Ablavar
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ablavar: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
VASOVIST
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 ml di VASOVIST soluzione iniettabile contiene: 244 mg (0,25 mmol) di gadofosveset trisodio come principio attivo.
• 10 ml di soluzione contengono 2,44 g di gadofosveset trisodio in un flaconcino, 15 ml di soluzione ne contengono 3,66 g e 20 ml di soluzione ne contengono 4,88 g.
Questo medicinale contiene 6,3 mmol di sodio (o 145 mg) per dose.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile.
Liquido trasparente da incolore a giallo pallido.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Medicinale solo per uso diagnostico.
Intensificazione del contrasto in angiografia a risonanza magnetica (CE-MRA)
VASOVIST è indicato per l’intensificazione del contrasto in angiografia a risonanza magnetica per la visualizzazione dei vasi a livello addominale o degli arti in pazienti con patologia vascolare accertata o presunta.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Questo medicinale deve essere somministrato sotto forma di singola iniezione endovenosa in bolo, manualmente o mediante iniettore per risonanza magnetica, per una durata non superiore a 30 secondi, seguita da 25-30 ml di soluzione fisiologica. Il medicinale deve essere somministrato da un medico con esperienza nel campo della diagnostica per immagine.
Dosaggio
Adulti: 0,12 ml/kg di peso corporeo (equivalenti a 0,03 mmol/kg).
Acquisizione delle immagini
L’imaging dinamico inizia subito dopo l’iniezione. L’imaging allo stato stazionario (steady-state) può iniziare dopo che la fase dinamica è stata completata. Nelle sperimentazioni cliniche, l’esame si è concluso approssimativamente entro un’ora dall’iniezione.
Insufficienza renale/epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti affetti da insufficienza renale o epatica (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2).
Neonati, lattanti, bambini e adolescenti
L’uso del prodotto è sconsigliato in neonati, lattanti, bambini e adolescenti. Non sono ancora disponibili dati clinici per pazienti di età inferiore a 18 anni.
Non sono disponibili informazioni cliniche sull’uso ripetuto del medicinale.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Le procedure diagnostiche che prevedono l’uso di agenti di contrasto per risonanza magnetica devono essere effettuate sotto la supervisione di un medico precedentemente addestrato e che conosca perfettamente la procedura da eseguire. Si raccomanda di prevedere la disponibilità di opportune apparecchiature in grado di far fronte a complicazioni che dovessero insorgere durante la procedura, nonché di approntare un trattamento d’emergenza nei confronti di potenziali gravi reazioni all’agente di contrasto stesso.
Dovranno essere adottate le usuali precauzioni seguite in corso d’esame con risonanza magnetica, come l’esclusione di pazienti portatori di pace maker e impianti ferromagnetici.
Come per altre procedure diagnostiche a intensificazione del contrasto, si raccomanda di tenere in osservazione il paziente in fase post-procedurale, in particolare pazienti con precedenti di reazioni allergiche, insufficienza renale o reazione al farmaco.
Avvertenze in caso di ipersensibilità
Si deve sempre tenere conto della possibilità di insorgenza di reazioni anafilattoidi o cardiovascolari o altre reazioni idiosincratiche gravi, che possono mettere in pericolo di vita il paziente, ad esito anche fatale, in particolare in pazienti con ipersensibilità clinica accertata, precedente reazione ai mezzi di contrasto, trascorsi di asma o altri disturbi allergici. L’esperienza con altri mezzi di contrasto mostra che il rischio di reazioni d’ipersensibilità è maggiore in questi pazienti. Sono possibili reazioni ritardate (dopo alcune ore o giorni).
Si consiglia di usare cautela nei seguenti casi.
Reazioni di ipersensibilità
In presenza di reazioni d’ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8), si deve immediatamente sospendere la somministrazione del mezzo di contrasto e, se necessario, istituire una terapia specifica tramite accesso venoso. In tal caso, per la somministrazione del mezzo di contrasto è consigliabile utilizzare una cannula a permanenza flessibile. A causa della possibilità di gravi reazioni d’ipersensibilità a seguito di somministrazione endovenosa del mezzo di contrasto, devono essere immediatamente disponibili medicinali appropriati e apparecchiature quali cannula per intubazione endotracheale e autorespiratore al fine di permettere l’adozione di contromisure immediate in caso d’emergenza.
Funzionalità renale compromessa
Poiché il gadofosveset viene eliminato dall’organismo soprattutto attraverso escrezione urinaria, si raccomanda di usare cautela in pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale.
Sono stati riportati casi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) associati all’uso di alcuni mezzi di contrasto contenenti gadolinio in pazienti con
– grave insufficienza renale acuta o cronica (GFR < 30ml/min/1,73m²) o
– insufficienza renale acuta di qualsiasi gravità dovuta alla sindrome epato-renale o nel periodo perioperatorio nel trapianto di fegato.
Poiché esiste la possibilità che si manifesti NSF in seguito all’utilizzo di Vasovist, il prodotto deve pertanto essere somministrato a questi pazienti soltanto dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e se le informazioni diagnostiche non possono essere ottenute in altri modi.
Tutti i pazienti, in particolare al di sopra dei 65 anni, devono essere sottoposti a screening per la disfunzione renale mediante anamnesi e/o esami di laboratorio.
L’emodialisi poco dopo la somministrazione di Vasovist nei pazienti attualmente sottoposti a emodialisi può essere utile per eliminare Vasovist dall’organismo. In una sperimentazione clinica è stato dimostrato che il gadofosveset può essere eliminato efficacemente dall’organismo mediante dialisi con membrane a flusso elevato.
Non esistono prove a supporto dell’utilità di iniziare l’emodialisi per la prevenzione o il trattamento della NSF nei pazienti che non sono già sottoposti a emodialisi.
Variazioni elettrocardiografiche
Elevati livelli di gadofosveset (ad esempio l’uso ripetuto in brevi periodi di tempo [entro le 6-8 ore], oppure un sovradosaggio accidentale > 0,05 mmol/kg) possono essere associati con un lieve prolungamento del QT (8.5 msec dalla correzione di Fridericia). Nella situazione di elevati livelli di gadofosveset o di un basale prolungamento del QT il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo, incluso il monitoraggio cardiaco.
Stent vascolari
È stato dimostrato in studi pubblicati che MRA in presenza di stent metallici causa artefatti. L’attendibilità della visualizzazione del lume di un vaso in presenza di stent, con Vasovist, non è stato valutato.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Poiché gadofosveset si lega all’albumina, è generalmente possibile una interazione con altri principi attivi che si legano alle proteine plasmatiche (ad es. ibuprofene e warfarin); in altre parole può verificarsi una competizione per il sito del legame proteico. In una serie di studi in vitro sulle interazioni con altri farmaci (nel 4,5 % di albumina sierica umana e plasma umano), gadofosveset non ha evidenziato nessuna interazione avversa con digitossina, propranololo, verapamile, warfarin, fenprocumone, ibuprofene, diazepam, ketoprofene, naprossene, diclofenac e piroxicam in concentrazioni clinicamente rilevanti. Studi in vitro condotti utilizzando microsomi epatici umani non hanno evidenziato nessuna potenzialità di inibizione del sistema enzimatico del citocromo P 450.
In uno studio clinico è stato dimostrato che VASOVIST non influisce sulla frazione libera di warfarin nel plasma. Non sono state riportate alterazioni dell’attività anticoagulante di warfarin, né effetti sulla efficacia del medicinale.
Interazioni con test di laboratorio
In studi clinici condotti utilizzando VASOVIST non sono state osservate tendenze specifiche volte a significare una potenziale interazione tra il medicinale ed i test di laboratorio.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi è esperienza sull’uso di gadofosveset trisodio in donne in gravidanza. Studi effettuati su animali non hanno fornito alcuna evidenza di effetti sulla fertilità o sullo sviluppo perinatale e post-natale. È stata osservata tossicità embrionale nel coniglio dopo somministrazioni ripetute (vedere paragrafo 5.3).
A causa della mancanza di esperienza a riguardo, si sconsiglia l’uso di VASOVIST in donne in gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Non è noto se gadofosveset trisodio sia escreto nel latte materno umano. Uno studio effettuato su animali ha dimostrato che meno dell’1% della dose di gadofosveset somministrato passa nel latte materno.
A causa della mancanza di esperienza a riguardo, si sconsiglia l’uso di questo medicinale durante l’allattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più comuni correlati al farmaco sono stati prurito, parestesia, cefalea, nausea, vasodilatazione, senso di bruciore e disgeusia. La maggior parte degli effetti indesiderati registrati sono stati di intensità da lieve a moderata.
La maggior parte degli effetti indesiderati (80%) si sono manifestati entro 2 ore. Sono possibili reazioni ritardate (dopo alcune ore o giorni).
Dati delle sperimentazioni cliniche
Nell’esperienza derivante da studi clinici condotti con più di 1.800 pazienti, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati.
La tabella seguente riporta le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (MedDRA SOCs).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Comune (≥ 1:100) | Non comune (≥ 1:1.000, < 1:100) | Raro (≥ 1: 10.000, < 1:1.000) |
| Infezioni e infestazioni | Rinofaringite | Cellulite; infezioni delle vie urinarie | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperglicemia, squilibrio elettrolitico (incl. Ipocalcemia) | Iperkaliemia; ipokaliemia; ipernatriemia; riduzione dell’appetito | |
| Disturbi psichiatrici | Ansia, confusione | Allucinazioni; sogni anomali | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, parestesia, disgeusia, sensazione di bruciore | Capogiro (escl. vertigine), tremore, ipoestesia, parosmia, ageusia, contrazioni muscolari involontarie | |
| Patologie dell’occhio | Visione anormale, aumento della lacrimazione | Sensazioni anomale nell’occhio; astenopia | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Otalgia | ||
| Patologie cardiache | Blocco atrioventricolare di primo grado, intervallo QT dell’elettrocardiogramma prolungato, tachicardia, elettrocardiogramma anormale | Flutter cardiaco; ischemia miocardica; bradicardia; fibrillazione atriale; palpitazioni; depressione del segmento ST dell’elettrocardiogramma,ampiezza ridotta dell’onda T dell’elettrocardiogramma | |
| Patologie vascolari | Vasodilatazione (incl. vampate) | Flebite, ipertensione, freddezza periferica | Reazione anafilattoide, ipotensione; arteriosclerosi |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, tosse | Depressione respiratoria | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Vomito, conati di vomito diarrea, dolore addominale, dolore faringolaringeo, disturbi addominali, flatulenza, ipoestesia alle labbra, ipersecrezione salivare, dispepsia, secchezza del cavo orale, prurito anale | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | Orticaria, eruzione cutanea, eritema, aumento della sudorazione | Gonfiore del volto; sudore freddo |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore agli arti, dolore al collo, crampi muscolari, spasmi muscolari | Rigidità muscolare; sensazione di pesantezza | |
| Patologie renali e urinarie | Ematuria, microalbuminuria, glicosuria | Urgenza della minzione; dolore renale; minzione frequente | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Prurito genitale, sensazione di bruciore genitale | Dolore pelvico | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Sensazione di freddo | Dolore, dolore toracico, dolore inguinale, affaticamento, sensazioni anomale, sensazione di calore, dolore nella sede di iniezione, eritema nella sede di iniezione, freddo nella sede di iniezione | Piressia, brividi; debolezza; sensazione di oppressione toracica; trombosi nella sede di iniezione; lividi nella sede di iniezione; infiammazione nella sede di iniezione; bruciore nella sede di iniezione; stravaso nella sede di iniezione; emorragia nella sede di iniezione; prurito nella sede di iniezione; sensazione di pressione |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Dolore da arto fantasma |
Come per altri agenti di contrasto endovenosi, questo medicinale può essere associato a reazioni anafilattoidi/di ipersensibilità caratterizzate da manifestazioni a livello cutaneo, respiratorio e/o cardiovascolare, che possono causare shock.
04.9 Sovradosaggio
VASOVIST è stato testato nell’uomo fino al dosaggio di 0,15 mmol/kg (5 volte la dose clinica). Non sono state riportate conseguenze cliniche del sovradosaggio con il medicinale. Il trattamento del sovradosaggio deve prevedere il mantenimento di tutte le funzioni vitali e la pronta istituzione di una terapia sintomatica. Gadofosveset può essere efficacemente eliminato dall’organismo mediante dialisi con membrane a flusso elevato (vedere paragrafo 5). In caso di sovradosaggio accidentale, si raccomanda di tenere sotto attenta osservazione il paziente, anche mediante monitoraggio cardiaco (vedere paragrafo 4.4).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: mezzo di contrasto paramagnetico, codice ATC: V08 C A
VASOVIST è una formulazione di un gadolinio stabile chelato con acido dietilenetriaminopentacetico (GdDTPA) sostituito da un gruppo difenil-cicloesile fosfato (gadofosveset trisodio), per l’uso nell’esame a risonanza magnetica (MRI).
Gadofosveset si lega in modo reversibile all’albumina sierica umana. Il legame proteico intensifica fino a 10 volte la relassività T1 di gadofosveset rispetto ai chelati di gadolinio non legati alle proteine. In studi condotti sull’uomo, gadofosveset riduce sostanzialmente i valori ematici di T1 fino a 4 ore dopo l’iniezione endovenosa in bolo. La relassività misurata nel plasma è risultata compresa tra 33,4 e 45,7 mM-1s-1 oltre il range di dosaggio fino a 0,05 mmol/kg a 20 MHz. Fino a un’ora dalla somministrazione del medicinale si ottengono scansioni MRA ad alta risoluzione delle strutture vascolari. L’estesa finestra di imaging vascolare ottenuta con gadofosveset è attribuita alla aumentata relassività e alla prolungata permanenza nello spazio vascolare, derivante dal legame con le proteine del plasma. Non sono stati effettuati studi comparativi con mezzi di contrasto extracellulari a base di gadolinio.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Distribuzione
La curva del tempo di concentrazione nel plasma di gadofosveset somministrato per via endovenosa è conforme ad un modello aperto a due compartimenti. A seguito di somministrazione endovenosa di una dose di 0,03 mmol/kg, l’emivita media della fase di distribuzione (t½α) è stata di 0,48 ± 0,11 ore e il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 148 ± 16 ml/kg, più o meno equivalente a quella del fluido extracellulare. Il legame con le proteine del plasma era compreso tra l’80% e l’87% per le prime 4 ore dopo l’iniezione.
Metabolismo
I risultati ottenuti dalle varie analisi di campioni di plasma e urina indicano che gadofosveset non è soggetto a metabolismo misurabile.
Eliminazione
In volontari sani, gadofosveset è stato prevalentemente eliminato per via urinaria, con l’84% (range 79 - 94%) della dose iniettata (0,03 mmol/kg) escreta nell’urina in 14 giorni. Il novantaquattro percento (94%) dell’escrezione urinaria si è verificato nelle prime 72 ore. Una piccola porzione della dose di gadofosveset è stata escreta nelle feci (4,7%, range 1,1 - 9,3%), indicando un ruolo minore dell’escrezione biliare nell’eliminazione di gadofosveset. A seguito di somministrazione endovenosa di una dose di 0,03 mmol/kg, la clearance renale (5,51 ± 0,85 ml/h/kg) e la clearance totale (6,57 ± 0,97 ml/h/kg) sono risultate simili, mentre l’emivita di eliminazione finale è stata di 18,5 ± 3,0 ore.
Caratteristiche dei pazienti
Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, l’emivita risulta sensibilmente prolungata e l’AUC è aumentata di 2-3 volte.
Pazienti emodializzati: gadofosveset può essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi. A seguito di somministrazione endovenosa in bolo di una dose di 0,05 mmol/kg in pazienti sottoposti a emodialisi tre volte alla settimana con filtro a flusso elevato, al termine della terza sessione di dialisi la concentrazione plasmatica era scesa al di sotto del 15% del Cmax. Durante le sedute di dialisi l’emivita media della riduzione della concentrazione plasmatica era nell’ordine delle 5-6 ore. La clearance di dialisi media era compresa nel range tra 16 - 32 ml/h/kg. Si raccomanda l’impiego del filtro a flusso elevato, in quanto risultato più efficace rispetto al filtro a flusso ridotto.
Insufficienza epatica: la farmacocinetica del plasma e il legame proteico di gadofosveset non sono stati influenzati in modo significativo da insufficienza epatica moderata (Child Pugh B). È stata osservata una lieve riduzione dell’eliminazione fecale di gadofosveset nei pazienti con insufficienza epatica (2,7%) rispetto a soggetti normali (4,8%). In un solo soggetto con insufficienza epatica moderata e albumina sierica insolitamente bassa, la clearance totale e l’emivita di gadofosveset hanno segnalato una clearance più rapida rispetto a soggetti con insufficienza epatica moderata e normali livelli di albumina sierica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza, tossicità acuta, tollerabilità locale, potenziale sensibilità da contatto e genotossicità.
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità.
Tossicità per somministrazioni ripetute
Studi condotti sulla tossicità per somministrazioni ripetute hanno rivelato vacuolizzazione a livello delle cellule dei tubuli renali, con marcata evidenza di reversibilità dell’effetto. Non sono state osservate insufficienze funzionali; indagini al microscopio elettronico condotte sui reni di ratto hanno evidenziato che nella vacuolizzazione rilevata si è trattato primariamente di un fenomeno di accumulo. Gli effetti di maggiore gravità sono stati riscontrati nel ratto piuttosto che nella scimmia, probabilmente a causa della clearance renale più elevata presente nei primi. A seguito di somministrazione singola anche a dosaggi 100 volte superiori alla dose clinica, nelle scimmie non sono stati osservati effetti sui reni.
Tossicità riproduttiva
Nel coniglio sono stati osservati un numero crescente di riassorbimenti precoci e un lieve ma significativo aumento del numero di anomalie fetali (in particolare idrocefalo e arti a rotazione anomala) a dosaggi per i quali era stata rilevata scarsa o assente tossicità materna (esposizione pari rispettivamente a 2 e 5 volte l’esposizione umana prevista).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
- Fosveset
- Sodio idrossido
- Acido cloridrico
- Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
Dopo la prima apertura: si raccomanda di utilizzare il medicinale immediatamente.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcini da 10 e 20 ml di vetro incolore di tipo I, con tappo in elastomero cloro o bromobutilico e capsula bordata in alluminio (disco di plastica).
Confezioni:
1, 5 e 10 flaconcini x 10 ml (in flaconcini in vetro da 10 ml)
1, 5 e 10 flaconcini x 15 ml (in flaconcini in vetro da 20 ml)
1, 5 e 10 flaconcini x 20 ml (in flaconcini in vetro da 20 ml)
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale viene fornito pronto per l’uso in una soluzione acquosa trasparente, da incolore a giallo pallido.
Si raccomanda di non utilizzare il mezzo di contrasto in caso di marcato scolorimento, in presenza di particelle o se il contenitore risulta difettoso.
I flaconcini contenenti VASOVIST non sono destinati per dosi multiple. Il tappo di gomma non va perforato più di una volta. Utilizzare la soluzione subito dopo averla prelevata dal flaconcino.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Bayer Schering Pharma AG, D-13342 Berlin, Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/05/313/001 - A.I.C. n. 036951010
EU/1/05/313/002 - A.I.C. n. 036951022
EU/1/05/313/003 - A.I.C. n. 036951034
EU/1/05/313/004 - A.I.C. n. 036951046
EU/1/05/313/005 - A.I.C. n. 036951059
EU/1/05/313/006 - A.I.C. n. 036951061
EU/1/05/313/007 - A.I.C. n. 036951073
EU/1/05/313/008 - A.I.C. n. 036951085
EU/1/05/313/009 - A.I.C. n. 036951097
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 3 ottobre 2005
10.0 Data di revisione del testo
07 Luglio 2008