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Xalkori 250 Mg Capsule Rigide

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Xalkori 250 Mg Capsule Rigide: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Xalkori

 

01.0 Denominazione del medicinale

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XALKORI 200 mg capsule rigide XALKORI 250 mg capsule rigide

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

XALKORI 200 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 200 mg di crizotinib.

XALKORI 250 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 250 mg di crizotinib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Capsule rigide. XALKORI 200 mg capsule rigide

Capsula rigida di colore bianco opaco e rosa opaco contrassegnata con la dicitura “Pfizer” sul

cappuccio e “CRZ 200” sul corpo.

XALKORI 250 mg capsule rigide

Capsula rigida di colore rosa opaco contrassegnata con la dicitura “Pfizer” sul cappuccio e “CRZ 250” sul corpo.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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XALKORI è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio avanzato.

XALKORI è indicato per il trattamento di pazienti adulti pretrattati per carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio avanzato.

XALKORI è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ROS1 in stadio avanzato.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia con XALKORI deve essere avviata sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali.

Test per l’ALK

È necessario un test per l’ALK accurato e validato al fine di selezionare i pazienti per il trattamento con XALKORI (per informazioni sui tipi di test utilizzati negli studi clinici, vedere paragrafo 5.1).

Lo stato di NSCLC ALK positivo deve essere accertato prima dell’inizio della terapia con XALKORI.

La valutazione deve essere effettuata presso laboratori che abbiano dimostrato di avere un’adeguata esperienza nell’uso della specifica tecnologia utilizzata (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Lo schema di dosaggio raccomandato per XALKORI è di 250 mg due volte al giorno (500 mg/die) in somministrazione continua.

Se il paziente dimentica una dose, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Se ciò avviene a meno di 6 ore dalla dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata.

Il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente per recuperare la dose dimenticata.

Aggiustamenti della dose

In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali il trattamento può essere sospeso e/o la dose ridotta. Nello Studio 1 randomizzato di Fase III, le reazioni avverse più frequenti che hanno portato alla sospensione del trattamento sono state neutropenia, aumenti delle transaminasi, nausea, e vomito.

Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato alla riduzione della dose sono state aumenti delle transaminasi, prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma e neutropenia. Se è necessaria una riduzione di dosaggio, la dose di XALKORI deve essere ridotta a 200 mg due volte al giorno. Se è necessaria un’ulteriore riduzione del dosaggio, la dose deve essere modificata a 250 mg una volta al giorno in base alla sicurezza e tollerabilità individuali. Le Tabelle 1 e 2 riportano le indicazioni per la riduzione della dose per tossicità ematologiche e non ematologiche.

Tabella 1. Modifica della dose di XALKORI – Tossicità ematologichea,b

Grado CTCAEc Trattamento con XALKORI
Grado 3 Sospendere finché il paziente non è tornato ad un Grado ≤2, poi riprendere allo stesso schema posologico.
Grado 4 Sospendere finché il paziente non è tornato ad un Grado ≤2, poi riprendere alla dose di 200 mg due volte al giorno.d

a Eccetto linfopenia (tranne se associata ad eventi clinici, p. es. infezioni opportunistiche).

b Per i pazienti che sviluppano neutropenia e leucopenia, vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.8.

c National Cancer Institute(NCI) Common Terminology Criteriaper gli eventi avversi

d In caso di ricomparsa della tossicità, il trattamento deve essere sospeso finché il paziente non è tornato ad un Grado ≤2, poi deve essere ripreso alla dose di 250 mg una volta al giorno. XALKORI deve essere interrotto definitivamente in caso di ulteriore ricomparsa di tossicità di Grado 4.

Tabella 2. Modifica della dose di XALKORI – Tossicità non ematologiche

Grado CTCAEa Trattamento con XALKORI
Aumento dei livelli di ALT (alanina aminotransferasi) o di AST (aspartato aminotransferasi) di Grado 3 o 4 con livelli di bilirubina totale di Grado ≤1 Sospendere finché il paziente non è tornato ad un Grado ≤1 o al valore basale, poi riprendere alla dose di 250 mg una volta al giorno e aumentare a 200 mg due volte al giorno, se tollerato clinicamente.b
Aumento dei livelli di ALT or AST di Grado 2, 3 o 4 con aumento concomitante dei livelli di bilirubina totale di Grado 2, 3 o 4 (in assenza di colestasi o emolisi) Interrompere definitivamente il trattamento.
Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease– ILD)/polmonite, di qualsiasi grado Sospendere in caso di sospetta ILD/polmonite e interrompere definitivamente in caso di diagnosi di ILD/polmonite correlata al trattamento.c
Prolungamento dell’intervallo QTc di Grado 3 Sospendere finché il paziente non è tornato ad un Grado ≤1, controllare e se necessario correggere gli elettroliti, poi riprendere alla dose di 200 mg due volte al giorno.b
Prolungamento dell’intervallo QTc di Grado 4 Interrompere definitivamente il trattamento.
Bradicardia di Grado 2, 3c,d (Sintomatica, può essere grave e significativa dal punto di vista medico, intervento medico indicato) Sospendere finché il paziente non è tornato ad un Grado ≤1 o ad una frequenza cardiaca pari o superiore a 60.
Valutare i farmaci concomitanti che notoriamente causano bradicardia, nonché i farmaci antiipertensivi.
Se viene identificato e sospeso un farmaco concomitante che rappresenta un fattore contribuente, o se la sua dose viene aggiustata, riprendere alla dose precedente, quando il paziente è tornato al Grado ≤1 o ad una frequenza cardiaca pari o superiore a 60. Se non viene identificato alcun farmaco concomitante che rappresenta un fattore contribuente, o se i farmaci concomitanti contribuenti non vengono sospesi né modificati nella dose, riprendere alla dose ridotta, quando il paziente torna al Grado ≤1 o ad una frequenza cardiaca pari o superiore a 60.
Bradicardia di Grado 4c,d,e (Conseguenze potenzialmente letali, indicato intervento urgente) Interrompere definitivamente il trattamento se non viene identificato alcun farmaco concomitante che rappresenta un fattore contribuente.
Se viene identificato e sospeso un farmaco concomitante che rappresenta un fattore contribuente, o se la sua dose viene aggiustata, riprendere alla dose di 250 mg una volta al giorno, quando il paziente è tornato al Grado ≤1 o ad una frequenza cardiaca pari o superiore a 60, con monitoraggio frequente.

a National Cancer Institute(NCI) Common Terminology Criteriaper gli eventi avversi

b XALKORI deve essere interrotto definitivamente in caso di ulteriore ricomparsa di tossicità di Grado ≥3. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

c Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

d Frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto (bpm).

e Interrompere definitivamente in caso di ricomparsa di tossicità.

Compromissione epatica

XALKORI non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Negli studi clinici effettuati sono stati esclusi i pazienti che presentavano valori di AST o ALT >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) oppure, se causata da neoplasia di fondo, >5 volte l’ULN oppure che presentavano un valore di bilirubina totale >1,5 volte l’ULN. Il trattamento con XALKORI deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata. XALKORI non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale in pazienti con compromissione renale lieve (60 ≤clearance della creatinina [CLcr] <90 ml/min) o moderata (30 ≤CLcr <60 ml/min), poiché in questi pazienti l’analisi della farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcuna modifica clinicamente significativa dell’esposizione al crizotinib allo steady-state.

È possibile che le concentrazioni plasmatiche di crizotinib vengano aumentate nei pazienti con compromissione renale grave (CLcr<30 ml/min). La dose di crizotinib deve essere aggiustata a 250 mg per via orale una volta al giorno nei pazienti con compromissione renale grave che non richiedono dialisi peritoneale o emodialisi. La dose può essere aumentata a 200 mg due volte al giorno, in base alla sicurezza e tollerabilità individuale, dopo almeno 4 settimane di trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Anziani

Dei 172 pazienti trattati con crizotinib nello Studio 1 di Fase III randomizzato, 27 (16%) avevano un’età ≥65 anni. Dei 149 pazienti dello Studio A, 20 (13%) avevano un’età ≥65 anni. Dei 934 pazienti dello Studio B, 152 (16%) avevano un’età ≥65 anni (vedere paragrafo 5.2). Complessivamente, non sono state osservate differenze di sicurezza o di efficacia rispetto ai pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di XALKORI nei bambini non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le capsule devono essere deglutite intere preferibilmente con acqua e non devono essere rotte, sciolte o aperte. Possono essere assunte con o senza cibo. L’assunzione di pompelmo e succo di pompelmo deve essere evitata in quanto può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di crizotinib. Anche l’erba di San Giovanni deve essere evitata in quanto può determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di crizotinib (vedere paragrafo 4.5).

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità a crizotinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione epatica severa (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Valutazione dello stato ALK e ROS1

Quando si valuta lo stato ALK o ROS1 di un paziente, è importante scegliere una metodologia ben convalidata e solida, per evitare determinazioni falso-negative o falso-positive.

Epatotossicità

Si sono verificati alcuni casi di epatotossicità indotta dal farmaco (inclusi casi con esito fatale) in pazienti trattati con crizotinib nei vari studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Crizotinib non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa (compresi i pazienti con bilirubina totale >3 volte l’ULN indipendentemente dall’ALT/AST) (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.8). I parametri di funzionalità epatica, tra cui i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, devono essere monitorati una volta a settimana durante i primi 2 mesi di trattamento, successivamente una volta al mese e come clinicamente indicato, con test più frequenti in caso di tossicità di Grado 2, 3 o 4. Per i pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi, vedere paragrafo 4.2.

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

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Nei pazienti trattati con crizotinib può verificarsi malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease – ILD)/polmonite severa, pericolosa per la vita del paziente o fatale. I pazienti con sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite devono essere monitorati. Il trattamento con crizotinib deve essere sospeso se si sospetta ILD/polmonite. La ILD/polmonite indotta da farmaco deve essere considerata nella diagnosi differenziale di pazienti con patologie ILD-simili quali: polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, sindrome da sofferenza respiratoria acuta (acute respiratory distress syndrome – ARDS), alveolite, infiltrazione polmonare, infezione polmonare, edema polmonare, malattia polmonare ostruttiva cronica, effusione pleurica, polmonite da aspirazione, bronchite, bronchiolite obliterativa e bronchiectasia. Si devono escludere altre cause potenziali di ILD/polmonite e si deve interrompere definitivamente crizotinib nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite correlata al trattamento (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Prolungamento dell’intervallo QT

È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc negli studi clinici in pazienti trattati con crizotinib (vedere paragrafì 4.8 e 5.2), che potrebbe comportare un rischio maggiore di tachiaritmie ventricolari (p. es. torsioni di punta) o morte improvvisa. Occorre considerare i benefici e rischi potenziali di crizotinib prima di iniziare la terapia in pazienti con bradicardia pre-esistente, con anamnesi o predisposizione al prolungamento dell’intervallo QTc, in terapia con antiaritmici o altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e nei pazienti con rilevante cardiopatia pre-esistente e/o disturbi degli elettroliti. Crizotinib deve essere somministrato con cautela in questi pazienti ed è richiesto il monitoraggio periodico degli elettrocardiogrammi (ECG), degli elettroliti e della funzionalità renale. In caso di somministrazione di crizotinib, si devono effettuare l’ECG e la valutazione degli elettroliti (p. es. calcio, magnesio, potassio) quanto più possibile in prossimità della prima dose e si raccomanda il monitoraggio periodico con ECG ed elettroliti, specialmente all’inizio del trattamento, in caso di vomito, diarrea, disidratazione o funzionalità renale ridotta. Correggere gli elettroliti ove necessario. Se l’intervallo QTc aumenta di 60 msec o più dal basale ma l’intervallo QTc è < 500 msec, crizotinib deve essere sospeso e si deve richiedere il parere del cardiologo. Se l’intervallo QTc aumenta fino a 500 msec o più, si deve immediatamente richiedere il parere del cardiologo. Per i pazienti che sviluppano prolungamento dell’intervallo QTc, vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2.

Bradicardia

Negli studi clinici è stata segnalata bradicardia per tutte le cause nel 13% dei pazienti trattati con crizotinib. Nei pazienti che ricevono crizotinib può verificarsi bradicardia sintomatica (p. es. sincope, capogiri, ipotensione). E’ possibile che l’effetto completo di crizotinib sulla riduzione della frequenza cardiaca si sviluppi soltanto diverse settimane dopo l’inizio del trattamento. Evitare per quanto possibile l’uso di crizotinib in combinazione con altri agenti bradicardizzanti (p. es. betabloccanti, calcioantagonisti non diidropiridinici come verapamil e diltiazem, clonidina, digossina), a causa dell’aumentato rischio di bradicardia sintomatica. Monitorare regolarmente la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa. La modifica della dose non è richiesta nei casi di bradicardia asintomatica. Per la gestione di pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica, vedere i paragrafi Aggiustamenti della dose ed Effetti indesiderati (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Insufficienza cardiaca

Negli studi clinici con crizotinib e durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate reazioni avverse di insufficienza cardiaca gravi, potenzialmente fatali o fatali (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti con o senza patologie cardiache preesistenti, in trattamento con crizotinib, devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di insufficienza cardiaca (dispnea, edema, rapido aumento ponderale per ritenzione di liquidi). Qualora si osservino tali sintomi, si deve considerare la sospensione o la riduzione della dose, o l’interruzione del trattamento, in base ai casi.

Neutropenia e leucopenia

Negli studi clinici con crizotinib in pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1, è stata segnalata molto comunemente (12%) neutropenia di Grado 3 o 4. La leucopenia di Grado 3 o 4 è stata segnalata comunemente (3%) (vedere paragrafo 4.8). Meno dello 0,5% dei pazienti ha manifestato neutropenia febbrile negli studi clinici con crizotinib. Si deve monitorare l’emocromo completo, compresa la formula leucocitaria, come clinicamente indicato, ripetendo più frequentemente le analisi se si osservano alterazioni di Grado 3 o 4, o se si verifica febbre o infezione (vedere paragrafo 4.2).

Perforazione gastrointestinale

Negli studi clinici con crizotinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale. Sono stati segnalati casi fatali di perforazione gastrointestinale durante l’utilizzo di crizotinib dopo l’immissione in commercio (vedere paragrafo 4.8).

Crizotinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di perforazione intestinale (ad es. anamnesi di diverticolite, metastasi al tratto gastrointestinale, uso concomitante di medicinali con rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale).

L’assunzione di crizotinib deve essere interrotta in pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale. E’ necessario informare i pazienti di quali sono i primi segni di perforazione gastrointestinale e consigliare loro di contattare rapidamente il medico in caso si manifestino tali segni.

Effetti renali

Nei pazienti che hanno partecipato a studi clinici con crizotinib sono stati osservati aumenti della creatinina ematica e riduzione della clearance della creatinina. Insufficienza renale e insufficienza renale acuta sono state segnalate nei pazienti trattati con crizotinib sia negli studi clinici sia nella fase post-marketing. Sono stati inoltre osservati casi con esito fatale, casi che hanno richiesto emodialisi e casi di iperkaliemia di grado 4. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale dei pazienti al basale e durante la terapia con crizotinib, con particolare attenzione ai soggetti che presentano fattori di rischio o storia precedente di compromissione renale (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione renale

Se i pazienti presentano compromissione renale severa che non richiede dialisi peritoneale o emodialisi, è necessario un aggiustamento della dose di crizotinib (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Effetti sulla vista

Negli studi clinici con crizotinib in pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 (N=1.722), difetti del campo visivo di Grado 4 con perdita della vista sono stati segnalati in 4 (0,2%) pazienti. Atrofia ottica e disturbo del nervo ottico sono stati riportati come potenziali cause della perdita della vista.

Nei pazienti con perdita della visione severa (massima acuità visiva corretta inferiore a 6/60 in uno o entrambi gli occhi) di nuova insorgenza, il trattamento con crizotinib deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2). Deve essere effettuata una visita oculistica che comprenda la misurazione della massima acuità visiva corretta, fotografie della retina, campi visivi, tomografia ottica a radiazione coerente (OCT) e le altre valutazioni opportune in caso di perdita della visione severa di nuova insorgenza. Non ci sono informazioni sufficienti per caratterizzare i rischi della ripresa di crizotinib nei pazienti con perdita della visione severa. La decisione di riprendere il trattamento con crizotinib deve prendere in considerazione il potenziale beneficio per il paziente.

Se il disturbo visivo persiste o peggiora in gravità, si raccomanda una visita oculistica (vedere paragrafo 4.8).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

L’uso concomitante di crizotinib con inibitori o con induttori potenti e moderati del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di crizotinib con i substrati del CYP3A4 che hanno indici terapeutici ristretti deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Evitare l’uso di crizotinib in associazione ad altri agenti bradicardizzanti, a medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e/o ad antiaritmici (vedere paragrafo

4.4 Prolungamento dell’ìntervallo QT, Bradìcardìa e paragrafo 4.5). Istologia non-adenocarcinoma

Sono disponibili limitate informazioni nei pazienti con NSCLC ALK positivo e ROS1 positivo ad istologia non-adenocarcinoma, compreso il carcinoma a cellule squamose (squamous cell carcinoma, SCC) (vedere paragrafo 5.1).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche

Agenti che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di crizotinib

La co-somministrazione di crizotinib con inibitori potenti del CYP3A può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di crizotinib. La co-somministrazione di una singola dose da 150 mg per via orale di crizotinib e ketoconazolo (200 mg due volte al giorno), un potente inibitore del CYP3A, ha determinato aumenti dell’esposizione sistemica di crizotinib, con valori dell’area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo da zero a infinito (AUCinf) e della concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) di crizotinib che sono stati rispettivamente di circa 3,2 e 1,4 volte superiori a quelli osservati quando crizotinib è stato somministrato da solo.

L’uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A (alcuni inibitori della proteasi quali atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, e alcuni antimicotici azolici quali itraconazolo, ketoconazolo e voriconazolo, alcuni macrolidi quali claritromicina, telitromicina e troleandomicina) deve essere evitato. Anche il pompelmo o il succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di crizotinib e devono quindi essere evitati (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Inoltre, non è stato stabilito l’effetto degli inibitori del CYP3A sull’esposizione a crizotinib allo steady-state.

Agenti che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di crizotinib

La co-somministrazione di dosi ripetute di crizotinib (250 mg due volte al giorno) e dosi ripetute di rifampicina (600 mg/die), un potente induttore del CYP3A4, ha determinato riduzioni dell’84% e del 79% rispettivamente nelle concentrazioni steady state di AUCtau e Cmax di crizotinib, rispetto a quando crizotinib è stato somministrato da solo. L’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A, tra cui, ma non solo, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

L’effetto di un induttore moderato tra cui, ma non solo, efavirenz o rifabutina non è chiaramente stabilito e quindi l’uso concomitante con crizotinib deve essere anche in questo caso evitato (vedere paragrafo 4.4).

Co-somministrazione con medicinali che aumentano il pH gastrico

La solubilità in acqua di crizotinib è pH dipendente, pertanto in presenza di pH basso (acido) si ottiene una maggiore solubilità. La somministrazione di una dose singola di 250 mg di crizotinib dopo trattamento con esomeprazolo 40 mg/die per 5 giorni ha portato ad una diminuzione di circa il 10% dell’esposizione totale al crizotinib (AUCinf) e a nessuna variazione del picco di esposizione (Cmax); l’entità della variazione dell’esposizione totale non è stata clinicamente significativa. L’aggiustamento

della dose iniziale non è pertanto richiesto in caso di co-somministrazione di crizotinib con agenti che aumentano il pH gastrico (inibitori della pompa protonica, H2 antagonisti o antiacidi).

Agenti le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da crizotinib

In seguito alla somministrazione per 28 giorni di crizotinib 250 mg due volte al giorno in pazienti oncologici, l’AUC di midazolam per via orale è stata 3,7 volte quella osservata quando midazolam è stato somministrato da solo, il che suggerisce che crizotinib è un inibitore moderato del CYP3A. Pertanto, deve essere evitata la co-somministrazione di crizotinib con i substrati del CYP3A con indici terapeutici ristretti, tra cui alfentanil, cisapride, ciclosporina, derivati dell’ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la co- somministrazione di questi medicinali si renda necessaria, si dovrà effettuare un attento monitoraggio clinico.

Dagli studi in vitro crizotinib è risultato essere un inibitore del CYP2B6 e sarebbe quindi potenzialmente in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati dal CYP2B6 (es. bupropione, efavirenz) somministrati in concomitanza.

Da studi in vitro sugli epatociti umani è emerso che crizotinib potrebbe indurre gli enzimi regolati dal PXR (pregnane X receptor) e dal recettore costitutivo dell’androstano (CAR, constitutive androstane receptor) (tra i quali CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Tuttavia, somministrando crizotinib in concomitanza con il substrato del CYP3A4 midazolam, in funzione di sonda, non è stata osservata alcuna induzione in vivo. Crizotinib deve essere somministrato con cautela in associazione a medicinali che sono metabolizzati prevalentemente da questi enzimi. È importante inoltre notare che in caso di co-somministrazione, l’efficacia dei contraccettivi orali potrebbe essere ridotta.

Dagli studi in vitro risulta che crizotinib è un inibitore debole degli enzimi uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1 e UGT2B7. Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati che sono metabolizzati prevalentemente dall’UGT1A1 (es. raltegravir, irinotecan) o dall’UGT2B7 (morfina, naloxone).

Sulla base di uno studio in vitro, si evince che crizotinib può inibire la P-gp intestinale. Pertanto, la somministrazione di crizotinib con i medicinali che sono substrati della P-gp (p. es. digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) può incrementare il loro effetto terapeutico e le relative reazioni avverse. In caso di somministrazione di crizotinib con questi medicinali, si raccomanda un’attenta sorveglianza clinica.

In vitro crizotinib è un inibitore delle proteine OCT1 e OCT2. Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati substrati dell’OCT1 o dell’OCT2 (p. es. metformina, procainamide).

Interazioni farmacodinamiche

Negli studi clinici è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT con crizotinib. Si deve pertanto valutare attentamente l’uso concomitante di crizotinib con i medicinali noti per prolungare l’intervallo QT oppure con i medicinali in grado di indurre torsione di punta (p.es. medicinali di classe IA [chinidina, disopiramide] o di classe III [p.es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide], metadone, cisapride, moxifloxacina, antipsicotici, ecc.). In caso di co-somministrazione di tali medicinali, è necessario il monitoraggio dell’intervallo QT (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Nel corso degli studi clinici è stata segnalata bradicardia; pertanto, si deve usare crizotinib con cautela a causa del rischio di eccessiva bradicardia in caso di co-somministrazione con altri agenti che inducono bradicardia (p.es. bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici come verapamil e

diltiazem, beta-bloccanti, clonidina, guanfacina, digossina, meflochina, anticolinesterasici, pilocarpina) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili devono essere avvertite di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con XALKORI.

Si dovranno usare adeguati metodi contraccettivi per tutto il periodo della terapia e per almeno altri 90 giorni dopo aver completato il trattamento (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

Se somministrato a donne in gravidanza, XALKORI potrebbe causare danni al feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Non ci sono dati relativi all’uso di crizotinib in donne in gravidanza. Il medicinale non deve quindi essere usato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento. Le donne in gravidanza, le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con crizotinib e i pazienti di sesso maschile sottoposti al trattamento e partner di donne in gravidanza devono essere informati del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se crizotinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Considerato il danno potenziale per il lattante, l’allattamento con latte materno durante il trattamento con XALKORI deve essere evitato (vedere paragrafo 5.3).

Fertilità

I dati non clinici di sicurezza indicano che il trattamento con XALKORI può potenzialmente compromettere la fertilità sia maschile che femminile (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il trattamento i pazienti di entrambi i sessi devono rivolgersi ad un medico per discutere eventuali strategie terapeutiche per preservare la fertilità.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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È necessaria cautela quando si guidano veicoli o si usano macchinari in quanto potrebbero manifestarsi bradicardia sintomatica (p. es. sincope, capogiri, ipotensione), disturbi visivi, o affaticamento durante il trattamento con XALKORI (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

I dati di seguito riportati si riferiscono all’esposizione a XALKORI di 172 pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato che hanno partecipato allo Studio 1 di Fase III randomizzato e di 1.083 pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato che hanno partecipato a 2 studi clinici in braccio singolo (Studi A e B). Questi pazienti hanno ricevuto una dose orale iniziale di 250 mg due volte al giorno con somministrazione continua.

Le reazioni avverse più gravi nei pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato sono epatotossicità, ILD/polmonite, neutropenia e prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse più comuni (≥25%) nei pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato sono disturbi della vista, nausea, diarrea, vomito, stipsi, edema, transaminasi elevate e affaticamento.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 3 presenta le reazioni avverse segnalate nei pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato che hanno ricevuto crizotinib nello Studio 1 di Fase III randomizzato con una durata mediana del trattamento in studio di 31 settimane.

Le reazioni avverse più frequenti che hanno condotto a interruzioni del trattamento sono state: neutropenia (8%), transaminasi elevate (8%), nausea (5%) e vomito (3%). Le reazioni avverse più frequenti che hanno condotto a riduzioni del dosaggio sono state: transaminasi elevate (8%), prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (3%) e neutropenia (2%). Gli eventi avversi correlati al trattamento valutati dallo sperimentatore che hanno condotto all’interruzione permanente si sono verificati in 11 (6%) dei pazienti che assumevano crizotinib. Le reazioni avverse più frequenti che hanno condotto all’interruzione permanente sono state malattia polmonare interstiziale (2%) e transaminasi elevate (1%).

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 3 sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e per categorie di frequenza, definite come segue: molto comune (maggiore o uguale a1/10); comune (da maggiore o uguale a 1/100 a inferiore a 1/10); non comune (da maggiore o uguale a 1/1.000 a inferiore a 1/100) o raro (da maggiore o uguale a 1/10.000 a inferiore a 1/1.000).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3. Reazioni avverse segnalate nello Studio 1 di Fase III randomizzato crizotinib

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune
(≥1/10) (≥1/100, <1/10) (≥1/1.000, <1/100)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropeniaa (27%) Leucopenia (9%)
Anemiab (17%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito (27%) Ipofosfatemia (3%)
Patologie del sistema nervoso Neuropatiac (19%)
Disgeusia (26%)
Patologie dell’occhio Disturbi della vistae (60%)
Patologie cardiache Capogirid (22%) Prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (5%)
Bradicardiaf (5%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Malattia polmonare interstiziale g (4%)
Patologie gastrointestinali Diarrea (60%) Dispepsia (8%) Perforazione gastrointestinale (1%)
Vomito (47%)
Nausea (55%)
Stipsi (42%)
Patologie epatobiliari Transaminasi elevate h (38%) Aumento della fosfatasi alcalina ematica (8%) Insufficienza epatica (1%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash (9%)
Patologie renali e urinarie Cisti renale i (4%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema j (31%)
Affaticamento (27%)

Inclusi casi riportati e raggruppati sotto i seguenti termini:

a Neutropenia (neutropenia febbrile, neutropenia, riduzione della conta dei neutrofili)

b Anemia (anemia, riduzione dell’emoglobina)

c Neuropatia (disestesia, alterazione dell’andatura, ipoestesia, debolezza muscolare, nevralgia, neuropatia periferica, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, polineuropatia, sensazione di bruciore della cute)

d Capogiri (disturbo dell’equilibrio, capogiro, capogiro posturale)

e Disturbi visivi (diplopia, fotofobia, fotopsia, visione offuscata, acuità visiva ridotta, compromissione visiva, mosche volanti)

f Bradicardia (bradicardia, bradicardia sinusale)

g Malattia polmonare interstiziale (sindrome da sofferenza respiratoria acuta, malattia polmonare interstiziale, polmonite)

h Transaminasi elevate (aumento dell’alanina amminotransferasi, aumento dell’aspartato amminotransferasi, aumento della gamma-glutamiltransferasi, funzionalità epatica anormale, aumento delle transaminasi)

i Cisti renale (cisti renale)

j Edema (edema della faccia, edema generalizzato, gonfiore locale, edema localizzato, edema, edema periferico, edema periorbitale)

La popolazione dell’analisi di sicurezza dello Studio B ha compreso 934 pazienti che hanno ricevuto crizotinib. La durata mediana del trattamento è stata di 23 settimane. Le reazioni avverse più comuni (≥25%) comprendevano disturbi della vista, nausea, vomito, diarrea, edema, stipsi ed affaticamento.

Le reazioni avverse più comuni di Grado 3 o 4 (>3%) nello Studio B sono state neutropenia, transaminasi elevate e stipsi.

La popolazione dell’analisi di sicurezza dello Studio A ha compreso 149 pazienti che hanno ricevuto crizotinib. La durata mediana del trattamento è stata di 43 settimane. Le reazioni avverse più comuni (≥25%) nello Studio A sono state nausea, disturbi della vista, diarrea, vomito, edema, stipsi, capogiri, affaticamento e diminuzione dell’appetito.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Epatotossicità

Si sono verificati casi di epatotossicità indotta dal farmaco con esito fatale. Tali casi sono stati segnalati durante gli studi clinici in meno dell’1% dei pazienti in trattamento con XALKORI. Negli studi clinici sono stati osservati aumenti concomitanti di ALT superiori a 3 volte l’ULN e di bilirubina totale superiori a 2 volte l’ULN, in assenza di aumento di fosfatasi alcalina, in meno dell’1% dei pazienti.

Sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT fino al Grado 3 o 4 nel 17% dei pazienti che ricevevano crizotinib rispetto al 4% dei pazienti che ricevevano chemioterapia nello Studio 1 di Fase III randomizzato. Aumenti dei livelli di ALT al Grado 3 o 4 sono stati osservati nel 7% dei pazienti dello Studio A e nell’8% dei pazienti dello Studio B.

Gli aumenti delle transaminasi (ALT, AST) in genere si sono verificati entro i primi 2 mesi di trattamento. Nello Studio A, nello Studio B e nello Studio 1 di Fase III randomizzato, il tempo mediano all’insorgenza dell’aumento delle transaminasi di Grado 1 o 2 era compreso tra i 22 e i 26 giorni. Il tempo mediano all’insorgenza dell’aumento delle transaminasi di Grado 3 o 4 era compreso tra i 30 e i 43 giorni.

Gli aumenti di Grado 3 e 4 sono stati generalmente reversibili in seguito alla sospensione del trattamento. Le riduzioni di dose associate all’aumento delle transaminasi si sono verificate nell’8% dei pazienti dello Studio 1 di Fase III randomizzato e nel 3% dei pazienti dello Studio A e dello Studio B. È stata necessaria l’interruzione definitiva del trattamento in 2 pazienti dello Studio 1 di Fase III randomizzato (1%), in 1 paziente dello Studio A (<1%) e in 6 pazienti dello Studio B (<1%).

XALKORI non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). I parametri di funzionalità epatica, tra cui i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, devono essere monitorati una volta a settimana durante i primi 2 mesi di trattamento, successivamente una volta al mese e come clinicamente indicato, con test più frequenti per rilevare eventuali aumenti di Grado 2, 3 o 4.

I pazienti devono essere monitorati per individuare epatotossicità e gestiti in base alle raccomandazioni dei paragrafi 4.2 e 4.4.

Effetti gastrointestinali

Nausea, diarrea, vomito e stipsi sono stati gli eventi gastrointestinali segnalati più frequentemente. Il tempo mediano all’insorgenza di nausea e vomito è stato da 2 a 3 giorni. Gran parte di questi eventi sono stati di gravità da lieve a moderata e la loro frequenza è diminuita dopo 3 o 4 settimane. La cura di supporto deve includere l’uso di medicinali antiemetici. Diarrea e stipsi sono stati principalmente di gravità da lieve a moderata. La cura di supporto per diarrea e stipsi deve includere rispettivamente l’uso di medicinali antidiarroici standard e lassativi.

Negli studi clinici con crizotinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale. Sono stati segnalati casi fatali di perforazione gastrointestinale durante l’uso di XALKORI dopo l’immissione in commercio (vedere paragrafo 4.4).

Prolungamento dell’intervallo QT

I cambiamenti medi dal basale per QTcF (QT corretto con il metodo Fridericia) al Ciclo 1 Giomo 1 e al Ciclo 2 Giomo 1 sono stati rispettivamente 8,3 msec e 8,7 msec nello Studio 1 di Fase III randomizzato e nello Studio B (i limiti massimi dell’IC 90% a due code per QTcF sono stati rispettivamente 13,1 msec e 10,2 msec ed erano <15 msec, per cui è improbabile che costituiscano un effetto QTc clinicamente rilevante). Un QTcF≥500 msec è stato registrato in 5 (3,4%) e 10 (1,1%) pazienti rispettivamente nello Studio 1 di Fase III randomizzato e nello Studio B ed un incremento massimo nel QTcF ≥a 60 msec dal basale è stato osservato in 9 (6,3%) e 38 (4,3%) pazienti rispettivamente nello Studio 1 di Fase III randomizzato e nello Studio B. Nello Studio 1 di Fase III randomizzato, il prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma di Grado 3 o 4 per tutte le cause è stato segnalato in 6 (3,5%) pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.2).

Il prolungamento dell’intervallo QT può causare aritmie ed rappresenta un fattore di rischio di morte improvvisa. Il prolungamento dell’intervallo QT potrebbe manifestarsi clinicamente con bradicardia, capogiri e sincope. Alterazioni degli elettroliti, disidratazione e bradicardia potrebbero ulteriormente aumentare il rischio del prolungamento di QTc e, quindi, il monitoraggio periodico dell’ECG e dei livelli degli elettroliti è raccomandato in pazienti con tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Bradicardia

La bradicardia per tutte le cause emergente dal trattamento è stata segnalata da 8 (5%) pazienti nello Studio 1 di Fase III randomizzato e 13 (9%) e 108 (10%) pazienti rispettivamente negli Studi A e B.

Negli Studi 1, A, e B, 19 dei 170 (11%) pazienti, 26 dei 144 (18%) pazienti e 90 degli 890 (10%) pazienti, rispettivamente, avevano una frequenza cardiaca <50 bpm. L’uso di farmaci concomitanti associati alla bradicardia deve essere valutato attentamente. I pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica devono essere gestiti come raccomandato nei paragrafi Aggiustamenti della dose e Avvertenze e precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Nei pazienti trattati con XALKORI può verificarsi malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite grave, potenzialmente letale e/o fatale. Nello Studio 1 di Fase III randomizzato e negli Studi A e B (n=1.255), 33 (2,6%) pazienti trattati con crizotinib avevano una ILD di qualunque grado, 13 (1%) pazienti avevano un Grado 3 o 4, e 6 (0,5%) pazienti hanno avuto un esito fatale. Tali casi si verificavano in genere nei 2 mesi dall’inizio del trattamento. I pazienti con sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite devono essere monitorati. Altre cause potenziali di ILD/polmonite devono essere escluse (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Effetti visivi

Si sono verificati disturbi visivi emergenti dal trattamento per tutte le cause, più comunemente compromissione visiva, fotopsia, visione offuscata e mosche volanti in 103 (60%) pazienti dello Studio 1 di Fase III randomizzato e in 99 (66%) e 513 (55%) pazienti rispettivamente dello Studio A e dello Studio B. Tali eventi sono stati segnalati come lievi (96%), moderati (3%) e gravi (<1%) con un tempo mediano di insorgenza pari a 5, 15 e 7 giorni rispettivamente nello Studio 1, nello Studio A e nello Studio B. In nessuno dei pazienti dello Studio 1 di Fase III, in 1 paziente dello Studio A e in 4 pazienti dello Studio B è stata necessaria una riduzione temporanea della dose. Un paziente dello Studio 1 di Fase III randomizzato e 1 paziente dello studio B hanno avuto una riduzione della dose per disturbi visivi. L’interruzione definitiva del trattamento con crizotinib a causa di disturbi visivi non è stata necessaria per nessun paziente degli Studi 1, A o B. Se il disturbo visivo persiste o peggiora in intensità, si deve prendere in considerazione una visita oculistica (vedere paragrafo 4.4).

In base al Questionario di valutazione dei sintomi visivi (Visual Symptom Assessment Questionnaire, VSAQ-ALK), i pazienti trattati con XALKORI nello Studio 1 di Fase III randomizzato riferivano un’incidenza maggiore di disturbi visivi rispetto ai pazienti trattati con la chemioterapia. L’insorgenza dei disturbi visivi in genere iniziava entro la prima settimana di somministrazione del farmaco. La maggior parte dei pazienti del braccio XALKORI nello Studio 1 di Fase III randomizzato (>50%) riferiva disturbi visivi, che si verificavano ad una frequenza di 4-7 giorni la settimana, duravano fino ad 1 minuto e che avevano un impatto nullo o lieve (punteggi da 0 a 3 su un punteggio massimo di 10) sulle attività quotidiane, come risulta da un questionario pazienti.

Effetti sul sistema nervoso

È stata segnalata neuropatia per tutte le cause emergente dal trattamento, come definita nella Tabella 3, in 33 (19%) pazienti dello Studio 1 di Fase III randomizzato e in 36 (24%) e in 178 (19%) pazienti, rispettivamente negli Studi A e B. In questi studi, è stata segnalata molto spesso anche disgeusia, principalmente di Grado 1 di severità.

Cisti renale

Cisti renali complesse per tutte le cause emergenti dal trattamento sono state segnalate in 7 (4%) pazienti nello Studio 1 di Fase III randomizzato e in 1 (<1%) e 12 (1%) pazienti, rispettivamente negli Studi A e B. In alcuni pazienti è stata osservata invasione cistica locale oltre il rene. Nei pazienti che sviluppano cisti renali devono essere considerati il monitoraggio periodico con la diagnostica per immagini e l’esame delle urine.

Neutropenia e leucopenia

Una neutropenia di Grado 3 o 4 è stata osservata nel 13%, 6% e 11% dei pazienti trattati con crizotinib rispettivamente nello Studio 1 di Fase III randomizzato, nello Studio A e nello Studio B. Il tempo mediano all’insorgenza di neutropenia di qualunque Grado è stato rispettivamente 43, 197 e 47 giorni; il tempo mediano all’insorgenza di neutropenia di Grado 3 o 4 è stato rispettivamente 165, 197 e 64 giorni. La neutropenia era associata a una riduzione della dose nel 2%, 1% e 3% dei pazienti trattati con crizotinib, rispettivamente nello Studio di Fase III randomizzato, nello Studio A e nello Studio B.

La neutropenia è stata associata a una interruzione permanente del trattamento per <1% di pazienti dello Studio B. Non c’è stata nessuna interruzione permanente del trattamento a causa di neutropenia nello Studio A e nello Studio 1 di Fase III randomizzato. Meno dell’1% dei pazienti ha riportato neutropenia febbrile negli studi clinici con crizotinib.

Una leucopenia di Grado 3 o Grado 4 è stata osservata nel 2% dei pazienti sia nello Studio 1 di Fase III randomizzato sia nello Studio B e in <1% dei pazienti nello Studio A. Nello Studio 1 di Fase III randomizzato, nello Studio A e nello Studio B, il tempo mediano all’insorgenza di leucopenia di qualunque Grado è stato rispettivamente 64, 75 e 43 giorni; il tempo mediano all’insorgenza di leucopenia di Grado 3 o 4 è stato rispettivamente 373, 299 e 75 giorni.

La leucopenia è stata associata ad una riduzione della dose per l’ <1% dei pazienti nello Studio 1 di Fase III randomizzato e nello Studio B. Non ci sono state riduzioni di dose associate alla leucopenia nello Studio A. La leucopenia non è stata associata all’interruzione permanente del trattamento per nessun paziente nello Studio 1 di Fase III randomizzato, nello Studio A o nello Studio B.

Nello Studio 1 di Fase III randomizzato, sono state osservate diminuzioni fino al Grado 3 o 4 dei leucociti e dei neutrofili, a frequenze rispettivamente del 5% e del 13%. Nello Studio A, le diminuzioni fino al Grado 3 o 4 dei leucociti e dei neutrofili sono state osservate a frequenze rispettivamente del <3% e dell’8%. Nello Studio B, le diminuzioni fino al Grado 3 o 4 dei leucociti e dei neutrofili sono state osservate ad una frequenza rispettivamente del <3% e dell’8%.

La conta ematica completa, con conta differenziale dei globuli bianchi, deve essere monitorata come clinicamente indicato, e i test devono essere anche più frequenti se si osservano alterazioni di Grado 3 o 4 oppure se si manifestano febbre o infezioni. Per i pazienti che sviluppano alterazioni ematologiche degli esami di laboratorio, vedere paragrafo 4.2.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

In caso di sovradosaggio devono essere adottate le misure generali di supporto. Non c’è un antidoto specifico per il sovradosaggio con XALKORI.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi. Codice ATC: L01XE16.

Meccanismo d’azione

Crizotinib è una piccola molecola che inibisce selettivamente il recettore tirosin-chinasi (RTK) di ALK e delle sue varianti oncogeniche (p. es. prodotti di fusione di ALK e mutazioni selezionate di ALK). Crizotinib è anche un inibitore del recettore tirosin-chinasi di Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR, c-Met) e del Recepteur d’Origine Nantais(RON) RKT. Crizotinib ha dimostrato un’inibizione concentrazione-dipendente dell’attività chinasica di ALK e c-Met nei saggi biochimici e ha inibito la fosforilazione e modulato i fenotipi chinasi-dipendenti nei saggi condotti su cellule.

Crizotinib ha dimostrato un’attività inibitoria potente e selettiva sulla crescita e ha indotto apoptosi nelle linee cellulari tumorali che mostravano prodotti di fusione di ALK (tra i quali EML4-ALK e NPM-ALK) o che mostravano amplificazione dei geni ALKMET. Crizotinib ha dimostrato un’efficacia antitumorale, inclusa una marcata attività antitumorale citoriduttiva, nei topi xenotrapiantati con tumori che esprimevano proteine di fusione ALK. L’efficacia antitumorale di crizotinib è stata dose-dipendente e correlata all’inibizione farmacodinamica della fosforilazione delle proteine di fusione di ALK (tra le quali EML4-ALK e NPM-ALK) nei tumori in vivo.

Studi clinici

Studio 1 di Fase III randomizzato

L’impiego di crizotinib in monoterapia nel trattamento di NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato con o senza metastasi cerebrali è stato valutato in uno studio di Fase III in aperto, randomizzato, multinazionale, multicentrico (Studio 1). L’obiettivo primario dello studio era di dimostrare che crizotinib a 250 mg per via orale due volte al giorno era superiore alla chemioterapia standard di seconda linea (pemetrexed 500 mg/m² o docetaxel 75 mg/m²) per via endovenosa (e.v.) ogni 21 giorni, nel prolungare la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) nei pazienti con NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato che dovevano aver ricevuto solo un precedente regime chemioterapico a base di platino per il NSCLC in stadio avanzato. Ai pazienti è stato richiesto di sottoporsi alla identificazione della positività ad ALK del NSCLC tramite il Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit dal laboratorio centrale prima della randomizzazione. Per i pazienti randomizzati al braccio chemioterapia, la prima scelta sarebbe stata il pemetrexed, eccetto i casi in cui i pazienti avevano già ricevuto pemetrexed come parte della loro terapia precedente o presentavano istologia squamosa. L’endpoint primario di efficacia era la PFS con eventi di progressione di malattia determinati tramite revisione radiologica indipendente (Independent Radiology Review, IRR). Gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) determinato da IRR, la Durata della Risposta (DR), la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS), le probabilità di OS a 6 mesi e a 1 anno e le autovalutazioni dei pazienti (Patient-Reported Outcomes, PRO). I pazienti potevano continuare il trattamento assegnato oltre il tempo della progressione della malattia definito dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), come valutata dall’IRR, a discrezione dello sperimentatore se si riteneva che il paziente mostrasse benefici clinici. I pazienti randomizzati alla chemioterapia potevano passare alla terapia con crizotinib in base alla progressione della malattia definita dai criteri RECIST e confermata dall’IRR. La popolazione totale in studio dello Studio 1 comprendeva 347 pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato.

Centosettantatre (173) pazienti sono stati randomizzati al braccio con crizotinib (172 pazienti hanno ricevuto crizotinib) e 174 pazienti sono stati randomizzati al braccio con chemioterapia (99 [58%] pazienti hanno ricevuto pemetrexed e 72 [42%] pazienti hanno ricevuto docetaxel). La randomizzazione è stata stratificata in base al Performance status secondo l’ECOG (0-1, 2), metastasi cerebrali (presenti, assenti) e precedente trattamento con inibitori della tirosin-chinasi dell’EGFR (si, no). La durata mediana del trattamento in studio è stata di 31 settimane nel braccio con crizotinib rispetto alle 12 settimane del braccio con chemioterapia.

Cinquantotto (58) degli 84 (69%) pazienti trattati con crizotinib e 17 dei 119 (14%) pazienti trattati con chemioterapia hanno continuato il trattamento per almeno 3 settimane dopo la progressione obiettiva della malattia.

Le principali caratteristiche demografiche e basali per i pazienti di questo studio erano comparabili tra i bracci crizotinib e chemioterapia. Le caratteristiche demografiche della popolazione complessiva dello studio erano 56% donne, età mediana 50 anni, performance status secondo l’ECOG al basale 0 (39%) oppure 1 (52%), 52% bianchi e 45% asiatici, 4% fumatori, 33% ex fumatori e 63% non fumatori. Le caratteristiche della malattia erano malattia metastatica nel 93% dei pazienti e nel 93% dei casi i tumori sono stati classificati come adenocarcinomi all’esame istologico.

Crizotinib ha prolungato significativamente la PFS rispetto alla chemioterapia in base all’IRR (vedere Tabella 4). Il beneficio di crizotinib per la PFS è stato coerente in tutti i sottogruppi in base alle caratteristiche dei pazienti al basale, quali età, sesso, etnia, classe di fumatore, tempo dalla diagnosi, punteggio al Performance status secondo l’ECOG, presenza di metastasi cerebrali e precedente terapia con EGFR TKI. Crizotinib ha anche migliorato significativamente l’ORR valutato dall’IRR rispetto alla chemioterapia.

La DR mediana è stata di 32,1 settimane (95% IC: 26,4, 42,3) nel braccio crizotinib e 24,4 settimane (95% IC: 15,0, 36,0) nel braccio con chemioterapia.

I dati sulla sopravvivenza globale (OS) non erano maturi al momento dell’analisi della PFS. Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa tra crizotinib e la chemioterapia nell’analisi OS preliminare che non era stata corretta per gli effetti potenzialmente confondenti del crossover. Dei 174 pazienti nel braccio con chemioterapia, 112 (64,4%) pazienti hanno successivamente ricevuto il trattamento con crizotinib.

I dati di efficacia dello Studio 1 di Fase III randomizzato sono sintetizzati nella Tabella 4.

Tabella 4. Risultati di efficacia sul NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato dello Studio 1 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio)

Parametro di risposta Crizotinib Chemioterapia
(N=173) (N=174)
Sopravvivenza libera da progressione (in base all’IRR)
Numero con evento, n (%) 100 (58%) 127 (73%)
Tipo di evento, n (%)
Malattia progressiva 84 (49%) 119 (68%)
Morte senza progressione obiettiva 16 (9%) 8 (5%)
PFS mediana in mesi (95% IC) 7,7 (6,0; 8,8) 3,0a (2,6; 4,3)
HR (95% IC)b 0,49 (0,37; 0,64)
P valuec <0,0001
Sopravvivenza globaled
Numero di decessi, n (%) 49 (28%) 47 (27%)
OS mediana in mesi (95% IC) 20,3 (18,1; NR) 22,8 (18,6; NR)
HR (95% IC)b 1,02 (0,68; 1,54)
P valuec 0,54
Probabilità di sopravvivenza a 6 mesi,e% (95% IC) 86,8 (80,4; 91,2) 83,8 (77,0; 88,7)
Probabilità di sopravvivenza a 1 anno,e% (95% IC) 69,5 (60,6; 76,8) 71,8 (63,3; 78,7)
Risposta tumorale (in base all’IRR)
Tasso di risposta obiettiva% (95% IC) 65% (58; 72) 20%f (14; 26)
P valuec <0,0001
Durata della risposta
Medianae, mesi (95% IC) 7,4 (6,1; 9,7) 5,6 (3,4; 8,3)

HR = Hazard Ratio; IC = intervallo di confidenza; NR= non raggiunta

a La PFS mediana era di 4,2 mesi (95% IC: 2,8; 5,7) con pemetrexed (HR=0,59; p=0,0004 per XALKORI rispetto a pemetrexed) e 2,6 mesi (95% IC: 1,6; 4,0) con docetaxel (HR=0,30; p<0,0001 per XALKORI rispetto a docetaxel).

b In base al test di Cox per rischi proporzionali stratificato

c In base al Log-ranktest stratificato.

d Analisi ad interim dell’OS condotta al 40% degli eventi totali richiesti per l’analisi finale.

e Stimata utilizzando il metodo Kaplan-Meier.

f L’ORR era 29% (95% IC: 21%, 39%) con pemetrexed (p<0,0001 rispetto a XALKORI) e 7% (95% IC: 2%, 16%) con docetaxel (p<0,0001 rispetto a XALKORI).

g In base al test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato.

Centossessantadue (162) pazienti in totale nel braccio con crizotinib e 151 pazienti in totale nel braccio con chemioterapia avevano completato i questionari EORTC QLQ-C30 e LC-13 al basale ed ad almeno una visita post-basale.

Crizotinib ha determinato un miglioramento dei sintomi, prolungando in maniera significativa il tempo al peggioramento (mediana 5,6 mesi rispetto a 1,4 mesi) nei sintomi riferiti dai pazienti di dolore al torace, dispnea o tosse, rispetto alla chemioterapia (hazard ratio 0,54; 95% IC: 0,40; 0,71; log-rank di Hochberg aggiustato p <0,0001).

Crizotinib ha mostrato un miglioramento dal basale significativamente maggiore rispetto alla chemioterapia per quanto riguarda alopecia (cicli 2 a 15; p<0,05), tosse (cicli 2 a 20; p<0,0001), dispnea (cicli 2 a 20; p<0,0001), emottisi (cicli 2 a 20; p<0,05), dolore al braccio o alla spalla (cicli 2 a 20; p<0,0001), dolore al torace (cicli 2 a 20; p<0,0001) e dolore in altre parti (cicli 2 a 20; p<0,05).

Crizotinib ha portato a un peggioramento dal basale significativamente inferiore rispetto alla chemioterapia, per quanto riguarda neuropatia (cicli 6 a 20; p<0,05), disfagia (cicli 5 a 11; p<0,05) e ulcere della bocca (cicli 2 a 20; p<0,05).

Crizotinib ha dimostrato benefici nella qualità della vita globale complessiva, con un miglioramento significativamente maggiore dal basale osservato nel braccio con crizotinib rispetto al braccio con chemioterapia (cicli 2 a 20; p<0,05).

Studi a braccio singolo nel NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato

L’uso di XALKORI in monoterapia per il trattamento del NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato è stato analizzato in 2 studi multicentrici, multinazionali, a braccio singolo (Studi A e B). Dei pazienti arruolati in questi studi, quelli di seguito descritti avevano precedentemente assunto terapia sistemica per malattia localmente avanzata o metastatica.L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era l’ORR secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Gli endpoints secondari includevano il tempo di risposta del tumore (Time to Tumour Response, TTR), DR, PFS e OS.

I pazienti hanno ricevuto crizotinib 250 mg per via orale due volte al giorno.

Nello Studio A, i pazienti con NSCLC in stadio avanzato dovevano avere tumori ALK-positivi prima di entrare nello studio clinico. La presenza di NSCLC ALK-positivo veniva determinata mediante diversi test effettuati localmente nell’ambito dello studio clinico.

Alla data di cutoff, nello Studio A erano stati arruolati 149 pazienti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK, compresi 125 pazienti pretrattati con NSCLC in stadio avanzato, ALK-positivo. Le caratteristiche demografiche erano: 50% donne, età mediana 51 anni, performance status secondo l’ECOG al basale di 0 (32%) o 1 (55%), 61% bianchi e 30% asiatici; meno dell’1% erano fumatori, 27% ex fumatori e 72% non fumatori. Le caratteristiche della malattia erano nel 94% metastatiche; il 98% dei tumori è stato classificato come adenocarcinoma all’esame istologico. La durata mediana del trattamento è stata di 42 settimane.

Nello Studio B, i pazienti con NSCLC in stadio avanzato dovevano avere tumori ALK-positivi prima di entrare nello studio clinico. Per gran parte dei pazienti, la presenza di NSCLC ALK-positivo veniva determinata mediante il test Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Novecentotrentaquattro (934) pazienti con NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato erano stati trattati con crizotinib nello Studio B al momento del cutoff dei dati. Le caratteristiche demografiche erano: 57% donne, età mediana 52 anni, performance status secondo l’ECOG al basale di 0/1 (82%) o 2/3 (18%), 52% bianchi e 40% asiatici, 4% fumatori, 30% ex fumatori e 66% non fumatori. Le caratteristiche della malattia erano nel 92% metastatiche; il 94% dei tumori è stato classificato come adenocarcinoma all’esame istologico.

La durata mediana del trattamento per questi pazienti è stata di 23 settimane. I pazienti hanno potuto continuare il trattamento assegnato oltre il tempo della progressione definita in base ai criteri RECIST, a discrezione dello sperimentatore, se la valutazione beneficio/rischio giustificava la continuazione del trattamento. Settantasette (77) pazienti su 106 (73%) hanno continuato il trattamento con crizotinib per almeno 3 settimane dopo la progressione obiettiva della malattia.

Settecentosessantacinque (765) pazienti (82%) dello Studio B con NSCLC in stadio avanzato ALKpositivo pretrattati sono stati valutabili per la risposta e identificati dalla stessa analisi FISH utilizzata nello Studio 1 di Fase III randomizzato. Ci sono state 8 risposte complete e 357 risposte parziali per un ORR del 48%. La DR mediana è stata di 47,3 settimane. L’83% delle risposte obiettive di tumore sono state ottenute nelle prime 12 settimane di trattamento.

Nella Tabella 5 sono riportati i principali dati di efficacia degli Studi A e B.

Tabella 5. Risultati di efficacia sul NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato degli Studi A e B

Parametro di efficacia Studio A (N=125) Studio B (N=765)
Tasso di risposta obiettivaa [% (IC 95%)] 60 (51; 69) 48 (44; 51)
Tempo di risposta del tumore [mediana (range)], settimane 7,9 (2,1; 39,6) 6,1 (3; 49)
Durata della rispostab [mediana (IC 95%)], settimane 48,1 (35,7; 64,1) 47,3 (36; 54)
Sopravvivenza libera da progressioneb [mediana (IC 95%)], mesi 9,2 (7,3; 12,7) 7,8 (6,9; 9,5)c
Mediana OS Non raggiunta Non raggiunta
Probabilità OS a 12 mesi b [% (IC 95%)] 72 (63; 80) 66,5 (62; 70,6)c

IC = intervallo di confidenza

a Non è stato possibile valutare 4 pazienti per la risposta nello Studio A e 42 pazienti nello Studio B

b Stimata mediante metodo Kaplan-Meier

c I dati per la PFS e per la OS dello Studio B comprendevano 807 pazienti nella popolazione dell’analisi di sicurezza che erano stati identificati con l’analisi FISH.

Istologia non-adenocarcinoma

Dodici (12) pazienti pretrattati con NSCLC in stadio avanzato ALK-positivo ad istologia non adenocarcinoma sono stati arruolati nello Studio 1 di fase III randomizzato. Questo sottogruppo era piccolo per poter trarre conclusioni affidabili.

Dagli Studi A e B sono emerse informazioni relative soltanto a 48 pazienti pretrattati valutabili in base alla risposta, con NSCLC ad istologia non-adenocarcinoma. In 20 di questi pazienti è stata osservata una risposta parziale con ORR del 42%, inferiore all’ORR osservato nello Studio A (60%) e nello Studio B (48%).

Anziani

Dei 172 pazienti trattati con crizotinib nello Studio 1 di Fase III randomizzato, 27 (16%) avevano un’età ≥65 anni. Dei 149 pazienti nello Studio A, 20 (13%) avevano un’età ≥65 anni. Dei 934 pazienti dello Studio B, 152 (16%) avevano un’età ≥65 anni. Nessun paziente nel braccio con crizotinib dello Studio 1 di Fase III randomizzato, o degli Studi A o B aveva un’età superiore agli 85 anni.

Pazienti con metastasi cerebrali

Cinquantadue (52) pazienti trattati con crizotinib e 57 pazienti trattati con chemioterapia, con metastasi cerebrali (Brain Metastases, BM) asintomatiche pretrattate o non trattate sono stati arruolati nello Studio 1 di Fase III randomizzato. Il tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate, DCR) a 12 settimane è stato definito come la migliore risposta complessiva del CR confermato, del PR confermato o della DS a 12 settimane. Il DCR intracranico (IC) a 12 settimane era 65% e 46% rispettivamente per i pazienti trattati con crizotinib e con chemioterapia.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con XALKORI in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’indicazione di NSCLC. Il carcinoma polmonare è incluso nell’elenco delle condizioni per cui è stata concessa la deroga dallo sviluppo in pediatria in quanto tale condizione generalmente non si manifesta nella popolazione pediatrica (per informazioni sull’uso nella popolazione pediatrica, vedere paragrafo 4.2).

Approvazione subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con una tipologia di approvazione definita "approvazione subordinata a condizioni". Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale, compresi i risultati finali sulla OS dello Studio 1 di Fase III randomizzato. L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà le nuove informazioni su questo medicinale almeno una volta all’anno e questo RCP verrà aggiornato, se necessario.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di una dose singola a digiuno, crizotinib viene assorbito e raggiunge le concentrazioni di picco plasmatico in un tempo mediano di 4-6 ore. Con la somministrazione due volte al giorno, lo steady-state è stato raggiunto entro 15 giorni. È stato stabilito che la biodisponibilità assoluta di crizotinib è del 43% in seguito a somministrazione di una dose singola orale da 250 mg.

Un pasto ad elevato contenuto di grasso ha ridotto l’AUCinf e la Cmax di crizotinib di circa il 14% quando una dose singola da 250 mg è stata somministrata in volontari sani. Crizotinib può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

In seguito a somministrazione endovenosa di una dose da 50 mg, il volume geometrico medio di distribuzione (Vss) di crizotinib è stato di 1772 litri, il che indica un’estesa distribuzione dal plasma nei tessuti.

Nei test in vitro, il legame di crizotinib alle proteine plasmatiche umane è del 91% ed è indipendente dalla concentrazione di medicinale. Studi in vitro indicano che crizotinib è un substrato della glicoproteina-P (P-gp).

Biotrasformazione

Studi in vitro hanno dimostrato che i CYP3A4/5 sono gli enzimi maggiormente coinvolti nella clearance metabolica di crizotinib. Le principali vie metaboliche nell’uomo sono state l’ossidazione dell’anello piperidinico in crizotinib-lattame e la O-dealchilazione, con conseguente coniugazione di Fase 2 dei metaboliti O-dealchilati.

Studi in vitro su microsomi epatici dell’uomo hanno dimostrato che crizotinib è un inibitore tempo- dipendente del CYP2B6 e del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Studi in vitro indicano che sono improbabili interazioni cliniche farmaco-farmaco determinate dall’inibizione crizotinib-mediata del metabolismo dei medicinali che sono substrati degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6.

Studi in vitro mostrano che crizotinib è un inibitore debole dell’UGT1A1 e dell’UGT2B7 (vedere paragrafo 4.5). Tuttavia, studi in vitro indicano che sono improbabili interazioni cliniche farmaco- farmaco determinate dall’inibizione crizotinib-mediata del metabolismo di farmaci che sono substrati dell’UGT1A4, UGT1A6, o UGT1A9.

Studi in vitro su epatociti dell’uomo indicano che sono improbabili interazioni cliniche farmaco- farmaco determinate dall’induzione crizotinib-mediata del metabolismo dei medicinali che sono substrati del CYP1A2.

Eliminazione

Dopo somministrazione di dosi singole di crizotinib, l’apparente emivita plasmatica terminale di crizotinib è stata di 42 ore nei pazienti trattati.

Dopo somministrazione di una dose singola radiomarcata da 250 mg di crizotinib in volontari sani, sono stati rilevati il 63% e il 22% della dose somministrata, rispettivamente nelle feci e nelle urine. Crizotinib immodificato rappresentava circa il 53% e il 2,3% della dose somministrata, rispettivamente nelle feci e nelle urine.

Co-somministrazione con medicinali substrati dei trasportatori

In vitro crizotinib è un inibitore della glicoproteina-P (P-gp). In caso di co-somministrazione, crizotinib potrebbe quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati della P-gp (vedere paragrafo 4.5).

In vitro, crizotinib è un inibitore delle proteine OCT1 e OCT2. Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati che sono substrati dell’OCT1 o dell’OCT2 (vedere paragrafo 4.5).

In vitro, crizotinib a concentrazioni clinicamente rilevanti non ha inibito le proteine trasportatrici della captazione epatica polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1 o OATP1B3 o le proteine trasportatrici di anioni organici (OAT)1 o OAT3 della captazione renale. Sono pertanto improbabili interazioni cliniche farmaco-farmaco determinate dall’inibizione crizotinib-mediata della captazione epatica o renale di medicinali che sono substrati di questi trasportatori.

Effetto su altre proteine trasportatrici

In vitro, crizotinib a concentrazioni clinicamente rilevanti non è un inibitore della BSEP.

Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti

Insufficienza epatica

Dal momento che crizotinib viene ampiamente metabolizzato nel fegato, è probabile che la compromissione epatica aumenti le concentrazioni plasmatiche di crizotinib. Tuttavia, crizotinib non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica. Negli studi clinici effettuati sono stati esclusi i pazienti che presentavano valori di AST o ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o, se causata da neoplasia di fondo, > 5 volte l’ULN oppure che presentavano un valore di bilirubina totale

> 1,5 volte l’ULN (vedere paragrafo 4.2). L’analisi della farmacocinetica di popolazione basata sui dati provenienti da questi studi ha evidenziato che i livelli totali di bilirubina o AST al basale non hanno prodotto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di crizotinib.

Insufficienza renale

Negli studi 1001 e 1005 a braccio unico sono stati arruolati pazienti con compromissione renale lieve (60 ≤ CLcr < 90 ml/min) e moderata (30 ≤ CLcr < 60 ml/min). È stato valutato l’effetto della funzionalità renale secondo la CLcr al basale sulle concentrazioni di valle (Ctrough, ss) osservate allo steady-state di crizotinib. Nello studio 1001, la media geometrica aggiustata della Ctrough, ss plasmatica nei pazienti con compromissione renale lieve (N=35) e moderata (N=8) era maggiore rispettivamente del 5,1% e dell’11% rispetto a quanto rilevato nei pazienti con funzionalità renale normale. Nello studio 1005, la Ctrough, ss media geometrica aggiustata di crizotinib nei gruppi affetti da compromissione renale lieve (N=191) e moderata (N=65) era maggiore rispettivamente del 9,1% e del 15% rispetto a quanto rilevato nei pazienti con funzione renale normale. Inoltre, l’analisi della farmacocinetica di popolazione basata sui dati provenienti dagli studi 1001, 1005 e 1007 indicava che la CLcr non aveva avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di crizotinib. A causa della lieve

entità degli aumenti dell’esposizione al crizotinib (5%-15%), non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti affetti da compromissione renale lieve o moderata.

Dopo una dose singola di 250 mg in pazienti con compromissione renale severa (CLcr <30 ml/min) che non richiedono dialisi peritoneale o emodialisi, l’AUC e la Cmax di crizotinib sono aumentate rispettivamente del 79% e del 34%, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Si raccomanda un aggiustamento della dose di crizotinib quando crizotinib è somministrato a pazienti con compromissione renale severa che non richiedono dialisi peritoneale o emodialisi (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Età

Secondo l’analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati provenienti dagli studi 1001, 1005 e 1007, l’età non esercita alcun effetto sulla farmacocinetica di crizotinib (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Peso corporeo e sesso

Secondo l’analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati provenienti dagli studi 1001, 1005 e 1007, il peso corporeo o il sesso non provocano effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di crizotinib.

Appartenenza etnica

In base all’analisi dei dati di farmacocinetica sulla popolazione degli Studi 1001, 1005 e 1007, l’AUC allo steady state prevista (95% IC) è stata del 23%-37% superiore nei pazienti asiatici (N=523) rispetto a quelli non asiatici (N=691).

Negli studi in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato (N=1.669), le seguenti reazioni avverse sono state generalmente segnalate con una differenza assoluta del ≥10% nei pazienti asiatici (N=753) rispetto a quelli non asiatici (N=916): transaminasi elevate, appetito ridotto, neutropenia e leucopenia. Non sono state segnalate reazioni avverse ai farmaci con una differenza assoluta ≥15%.

Pazienti geriatrici

I dati disponibili per questo sottogruppo di pazienti sono limitati (vedere paragrafì 4.2 e 5.1). Secondo l’analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati provenienti dagli studi 1001, 1005 e 1007, l’età non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di crizotinib.

Elettrofisiologia cardiaca

È stato valutato il potenziale effetto di prolungamento dell’intervallo QT di crizotinib nei pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 che hanno ricevuto crizotinib 250 mg due volte al giorno. Sono stati effettuati ECG seriali ripetuti tre volte in seguito a somministrazione di una singola dose e allo steady-state per valutare l’effetto di crizotinib sull’intervallo QT. È stato osservato un QTcF

≥500 msec in 34 pazienti su 1.619 (2,1%) con almeno 1 valutazione ECG post-basale e un aumento rispetto al QTcF basale ≥ 60 msec in 79 pazienti su 1.585 (5,0%) con una valutazione ECG al basale e almeno una post-basale, mediante misurazione effettuata con una macchina dotata di lettura automatica dell’ECG (vedere paragrafo 4.4).

Un sottostudio ECG, nel quale sono state utilizzate misurazioni ECG manuali in cieco, è stato condotto in 52 pazienti con NSCLC ALK-positivo che hanno ricevuto crizotinib 250 mg due volte al giorno. Undici pazienti (21%) hanno registrato un aumento dal basale del valore QTcF compreso

tra ≥ 30 e < 60 msec e 1 paziente (2%) ha registrato un aumento dal basale del valore QTcF ≥ 60 msec. Nessun paziente ha presentato un QTcF massimo ≥ 480 msec. All’analisi di tendenza centrale tutti i limiti superiori degli IC al 90% della variazione della media LS rispetto al basale del valore QTcF

sono stati <20 msec in tutte le misurazioni effettuate il Giorno 1 del Ciclo 2. Un’analisi farmacodinamica/farmacocinetica ha suggerito una correlazione tra la concentrazione plasmatica di crizotinib e l’intervallo QTc. Inoltre, è stata riscontrata una diminuzione della frequenza cardiaca associata all’aumento della concentrazione plasmatica di crizotinib (vedere paragrafo 4.4), con una riduzione media massima di 17,8 battiti al minuto (bpm) dopo 8 ore al Giorno 1 del Ciclo 2.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto e nel cane fino a 3 mesi, i principali effetti sugli organi bersaglio sono stati correlati al sistema gastrointestinale (emesi, alterazioni delle feci, congestione), ematopoietico (ipocellularità midollare), cardiovascolare (inibizione mista dei canali ionici, frequenza cardiaca e pressione arteriosa ridotte, aumento di LVEDP, QRS e intervalli PR e ridotta contrattilità miocardica) o riproduttivo (degenerazione dello spermatocita testicolare nella fase di pachitene, necrosi di singole cellule dei follicoli ovarici). I livelli senza osservazione di effetto avverso (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) per questi risultati sono stati o sub-terapeutici oppure fino a

2, 6 volte l’esposizione clinica nell’uomo, in base all’AUC. Sono stati rilevati inoltre un effetto epatico (aumento delle transaminasi epatiche) e sulla funzionalità retinica, nonché una potenziale fosfolipidosi in molteplici organi in assenza di tossicità correlate.

Crizotinib non ha dimostrato attività mutagenica in vitro nei test di reversione batterica (Ames). Crizotinib ha mostrato effetti aneugenici in un test in vitro del micronucleo su cellule ovariche di criceto cinese (CHO) e in un test in vitro sull’aberrazione cromosomica dei linfociti umani. Nei linfociti umani sono stati osservati lievi aumenti delle aberrazioni cromosomiche strutturali a concentrazioni citotossiche. Il NOAEL per effetti aneugenici è stato di circa 1,8 volte l’esposizione clinica nell’uomo, in base all’AUC.

Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità con crizotinib.

Non sono stati condotti studi specifici con crizotinib negli animali per valutare l’effetto sulla fertilità; tuttavia, si ritiene che crizotinib possa potenzialmente compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità nell’uomo in base ai risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto. Nel tratto riproduttivo maschile è stata osservata tra l’altro una degenerazione dello spermatocita testicolare nella fase di pachitene nei ratti che avevano ricevuto dosi ≥50 mg/kg/die per 28 giorni (circa 1,1 volte l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC). Nel tratto riproduttivo femminile è stata osservata

tra l’altro una necrosi di singole cellule dei follicoli ovarici di un ratto che aveva ricevuto una dose di 500 mg/kg/die per 3 giorni.

Crizotinib non ha dimostrato un effetto teratogeno in femmine di ratto e coniglio gravide. Nel ratto è stato osservato un aumento delle perdite post-impianto a dosi ≥50 mg/kg/die (circa 0,4 volte l’AUC alla dose raccomandata nell’uomo), e la riduzione di peso corporeo del feto è stata considerata come evento avverso nel ratto e nel coniglio, rispettivamente con 200 e 60 mg/kg/die (circa 1,2 volte l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC).

È stata osservata una ridotta formazione ossea nella fase di crescita delle ossa lunghe nei ratti immaturi, in seguito a somministrazione di 150 mg/kg/die una volta al giorno per 28 giorni (circa 3,3 volte l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC). Non sono state considerate altre tossicità di potenziale interesse per i pazienti pediatrici in animali giovani.

I risultati di uno studio in vitro di fototossicità hanno dimostrato che crizotinib potrebbe essere fototossico.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula Silice colloidale anidra Cellulosa microcristallina

Calcio idrogeno fosfato anidro Sodio amido glicolato (Tipo A) Magnesio stearato

Involucro della capsula Gelatina

Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172)

Inchiostro Gommalacca Glicole propilenico

Idrossido di potassio Ossido di ferro nero (E172)

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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XALKORI 200 mg capsule rigide

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene contenenti 60 capsule rigide.

Blister in PVC/alluminio contenente 10 capsule rigide. Ogni scatola contiene 60 capsule rigide.

XALKORI 250 mg capsule rigide

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene contenenti 60 capsule rigide.

Blister in PVC/alluminio contenente 10 capsule rigide. Ogni scatola contiene 60 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent CT13 9NJ

United Kingdom

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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XALKORI 200 mg capsule rigide EU/1/12/793/001 EU/1/12/793/002

XALKORI 250 mg capsule rigide EU/1/12/793/003 EU/1/12/793/004

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 23 ottobre 2012 Data dell’ultimo rinnovo: 29 luglio 2016

 

10.0 Data di revisione del testo

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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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