista.
Gli aggiustamenti posologici devono essere effettuati in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio-antagonista).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Le donne in trattamento con efavirenz devono evitare la gravidanza.
Devono essere sempre utilizzati contraccettivi meccanici in associazione con altri metodi (per esempio, contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali).
Donne in età fertile devono eseguire test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz.
Efavirenz non deve essere usato durante la gravidanza a meno che sia impossibile ricorrere ad altri trattamenti appropriati.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull’uso di efavirenz in donne in stato di gravidanza.
Nell’esperienza successiva alla commercializzazione sono state riportate, in un registro sull’uso degli antiretrovirali in gravidanza, più di 200 gravidanze, al primo trimestre, con esposizione a efavirenz parte di un regime antiretrovirale di combinazione, senza alcun caso di malformazione specifica.
Retrospettivamente, in tale registro, è stato riportato un piccolo numero di casi di difetto del tubo neurale, inclusa meningomielocele, ma non è stato stabilito alcun rapporto di causalità.
Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva che comprende effetti teratogeni marcati (vedi paragrafo 5.3).

Studi sui ratti hanno stabilito che efavirenz viene escreto nel latte raggiungendo concentrazioni molto maggiori di quelle che esistono nel plasma materno.
Non è noto se efavirenz viene escreto nel latte materno.
Poiché i dati ottenuti su animali indicano che la sostanza potrebbe passare nel latte materno, si sconsiglia alle madri che assumono efavirenz di allattare al seno i loro bambini.
Si raccomanda alle madri con infezione da HIV di non allattare i bambini al seno in nessun caso, per evitare di trasmettere loro il virus HIV.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi per stabilire gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di azionare macchinari.
Efavirenz può dar luogo a capogiri, ridotta capacità di concentrazione e/o sonnolenza, per cui si deve proibire ai pazienti di svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli e azionare macchine se avvertono questi disturbi.

04.8 Effetti indesiderati

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Efavirenz è stato studiato su oltre 9.000 pazienti.
In un sottogruppo di 1.008 pazienti adulti trattati con 600 mg al giorno di efavirenz in associazione con PI e/o NRTI nel corso di studi clinici controllati, gli effetti indesiderati di almeno moderata gravità correlati alla terapia con efavirenz riportati più frequentemente in almeno il 5% dei pazienti sono stati:
rash (11,6%), capogiro (8,5%), nausea (8,0%), cefalea (5,7%) e stanchezza (5,5%).
I principali effetti indesiderati collegati alla terapia con efavirenz sono rash e sintomi a carico del sistema nervoso La somministrazione di STOCRIN con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e favorire un aumento nella frequenza degli effetti indesiderati (vedi paragrafo 4.4).

Il profilo della sicurezza a lungo termine di trattamenti a base di efavirenz è stato valutato in uno studio clinico controllato (006) dove i pazienti hanno ricevuto efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, per una durata media di 180 settimane), efavirenz + indinavir (n = 415, per una durata media di 102 settimane) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, per una durata media di 76 settimane).
L’uso a lungo termine di efavirenz in questo studio non è stato associato ad alcun nuovo problema di sicurezza.

Rash:
negli studi clinici, il 26% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha manifestato rash cutanei contro il 17% dei pazienti dei gruppi di controllo.
Nel 18% dei pazienti trattati con efavirenz i rash cutanei sono stati ritenuti correlati al farmaco.
Meno dell´1% dei pazienti trattati con efavirenz è stato colpito da rash grave e l’1,7% ha interrotto la terapia in seguito a rash cutaneo.
L’incidenza dell´eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa.

In genere si tratta di eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia con efavirenz.
Nella maggior parte dei casi, i rash si risolvono entro un mese senza interrompere la terapia.
Ai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa di rash cutanei, si consiglia di incominciare nuovamente a somministrare efavirenz insieme a opportuni antistaminici e/o corticosteroidi.

�ˆ limitata la casistica di pazienti trattati con efavirenz che abbiano interrotto altri farmaci antiretrovirali della classe degli NNRTI.
Diciannove pazienti che avevano interrotto la nevirapina a causa di rash sono stati trattati con efavirenz:
nove di questi hanno manifestato eruzioni cutanee da lievi a moderate, mentre due hanno dovuto interrompere la terapia a causa di rash cutanei.

Sintomi psichiatrici:
nei pazienti trattati con efavirenz sono stati riportati gravi eventi avversi psichiatrici.
In studi controllati con 1.008 pazienti trattati in media per 1,6 anni con regimi contenenti efavirenz e 635 pazienti trattati in media per 1,3 anni con regimi di controllo, la frequenza di specifici eventi psichiatrici gravi viene specificata qui di seguito:
Regimi contenenti efavirenz Regimi di controllo – depressione grave 1,6% 0,6% – ideazione suicida 0,6% 0,3% – tentativo non fatale di suicidio 0,4% 0% – comportamento aggressivo 0,4% 0,3% – reazioni paranoiche 0,4% 0,3% – reazioni maniacali 0,1% 0% Pazienti con esperienza di disordini psichiatrici appaiono a maggior rischio per queste gravi reazioni avverse psichiatriche con una frequenza per ognuno dei precedenti eventi variabile da 0,3% per reazioni maniacali a 2,0% per grave depressione e progetto di suicidio.
Si sono anche avute segnalazioni post-marketing di morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento simil-psicotico.

Sintomi a carico del sistema nervoso:
sintomi quali (ma non esclusivamente) capogiro, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e anormale attività onirica sono effetti indesiderati frequentemente segnalati negli studi clinici controllati in pazienti trattati con 600 mg di efavirenz con altri agenti antiretrovirali.
Il 19,4% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave contro il 9,0% dei pazienti dei gruppi di controllo.
Questi sintomi sono stati gravi nel 2,0% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz al giorno e nell´ 1,3% dei pazienti del gruppo di controllo.
Negli studi clinici il 2,1% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha interrotto la terapia a causa di sintomi a carico del sistema nervoso.

I sintomi a carico del sistema nervoso insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia e in genere si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane.
In uno degli studi clinici la prevalenza mensile di sintomi di almeno moderata gravità a carico del sistema nervoso tra le settimane 4 e 48 è stata tra il 5% e il 9% nei pazienti trattati con regimi contenenti efavirenz, e tra il 3% e il 5% nei pazienti trattati con il regime di controllo.
In uno studio su volontari non infetti un sintomo rappresentativo a carico del sistema nervoso si è manifestato in media entro 1 ora dalla somministrazione della dose e ha avuto una durata media di 3 ore.
I sintomi relativi al sistema nervoso possono manifestarsi più frequentemente quando l’efavirenz viene assunto contemporaneamente al cibo a causa probabilmente degli aumentati livelli plasmatici (vedi paragrafo 5.2).
Assumere la dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi e perciò lo si può consigliare nelle prime settimane di terapia e nei pazienti che continuano ad accusare questi sintomi (vedi paragrafo 4.2).
La riduzione o la suddivisione della dose giornaliera non ha determinato benefici.

L’analisi dei dati a lungo termine dallo studio 006 (follow up medio 180, 102 e 76 settimane rispettivamente per i pazienti trattati con efavirenz + zidovudina + lamivudina, con efavirenz + indinavir e indinavir + zidovudina + lamivudina,) ha mostrato che, dopo 24 settimane di terapia, l’incidenza della comparsa di nuovi sintomi a carico del sistema nervoso tra i pazienti trattati con efavirenz è stata generalmente simile a quella osservata nel braccio di controllo.

Di seguito sono elencate le reazioni avverse, di gravità moderata o maggiore, possibilmente correlate al regime di trattamento (in base all’attribuzione dell’investigatore) riportate in studi clinici con efavirenz al dosaggio raccomandato in terapia di combinazione (n = 1.008).
La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione:
molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1.000, < 1/100); raro ( 1/10.000,
< 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate.
.

Alterazioni del sistema immunitario non comune:
ipersensibilità Disturbi psichiatrici comuni:
ansia, depressione non comuni:
labilità affettiva, aggressività, euforia, allucinazioni, manie, paranoia, tentativo di suicidio, ideazione suicida Alterazioni del sistema nervoso comuni:
alterazioni dell’attività onirica, disturbi dell’attenzione, vertigini, emicrania, insonnia, sonnolenza non comuni:
agitazione, amnesia, atassia, coordinazione anormale, stato confusionale, convulsioni, alterazioni del pensiero Disturbi oculari non comune:
visione offuscata Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare non comune:
vertigine Alterazioni dell’apparato gastrointestinale comuni:
dolore addominale, diarrea, nausea, vomito non comune:
pancreatite acuta Alterazioni del sistema epatobiliare non comune:
epatite acuta Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo molto comune:
rash comune:
prurito non comune:
eritema multiforme Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione comune:
affaticabilità Sindrome da riattivazione immunitaria:
in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell´inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedi paragrafo 4.4).

Lipodistrofia e anomalie metaboliche:
la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedi paragrafo 4.4).

Osteonecrosi:
casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie nei test di laboratorio Enzimi epatici:
aumenti della aspartato aminotransferasi (AST) e della alanina aminotransferasi (ALT) superiori a cinque volte i limiti superiori della norma (LSN) sono stati osservati nel 3% dei 1.008 pazienti trattati con 600 mg di efavirenz (5.8% dopo trattamento a lungo termine nello studio 006).
Analoghi aumenti sono stati osservati nei pazienti in trattamenti di controllo (5% dopo trattamento a lungo termine).
Incrementi della gamma glutamiltransferasi (GGT) superiori a 5 volte i limiti superiori della norma sono stati osservati nel 4% di tutti i pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e nel 1,5.2% dei pazienti trattati con il controllo (7% dei pazienti trattati con efavirenz e 3% dei pazienti trattati con il controllo dopo trattamento a lungo termine).
Aumenti isolati della GGT nei pazienti in trattamento con efavirenz può riflettere induzione enzimatica.
Nello studio clinico a lungo termine (006), in ciascun braccio di trattamento, l’1% dei pazienti ha interrotto lo studio per disturbi epatici o biliari.

Nei dati a lungo termine dallo studio 006, 137 pazienti trattati con schemi a base di efavirenz (durata media della terapia 68 settimane) e 84 trattati con il controllo (durata media del trattamento 56 settimane) erano sieropositivi allo screening per epatite B (positività dell’antigene di superficie) e/o C (positività dell’anticorpo dell’epatite C).
Tra questi pazienti co-infetti, aumenti delle AST superiori a 5 volte i LSN si sono svilluppati nel 13% dei pazienti nel braccio efavirenz e nel 7% di quelli nel braccio di controllo, mentre aumenti delle ALT superiori a 5 volte i LSN si sono sviluppati nel 20% dei pazienti nel braccio efavirenz e nel 7% di quelli nel braccio di controllo.
Tra i pazienti co-infetti, il 3% di quelli trattati con schemi a base di efavirenz e nel 2% di quelli trattati con il controllo hanno interrotto lo studio a causa di disturbi epatici o biliari.
Motivi di interruzioni tra i pazienti co-infetti trattati con efavirenz hanno incluso alterazioni degli enzimi epatici; non ci sono state interruzioni in questo studio dovute a epatiti colestatiche, insufficienza epatica o steatosi epatica (vedi paragrafo 4.4).

Amilasi:
in un sottogruppo di 1.008 pazienti in uno studio clinico, sono stati osservati aumenti asintomatici dei livelli di amilasi sierica superiori a 1,5 volte i limiti superiori della norma nel 10% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 6% dei pazienti di controllo.
Il significato clinico degli aumenti asintomatici dell’amilasi sierica non è noto.

Lipidi:
in alcuni volontari non infetti trattati con efavirenz si sono osservati aumenti del 10 – 20% del colesterolo totale.
In studi clinici con diversi regimi contenenti efavirenz, il colesterolo totale, il colesterolo HDL e i trigliceridi sono aumentati dopo più di 48 settimane di trattamento (rispettivamente del 21.31%, 23.34% e 23.49%).
La proporzione dei pazienti con l’intervallo colesterolo totale/colesterolo HDL maggiore di 5 è rimasta invariata.
L’entità dei cambiamenti nei livelli lipidici può essere influenzata da fattori quali la durata della terapia e da altri componenti del regime antiretrovirale.

Interazione con il test per il cannabinoide:
efavirenz non si lega ai recettori del cannabinoide.
Sono stati segnalati dei falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi nelle urine di volontari non infetti ai quali era stato somministrato efavirenz.
Risultati falsi positivi ai test sono stati osservati solo con il metodo CEDIA DAU Multi-Level THC, usato per lo screening, e non sono stati osservati con altri metodi per la ricerca dei cannabinoidi, inclusi i test utilizzati per la conferma dei risultati positivi.

L’esperienza successiva alla commercializzazione con efavirenz ha mostrato i seguenti ulteriori effetti indesiderati comparsi in associazione con regimi di trattamento antiretrovirale contenenti efavirenz:
illusione, ginecomastia, insufficienza epatica, nevrosi, dermatite fotoallergica, psicosi e suicidio.

Adolescenti e bambini:
gli effetti indesiderati nei bambini sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti.
Nei bambini è stata riportata una maggiore incidenza di rash (in uno studio clinico su 57 bambini in terapia con efavirenz per un periodo di 48 settimane, il rash è stato riportato nel 46%) e spesso è stato di grado più elevato che non negli adulti (rash grave è stato riportato nel 5,3% dei bambini).
Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici.
Sebbene per i bambini più piccoli sia difficile riportare i sintomi a carico del sistema nervoso, questi sono stati meno frequenti e generalmente lievi.
Nello studio con 57 bambini, il 3,5% dei pazienti ha riportato sintomi di moderata intensità a carico del sistema nervoso, soprattutto vertigine.
Nessun bambino ha mostrato sintomi gravi né ha dovuto interrompere il trattamento a causa di sintomi a carico del sistema nervoso.

04.9 Sovradosaggio

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Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg di efavirenz due volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso.
Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie.

Il trattamento del sovradosaggio di efavirenz consiste in provvedimenti di supporto generali, tra cui il monitoraggio delle manifestazioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.
Si può somministrare carbone attivo per promuovere l’eliminazione dell´efavirenz non assorbito.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di efavirenz.
Poiché efavirenz è altamente legato alle proteine, è assai improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di farmaco dal sangue.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: NNRTI
(inibitori non- nucleosidi della transcrittasi inversa).
Codice ATC: J05A G03 Meccanismo
di azione:
efavirenz
è un NNRTI dell´HIV-1- Efavirenz
è un inibitore non competitivo
della transcriptasi inversa (RT)
dell´HIV-1 e non inibisce
in modo significativo nè la RT
dell´HIV-2nè le DNA polimerasi (α, β, γ o δ). Attività antivirale:
la concentrazione libera di
efavirenz richiesta per inibire del
90 – 95% gli isolati di tipo
selvaggio o di laboratorio e clinici zidovudina-resistenti in vitro ha mostrato variazioni da 0,46 a6,8 nM in linee cellulari
linfoblastoidi, in colture di cellule ematiche
mononucleate periferiche(PBMC) e macrofagiche/monocitiche. Resistenza:
la
potenza di efavirenz in colture cellulari contro le varianti virali
con sostituzioni di aminoacidi nelle posizioni 48, 108, 179, 181, o 236 dell´RT oppure
contro le varianti con
sostituzionidi aminoacidi nella proteasi si è dimostrata
simile a quella osservata contro
i ceppi di tipo selvaggio.Le uniche sostituzioni che hanno portato alla massima resistenza a efavirenz nelle colture cellulari corrispondono alla variazione da leucina
a isoleucina nella posizione 100 (L100I:
resistenza da 17 a22
volte)
e da lisina ad asparagina nella posizione 103
(K103N: resistenza da 18 a 33 volte).
Contro
le varianti dell´HIV che manifestavano
la K103N oltre ad altre
sostituzioni di aminoacidi
dell´RT si è osservata una
perdita di suscettibilità
più di 100 volte maggiore. La sostituzione K103N è quella
osservata più frequentemente
nell´RT di isolati virali da
pazienti che mostravano
un ritomo significativo
della carica virale durante gli studi clinici
con efavirenz in combinazione
con indinavir o con zidovudina
+ lamivudina.
Questa mutazione
è stata osservata nel90% dei pazienti trattati con
efavirenz che hanno avuto
fallimento virologico.
Si sono
anche osservate sostituzioni nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 dell´RT,
ma con
minor frequenza e spesso solo in
associazione con la K103N.
L’insieme delle sostituzioni di aminoacidi
dell´RT
associate alla resistenza
a efavirenz è indipendente dagli
altri antivirali usati in
associazione
con efavirenz. Resistenza
crociata:
i profili di resistenza crociata
per efavirenz, nevirapina e delavirdina in colture cellulari hanno dimostrato
che la sostituzione K103N
conferisce una
perdita di sensibilità a tutti e
tregli NNRTI.
Due dei tre isolati
clinici resistenti alla
delavirdina esaminati hanno
presentato resistenza crociata a efavirenz e contenevano la sostituzione
K103N.
Il terzo isolato, che
presentava una sostituzione nella posizione 236 dell´RT, non aveva resistenza crociata con efavirenz. Gli isolati virali ottenuti da PBMC di pazienti arruolati
negli studi clinici con
efavirenz e nei quali la terapia si era dimostrata
inefficace (ritomo della carica
virale), sono stati valutati sotto il profilo della loro
suscettibilità agli NNRTI.
Tredici isolati precedentemente
caratterizzati come resistenti
aefavirenz sono risultati resistenti
anche alla nevirapina e alla
delavirdina.
Cinque di questi
isolati resistenti agli NNRTI
presentavano o la sostituzione
K103N o quella da valina a isoleucina nella posizione 108 (V108I) dell´RT.
Tre isolati testati dopo
insuccesso del trattamento con
efavirenz sisono
mantenuti suscettibili a
efavirenz nelle colture cellulari,
così come
si sono mantenuti suscettibili alla nevirapina e alla delavirdina. La potenziale resistenza crociata
tra efavirenz e PI è scarsa, dato che sono diversi
gli obiettivi enzimatici
interessati.
La potenzialità di resistenza
crociata tra efavirenz
e NRTI è scarsa,
dato che sono diversi i siti di
legame presenti sul bersaglio e il meccanismo di azione. Effetti farmacodinamici Efavirenz non è stato oggetto
di studi controllati in pazienti
con malattia da HIV avanzata, ossia con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm3,
o in pazienti precedentemente
trattati
con PI o con NNRTI.Si ha scarsa
esperienza clinica in studi
controllati con combinazioni
che includano didanosina e zalcitabina. Due studi controllati (006 e ACTG
364) della durata di circa un anno, eseguiti con efavirenz associatoa NRTI e/o PI, hanno dimostrato
una riduzione
della carica virale al di sotto del limite di
quantificazione e un aumento
dei linfociti CD4 in pazienti
con infezione da HIV, sia
trattati per la prima volta con
terapia antiretrovirale, sia già
trattati in precedenza con NRTI.
Lo studio 020 ha presentato analoga attività in pazienti già precedentemente
trattati con NRTI su un periodo di24 settimane.
In questi studi la
dose di efavirenz era di 600
mg una volta al giorno,
quella di indinavirera di 1-000
mg ogni 8 ore se usato con efavirenz e di 800 mg ogni 8 ore se usato senza
efavirenz.
La dose di nelfinavir
era di 750
mg tre volte al giorno.
In ciascuno di questi
studi gli NRTI sono stati somministrati alle dosi standard ogni 12 ore. Lo studio 006,
randomizzato, in aperto, ha confrontato
efavirenz + zidovudina + lamivudina
oefavirenz + indinavir con
indinavir + zidovudina
+ lamivudina in 1-266 pazienti non precedentemente
trattati con efavirenz-, lamivudina-,
NNRTI- e PI.
La conta basale dei CD4 era di 341 cellule/mm3
e
la conta basale del livello di HIV-RNA era di 60.250 copie/ml.
Nella Tabella 2 sono riportati i risultatidello studio
006 sull’efficacia
del trattamento in un sottogruppo
di 614 pazienti arruolati per almeno48 settimane.
Nell´analisi delle
percentuali di risposta
(dove un trattamento non completato
equivale a insuccesso [NC
= F), i pazienti che per qualsiasi motivo hanno interrotto lo studio prematuramente
oppure che hanno presentato un
valore di HIV-RNA mancante,
preceduto o seguito da un valore
al disopra del limite
di quantificazione della rilevazione,
sono stati classificati come se avessero HIV-RNAsuperiore a 50 o superiore a 400 copie/ml al momento
del dato mancante. Tabella 2
– Risultati dell´efficacia per
lo studio 006 Percentuale
di risposta (NC = Fa)
HIV-RNA plasmatico
Variazione media conta a NC = F, incompleti
= fallimento.b
C.I., intervallo
di confidenza.c S.E.M., errore standard della media.d
EFV, efavirenz;
ZDV, zidovudina;
3TC, lamivudina; IDV, indinavir. I risultati a lungo termine
dello studio 006
a 168 settimane (hanno completato
lo studiorispettivamente:
160 pazienti in trattamento con efavirenz
+ indinavir, 196 pazienti in trattamento con efavirenz + zidovudina
+ lamivudina e 127 pazienti con
indinavir + zidovudina + lamivudina)indicano
una
risposta a lungo termine valutata
sia come proporzione di pazienti con HIV RNA < 400 copie/ml,
sia come
proporzione di pazienti con HIV RNA < 50 copie/ml,
sia come variazione media della conta dei CD4
rispetto al basale. I risultati di efficacia per gli
studi ACTG 364 e 020 sono
illustrati nella tabella 3- Nello studio ACTG364 sono
stati arruolati 196 pazienti
stati trattati con NRTI ma non con PI o NNRTI.
Nello studio 020sono stati
arruolati 327 pazienti
trattati con NRTI ma non con PI o NNRTI.
Ai medici è stato permessodi cambiare
lo schema
con NRTI dei loro pazienti fino
all’entrata dello studio.
Il tasso di risposta è stato massimo
nei pazienti inseriti nel trattamento con NRTI. Tabella 3:
risultati di efficacia per gli
studi ACTG 364 e
020 Risposta (%) (NC = Fa)
HIV-RNA plasmatico
Variazione media conta dei CD4 rispettoal
basale Studio No.
TrattamentobStudio ACTG 364
n
% (95% C.I.c)
% (95% C.I.) cellule/mm3< 500
copie/ml < 50 copie/ml
(S.E.M.d)

48 settimane
EFV + NFV + NRTI	65	70	(59, 82)	—	—	107	(17,9)
EFV + NRTI	65	58	(46, 70)	—	—	114	(21,0)
NFV + NRTI	66	30	(19, 42)	—	—	94	(13,6)

Studio 020
< 400
copie/ml < 50 copie/ml a NC = F, incompleti = fallimentob EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir; NRTI, inibitore nucleosidico della transcriptasiinversa; NFV, nelfinavirc C.I., intervallo di confidenza per la proporzione
dei pazienti in risposta terapeuticad S.E.M., errore
standard della media—, non eseguito Studio clinico pediatrico:
l’ACTG 382 è uno studio in corso non controllato condotto su 57
pazienti pediatrici (dai 3 ai 16 anni) già precedentemente
trattati
con NRTI, per definire la farmacocinetica,
l’attività antiretrovirale
e la sicurezza di efavirenz in associazione con nelfinavir (20 – 30 mg/kg
trevolte al giorno)
e con uno o più NRTI.
La dose iniziale
di efavirenz era equivalente a 600 mg, aggiustata a seconda delle dimensioni
corporee calcolate in base al peso.
La
risposta, basata sull´analisi NC = I della percentuale dei pazienti con livelli
plasmatici
di HIV-RNA inferiori a400 copie/ml a 48 settimane, è stata del 60% (95%, C.I.
47, 72) e del 53% (C.I.
40, 66) per la percentuale di pazienti con HIV-RNA
plasmatici inferiori a 50 copie/ml.
La media della conta deiCD4 è aumentata
di 63 ± 34,5 cellule/mm3
rispetto
al basale.
La durata della risposta
è stata simile a quella vista in
pazienti adulti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento:
concentrazioni massime di efavirenz nel plasma, con valori di 1,6 – 9,1 µM, sono state raggiunte entro 5 ore dalla somministrazione a volontari non infetti di dosi uniche per via orale comprese fra 100 mg e 1.600 mg.
Si sono osservati aumenti correlati al dosaggio nella Cmax e nell´AUC per dosi fino a 1.600 mg; gli aumenti erano meno che proporzionali, facendo così ritenere che l’assorbimento diminuisse con i dosaggi più elevati.
Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni massime nel plasma (3 – 5 ore) non è cambiato con dosi multiple e si sono ottenute concentrazioni di stato stazionario in 6 – 7 giorni.

Nei pazienti infetti da HIV, allo stato stazionario il valore medio per la Cmax, il valore medio per la Cmin e il valore medio per l’AUC hanno manifestato una correlazione lineare con le dosi giornaliere di 200 mg, 400 mg e 600 mg.
In 35 pazienti trattati con efavirenz in dosi uniche giornaliere di 600 mg, allo stato stazionario la Cmax è stata di 12,9  3,7 µM (29%) [media  DS (%CV)], allo steady state la Cmin è stata di 5,6  3,2 µM (57%) e il valore per l’AUC è stato di 184  73 µM·h (40%).
Effetti del cibo:
la biodisponibilità di una dose singola da 600 mg di efavirenz capsule rigide in volontari non infetti è aumentata rispettivamente del 22% e 17% quando somministrata con un pasto ad alto contenuto di grasso o di normale composizione rispetto alla biodisponibilità di una dose da 600 mg somministrata senza cibo (vedi paragrafo 4.4).

Distribuzione:
efavirenz si lega molto facilmente (circa 99,5 – 99,75%) con le proteine del plasma umano, prevalentemente con l’albumina.
Nei pazienti infetti da HIV-1 (n = 9) trattati con una dose unica giornaliera di efavirenz di 200 – 600 mg per almeno un mese, le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono risultate comprese tra lo 0,26% e l’1,19% (in media lo 0,69%) della corrispondente concentrazione plasmatica.
Questi valori sono circa 3 volte più elevati di quelli della frazione non legata alle proteine (libera) di efavirenz nel plasma.

Biotrasformazione:
studi compiuti sia nell´uomo che in vitro usando microsomi di fegato umano hanno dimostrato che efavirenz viene principalmente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 in metaboliti idrossilati con successiva glucuronidazione degli stessi.
Questi metaboliti sono essenzialmente inattivi contro l’HIV-1.
Gli studi in vitro fanno ritenere che CYP3A4 e CYP2B6 siano i principali isoenzimi responsabili per il metabolismo di efavirenz che inibisce gli isoenzimi 2C9, 2C19 e 3A4 del sistema P450.
Negli studi in vitro efavirenz non ha inibito CYP2E1 e ha inibito CYP2D6 e CYP1A2 solo a concentrazioni molto superiori a quelle ottenute clinicamente.

�ˆ stato dimostrato che efavirenz esercita un´induzione sugli enzimi del sistema P450 e, di conseguenza, sul suo stesso metabolismo.
In volontari non infetti, con dosi multiple di 200 – 400 mg al giorno per 10 giorni, si è avuto un accumulo minore del previsto (inferiore del 22 – 42%) e una più breve emivita finale di 40 – 55 ore (l´emivita di una dose singola è 52 – 76 ore).

Eliminazione:
efavirenz ha un´emivita finale relativamente lunga:
dalle 52 alle 76 ore se somministrato in un´unica dose, e dalle 40 alle 55 ore nel caso di dosi multiple.
Di una dose di efavirenz radiomarcato, nelle urine è stato recuperato circa il 14% – 34% e meno dell´1% come efavirenz non modificato.

Nell´unico paziente studiato che era affetto da una grave riduzione della funzionalità epatica (Grado C di Child Pugh) l’emivita è raddoppiata, facendo pensare a un potenziale per un grado di accumulo molto maggiore.

Farmacocinetica pediatrica:
in 49 pazienti pediatrici trattati con l’equivalente di una dose di efavirenz da 600 mg (aggiustata secondo le dimensioni corporee calcolate in base al peso) la Cmax allo stato stazionario è stato di 14,1 µM, Cmin allo stato stazionario è stato di 5,6 µM e l’AUC è stato di 216 µM·h.
La farmacocinetica dei pazienti pediatrici è risultata simile a quella dei pazienti adulti.

Sesso, razza, anziani:
la farmacocinetica di efavirenz sembra essere simile negli uomini e nelle donne e nei gruppi razziali studiati.
Alcuni dati sembrano indicare che i pazienti asiatici e quelli provenienti dalle isole del Pacifico possano presentare una maggiore esposizione a efavirenz, ma non sembra che la loro tolleranza verso efavirenz sia più bassa.
Non sono stati effettuati studi farmacocinetici negli anziani.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Nei test convenzionali di genotossicità efavirenz si è dimostrato non mutagenico e non clastogenico.
Efavirenz ha causato riassorbimento fetale nei ratti.
Si sono osservate malformazioni in 3 dei 20 feti/neonati di scimmie del genere Cynomolgus trattate con dosi che producono concentrazioni plasmatiche di efavirenz simili a quelle osservate nell´uomo.
Un feto presentava anencefalia e anoftalmia unilaterale con secondaria macroglossia, un altro micro-oftalmia e un terzo palatoschisi.
Non si sono osservate malfomazioni nei feti di ratti e conigli trattati con efavirenz.

Si è osservata un’iperplasia biliare nel fegato di scimmie Cynomolgus trattate con efavirenz per periodi  a 1 anno con dosaggi che portavano a valori medi di AUC di circa due volte superiori a quelli ottenuti nell´uomo con la dose raccomandata.
L’iperplasia è regredita con l’interruzione della somministrazione del farmaco.
Si è osservata fibrosi biliare nei ratti.
Si sono osservate convulsioni non ripetitive in alcune scimmie trattate con efavirenz per periodi  a 1 anno con dosaggi che portavano a valori plasmatici di AUC da 4 a 13 volte maggiori di quelli ottenuti nell´uomo con la dose raccomandata (vediparagrafi 4.4 e 4.8).

Gli studi di cancerogenicità hanno mostrato un aumento dell´incidenza di tumori epatici e polmonari nei topi femmina, ma non nei maschi.
Il meccanismo di formazione dei tumori e la potenziale rilevanza nell´uomo non sono noti.

Studi di cancerogenicità nei topi maschi e nei ratti maschi e femmine hanno avuto esito negativo.
Anche se il potenziale cancerogeno nell´uomo non è noto, comunque questi dati indicano che il beneficio clinico di efavirenz supera il potenziale rischio cancerogeno nell´uomo.