Atripla: effetti collaterali e controindicazioni

Atripla: effetti collaterali e controindicazioni

Atripla (Efavirenz + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Fumarato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Atripla è una combinazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Ăˆ indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti di etĂ  pari o superiore ai 18 anni con soppressione virologica a livelli di HIV-1

RNA <50 copie/ml per piĂ¹ di tre mesi con la terapia antiretrovirale di combinazione in corso. I pazienti non devono aver manifestato fallimenti virologici con qualsiasi terapia antiretrovirale precedente e prima dell’inizio del primo regime antiretrovirale non devono essere stati portatori di ceppi virali con mutazioni conferenti resistenza significativa ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in Atripla (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

La dimostrazione dei benefici di Atripla è principalmente basata sui dati a 48 settimane di uno studio clinico nel quale pazienti con soppressione virologica stabile in terapia antiretrovirale di combinazione sono passati al trattamento con Atripla (vedere paragrafo 5.1). Non sono attualmente disponibili dati derivati da studi clinici con Atripla in pazienti non pretrattati o in pazienti intensamente pretrattati.

Non sono disponibili dati che supportino l’uso di Atripla in combinazione con altri antiretrovirali.

Atripla: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, perĂ², anche Atripla ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Atripla, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Atripla: controindicazioni

IpersensibilitĂ  ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Grave compromissione epatica (CPT di classe C) (vedere paragrafo 5.2).

Co-somministrazione con voriconazolo. Efavirenz riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo mentre a sua volta il voriconazolo aumenta, in modo altrettanto significativo, le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. Dal momento che Atripla è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non puĂ² essere modificata (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) per non rischiare la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e la diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

Atripla: effetti collaterali

Sintesi del profilo di sicurezza

La combinazione di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato è stata studiata in 460 pazienti con la compressa di combinazione a dose fissa Atripla (studio AI266073) oppure con i singoli componenti (studio GS-01-934). Le reazioni avverse sono state generalmente analoghe alle reazioni osservate in studi precedenti sui componenti singoli. Le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate ad Atripla nei pazienti trattati per un massimo di 48 settimane nello studio AI266073 sono state disturbi psichiatrici (16%), patologie del sistema nervoso (13%) e patologie gastrointestinali (7%).

Sono state riportate: reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson e l’eritema multiforme; reazioni avverse neuropsichiatriche (come depressione grave, decesso per suicidio, comportamento simil-psicotico, crisi convulsive); eventi epatici gravi; casi di pancreatite e acidosi lattica (talvolta fatali).

Sono anche stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta hanno indotto alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Atripla (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Atripla può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione di Atripla contemporaneamente all’assunzione di cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate nello studio clinico e nell’esperienza post-marketing con Atripla e con i singoli componenti di Atripla nella terapia di combinazione antiretrovirale sono di seguito riportate nella Tabella 2, in base alla classificazione per sistemi e organi, alla frequenza e al(i) componente(i) di Atripla al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Reazioni avverse associate all’uso di Atripla: le reazioni avverse emerse dal trattamento e considerate possibilmente o probabilmente correlate ad Atripla riportate nello studio AI266073 (per 48 settimane; n=203), che non sono state associate a uno dei componenti singoli di Atripla, comprendono:

Comune: – anoressia

Non comune: – secchezza della bocca

• linguaggio incoerente

• aumento dell’appetito

• libido diminuita

• mialgia

Tabella 2: Reazioni avverse associate ad Atripla elencate in base al(i) componente(i) di Atripla al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse

Atripla
Efavirenz Emtricitabina Tenofovir disoproxilfumarato
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comune neutropenia
Non comune anemia1
Disturbi del sistema immunitario:
Comune reazione allergica
Non comune ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune ipofosfatemia2
Comune ipertrigliceridemia3 iperglicemia, ipertrigliceridemia
Non comune ipercolesterolemia3 ipokaliemia2
Raro acidosi lattica
Disturbi psichiatrici:
Comune depressione (grave nell’1,6%)3, ansia3, sogni anormali3, insonnia3 sogni anormali, insonnia
Non comune tentato suicidio3, idea suicida3, psicosi3, mania3, paranoia3, allucinazione3, umore euforico3, labilità affettiva3, stato confusionale3, aggressione3
Raro suicidio riuscito3,4, delirio3,4, nevrosi3,4
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune cefalea capogiri
Comune disturbi cerebellari della coordinazione e dell’equilibrio3, sonnolenza (2,0%)3, cefalea (5,7%)3, alterazione dell’attenzione (3,6%)3, capogiri (8,5%)3 capogiri cefalea
Non comune convulsioni3, amnesia3, pensiero anormale3, atassia3, coordinazione anormale3, agitazione3, tremore
Patologie dell’occhio:
Non comune visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Non comune tinnitus, vertigini
Patologie vascolari:
Non comune rossore
Patologie gastrointestinali:
Molto comune diarrea, nausea diarrea, vomito, nausea
Comune diarrea, vomito, dolore addominale, nausea aumento delle amilasi compresa l’amilasi pancreatica, aumento della lipasi nel siero, vomito, dolore addominale, dispepsia dolore addominale, distensione addominale, flatulenza
Non comune pancreatite pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), aumento della gamma- glutamiltransferasi (GGT) aumento dell’AST e/o aumento dell’ALT nel siero, iperbilirubinemia aumento delle transaminasi
Non comune epatite acuta
Raro insufficienza epatica3,4 steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune rash (moderato-grave, 11,6%, tutti i gradi, 18%)3 rash
Comune prurito rash vescicolobolloso, rash pustoloso, rash maculopapulare, rash, prurito, orticaria, alterazioni della pigmentazione cutanea (aumento della pigmentazione)1
Non comune sindrome di Stevens- Johnson, eritema multiforme3, rash grave (< 1%) angioedema4
Raro dermatite fotoallergica angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune creatinchinasi elevata
Non comune rabdomiolisi2, debolezza muscolare2
Raro osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)2,4, miopatia2
Patologie renali e urinarie:
Non comune aumento della creatinina, proteinuria, tubulopatia renale prossimale inclusa sindrome di Fanconi
Raro insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa la nefrite interstiziale acuta)4, diabete insipido nefrogenico
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune astenia
Comune affaticamento dolore, astenia

1 Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazione della pigmentazione cutanea (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina.

2 Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil fumarato.

3 Per maggiori dettagli vedere paragrafo 4.8 Descrizione di alcune reazioni avverse.

4 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti trattati con efavirenz in studi clinici (n=3.969) oppure esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n=1.563) o esposti a tenofovir disoproxil fumarato durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n=7.319).

Descrizione di alcune reazioni avverse

Rash: negli studi clinici condotti con efavirenz, i rash sono stati, in genere, eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate insorte nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, il rash si è risolto entro un mese senza interrompere la terapia. Atripla può essere somministrato nuovamente ai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa del rash. Si consiglia l’uso di appropriati antistaminici e/o corticosteroidi quando si riprende la terapia con Atripla.

Sintomi psichiatrici: i pazienti con una storia di malattie psichiatriche sembrano essere a rischio maggiore di gravi reazioni avverse a livello psichiatrico, riportate nella colonna di efavirenz della Tabella 2.

Sintomi a carico del sistema nervoso: i sintomi a carico del sistema nervoso sono comuni con efavirenz, uno dei componenti di Atripla. In studi clinici controllati su efavirenz, il 19% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave (gravi 2%) e il 2% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi. I sintomi insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia con efavirenz e in genere terminano dopo le prime 2-4 settimane. Si possono manifestare più di frequente quando Atripla viene assunto durante i pasti, possibilmente a causa degli aumentati livelli plasmatici di efavirenz (vedere paragrafo 5.2). L’assunzione della dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica con efavirenz: i casi di insufficienza epatica, comprendenti quelli in pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti segnalati nell’esperienza post-marketing, talvolta sono stati caratterizzati da un decorso fulminante, in alcuni casi con progressione al trapianto o al decesso.

Compromissione renale: poiché Atripla può causare danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Sintesi del profilo di sicurezza). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni con didanosina: la co-somministrazione di Atripla e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina e può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse didanosina-correlate (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Parametri metabolici: Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati di sicurezza sufficienti per i bambini di età inferiore a 18 anni. Atripla non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Altre popolazioni speciali

Anziani: Atripla non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni. È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto Atripla deve essere usato con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con compromissione renale: dal momento che tenofovir disoproxil fumarato può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti con compromissione renale lieve trattati con Atripla (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Pazienti coinfetti da HIV/HBV o HCV: nello studio GS-01-934 solo un numero limitato di pazienti era co-infetto con HBV (n=13) o HCV (n=26). Il profilo delle reazioni avverse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in pazienti co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, gli aumenti di AST e ALT si sono verificati più di frequente che nella popolazione generale infetta da HIV.

Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento: nei pazienti affetti da HIV co-infetti con HBV, possono comparire evidenze cliniche e di laboratorio di epatite dopo interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:

Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web: https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Atripla: avvertenze per l’uso

Co-somministrazione con altri medicinali

In quanto medicinale a combinazione fissa, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Atripla non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti efavirenz a meno che non sia necessario per l’adattamento della dose, ad esempio con rifampicina (vedere paragrafo 4.2). A causa delle analogie con emtricitabina, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Atripla non deve essere somministrato con adefovir dipivoxil.

La co-somministrazione di Atripla e didanosina non è raccomandata poichĂ© l’esposizione alla didanosina aumenta significativamente in seguito a co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato, che puĂ² aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina

(vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l’efficacia di Atripla in combinazione con altri antiretrovirali.

L’uso concomitante di estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Passaggio da un regime antiretrovirale contenente PI

I dati attualmente disponibili indicano che nei pazienti con regime antiretrovirale contenente PI, il

passaggio ad Atripla puĂ² comportare una riduzione della risposta alla terapia (vedere paragrafo 5.1). Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rialzi della carica virale e, dal momento che il profilo di sicurezza di efavirenz differisce da quello degli inibitori della proteasi, per le reazioni avverse.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Atripla o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’infezione da HIV, e pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.

Trasmissione dell’HIV

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non puĂ² essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Effetti del cibo

La somministrazione di Atripla con il cibo puĂ² aumentare l’esposizione a efavirenz

(vedere paragrafo 5.2) e portare ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di assumere Atripla a stomaco vuoto, preferibilmente al momento di coricarsi.

Malattia epatica

La farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di Atripla non sono state dimostrate in pazienti con significative patologie epatiche di base (vedere paragrafo 5.2). Atripla è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato in pazienti con moderata compromissione epatica. Poiché efavirenz è metabolizzato principalmente dal sistema del CYP, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di Atripla a pazienti con lieve compromissione epatica. Questi pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per le reazioni avverse legate ad efavirenz, specialmente per quanto riguarda i sintomi a carico del sistema nervoso. A intervalli regolari vanno eseguiti gli esami di laboratorio per la valutazione di malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con una disfunzione epatica preesistente, epatite cronica attiva compresa, mostrano una frequenza piĂ¹ elevata di anomalie della funzionalitĂ  epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) e devono essere controllati in base alla pratica clinica corrente. Nel caso di prove di peggioramento della malattia epatica o di persistente aumento delle transaminasi sieriche che superi di 5 volte i limiti superiori della norma, il beneficio del proseguimento della terapia con Atripla deve essere valutato alla luce del rischio potenziale di una tossicitĂ  epatica significativa. In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Inoltre, si raccomanda il controllo degli enzimi epatici nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicitĂ  epatica.

Eventi epatici

I casi post-marketing segnalati di insufficienza epatica hanno anche riguardato pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti (vedere paragrafo 4.8). In tutti i pazienti, indipendentemente dalla preesistenza di disfunzione epatica o di altri fattori di rischio, deve essere preso in considerazione il controllo degli enzimi epatici.

Pazienti con HIV e co-infezione con virus dell’epatite B (HBV) o C (HCV)

I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con CART presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell’infezione da HIV in pazienti co-infetti da HBV.

In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

La sicurezza e l’efficacia di Atripla non sono state studiate per il trattamento dell’infezione cronica da HBV. Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in combinazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1). La limitata esperienza clinica suggerisce che emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato abbiano un’attività anti-HBV quando

usati in combinazione nella terapia antiretrovirale di combinazione per controllare l’infezione da HIV. Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Atripla puĂ² essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti co-infetti da HIV e HBV che hanno interrotto la

somministrazione di Atripla, devono essere tenuti sotto stretto controllo, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno quattro mesi dopo l’interruzione del trattamento con Atripla. Se appropriato, puĂ² essere giustificata la ripresa della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento puĂ² condurre a scompenso epatico.

Sintomi psichiatrici

Nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse a livello psichiatrico. Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di tipo psichiatrico. In particolare, la depressione grave è stata piĂ¹ comune nei pazienti con una storia di depressione. Sono stati anche segnalati casi post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento psicotico. I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o ideazione suicidaria, devono contattare immediatamente il medico per valutare la possibilitĂ  che questi sintomi siano correlati all’uso di efavirenz e, in questo caso, stabilire se il rischio di continuare la terapia sia maggiore rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8).

Sintomi a carico del sistema nervoso

In studi clinici su pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati frequentemente riportati effetti indesiderati comprendenti tra l’altro: capogiri, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni anomali. La comparsa di capogiri è stata osservata anche in studi clinici condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. La comparsa di cefalea è stata osservata in studi clinici con emtricitabina (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso associati a efavirenz in genere iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente terminano dopo le prime 2-4 settimane. I pazienti devono essere informati che se questi sintomi comunemente riscontrati dovessero presentarsi è probabile che aumentino con il proseguimento della terapia e che non sono predittivi di una successiva comparsa di altri sintomi psichiatrici meno frequenti.

Crisi convulsive

Nei pazienti trattati con efavirenz sono state osservate convulsioni, in genere in soggetti che già presentavano una storia pregressa di crisi convulsive. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio d’interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna usare cautela con tutti i pazienti con storia di crisi convulsive.

Compromissione renale

Atripla non è raccomandato in pazienti con moderata o grave compromissione renale (clearance della creatinina < 50 ml/min). Un adattamento della dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato è richiesto in pazienti con compromissione renale moderata o grave, adattamento che non puĂ² essere ottenuto con le compresse della combinazione (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). L’uso di Atripla deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Se l’uso concomitante di Atripla e di agenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleukina-2) è inevitabile, la funzionalitĂ  renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5).

Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se Atripla viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.

Con l’impiego di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di misurare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Atripla e di monitorare la funzionalitĂ  renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. In pazienti a rischio di disfunzione renale o con una storia di disfunzione renale è necessario un monitoraggio piĂ¹ frequente della funzionalitĂ  renale.

Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o se la clearance della creatinina risulta < 50 ml/min in un paziente che assume Atripla, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro

una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio nel sangue, di potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatìa prossìmale). PoichĂ© Atripla è un medicinale di combinazione e poichĂ© l’intervallo di dosaggio dei singoli componenti non puĂ² essere modificato, il trattamento con Atripla deve essere interrotto nei pazienti con valori confermati di clearance della creatinina < 50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl

(0,32 mmol/l). L’interruzione del trattamento con Atripla deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia per uno dei componenti di Atripla, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento di dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Effetti sulle ossa

In uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densitĂ  minerale ossea nell’anca e nella colonna vertebrale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della densitĂ  minerale ossea nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-marker ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato alla 144a settimana. Le diminuzioni della densitĂ  minerale ossea nell’anca sono state significativamente piĂ¹ elevate in questo gruppo fino alla

96a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.

Reazioni cutanee

In associazione ai singoli componenti di Atripla, sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati. I rash associati ai componenti di efavirenz scompaiono solitamente durante il proseguimento della terapia. Per renderli piĂ¹ tollerabili e accelerarne la risoluzione, si puĂ² far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. In meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz sono stati segnalati rash grave associato a vescicole, desquamazione umida o ulcerazione (vedere paragrafo 4.8). L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa. La terapia con Atripla deve essere sospesa in pazienti con rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre. La casistica di pazienti trattati con efavirenz che abbiano in precedenza interrotto

altri antiretrovirali della classe degli NNRTI è limitata. Atripla non è raccomandato nei pazienti che hanno manifestato una reazione cutanea potenzialmente fatale (ad es. sindrome di Stevens-Johnson) durante l’assunzione di un NNRTI.

Lipodistrofia

La CART è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. Ăˆ stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’etĂ  avanzata, e fattori legati al medicinale, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e delle alterazioni metaboliche associate. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno.

Le alterazioni del metabolismo lipidico devono essere trattate in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Disfunzione mitocondriale

Ăˆ stato dimostrato, sia in vivo che in vitro, che analoghi nucleosidici e nucleotidici causano livelli variabili di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti ad analoghi nucleosidici, in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati come episodi tardivi alcune alterazioni neurologiche (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se le alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche se HIV negativo, deve essere eseguito un follow up clinico e di laboratorio e, nel caso di segni o sintomi rilevanti, un esame completo per rilevare possibili disfunzioni mitocondriali. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della CART, puĂ² insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciĂ² sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è piĂ¹ variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un piĂ¹ elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigiditĂ  alle articolazioni, o difficoltĂ  nel movimento.

Pazienti con HIV-1 che presentano mutazioni

Atripla deve essere evitato in pazienti che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R, M184V/I o K103N (vedere paragrafì 4.1 e 5.1).

Persone anziane

Atripla non è stato studiato nei pazienti di etĂ  superiore a 65 anni. Ăˆ piĂ¹ probabile che le persone anziane abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto Atripla deve essere usato con cautela nel trattamento di queste persone (vedere paragrafo 4.2).

Eccipienti

Questo medicinale contiene 1 mmol (23,6 mg) di sodio per dose, fattore da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalitĂ  renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

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Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco