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Timbro Approvato Verde

Clozapina Chiesi - Compresse
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

CLOZAPINA CHIESI - COMPRESSE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa contiene 25 mg di clozapina.

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 48 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa contiene 50 mg di clozapina.

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 96 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa contiene 100 mg di clozapina.

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 192 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere la sezione 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse.

Clozapina 25 mg: compressa gialla, rotonda, con una linea di frattura su entrambi i lati e con impresso “CPN 25” su un lato.

Clozapina 50 mg: compressa gialla, rotonda, con una linea di frattura su entrambi i lati e con impresso “CPN 50” su un lato.

Clozapina 100 mg: compressa gialla, rotonda, con una linea di frattura su entrambi i lati e con impresso “CPN 100” su un lato.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Il trattamento con clozapina è indicato per i pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano reazioni avverse di tipo neurologico gravi e non trattabili agli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici.

La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato.

Il trattamento con clozapina è indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace.

Sono disponibili altre concentrazioni di questo medicinale per dosi non realizzabili/fattibili con questa concentrazione.

L’inizio del trattamento con clozapina deve essere limitato ai pazienti con conta leucocitaria ≥ 3500/mm³ (3,5x109/l) e conta assoluta di neutrofili ≥ 2000/mm³ (2,0x109/l) del range di normalità.

Il dosaggio deve essere modificato nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con clozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

Si raccomandano i seguenti dosaggi:

Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento

Dose iniziale

Il primo giorno una dose da 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due volte, il secondo giorno 25 mg una o due volte. Se ben tollerato, il dosaggio giornaliero può essere aumentato gradualmente di 25-50 mg fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potrà essere incrementata di 50-100 mg ogni 3-4 giorni o preferibilmente, a intervalli settimanali.

Uso negli anziani

Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (il primo giorno 12,5 mg una volta al giorno), e di limitare i successivi incrementi a 25 mg/die.

Uso nei bambini

Clozapina non è raccomandata per l’uso nei bambini o negli adolescenti al di sotto dei 16 anni per mancanza di dati relativi alla sicurezza ed efficacia. Il farmaco non deve pertanto essere usato in questa popolazione di pazienti sino a quando non saranno disponibili nuovi dati.

Range terapeutico

Nella maggior parte dei pazienti, l’effetto antipsicotico dovrebbe essere ottenuto con 200-450 mg/die in dosi frazionate. La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa irregolarmente, con la dose maggiore somministrata alla sera. Per la dose di mantenimento, fare riferimento alle indicazioni riportate di seguito.

Dose massima

Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (cioè non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die. È necessario tuttavia tenere in considerazione che il rischio di effetti indesiderati (in particolare di convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die.

Dose di mantenimento

Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosaggi inferiori. Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose. Il trattamento deve continuare per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si può fare ricorso ad una singola somministrazione serale.

Interruzione della terapia

In caso di sospensione programmata della terapia con clozapina, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell’arco di 1-2 settimane. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente dovrà essere seguito con attenzione per la possibile comparsa di reazioni dovute all’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).

Ripresa della terapia

In caso di interruzione della terapia per più di 2 giorni, il trattamento dovrà essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due volte al giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile raggiungere la posologia ottimale in tempi più brevi rispetto al primo trattamento. Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”) ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela.

Passaggio da una precedente terapia con antipsicotici a clozapina

In generale si raccomanda di non somministrare clozapina in associazione con altri antipsicotici. Qualora sia necessario iniziare la terapia con clozapina in un paziente già in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomanda di sospendere prima quest’ultimo riducendone gradualmente la dose.

Disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica

La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die (mezza compressa da 25 mg), somministrati alla sera. Il dosaggio può essere poi aumentato con incrementi di 12,5 mg, con al massimo 2 incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non può essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. È preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose serale.

Il dosaggio medio efficace è generalmente compreso tra 25 e 37,5 mg/die. Se la dose di 50 mg somministrata per almeno una settimana non fornisce un risultato terapeutico soddisfacente, si può tentare un cauto aumento della dose con incrementi settimanali di 12,5 mg.

La dose di 50 mg/die potrà essere superata solo in casi eccezionali, senza tuttavia mai superare i 100 mg/die.

L’aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, effetto sedativo eccessivo o confusione mentale. La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento.

Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici è stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono è possibile aumentare la somministrazione dei farmaci anti-Parkinson. Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, si può ancora aumentare la dose di clozapina con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, somministrati in una o due dosi giornaliere (vedere sopra).

Interruzione della terapia

Si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg per volta nell’arco di almeno una settimana (preferibilmente due).

Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di neutropenia o agranulocitosi, come indicato nel paragrafo 4.4 (“Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). In questo caso è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

•  Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1.

•  Pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici.

•  Precedente granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi per precedente chemioterapia).

•  Precedente agranulocitosi indotta da trattamento con clozapina.

•  Alterazione della funzionalità midollare.

•  Epilessia non controllata.

•  Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose.

•  Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi causa.

•  Gravi malattie renali o cardiache (es. miocardite).

•  Malattie epatiche in corso associate a nausea, anoressia o ittero; malattie epatiche progressive; insufficienza epatica.

•  Ileo paralitico.

•  Clozapina non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri farmaci noti per la capacità potenziale di causare agranulocitosi; l’uso concomitante di antipsicotici depot deve essere evitato.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Clozapina può causare agranulocitosi.

Pertanto è indicato esclusivamente per i pazienti:

•  affetti da schizofrenia che non rispondono o non tollerano i farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1)

•  con quadro leucocitario inizialmente normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm³(3,5x109/l), e la conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm³ (2,0x109/l)),

•  nei quali la conta dei leucociti e la conta assoluta dei neutrofili può essere eseguita regolarmente come indicato di seguito: settimanalmente durante le prime 18 settimane di terapia e in seguito almeno ogni 4 settimane durante tutto il trattamento. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione definitiva del trattamento con clozapina.

Al medico che prescrive il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste. Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente trattato con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia.

Clozapina deve essere somministrato sotto stretto controllo medico in base alle raccomandazioni ufficiali.

Miocardite

La clozapina è associata ad un aumentato rischio di insorgenza di miocardite che, in rari casi, è risultata fatale. L’aumento del rischio che si verifichi miocardite è più frequente nei primi 2 mesi di trattamento. Sono stati inoltre segnalati rari casi fatali di cardiomiopatia.

Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione nei pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi 2 mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico.

In caso di sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con clozapina dovrà essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo.

I pazienti che presentano miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non dovranno essere riesposti al trattamento con clozapina.

Clozapina può causare agranulocitosi. L’incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalità tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l’introduzione del monitoraggio della conta leucocitaria e della conta assoluta dei neutrofili. Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e dovranno essere eseguite in base alle raccomandazioni ufficiali.

A causa dei rischi associati al trattamento con clozapina, l’uso deve essere limitato ai pazienti in cui la terapia è indicata come riportato al paragrafo 4.1 (“Indicazioni terapeutiche”) e:

•  ai pazienti con quadro leucocitario inizialmente normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm³ (3,5x109/l) e valore assoluto di neutrofili ≥ 2000/mm³ (2,0x109/l), e

•  ai pazienti in cui la conta leucocitaria e la conta assoluta dei neutrofili può essere effettuata regolarmente ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento e ad intervalli di almeno 4 settimane nel periodo successivo. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione della somministrazione di clozapina.

Prima di iniziare la terapia con clozapina i pazienti devono essere sottoposti ad un esame ematologico (vedere “agranulocitosi”) e ad una visita medica con anamnesi. I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache durante la visita devono essere indirizzati ad uno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere l’esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG). Questi pazienti dovranno essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano i rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico che ha in cura il paziente deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento.

Al medico che prescrive il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste.

Prima dell’inizio del trattamento, il medico deve assicurarsi, per quanto a lui noto, che il paziente non abbia sviluppato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapina tali da richiedere l’interruzione del trattamento. Le prescrizioni non devono coprire periodi superiori all’intervallo che intercorre tra due conte ematiche.

In caso di conta leucocitaria inferiore a 3000/mm³ (3,0x109/l) o di conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1500/mm³ (1,5x109/l) riscontrati in qualunque momento durante la terapia con clozapina, è obbligatoria l’immediata interruzione del trattamento. I pazienti nei quali il trattamento con clozapina sia stato interrotto per una riduzione della conta leucocitaria o della conta assoluta dei neutrofili non devono essere riesposti al trattamento.

Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia. I pazienti e coloro che assistono abitualmente il paziente devono essere al corrente che, in caso di insorgenza di uno qualunque di tali sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta delle cellule ematiche. Si consiglia al medico di tenere la registrazione degli esami ematologici eseguiti dai propri pazienti e di adottare le misure necessarie per evitare che questi pazienti in futuro siano accidentalmente esposti nuovamente al farmaco.

I pazienti con disfunzioni midollari primarie in anamnesi possono essere sottoposti al trattamento solo se il beneficio è superiore al rischio. Prima di iniziare la terapia con clozapina devono sottoporsi ad una accurata visita presso un ematologo.

Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia etnica benigna, i quali potranno essere sottoposti a trattamento con clozapina solo con il consenso dell’ematologo.

Monitoraggio della conta leucocitaria e della conta assolota dei neutrofili

La conta leucocitaria e la conta ematica differenziale devono essere eseguite nei 10 giorni antecedenti l’inizio del trattamento con clozapina, per assicurarsi che solo i pazienti con conta leucocitaria e conta assoluta dei neutrofili normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm³ (3,5x109/l) e valore assoluto dei granulociti neutrofili ≥ 2000/mm³ (2,0x109/l)) ricevano il farmaco. Dopo l’inizio del trattamento con clozapina la conta leucocitaria e la conta assoluta dei neutrofili devono essere effettuate settimanalmente durante le prime 18 settimane, e successivamente ad intervalli di almeno 4 settimane.

I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamento con clozapina e per 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento o sino a completo recupero ematologico (vedere sotto “Bassa conta leucocitaria e conta assoluta dei neutrofili”). Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil-influenzali. In caso di insorgenza di uno qualunque di tali segni o sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria e la conta ematica differenziale.

Bassa conta leucocitaria/conta assoluta dei neutrofili

Qualora, durante il trattamento con clozapina, la conta leucocitaria dovesse scendere a valori compresi tra 3500/mm³ (3,5x109/l) e 3000/mm³ (3,0x109/l) o la conta assoluta dei neutrofili tra 2000/mm³ (2,0x109/l) e 1500/mm³ (1,5x109/l), i controlli ematologici dovranno essere eseguiti almeno due volte a settimana fino a quando la conta leucocitaria e la conta assoluta dei neutrofili non si stabilizzino rispettivamente tra 3000-3500/mm³ (3,0-3,5x109/l) e 1500-2000/mm³ (1,5-2,0x109/l) o non raggiungano valori più alti.

In caso di conta leucocitaria inferiore a 3000/mm³ (3,0x109/l) o conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1500/mm³ (1,5x109/l), il trattamento con clozapina dovrà essere immediatamente sospeso. La conta leucocitaria e la conta ematica differenziale dovranno quindi essere eseguiti giornalmente e si dovrà controllare attentamente l’insorgenza di sintomi simil-influenzali o di altri sintomi che possano suggerire un’infezione. Si raccomanda di confermare i risultati ematologici mediante due conte in due giorni consecutivi; il trattamento con clozapina dovrà essere comunque interrotto dopo il primo controllo. Dopo la sospensione della terapia con clozapina, è necessaria una valutazione ematologica.

Tabella 1

Conta ematologica Azioni necessarie
Conta dei leucociti/mm³ (/l) Conta assoluta dei neutrofili /mm³ (/l)
≥ 3500 (≥3,5x109) ≥ 2000 (≥2,0x109) Prosecuzione trattamento con clozapina
3000-3500 (3,0x109-(3,5x109) 1500-2000 (1,5x109-2,0x109) Prosecuzione trattamento con clozapina, emocromo due volte a settimana sino a stabilizzazione o aumento dei valori
<3000 (<3,0x109) <1500 (<1,5x109) Interruzione immediata trattamento con clozapina, emocromo giornaliero sino a normalizzazione, monitoraggio per eventuali infezioni. Non riesporre il paziente al farmaco.

Se, dopo la sospensione del trattamento con clozapina, la conta leucocitaria dovesse scendere sotto i 2000/mm³ (2,0x109/l) o la conta assoluta dei neutrofili sotto i 1000/mm³ (1,0x109/l), è necessario inviare immediatamente il paziente presso uno specialista ematologo.

Sospensione della terapia per motivi ematologici

I pazienti nei quali il trattamento con clozapina è stato interrotto a causa di una riduzione della conta leucocitaria o della conta assoluta dei neutrofili (vedere sopra) non devono essere riesposti a clozapina. Si raccomanda al medico curante di conservare tutti i risultati degli esami ematologici dei propri pazienti e di adottare le misure necessarie affinché il paziente in futuro non venga accidentalmente riesposto al trattamento con clozapina.

Sospensione della terapia per altri motivi

Nei pazienti in trattamento con clozapina da oltre 18 settimane e nei quali la terapia sia stata sospesa per più di 3 giorni ma meno di 4 settimane, si deve controllare la conta leucocitaria e la conta assoluta dei neutrofili settimanalmente per ulteriori 6 settimane. Qualora non si riscontrassero anomalie ematologiche, i controlli potranno essere nuovamente eseguiti ad intervalli non superiori alle 4 settimane. Se il trattamento è stato interrotto per 4 settimane o più, è richiesto un controllo settimanale per le successive 18 settimane di terapia, nonché una nuova titolazione della dose (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).

Altre precauzioni

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato.

Pazienti affetti da rare malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

In caso di comparsa di eosinofilia, si raccomanda di interrompere il trattamento con clozapina se la conta degli eosinofili dovesse superare i 3000/mm³ (3,0x109/l) e di riprendere la terapia solo dopo che la conta degli eosinofili è scesa sotto i 1000/mm³ (1,0x109/l).

In caso di comparsa di trombocitopenia, si raccomanda di sospendere il trattamento con clozapina se la conta delle piastrine dovesse scendere sotto i 50.000/mm³ (50x109/l).

Durante il trattamento con clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. Raramente può verificarsi collasso grave che può essere accompagnato da arresto cardiaco e/o respiratorio. Si tratta di eventi che tendono a verificarsi soprattutto con l’uso concomitante di benzodiazepine o altri agenti psicotropi (vedere paragrafo 4.5 “Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione”) e durante la fase iniziale di titolazione in associazione ad un incremento posologico troppo rapido; molto raramente questi eventi possono comparire anche dopo la prima dose. Pertanto i pazienti che iniziano il trattamento con clozapina richiedono un attento controllo medico. Nei pazienti affetti da Malattia di Parkinson, durante le prime settimane di terapia è necessario il controllo della pressione sanguigna misurata in posizione supina ed eretta.

L’analisi dei dati disponibili di safety suggerisce che l’uso di clozapina è associato ad un incremento del rischio di miocardite, in particolare (ma non solo) durante i primi due mesi di trattamento, in alcuni casi con esiti fatali. Sono stati anche riportati casi di pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia, alcuni con esito fatale, in associazione all’uso di clozapina. Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione nei pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi due mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti sono quelli simil-influenzali. Se si sospetta l’insorgenza di miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con clozapina deve essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo.

I pazienti con miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono essere riesposti alla clozapina.

I pazienti con precedente epilessia devono essere sottoposti a stretto controllo medico durante la terapia con clozapina, in quanto è stata rilevata l’insorgenza di convulsioni correlate alla dose. In tal caso, la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”) e, se necessario, deve essere iniziato il trattamento con un farmaco anticonvulsivante.

In caso di pazienti con malattie epatiche stabili preesistenti, clozapina può essere somministrato, ma è necessario un regolare monitoraggio della funzionalità epatica. Nei pazienti in cui si verificano, durante il trattamento con clozapina, sintomi di possibile disfunzione epatica quali nausea, vomito e/o anoressia, devono essere eseguiti i test per la funzionalità epatica. Se l’innalzamento dei valori è clinicamente significativo (più di tre volte il range di normalità) o se si verificano sintomi di ittero, il trattamento con clozapina deve essere sospeso. Il trattamento può essere ripristinato (vedere “Ripresa della terapia” al paragrafo 4.2) solo quando i parametri della funzionalità epatica sono tornati alla normalità. In questi casi la funzionalità epatica deve essere monitorata molto attentamente dopo la reintroduzione di clozapina.

Clozapina possiede attività anticolinergica, che può provocare l’insorgenza di effetti indesiderati che interessano tutto l’organismo. In presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo chiuso è necessario un attento controllo. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, clozapina è stato associato alla comparsa di alterazioni della peristalsi intestinale di intensità variabile, che vanno dalla stipsi all’occlusione intestinale, alla formazione di fecalomi e all’ileo paralitico (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”). In rari casi questi episodi sono risultati fatali. Si deve prestare particolare attenzione a quei pazienti che ricevono trattamenti concomitanti che possono notoriamente causare stipsi (specialmente i farmaci con proprietà anticolinergiche, quali alcuni antipsicotici, antidepressivi e farmaci antiparkinson), così come a quei pazienti che abbiano sofferto in passato di malattie del colon e siano stati sottoposti ad interventi chirurgici del basso addome, in quanto in tali casi potrebbe verificarsi un’esacerbazione della situazione. È vitale che la stipsi sia correttamente diagnosticata ed adeguatamente trattata.

Durante il trattamento con clozapina potrebbero verificarsi innalzamenti transitori della temperatura superiori a 38°C, con un picco di incidenza entro le prime 3 settimane di trattamento. Questa febbre è generalmente benigna. Talvolta essa può essere associata ad un aumento o ad una diminuzione della conta leucocitaria. I pazienti con febbre devono essere attentamente esaminati per escludere la possibilità di un’infezione concomitante o di una agranulocitosi in via di sviluppo. In presenza di febbre elevata, deve essere presa in considerazione l’eventualità della sindrome neurolettica maligna (SNM).

Raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito. Non è stato ancora individuato il meccanismo per spiegare questa possibile correlazione. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente episodio di iperglicemia, è stata segnalata grave iperglicemia con chetoacidosi o coma iperosmolare, in alcuni casi con esito fatale. Quando erano disponibili dati di follow-up, si è potuto osservare che l’interruzione del trattamento con clozapina ha in genere risolto le alterazioni relative alla tolleranza al glucosio, e la ripresa del trattamento con clozapina ha determinato la ricomparsa del problema. Nei pazienti in cui la gestione dell’iperglicemia non ha prodotto risultati positivi, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con clozapina.

Sono stati segnalati alcuni casi di trombo embolia venosa (TEV) con farmaci antipsicotici.

Dato che pazienti trattati con antipsocotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per la tromboembolia venosa, devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante il trattamento con clozapina e devono essere adottate misure di sicurezza preventive.

Poiché clozapina può essere associato a tromboembolia, si deve evitare l’immobilizzazione dei pazienti.

Sono state segnalate reazioni acute da sospensione in seguito alla brusca interruzione della somministrazione di clozapina: pertanto si raccomanda una graduale sospensione della terapia. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento (es. comparsa di leucopenia), il paziente deve essere seguito con attenzione per il rischio di ricomparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati agli effetti colinergici di rimbalzo, quali sudorazione intensa, cefalea, nausea, vomito e diarrea.

È stato riscontrato un rischio di eventi indesiderati cerebrovascolari circa 3 volte superiore con alcuni antipsicotici atipici in studi clinici randomizzati controllati verso placebo in popolazione con demenza. Il meccanismo correlato all’aumento del rischio non è noto. Non si può escludere un aumento del rischio per altri antipsicotici o per altre popolazioni di pazienti. Clozapina deve essere usata con precauzione nei pazienti con fattori di rischio per infarto. L’uso di clozapina non è stato studiato in pazienti affetti da demenza e pertanto non è raccomandato su questa tipologia dipazienti.

Come con altri antipsicotici, si consiglia di usare cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare accertata o storia famigliare di prolungamento dell’intervallo QT.

Come con altri antipsicotici, occorre prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta insieme a medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc.

Uso negli anziani

Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).

Durante la terapia con clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica; è stata segnalata anche tachicardia, che può essere prolungata. I pazienti anziani, in particolare quelli con alterata funzionalità cardiovascolare, possono risultare più sensibili a questi effetti.

I pazienti anziani possono anche dimostrarsi particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici di clozapina, quali ritenzione urinaria e stipsi.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Controindicazioni per l’uso concomitante di clozapina con altri farmaci

Clozapina non deve essere usato in concomitanza con sostanze aventi capacità potenziale di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).

Clozapina non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci antipsicotici depot a lunga durata d’azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo), in quanto non possono essere rimossi rapidamente dall’organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).

Non si deve assumere alcool in concomitanza con clozapina, poichè si potrebbe potenziare l’effetto sedativo.

Precauzioni (incluso l’aggiustamento delle dosi)

Clozapina può aumentare gli effetti centrali dei farmaci depressori del SNC, quali narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con clozapina in pazienti già in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiché possono andare incontro a un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, può essere grave e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento delle dosi.

A causa della possibilità di effetti additivi, è necessario usare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci con effetti anticolinergici, ipotensivi o che deprimono il sistema respiratorio.

A causa delle sue proprietà anti-a-adrenergiche, clozapina può ridurre l’effetto di aumento della pressione sanguigna caratteristico della norepinefrina o di altri agenti con attività predominante α-adrenergica, e invertire l’effetto ipertensivo dell’epinefrina.

La somministrazione concomitante di farmaci noti inibitori dell’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può aumentare i livelli di clozapina; per evitare eventuali effetti indesiderati potrebbe essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo è più importante per gli inibitori di CYP 1A2 come la caffeina (vedere sotto) e gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina, quali la fluvoxamina e, sebbene con pareri discordanti, la paroxetina. Altri inibitori del reuptake della serotonina, come la fluoxetina e la sertralina, inibiscono il CYP 2D6 e di conseguenza è meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con la clozapina. Similmente le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori di CYP 3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. Poiché le concentrazioni plasmatiche della clozapina sono aumentate dall’assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini di assunzione di tale sostanza è necessario modificare il dosaggio di clozapina. In caso di improvvisa interruzione dell’assunzione di nicotina, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono subire un incremento, portando a un maggior rischio di effetti indesiderati.

La somministrazione concomitante di farmaci noti induttori degli enzimi del citocromo P450 può portare a una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell’efficacia. I farmaci noti induttori dell’attività degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina.

Gli induttori del CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l’omeprazolo, possono portare ad una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tenere conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali farmaci.

Altre interazioni

La somministrazione concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC può aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM).

Ci sono state segnalazioni di casi rari, ma seri, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente con clozapina e acido valproico. Tali effetti sono probabilmente dovuti ad interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non è ancora stato determinato.

Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altri farmaci inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e i farmaci antiaritmici di tipo IC, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Come con altri antipsicotici, occorre cautela quando clozapina viene prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc, o che causano uno squilibrio elettrolitico

Un elenco delle interazioni ritenute più importanti tra clozapina e altri medicinali è riportato nella Tabella 2 sotto riportata. (La lista non è esaustiva).

Tabella 2: Interazioni più frequenti tra clozapina e altri medicinali

Farmaco Interazioni Commenti
Farmaci con effetto mielosoppressivo, quali carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (es. co-trimoxazolo), analgesici pirazolonici (es. fenilbutazone), penicillamine, farmaci citotossici e anti-psicotici depot parenterali a lunga durata d’azione Interagiscono e aumentano il rischio e/o la gravità di depressione del midollo osseo Clozapina non deve essere usato in concomitanza con altri farmaci con capacità nota di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”)
Benzodiazepine L’uso concomitante può aumentare il rischio che si verifichi collasso circolatorio, che può portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio Sebbene tali episodi si verifichino raramente, si deve prestare cautela quando si usano questi farmaci contemporaneamente. Dalle segnalazioni ricevute risulta che la depressione respiratoria e il collasso si verificano più facilmente all’inizio del trattamento concomitante o quando la somministrazione di clozapina va ad aggiungersi ad una terapia consolidata con benzodiazepine
Anticolinergici Clozapina potenzia l’azione di questi farmaci tramite la sua attività anti-colinergica additiva Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di effetti indesideratidi tipo antico-linergico, ad esempio stipsi, in particolare quando questi farmaci vengono usati per controllare l’ipersalivazione
Antipertensivi Clozapina può potenziare gli effetti ipotensivi di questi farmaci tramite la sua azione antagonista simpaticomimetica Si raccomanda cautela quando clozapina è usata contemporaneamente a farmaci antipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del possibile rischio di ipotensione, soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione
Alcool, inibitori delle mono-amino-ossidasi (MAO), farmaci depressori del SNC, compresi i narcotici e le benzodiazepine Gli effetti centrali sono potenziati. In caso di uso concomitante con questi farmaci, si verifica depressione del SNC additiva e interferenza sulle performance motoria e cognitiva Si raccomanda cautela quando clozapina è usato contemporaneamente ad altri farmaci attivi sul SNC. I pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti sedativi additivi, e deve essere raccomandato loro di astenersi dalla guida o dal manovrare macchinari
Farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche (es. warfarin e digossina) Clozapina può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci dovuto allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche I pazienti devono essere monitorati per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati associati a questi farmaci, e le dosi di questi ultimi aggiustate se necessario
Fenitoina L’aggiunta di fenitoina alla terapia con clozapina può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di clozapina Se deve essere somministrata fenitoina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la possibile ricomparsa o il peggioramento di sintomi psicotici
Litio L’uso concomitante può aumentare il rischio che si verifichi sindrome neurolettica maligna (SNM) Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di SNM
Sostanze che inducono il CYP1A2 (Es. omeprazolo) L’uso concomitante può ridurre i livelli di clozapina. Si deve tenere in considerazione la possibilità di riduzione di efficacia di clozapina
Sostanze che inibiscono il CYP1A2 (es. fluvoxamina, caffeina, ciprofloxacina) L’uso concomitante può aumentare i livelli di clozapina. Si deve tenere in considerazione la possibilità di aumento degli effetti indesiderati. È richiesta attenzione anche quando si interrompono i medicinali concomitanti che inibiscono il CYP1A2, poiché diminuiranno i livelli di clozapina.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Ci sono solo limitati dati clinici riferiti a donne gravide esposte al trattamento con clozapina. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

I neonati esposti agli antipsicotici incluso Clozapina Chiesi durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio o disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto i neonati dovrebbero essere attentamente monitorati.

Si raccomanda cautela nel somministrare il farmaco in gravidanza.

Allattamento

Gli studi sugli animali indicano che clozapina è escreto nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; le madri sottoposte a trattamento con clozapina non devono quindi allattare al seno.

Donne in età fertile

Il passaggio da altri antipsicotici a clozapina può determinare il ritorno a mestruazioni normali. Si raccomanda pertanto l’uso di adeguate misure contraccettive per tutte le donne in età fertile.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Vista la capacità di clozapina di causare sedazione e abbassare la soglia convulsiva, si devono evitare attività quali guidare veicoli o utilizzare macchinari, in particolare durante le prime settimane di trattamento.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Il profilo degli effetti indesiderati della clozapina può essere dedotto in gran parte dalle sue proprietà farmacologiche. Un’eccezione importante è la propensione a causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”), a causa della quale l’uso del farmaco è limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e alle psicosi in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico curante dovrà essere cosciente di altri eventi avversi, rari ma seri, che possono essere diagnosticati a uno stadio precoce solo grazie a un’attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali.

Sistema emolinfopoietico

La comparsa di granulocitopenia e agranulocitosi è un rischio correlato al trattamento con clozapina. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del farmaco, l’agranulocitosi può in qualche caso portare a sepsi e risultare fatale. Poiché al fine di prevenire lo svilupparsi di un’agranulocitosi fatale è necessaria la sospensione immediata del farmaco, è obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). In Tabella 3 è illustrata l’incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con clozapina.

Tabella 3: Incidenza stimata di agranulocitosi ¹

Periodo di trattamento Incidenza di agranulocitosi per 100.000 persona-settimane² di osservazione
settimane 0-18 32,0
settimane 19-52 2,3
settimane 53 e oltre 1,8

¹  Dati ricavati dai registri del Clozaril Patient Monitoring Service, Regno Unito, periodo dal 1989 al 2001.

²  Il valore persona-tempo è la somma delle unità individuali di tempo durante le quali i pazienti registrati sono stati esposti a clozapina prima di sviluppare agranulocitosi. Per esempio, 100.000 persona-settimane possono essere osservate in 1.000 pazienti nei registri per 100 settimane (100x1000 = 100.000), o in 200 pazienti nei registri per 500 settimane (200x500 = 100.000) prima di sviluppare agranulocitosi.

L’incidenza cumulativa di agranulocitosi ricavata dall’esperienza riportata nei registri del Clozaril Patient Monitoring Service, Regno Unito (0 - 11,6 anni nel periodo dal 1989 al 2001) è pari allo 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si verifica entro le prime 18 settimane di trattamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente di iperglicemia trattati con clozapina, sono stati osservati casi di iperglicemia grave, che talvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare. Dopo la sospensione della terapia, i livelli di glucosio si sono normalizzati nella maggior parte dei pazienti, e in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa una volta ripristinato il trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio per il diabete mellito non dipendente da insulina, l’iperglicemia è stata osservata anche in soggetti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).

Patologie del Sistema Nervoso

Gli effetti avversi più comunemente osservati sono sonnolenza/sedazione e capogiri.

Clozapina può causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta-onda; abbassa la soglia convulsiva in maniera dose-dipendente e può indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomi si presentano in genere quando la dose viene aumentata rapidamente e in pazienti con epilessia preesistente. In tal caso, la dose deve essere ridotta e, se necessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l’impiego di carbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo, mentre per gli altri farmaci anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilità di un’interazione farmacocinetica. Raramente, nei pazienti trattati con clozapina, può verificarsi delirium.

Molto raramente sono stati segnalati casi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con clozapina a cui erano stati somministrati altri antipsicotici. Nei pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici si è osservato un miglioramento con clozapina.

Patologie cardiache

Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale, con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. La prevalenza e la gravità dell’ipotensione dipendono dalla velocità e dall’entità dell’incremento posologico. Sono stati segnalati con clozapina casi di collasso circolatorio in seguito a grave ipotensione, in particolare associati ad una titolazione aggressiva del farmaco, con possibili conseguenze serie di arresto cardiaco o polmonare.

In una minoranza di pazienti trattati con clozapina sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche simili a quelle segnalate con altri antipsicotici (compresi la depressione del segmento S-T e lo schiacciamento o inversione delle onde T) che si sono normalizzate dopo la sospensione del trattamento con clozapina. Il significato clinico di tali alterazioni non è chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti affetti da miocardite, che deve pertanto essere tenuta in considerazione.

Sono stati segnalati casi isolati di aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni dei quali con esiti fatali. La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi 2 mesi dall’inizio della terapia con clozapina. Le cardiomiopatie in genere si sono verificate a trattamento avanzato.

In alcuni casi le miocarditi (nel 14% circa) e le pericarditi/versamento pericardico sono state accompagnate da eosinofilia; non è noto tuttavia se l’eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite.

I segni e i sintomi di miocardite o cardiomiopatia comprendono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolori al torace e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti sono quelli simil-influenzali.

È noto che tra i pazienti psichiatrici, in trattamento o non con farmaci antipsicotici convenzionali, possono verificarsi morti improvvise senza spiegazione. Tali morti sono state osservate molto raramente tra i pazienti trattati con clozapina.

Patologie vascolari

Sono stati segnalati rari casi di tromboembolia.

Sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda, con farmaci antipsicotici, di frequenza non nota.

Patologie respiratorie

Molto raramente sono stati segnalati casi di depressione o blocco respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Patologie gastrointestinali

Sono state osservate molto frequentemente stipsi e ipersalivazione, frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può verificarsi ileo paralitico (vedere paragrafo 4.4 ”). Raramente clozapina è stato associato a disfagia. In pazienti con disfagia o in seguito a sovradosaggio acuto può verificarsi aspirazione del cibo ingerito. Sono stati riportati casi di megacolon, infarto intestinale e perforazione intestinale con frequenza non nota.

Patologie epatobiliari

Sono stati segnalati aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e raramente epatite e ittero colestatico. Molto raramente sono stati riportati casi di necrosi epatica fulminante. In presenza di ittero, la terapia con clozapina deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.4). Raramente si sono verificati casi di pancreatite acuta.

Patologie renali

Sono stati osservati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione con clozapina.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Sono stati riportati molto raramente casi di priapismo.

Patologie sistemiche

Sono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti trattati con clozapina da solo o in associazione con litio o altre sostanze attive sul SNC.

Sono state segnalate reazioni acute dovute all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

La tabella sottostante (Tabella 4) riassume le reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici.

Tabella 4: stima di frequenza degli eventi avversi correlati al trattamento derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici

Le reazioni avverse sono suddivise per frequenza, utilizzando i seguenti parametri: molto comune(≥1/10), comune (da ≥1/100, a <1/10), non comune (da ≥1/1.000, a <1/100), raro (da ≥1/10.000, a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere stimato in base ai dati disponibili).

Indagini
Raro: Aumento della CPK
Patologie cardiache
Molto comune: Tachicardia
Comune: Alterazioni elettrocardiografiche
Raro: Collasso circolatorio, aritmia, miocardite, pericardite/versamento pericardico
Molto raro: Cardiomiopatia, arresto cardiaco
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Leucopenia/diminuzione della conta leucocitaria/ neutropenia, eosinofilia, leucocitosi
Non comune: Agranulocitosi
Raro: Anemia
Molto raro: Trombocitopenia, trombocitemia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Sonnolenza/sedazione, capogiri
Comune: Visione offuscata, cefalea, tremori, rigidità, acatisia, sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche/convulsioni/ spasmi mioclonici
Raro: Confusione, delirium
Molto raro: Discinesia tardiva
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinali
Raro: Aspirazione del cibo ingerito
Molto raro: Depressione respiratoria/blocco respiratorio
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Stipsi, ipersalivazione
Comune: Nausea, vomito, anoressia, secchezza delle fauci
Raro: Disfagia
Molto raro: Ingrossamento della ghiandola parotide, occlusione intestinale/ileo paralitico/formazione di fecalomi
Non noto: Megacolon, infarto intestinale, perforazione intestinale
Patologie renali e urinarie
Comune: Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria
Molto raro: Nefrite interstiziale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro: Reazioni cutanee
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: Aumento di peso
Raro: Alterazione della tolleranza al glucosio e diabete mellito
Molto raro: Chetoacidosi, coma iperosmolare, iperglicemia grave ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia
Patologie vascolari
Comune: Ipertensione, ipotensione posturale, sincope
Raro: Tromboembolia
Patologie sistemiche
Comune: Stanchezza, febbre, ipertermia benigna, disturbi della regolazione della temperatura/sudorazione
Non comune: Sindrome neurolettica maligna
Molto raro: Morte improvvisa senza causa apparente
Patologie epatobiliari
Comune: Enzimi epatici elevati
Raro: Epatite, ittero colestatico, pancreatite
Molto raro: Necrosi epatica fulminante
Patologie dell’apparato riproduttivo
Molto raro: Priapismo
Disturbi psichiatrici
Raro: Incapacità a riposare, agitazione
Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali
Non noto: Sindrome da astinenza neonatale, (Vedi sezione 4.6)
Sono stati osservati eventi molti rari di prolungamento dell’intervallo QT che possono essere associati a torsioni di punta sebbene non vi sia una relazione causale conclusiva con l’uso di questo medicinale.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

I casi di sovradosaggio acuto di clozapina, intenzionale o accidentale, dei quali è noto l’esito, hanno evidenziato una mortalità del 12% circa. La maggior parte dei casi mortali erano associati a insufficienza cardiaca o a polmonite da aspirazione e si sono verificati a dosi superiori a 2.000 mg. Sono stati segnalati casi di pazienti che si sono ripresi dopo una overdose superiore a 10.000 mg. Tuttavia, in alcuni soggetti adulti, soprattutto in quelli non precedentemente esposti a clozapina, l’ingestione di basse dosi pari a 400 mg ha provocato situazioni comatose con pericolo di vita e, in un caso, la morte. Nei bambini piccoli, l’assunzione di dosi comprese tra 50 e 200 mg ha portato a grave sedazione o coma, senza esiti letali.

Segni e sintomi

Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, confusione, allucinazioni, agitazione, delirium, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, visione offuscata, termolabilità; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmie cardiache; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria.

Trattamento

Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo entro le prime 6 ore dall’ingestione del farmaco. La dialisi peritoneale e l’emodialisi non si sono rivelate efficaci. Trattamento sintomatico sotto monitoraggio continuo della funzionalità cardiaca, della respirazione, degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base. L’uso di adrenalina deve essere evitato nel trattamento dell’ipotensione in quanto esiste la possibilità di un effetto paradosso dell’adrenalina.

È necessaria una stretta sorveglianza medica per almeno 5 giorni, per la possibilità di insorgenza di reazioni tardive.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: antipsicotico (Codice ATC: N05AH02)

Clozapina ha dimostrato di essere un antipsicotico diverso dagli antipsicotici classici.

Negli esperimenti farmacologici, il composto non induce catalessia né inibisce il comportamento stereotipato indotto da apomorfina o anfetamina. Ha solo una debole attività di blocco dei recettori dopaminergici D1, D2, D3 e D5, ma mostra elevata potenza per il recettore D4, in aggiunta a potenti effetti anti-α-adrenergici, anticolinergici, antistaminici e di inibizione della reazione eccitatoria. Il composto ha inoltre mostrato di possedere proprietà antiserotoninergiche.

Clinicamente clozapina produce un rapido e marcato effetto sedativo ed esercita effetti antipsicotici in pazienti schizofrenici resistenti ad altri trattamenti farmacologici. In questi casi, clozapina si è dimostrata efficace nel ridurre sia i sintomi positivi sia i sintomi negativi della malattia schizofrenica, principalmente in studi clinici di breve durata. In uno studio clinico in aperto condotto su 319 pazienti resistenti al trattamento e trattati per 12 mesi, si è osservato un miglioramento clinicamente significativo nel 37% dei pazienti entro la prima settimana di trattamento, e in un ulteriore 44% entro la fine dei 12 mesi. Il miglioramento è stato definito come riduzione del 20% circa dal basale nella scala di valutazione Brief Psychiatric Rating Scale Score. &EGRAVE; stato inoltre descritto un miglioramento di alcuni aspetti delle disfunzioni cognitive.

Rispetto ai classici antipsicotici, clozapina produce meno reazioni extrapiramidali maggiori quali distonia acuta, effetti indesiderati di tipo parkinsoniano e acatisia. Al contrario degli antipsicotici classici, clozapina provoca un aumento scarso o nullo di prolattina, evitando così eventi avversi quali per esempio ginecomastia, amenorrea, galattorrea e impotenza.

Una reazione avversa potenzialmente seria causata dal trattamento con clozapina è l’insorgenza di granulocitopenia e agranulocitosi, la cui incidenza è stimata rispettivamente intorno al 3% e allo 0,7%. Pertanto l’uso di clozapina deve essere limitato ai pazienti schizofrenici resistenti al trattamento o ai pazienti che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1), e che possono essere sottoposti a regolari esami ematologici (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

L’assorbimento di clozapina somministrato per via orale è del 90-95%; la velocità e l’entità dell’assorbimento non sono influenzate dall’assunzione di cibo.

Clozapina è soggetto ad un moderato metabolismo di primo passaggio, che comporta una biodisponibilità assoluta del 50-60%. Allo stato stazionario, con due somministrazioni/die, il picco ematico si manifesta in media dopo 2,1 ore (range: 0,4-4,2 ore) e il volume di distribuzione è di 1,6 l/kg. Clozapina si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche. La sua eliminazione è bifasica, con un’emivita terminale media di 12 ore (range: 6-26 ore). Dopo una dose singola di 75 mg l’emivita terminale media è di 7,9 ore; essa aumenta a 14,2 ore quando si raggiunge lo stato stazionario attraverso somministrazioni giornaliere di 75 mg per almeno 7 giorni. Incrementi di dose da 37,5 a 75 e 150 mg in due somministrazioni giornaliere determinano, allo stato stazionario, incrementi lineari dose-proporzionali dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC), del picco e delle concentrazioni plasmatiche minime.

Clozapina è quasi completamente metabolizzato prima dell’escrezione. Dei suoi principali metaboliti solo uno, il demetil metabolita, si è dimostrato attivo. La sua attività farmacologica è simile a quella della clozapina, ma è considerevolmente più debole e di minor durata. Nell’urina e nelle feci si trovano solo tracce di farmaco non modificato, in quanto il 50% circa della dose somministrata è escreta come metaboliti nell’urina, e il 30% nelle feci.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati preclinici non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l’uomo, in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico (per la tossicità riproduttiva, vedere paragrafo 4.6).


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Povidone

Talco

Amido di mais

Lattosio monoidrato

Amido pregelatinizzato


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

5 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Clozapina compresse è confezionata in blister di PVC/PVDC/alluminio.

I blister contengono 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 90,100 e 300 compresse, in astucci di cartone litografato.

Le compresse di Clozapina sono anche disponibili in astucci di cartone litografato contenenti 50 compresse in blister perforati per unità di dose per uso ospedaliero - blister PVC/PVDC/ alluminio.

In aggiunta, Clozapina compresse è anche disponibile in flaconi HDPE contenenti 7, 14, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 90, 100, 250, 300, 500, 1000, 1500 e 2500 compresse, con chiusura a prova di bambino in polipropilene.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo 26/A - Parma


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

AIC n. 035390018/M - 28 compresse da 25 mg

AIC n. 035390020/M - 28 compresse da 50 mg

AIC n. 035390032/M - 28 compresse da 100 mg

AIC n. 035390044/M - 28 compresse da 25 mg in flacone HDPE

AIC n. 035390057/M - 28 compresse da 50 mg in flacone HDPE


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

02/10/2002


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Ottobre 2012


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