Avastin: effetti collaterali e controindicazioni

Avastin: effetti collaterali e controindicazioni

Avastin 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Bevacizumab) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Bevacizumab in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon e del retto.

Bevacizumab in associazione con paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico. Per ulteriori informazioni relative allo stato del recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2) fare riferimento al paragrafo 5.1.

Bevacizumab in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, per cui una terapia con altri regimi chemioterapici, inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non è considerata appropriata. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento adiuvante a base di taxani o antracicline nei 12 mesi precedenti, non devono ricevere il trattamento con Avastin in associazione con capecitabina. Per ulteriori informazioni relative allo stato di HER2, fare riferimento al paragrafo 5.1.

Bevacizumab, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o ricorrente, con istologia a predominanza non squamocellulare.

Bevacizumab, in associazione con erlotinib, è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamocellulare, avanzato non resecabile, metastatico o ricorrente, con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (vedere paragrafo 5.1).

Bevacizumab in associazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico.

Bevacizumab, in associazione con carboplatino e paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea del carcinoma ovarico epiteliale, del carcinoma alle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato (stadio III B, III C e IV, secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO)) in pazienti adulte (vedere paragrafo 5.1).

Bevacizumab, in associazione con carboplatino e gemcitabina o in combinazione con carboplatino e paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulte con prima recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-sensibili che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) o altri agenti mirati al recettore VEGF.

Bevacizumab in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata è indicato per il trattamento di pazienti adulte con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistenti che hanno ricevuto non più di due precedenti regimi chemioterapici e che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) o altri agenti mirati al recettore VEGF (vedere paragrafo 5.1).

Bevacizumab, in associazione con paclitaxel e cisplatino o, in alternativa, a paclitaxel e topotecan in donne che non possono essere sottoposte a terapia a base di platino, è indicato per il trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (vedere paragrafo 5.1).

Come tutti i farmaci, però, anche Avastin 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Avastin 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Avastin 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità ai prodotti derivati da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o ad altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati.

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Avastin 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza globale di Avastin si basa sui dati raccolti nel corso di studi clinici effettuati su oltre 5.400 pazienti affetti da diversi tumori, trattati soprattutto con Avastin in associazione con chemioterapia.

Le reazioni avverse più gravi sono state le seguenti:

• perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4),

• emorragia, inclusa emorragia polmonare/emottisi, che è più comune nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.4),

• tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse più frequentemente osservate negli studi clinici effettuati su pazienti trattati con Avastin sono state ipertensione, affaticamento o astenia, diarrea e dolore addominale.

L’analisi dei dati di sicurezza clinica indica che l’insorgenza di ipertensione e proteinuria associate alla terapia con Avastin è probabilmente dose-dipendente.

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

Le reazioni avverse elencate in questa sezione ricadono nelle seguenti categorie di frequenza: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a <1/10); non comune (≥ 1/1.000 a <1/100); raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le tabelle 1 e 2 elencano le reazioni avverse associate con l’impiego di Avastin in associazione con diversi regimi chemioterapici in indicazioni multiple.

La tabella 1 presenta tutte le reazioni avverse classificate in base alla frequenza la cui relazione causale con Avastin è stata determinata sulla base di:

• incidenze comparative individuate tra bracci di trattamento di studi clinici (con una differenza di almeno il 10% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di Grado 1-5 secondo l’NCI-CTCAE o una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE),

• studi di sicurezza post-autorizzazione,

• segnalazione spontanea,

• studi epidemiologici/non interventistici od osservazionali,

• o mediante una valutazione dei singoli casi.

Le reazioni avverse post-commercializzazione sono incluse sia nella tabella 1 che nella tabella 2, se applicabile. Informazioni dettagliate su queste reazioni post-commercializzazione sono riportate nella tabella 3.

Le reazioni avverse sono inserite nell’appropriata categoria di frequenza delle tabelle sottostanti in base all’incidenza più elevata osservata in qualsiasi indicazione.

Entro ciascuna categoria di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Alcune delle reazioni avverse sono reazioni comunemente osservate con la chemioterapia; tuttavia Avastin può esacerbare queste reazioni quando associato ad agenti chemioterapici. Esempi includono la sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare con doxorubicina liposomiale pegilata o capecitabina, la neuropatia periferica sensoriale con paclitaxel o oxaliplatino, disturbi alle unghie o alopecia con paclitaxel, e paronichia con erlotinib.

Tabella 1 Reazioni avverse classificate in base alla frequenza

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Raro	Molto raro	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni		Sepsi, Ascesso^b,d, Cellulite, Infezione, Infezione del tratto urinario	Fascite necrotizzante^a
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia febbrile, Leucopenia, Neutropenia^b, Trombocitopenia	Anemia, Linfocitopenia
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità, Reazioni all’infusione^a,b,d
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia	Disidratazione
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica^b, Disartria, Cefalea, Disgeusia	Accidente cerebrovascolare, Sincope, Sonnolenza	Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile^a,b,d	Encefalopatia ipertensiva^a
Patologie dell’occhio	Disturbi oculari, Iperlacrimazione
Patologie cardiache		Insufficienza cardiaca congestizia^b,d, Tachicardia sopraventricolare
Patologie vascolari	Ipertensione^b,d, Tromboembolia (venosa)^b,d	Tromboembolia (arteriosa)^b,d, Emorragia^b,d, Trombosi venosa profonda			Microangiopatia trombotica renale^a,b
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, Rinite	Emorragia polmonare/ Emottisi^b,d, Embolia polmonare, Epistassi, Ipossia, Disfonia^a			Ipertensione polmonare^a, Perforazione del setto nasale^a
Patologie gastrointestinali	Emorragia rettale, Stomatite, Costipazione, Diarrea, Nausea, Vomito, Dolore addominale	Perforazione gastrointestinale^b,d Perforazione intestinale, Ileo, Ostruzione intestinale, Fistole retto-vaginali^d,e, Disturbo gastrointestinale, Proctalgia			Ulcera gastrointestinale^a
Patologie epatobiliari					Perforazione della colecisti ^a,b
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Complicazioni nella guarigione delle ferite^b,d, Dermatite esfoliativa, Secchezza cutanea, Discolorazione della pelle	Eritrodisestesia palmo-plantare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Fistola^b,d Mialgia, Debolezza muscolare, Dolore alla schiena			Osteonecrosi della mandibola^a,b Osteonecrosi non mandibolare^a,f
Patologie renali e urinarie	Proteinuria^b,d
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella	Insufficienza ovarica^b,c,d	Dolore pelvico
Patologia congenita, familiare e genetica					Anomalie fetali^a,b
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, Spossatezza, Piressia, Dolore, Infiammazione delle mucose	Letargia
Esami diagnostici	Calo ponderale

Quando gli eventi sono stati riscontrati in studi clinici come reazioni avverse al farmaco sia di qualsiasi grado sia di grado 3-5, è stata riportata la più alta frequenza osservata nei pazienti. I dati non sono aggiustati in base alla diversa durata del trattamento.

^aPer ulteriori informazioni fare riferimento alla tabella 3 “Reazioni avverse segnalate dopo la commercializzazione”.

^bI termini rappresentano un insieme di eventi che descrivono un concetto medico piuttosto che una singola condizione oppure i termini preferiti MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities, dizionario medico per le attività di regolamentazione). Questo gruppo di termini medici può implicare la medesima patofisiologia sottostante (ad es. le reazioni tromboemboliche arteriose includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).

^cIn base ad un sottostudio condotto su 295 pazienti dello studio NSABP C-08.

^dPer ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo seguente “Ulteriori informazioni su specifiche reazioni avverse gravi”.

^eLe fistole retto-vaginali sono le fistole più comuni tra le fistole vagino-GI.

^fOsservato solo in una popolazione pediatrica

Tabella 2 Reazioni avverse severe classificate in base alla frequenza

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni		Sepsi, Cellulite, Ascesso^a,b, Infezione, Infezione del tratto urinario	Fascite necrotizzante^c
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia febbrile, Leucopenia, Neutropenia^a, Trombocitopenia	Anemia, Linfocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità, Reazioni all’infusione^a,b,c
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Disidratazione
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica^a	Accidente cerebrovascolare, Sincope, Sonnolenza, Cefalea	Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile ^a,b,c Encefalopatia ipertensiva^c
Patologie cardiache		Insufficienza cardiaca congestizia^a,b, Tachicardia sopraventricolare
Patologie vascolari	Ipertensione^a,b,	Tromboembolia arteriosa^a,b, Emorragia^a,b, Tromboembolia (venosa)^a,b, Trombosi venosa profonda	Microangiopatia trombotica renale^b,c
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Emorragia polmonare/ Emottisi^a,b, Embolia polmonare, Epistassi, Dispnea, Ipossia	Ipertensione polmonare^c, Perforazione del setto nasale^c
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Nausea, Vomito, Dolore addominale	Perforazione intestinale, Ileo, Ostruzione intestinale, Fistole retto-vaginali^c,d, Disturbi gastrointestinali, Stomatite, Proctalgia	Perforazione gastrointestinale^a,b, Ulcera gastrointestinale^c, Emorragia rettale
Patologie epatobiliari			Perforazione della colecisti ^b,c
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Complicazioni nella guarigione delle ferite^,a,b, Eritrodisestesia palmo-plantare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Fistola^a,b, Mialgia, Artralgia, Debolezza muscolare, Dolore alla schiena	Osteonecrosi della mandibola/mascella^b,c
Patologie renali e urinarie		Proteinuria^a,b,
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella		Dolore pelvico	Insufficienza ovarica^a,b
Patologia congenita, familiare e genetica			Anomalie fetali^a,c
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, Affaticamento	Dolore, Letargia, Infiammazione delle mucose

La tabella 2 indica la frequenza delle reazioni avverse severe. Le reazioni severe sono definite come eventi avversi con una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo in studi clinici per le reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE. La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse che secondo il Titolare AIC sono considerate clinicamente significative o severe. Tali reazioni avverse clinicamente significative sono state riportate in studi clinici, ma le reazioni di Grado 3-5 non hanno raggiunto la soglia di una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo. La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse clinicamente significative osservate solo nella fase post-commercializzazione, quindi la frequenza e il grado secondo l’NCI-CTCAE non sono noti. Perciò tali reazioni clinicamente significative sono state inserite nella tabella 2 all’interno della colonna che riporta il titolo “Frequenza non nota”.

^aI termini rappresentano un insieme di eventi che descrivono un concetto medico piuttosto che una singola condizione oppure i termini preferiti MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities, dizionario medico per le attività di regolamentazione). Questo gruppo di termini medici può implicare la medesima patofisiologia sottostante (ad es. le reazioni tromboemboliche arteriose includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).

^bPer ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo seguente “Ulteriori informazioni su specifiche reazioni avverse gravi”.

^cPer ulteriori informazioni fare riferimento alla tabella 3 “Reazioni avverse segnalate dopo la commercializzazione”

^dLe fistole retto-vaginali sono le fistole più comuni tra le fistole vagino-GI.

Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi

Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI) (vedere paragrafo 4.4)

La terapia con Avastin è stata associata a gravi episodi di perforazione gastrointestinale.

Perforazioni gastrointestinali sono state riportate negli studi clinici con un’incidenza inferiore all’1% nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e non-squamoso, fino al 1,3% nei pazienti con carcinoma mammario metastatico, fino al 2,0% nei pazienti con carcinoma renale metastatico o nelle pazienti con carcinoma ovarico sottoposte a trattamento in prima linea e fino al 2,7% (compresi fistola gastrointestinale e ascesso) nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono state segnalate perforazioni GI (di ogni grado) nel 3,2% delle pazienti, tutte precedentemente sottoposte a irradiazione pelvica.

La tipologia e la severità con cui si sono manifestati questi eventi sono state varie: dalla presenza di aria libera rilevata mediante radiografia addominale diretta, risoltasi senza alcun trattamento, alla perforazione intestinale con ascesso addominale ed esito fatale. In alcuni casi era presente una sottostante infiammazione addominale dovuta a ulcera gastrica, necrosi tumorale, diverticolite o colite associata alla chemioterapia.

Circa un terzo dei casi gravi di perforazione gastrointestinale ha avuto esito fatale. Tale dato rappresenta lo 0,2%-1% di tutti i pazienti trattati con Avastin.

Negli studi clinici condotti con Avastin sono state segnalate fistole gastrointestinali (di ogni grado) con un’incidenza massima del 2% nei pazienti affetti da carcinoma ovarico e carcinoma metastatico colorettale. Tali fistole sono state tuttavia segnalate meno comunemente nei pazienti affetti da altre forme tumorali.

Fistole vagino-gastrointestinali nello studio GOG-0240

In uno studio condotto su pazienti con carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico, l’incidenza di fistole vagino-GI è risultata pari all’8,3% nelle pazienti trattate con Avastin e allo 0,9% nelle pazienti del braccio di controllo, tutte precedentemente sottoposte a irradiazione pelvica. La frequenza di fistole vagino-gastrointestinali nel gruppo trattato con Avastin + chemioterapia è stata più alta nelle pazienti con recidiva in zone precedentemente sottoposte ad irradiazione (16,7%) rispetto alle pazienti con recidiva in zone non sottoposte a precedente irradiazione (3,6%). Le corrispondenti frequenze nel gruppo di controllo trattato solo con chemioterapia sono state rispettivamente di 1,1% vs. 0,8%.Le pazienti che sviluppano fistole vagino-GI possono inoltre manifestare occlusione intestinale e necessitare di intervento chirurgico e confezionamento di stomie.

Fistole non GI (vedere paragrafo 4.4)

La terapia con Avastin è stata associata a gravi episodi di fistole, alcuni dei quali ad esito fatale.

In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (GOG-240), sono state segnalate fistole non gastrointestinali a carico di vagina, vescica o apparato genitale femminile nell’1,8% delle pazienti trattate con Avastin e nell’1,4% delle pazienti del braccio di controllo.

Manifestazioni non comuni (≥ 0,1% – < 1%) di fistole interessanti aree del corpo diverse dal tratto gastrointestinale (ad esempio fistole broncopleuriche e biliari) sono state osservate nelle varie indicazioni. Sono state riportate fistole anche nell’esperienza post-commercializzazione.

Le reazioni sono state riportate in vari momenti nel corso della terapia, variando da una settimana a più di 1 anno dall’inizio del trattamento con Avastin, con la maggior parte delle reazioni verificatisi entro i primi 6 mesi di terapia.

Processo di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4.4)

Poiché la terapia con Avastin può influire negativamente sul processo di cicatrizzazione, i pazienti sottoposti a chirurgia maggiore nei 28 giorni precedenti sono stati esclusi dagli studi di fase III.

Negli studi clinici sul carcinoma metastatico del colon o del retto, non si è evidenziato un rischio maggiore di emorragia postoperatoria o di complicanze nel processo di cicatrizzazione in pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico maggiore 28 – 60 giorni prima dell’inizio della terapia con Avastin. Un’aumentata incidenza di emorragia postoperatoria o di complicanze nel processo di cicatrizzazione verificatisi entro 60 giorni da un intervento chirurgico maggiore è stata osservata nei pazienti trattati con Avastin al momento dell’intervento chirurgico. L’incidenza variava tra il 10% (4/40) e il 20% (3/15).

Sono state riportate gravi complicazioni nella guarigione delle ferite, comprese le complicanze anastomotiche, alcune delle quali hanno avuto esito fatale.

Negli studi sul carcinoma mammario metastatico o localmente ricorrente, complicazioni del processo di cicatrizzazione di Grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino all’1,1% dei pazienti trattati con Avastin rispetto a una percentuale fino allo 0,9% dei pazienti dei bracci di controllo (NCI-CTCAE v.3).

Negli studi clinici sul carcinoma all’ovaio complicazioni del processo di cicatrizzazione di Grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino all’1,2% delle pazienti del braccio trattato con bevacizumab vs. lo 0,1% del braccio di controllo (NCI-CTCAE v.3).

Ipertensione (vedere paragrafo 4.4)

Negli studi clinici, fatta salva la sperimentazione JO25567, l’incidenza complessiva dell’ ipertensione (di tutti i gradi) è stata al massimo del 42,1% nei bracci trattati con Avastin rispetto a un massimo del 14% nei bracci di controllo.L’incidenza complessiva dell’ipertensione di Grado 3 e 4 secondo i criteri NCI-CTC è stata dello 0,4%-17,9% neipazienti trattati con Avastin. L’ipertensione di Grado 4 (crisi ipertensiva) si è manifestata in un massimo dell’1,0% dei pazienti trattati con Avastin e chemioterapia rispetto ad un massimo di 0,2% dei pazienti trattati con la stessa chemioterapia da sola.

Nello studio JO25567 è stata osservata ipertensione di tutti i gradi nel 77,3% dei pazienti trattati con Avastin in associazione con erlotinib in prima linea per il NSCLC non squamocellulare con mutazioni attivanti dell’EGFR, contro il 14,3% dei soggetti a cui è stato somministrato erlotinib in monoterapia. È stata riscontrata ipertensione di Grado 3 nel 60% dei pazienti trattati con Avastin in associazione con erlotinib rispetto all’11,7% dei soggetti a cui è stato somministrato erlotinib in monoterapia. Non sono stati osservati eventi ipertensivi di Grado 4 o 5.

Generalmente l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con antipertensivi orali, quali inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, diuretici e calcio-antagonisti. Tale evento ha determinato in rari casi l’interruzione del trattamento con Avastin o il ricovero.

Sono stati riportati casi molto rari di encefalopatia ipertensiva, alcuni dei quali sono stati fatali.

Il rischio di ipertensione associata alla terapia con Avastin non è risultato correlato alle caratteristiche basali dei pazienti, alla patologia sottostante o alle terapie concomitanti.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile – (PRES) (vedere paragrafo 4.4)

In rari casi, durante il trattamento di pazienti con Avastin, sono stati riportati segni e sintomi correlati con PRES, una rara malattia neurologica. Le manifestazioni possono includere convulsioni, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. La manifestazione clinica di PRES è spesso aspecifica quindi la diagnosi di PRES richiede conferma mediante immagini del cervello, preferibilmente Risonanza Magnetica (RM).

Nei pazienti con sospetto di PRES, è raccomandato il riconoscimento precoce dei sintomi specifici ed il loro trattamento incluso il controllo dell’ipertensione (se associata a severa ipertensione non controllata), oltre all’interruzione della terapia con bevacizumab. I sintomi di solito si risolvono o migliorano entro qualche giorno dall’interruzione del trattamento, anche se alcuni pazienti hanno sperimentato qualche sequele neurologica. La sicurezza associata alla ripresa della terapia con Avastin in pazienti che hanno precedentemente manifestato PRES non è nota.

Sono stati riportati otto casi di PRES tra tutti gli studi clinici. Due casi su otto non hanno avuto conferma radiologica tramite RM.

Proteinuria (vedere paragrafo 4.4)

Negli studi clinici la proteinuria è stata riscontrata in una percentuale tra lo 0,7% e il 54,7% dei pazienti trattati con Avastin.

La proteinuria si è manifestata con una severità che ha oscillato da una proteinuria clinicamente asintomatica, transitoria e in tracce, ad una sindrome nefrosica; nella maggior parte dei casi si è trattato di proteinuria di Grado 1 (NCI-CTCAE v.3). La proteinuria di Grado 3 è stata riportata fino all’8,1% dei pazienti trattati. La proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata fino all’1,4% dei pazienti trattati. Si raccomanda di controllare la proteinuria prima di iniziare una terapia con Avastin. In molti studi clinici, livelli di proteinuria ≥ 2 g/24 h hanno portato alla sospensione di Avastin fino all’abbassamento del livello al di sotto di 2 g/24 h.

Emorragia (vedere paragrafo 4.4)

Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza globale delle reazioni emorragiche di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE v.3 è variata dallo 0,4% al 6,9%, in pazienti trattati con Avastin rispetto a un massimo del 4,5% dei pazienti nel gruppo di controllo con chemioterapia.

In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono state segnalate reazioni emorragiche di grado 3-5 nell’8,3% massimo delle pazienti trattate con Avastin in associazione con paclitaxel e topotecan contro il 4,6% massimo delle pazienti trattate con paclitaxel e topotecan.

Le reazioni emorragiche osservate negli studi clinici sono state prevalentemente emorragia associata al tumore (vedere sotto) ed emorragia mucocutanea minore (ad esempio epistassi).

Emorragia associata al tumore (vedere paragrafo 4.4)

Emorragia polmonare/emottisi massiva o importante è stata osservata principalmente in studi su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). I possibili fattori di rischio comprendono: istologia a cellule squamose, trattamento con sostanze antireumatiche/antinfiammatorie, trattamento con anticoagulanti, precedente radioterapia, terapia con Avastin, anamnesi positiva per aterosclerosi, localizzazione centrale del tumore e cavitazione del tumore prima o durante la terapia. Le uniche variabili che hanno dimostrato correlazioni statisticamente significative con il sanguinamento sono state la terapia con Avastin e l’istologia a cellule squamose. I pazienti con NSCLC con confermata istologia a cellule squamose o mista con predominanza di cellule squamose sono stati esclusi dagli studi successivi di fase III, mentre sono stati inclusi i pazienti con istologia tumorale sconosciuta.

Nei pazienti con NSCLC, con l’esclusione di quelli con istologia a predominanza squamocellulare, sono state rilevate reazioni di tutti i Gradi, con una frequenza fino al 9,3% quando trattati con Avastin e chemioterapia, rispetto a un massimo del 5% dei pazienti trattati con sola chemioterapia. Reazioni di Grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino al 2,3% dei pazienti trattati con Avastin e chemioterapia rispetto a < 1% con sola chemioterapia (NCI-CTCAE v.3). L’emorragia/emottisi polmonare importante o massiva può verificarsi improvvisamente e fino a due terzi delle emorragie polmonari gravi hanno avuto esito fatale.

Emorragie gastrointestinali, inclusi sanguinamento rettale e melena sono stati riportati in pazienti con carcinoma colorettale e sono state valutate come emorragie associate al tumore.

Emorragia associata al tumore è stata raramente riportata anche in tumori di altro tipo e di altra localizzazione, inclusi casi di emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti con metastasi a livello del SNC (vedere paragrafo 4.4).

L’incidenza di emorragie a livello del SNC in pazienti con metastasi non pretrattate del SNC e che ricevono bevacizumab non è stata valutata prospetticamente in studi clinici randomizzati. In un’analisi retrospettiva esplorativa dei dati di 13 studi randomizzati completati in pazienti con diverse tipologie di tumore, 3 pazienti su 91 (3,3%) con metastasi cerebrali hanno avuto emorragie del SNC (tutte di Grado 4) quando trattati con bevacizumab, rispetto ad 1 caso (di Grado 5) su 96 pazienti (1%) che non erano stati esposti a bevacizumab. In due studi successivi in pazienti con metastasi cerebrali pretrattate (che hanno coinvolto circa 800 pazienti), un caso di emorragia a livello del SNC di Grado 2 si è verificato su 83 pazienti trattati con bevacizumab (1,2%) al momento dell’ analisi di sicurezza ad interim (NCI-CTCAE v.3).

In tutti gli studi clinici con Avastin un’emorragia mucocutanea è stata osservata in una percentuale fino al 50% dei pazienti trattati con Avastin. Nella maggior parte dei casi si è trattato di epistassi di Grado 1 secondo l’NCI-CTCAE v.3, di durata inferiore a 5 minuti e risoltasi senza intervento medico e senza la necessità di variare lo schema posologico di Avastin. I dati sulla sicurezza clinica suggeriscono che l’incidenza delle emorragie mucocutanee minori (ad es. epistassi) possa essere dose dipendente.

Sono inoltre stati registrati, meno frequentemente, reazioni di emorragia mucocutanea minore in altri siti; ad esempio sanguinamento gengivale o vaginale.

Tromboembolia (vedere paragrafo 4.4)

Tromboembolia arteriosa: È stata osservata in pazienti trattati con Avastin in tutte le indicazioni un’aumentata incidenza di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi accidenti cerebrovascolari, infarto del miocardio, attacchi ischemici transitori e altre reazioni tromboemboliche arteriose.

Negli studi clinici, l’incidenza globale delle reazioni tromboemboliche arteriose arrivava fino al 3,8% nei bracci contenenti Avastin rispetto ad un massimo del2,1% nei bracci di controllo con chemioterapia. Eventi ad esito fatale sono stati riportati nello 0,8% dei pazienti trattati con Avastin in confronto allo 0,5% dei pazienti trattati con chemioterapia da sola. Accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori) sono stati riportati in un massimo del 2,7% dei pazienti trattati con Avastin in associazione con chemioterapia rispetto a un massimo dello 0,5% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia. L’infarto miocardico è stato registrato in un massimo dell’1,4% dei pazienti trattati con Avastin in associazione con chemioterapia rispetto a un massimo dello 0,7% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.

In uno studio clinico che ha valutato Avastin in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico, AVF2192g, sono stati inclusi pazienti con carcinoma colorettale metastatico che non erano candidati al trattamento con irinotecan. In questo studio le reazioni tromboemboliche arteriose sono state osservate nell’11% (11/100) dei pazienti rispetto al 5,8% (6/104) del gruppo di controllo con la chemioterapia.

Tromboembolia venosa: Negli studi clinici, l’incidenza delle reazioni tromboemboliche venose è stata simile nei pazienti trattati con Avastin in associazione con chemioterapia rispetto a quelli trattati con la chemioterapia di controllo da sola. Le reazioni tromboemboliche venose includono trombosi venosa profonda, embolia polmonare e tromboflebite.

Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza globale delle reazioni tromboemboliche venose è variata dal 2,8% al 17,3% dei pazienti trattati con Avastin in confronto al 3,2%-15,6% dei bracci di controllo.

Reazioni tromboemboliche venose di Grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) sono state riportate fino ad un massimo del 7,8% dei pazienti trattati con chemioterapia più bevacizumab in confronto ad un massimo del 4,9% dei pazienti trattati solo con chemioterapia (nelle diverse indicazioni, ad esclusione del carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico).

In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono stati segnalati eventi tromboembolici venosi di grado 3-5 nel 15,6% massimo delle pazienti trattate con Avastin in associazione con paclitaxel e cisplatino contro il 7,0% massimo delle pazienti trattate con paclitaxel e cisplatino.

I pazienti che hanno manifestato una reazione tromboembolica venosa possono essere a rischio maggiore di recidiva se ricevono Avastin in associazione con chemioterapia rispetto alla chemioterapia da sola.

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC):

Negli studi clinici con Avastin, l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) si è verificata in tutte le indicazioni tumorali studiate sinora, ma si è manifestata principalmente in pazienti con carcinoma mammario metastatico. Nei quattro studi di fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 e AVF3694g) in pazienti con carcinoma mammario metastatico è stata segnalata ICC di Grado 3 (NCI-CTCAE v.3) o superiore con un’incidenza fino al 3,5% dei pazienti trattati con Avastin in associazione a chemioterapia rispetto a un massimo di 0,9% nei bracci di controllo. Per i pazienti inclusi nello studio AVF3694g trattati con antracicline in concomitanza a bevacizumab, l’incidenza di ICC di Grado 3 o superiore per i rispettivi bracci con bevacizumab e di controllo è risultata simile a quella osservata in altri studi condotti sul tumore della mammella metastatico: 2,9% nel braccio trattato con antracicline + bevacizumab e 0% nel braccio trattato con antracicline + placebo. Inoltre, nello studio AVF3694g l’incidenza osservata di ICC di qualunque Grado è stata simile per il braccio trattato con antracicline + Avastin (6,2%) e per il braccio trattato con antracicline + placebo (6,0%).

La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato ICC durante gli studi clinici nel mBC ha mostrato un miglioramento dei sintomi e/o della funzione ventricolare sinistra dopo terapia medica appropriata.

Nella maggioranza degli studi clinici con Avastin, pazienti con pre-esistente ICC di stadio II-IV secondo la NYHA (New York Heart Association) sono stati esclusi e pertanto non sono disponibili informazioni sul rischio di ICC in questa popolazione.

La precedente esposizione alle antracicline e/o precedente radioterapia alla parete toracica possono rappresentare fattori di rischio per lo sviluppo di ICC.

Si è osservato un aumento dell’incidenza di ICC in uno studio clinico condotto su pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B quando trattati con bevacizumab in associazione a una dose cumulativa di doxorubicina superiore a 300 mg/m². Tale studio di fase III aveva l’obiettivo di confrontare rituximab/ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/prednisone (R-CHOP) in associazione a bevacizumab con R-CHOP senza bevacizumab. Mentre l’incidenza di ICC è stata, in entrambi i bracci di studio, superiore a quella precedentemente osservata per la doxorubina, la percentuale è stata superiore nel braccio trattato con R-CHOP e bevacizumab. Questi risultati suggeriscono che si deve considerare un’attenta osservazione clinica con appropriata valutazione cardiologica nei pazienti esposti a dosi cumulative di doxorubicina superiori a 300 mg/m² quando sono in associazione a bevacizumab.

Reazioni di ipersensibilità/reazioni all’infusione (vedere paragrafo 4.4 e Esperienza post-commercializzazione sotto)

In alcuni studi clinici sono state riportate reazioni anafilattiche o tipo anafilattoide più frequenti in pazienti che hanno ricevuto Avastin in associazione a chemioterapia rispetto a quelli con sola chemioterapia. L’incidenza di queste reazioni in alcuni studi clinici con Avastin è comune (fino al 5% dei pazienti trattati con bevacizumab).

Infezioni

In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono state segnalate infezioni di grado 3-5 nel 24% massimo delle pazienti trattate con Avastin in associazione con paclitaxel e topotecan contro il 13% massimo delle pazienti trattate con paclitaxel e topotecan.

Insufficienza ovarica/fertilità (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)

Nello studio di fase III NSABP C-08 con Avastin nel trattamento adiuvante condotto in pazienti affette da carcinoma del colon, l’incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, definita come amenorrea della durata di 3 mesi o più, con livelli ematici di FSH ≥30 mUI/ml e negatività per il test di gravidanza su β-HCG sieriche, è stata analizzata su 295 donne in premenopausa. Nuovi casi di insufficienza ovarica sono stati riportati nel 2,6% delle pazienti trattate con mFOLFOX-6 rispetto al 39% del gruppo di pazienti trattate con mFOLFOX-6 + bevacizumab. Al temine del trattamento con bevacizumab, la funzionalità ovarica è ripresa nell’86,2% delle pazienti valutate. Non sono noti gli effetti a lungo termine di bevacizumab sulla fertilità.

Alterazioni dei parametri di laboratorio

Al trattamento con Avastin possono associarsi una riduzione della conta dei neutrofili e dei leucociti, e presenza di proteine nelle urine.

In tutti gli studi clinici, le seguenti alterazioni di Grado 3 e 4 (NCI-CTCAE v.3) nei parametri di laboratorio si sono manifestate nei pazienti trattati con Avastin con una differenza almeno del 2% rispetto ai corrispondenti gruppi di controllo: iperglicemia, riduzione dell’emoglobina, ipokaliemia, iponatremia, riduzione della conta dei leucociti, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Studi clinici hanno dimostrato che aumenti transitori della creatinina sierica (compresi tra 1,5-1,9 volte rispetto al livello basale), con e senza proteinuria, sono associati all’uso di Avastin. L’ aumento di creatinina sierica osservato non è stato associato ad una maggiore incidenza di manifestazioni cliniche di danno renale nei pazienti trattati con Avastin.

Altre popolazioni speciali

Pazienti anziani

In studi clinici randomizzati, un’età > 65 anni è stata associata ad un aumento del rischio di sviluppare reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi accidenti cerebrovascolari (ACV), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarto del miocardio (IM). Altre reazioni rilevate con frequenza maggiore nei pazienti di età > 65 anni sono state: leucopenia e trombocitopenia di Grado 3-4 (NCI-CTCAE v.3), neutropenia, diarrea, nausea, cefalea e affaticamento di ogni Grado rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con Avastin (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 alla voce Tromboembolia). In uno studio clinico, l’incidenza di ipertensione di Grado ≥ 3 è stata due volte maggiore nei pazienti di età > 65 anni rispetto al gruppo di età più giovane (< 65 anni). In uno studio su pazienti con recidiva di carcinoma ovarico platino-resistente, sono stati riportati alopecia, infiammazione delle mucose, neuropatia sensoriale periferica, proteinuria e ipertensione i quali si sono verificati nel braccio CT + BV con un tasso superiore di almeno il 5% nei pazienti di età ≥ 65 anni trattati con bevacizumab rispetto ai pazienti di età <65 anni trattati con bevacizumab.

Nei pazienti anziani (> 65 anni) trattati con Avastin, non è stata rilevata una maggiore incidenza di altre reazioni, incluse perforazione gastrointestinale, complicanze nel processo di cicatrizzazione, ICC ed emorragia rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con Avastin.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Avastin nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Nello studio BO25041 condotto con Avastin in aggiunta a radioterapia (RT) post-operatoria associata a temozolomide concomitante e adiuvante nei pazienti pediatrici affetti da glioma di alto grado di nuova diagnosi sovratentoriale, infratentoriale, cerebellare o peduncolare, il profilo di sicurezza è risultato paragonabile a quello osservato in altre forme tumorali in adulti trattati con Avastin.

Nello studio BO20924 condotto con Avastin in associazione all’attuale terapia standard sul sarcoma metastatico dei tessuti molli rabdomiosarcoma e non rabdomiosarcoma, il profilo di sicurezza di Avastin nei bambini trattati è risultato sovrapponibile a quello osservato negli adulti a cui è stato somministrato il medesimo medicinale.

L’uso di Avastin non è autorizzato in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Nei report pubblicati in letteratura, sono stati osservati casi di osteonecrosi non mandibolare in pazienti di età inferiore ai 18 anni trattati con Avastin.

Esperienza post-commercializzazione

Tabella 3 Reazioni avverse segnalate dopo la commercializzazione

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni (frequenza)*
Infezioni e Infestazioni	Fascite necrotizzante, di solito determinata da complicazioni nella guarigione delle ferite, perforazione gastrointestinale o formazione di fistole (rara) (vedere anche paragrafo 4.4)
Patologie del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità e reazioni all’infusione (non nota); con le seguenti possibili manifestazioni concomitanti: dispnea/difficoltà respiratoria, vampate/arrossamento/eruzione cutanea, ipotensione o ipertensione, diminuzione della saturazione dell’ossigeno, dolore al torace, rigidità e nausea/vomito (vedere anche paragrafo 4.4 e Reazioni di ipersensibilità/reazioni all’infusione precedente)
Patologie del sistema nervoso	Encefalopatia ipertensiva (molto rara) (vedere anche paragrafo 4.4 e Ipertensione al paragrafo 4.8) Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (rara) (vedere anche paragrafo 4.4)
Patologie vascolari	Microangiopatia trombotica renale, che può manifestarsi clinicamente con proteinuria (non nota) con o senza l’uso concomitante di Sunitinib. Per ulteriori informazioni sulla proteinuria vedere paragrafo 4.4 Proteinuria paragrafo 4.8).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Perforazione del setto nasale (non nota) Ipertensione polmonare (non nota) Disfonia (comune)
Patologie gastrointestinali	Ulcera gastrointestinale (non nota)
Patologie epatobiliari	Perforazione della colecisti (non nota)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Casi di Osteonecrosi della Mandibola/mascella (ONM) sono stati segnalati in pazienti trattati con Avastin, la maggior parte dei quali si sono verificati in pazienti con fattori di rischio noti per l’osteonecrosi, in particolare esposizione a somministrazione endovenosa di bifosfonati e/o anamnesi di patologie odontoiatriche che richiedono il ricorso a procedure odontoiatriche invasive (vedere anche paragrafo 4.4)
	Casi di osteonecrosi non mandibolare sono stati osservati in pazienti pediatrici trattati con Avastin (vedere paragrafo 4.8 Popolazione Pediatrica).
Patologia congenita, familiare e genetica	Sono stati osservati casi di anomalie fetali in donne trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con noti chemioterapici embriotossici (vedere paragrafo 4.6).

* se specificata, la frequenza è stata tratta dai dati degli studi clinici

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.

Avastin 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: avvertenze per l’uso

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale ed il numero del lotto del prodotto somministrato deve essere registrato (o dichiarato) chiaramente nella cartella clinica del paziente.

Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI) (vedere paragrafo 4.8)

Durante il trattamento con Avastin i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare una perforazione gastrointestinale e una perforazione della colecisti. In pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto, un processo infiammatorio intra-addominale può essere un fattore di rischio di perforazioni gastrointestinali, pertanto, è opportuno osservare cautela nel trattare questi pazienti. La precedente radioterapia è un fattore di rischio per la perforazione gastrointestinale nelle pazienti trattate con Avastin per il carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico e tutte le pazienti con perforazioni GI sono state precedentemente sottoposte ad irradiazione. Nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale la terapia deve essere interrotta definitivamente.

Fistole vagino-gastrointestinali nello studio GOG-0240

Le pazienti trattate con Avastin per carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico sono a maggior rischio di sviluppare fistole tra la vagina e qualsiasi sezione del tratto gastrointestinale (fistole vagino-gastrointestinali). La precedente radioterapia è uno dei maggiori fattori di rischio per lo sviluppo di fistole vagino-gastrointestinali e tutte le pazienti con fistole vagino-gastrointestinali sono state precedentemente sottoposte ad irradiazione. La recidiva di carcinoma nelle zone precedentemente irradiate è un importate fattore di rischio addizionale per lo sviluppo di fistole vagino-gastrointestinali.

Fistole non GI (vedere paragrafo 4.8)

Durante il trattamento con Avastin i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare fistole.

Nei pazienti che sviluppano una fistola tracheoesofagea (TE) o qualsiasi fistola di Grado 4 [secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute degli USA (NCI- CTCAE v.3)], la terapia con Avastin deve essere interrotta definitivamente. Sono disponibili informazioni limitate sulla prosecuzione dell’uso di Avastin in pazienti con altre fistole.

Nei casi di fistole interne che non si sviluppano nel tratto gastrointestinale deve essere considerata la sospensione di Avastin.

Complicanze nel processo di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4.8)

Avastin può influire in modo negativo sul processo di cicatrizzazione. Sono state riportate gravi complicanze, incluse complicanze anastomotiche, nel processo di cicatrizzazione con esito fatale. La terapia non deve essere iniziata per almeno 28 giorni dopo una chirurgia maggiore o fino a completa guarigione della ferita chirurgica. Nei pazienti che durante il trattamento manifestano delle complicanze nel processo di cicatrizzazione, la terapia deve essere sospesa fino a completa guarigione della cicatrice. La terapia deve essere sospesa in caso di chirurgia elettiva.

In pazienti trattati con Avastin sono stati raramente segnalati casi di fascite necrotizzante, alcuni dei quali letali. Questa condizione è in genere determinata da complicanze nella guarigione delle ferite, perforazioni gastrointestinali o formazione di fistole. Nei pazienti che sviluppano fascite necrotizzante, il trattamento con Avastin deve essere interrotto, ed è necessario istituire tempestivamente una terapia adeguata.

Ipertensione (vedere paragrafo 4.8)

Nei pazienti trattati con Avastin è stata osservata una maggior incidenza di ipertensione. I dati relativi alla sicurezza clinica indicano che l’incidenza di ipertensione è probabilmente dose-dipendente. Prima di iniziare il trattamento con Avastin, è necessario che l’ipertensione preesistente sia adeguatamente controllata. Non esistono dati sull’effetto di Avastin nei pazienti che presentano un’ipertensione non controllata al momento di iniziare la terapia. Nel corso della terapia è generalmente raccomandato il monitoraggio della pressione sanguigna.

Nella maggior parte dei casi l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con un trattamento antipertensivo standard appropriato per la situazione individuale del paziente colpito. L’uso di diuretici per il trattamento dell’ipertensione non è consigliato nei pazienti sottoposti a regime chemioterapico a base di cisplatino. Avastin deve essere interrotto in modo definitivo nel caso in cui l’ipertensione clinicamente significativa non possa essere adeguatamente controllata con una terapia antipertensiva o se il paziente manifesta crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.8)

Sono stati riportati rari casi di pazienti trattati con Avastin che hanno manifestato segni e sintomi correlati con la PRES, una rara malattia neurologica che si può manifestare, tra gli altri, con i seguenti segni e sintomi: attacchi epilettici, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbo della visione o cecità corticale, associati o meno a ipertensione. La diagnosi di PRES richiede la conferma mediante esami radiologici del cervello, preferibilmente immagini a risonanza magnetica (RMI). Nei pazienti che manifestano la PRES, si raccomanda il trattamento dei sintomi specifici incluso il controllo dell’ipertensione e l’interruzione di Avastin. Non è nota la sicurezza associata alla ripresa della terapia con Avastin in pazienti che abbiano precedentemente manifestato la PRES.

Proteinuria (vedere paragrafo 4.8)

I pazienti con una storia di ipertensione possono avere un rischio maggiore di sviluppare proteinuria, se trattati con Avastin. Alcuni dati indicano che la proteinuria di tutti i gradi (secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute degli USA [NCI-CTCAE v.3]) può essere correlata alla dose. Prima di iniziare la terapia e nel corso della stessa è raccomandabile effettuare un monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive.

Proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata fino all’1,4% dei pazienti trattati con Avastin. Nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica (NCI-CTCAE v.3) la terapia deve essere interrotta in modo definitivo.

Tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.8)

Negli studi clinici, l’incidenza di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi casi di ictus cerebrale (CVA), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarti del miocardio (IM), è stata superiore nei pazienti trattati con Avastin associato a chemioterapia rispetto ai pazienti sottoposti a chemioterapia da sola.

Pazienti trattati con chemioterapia insieme ad Avastin, con una storia di tromboembolia arteriosa, diabete o con età superiore a 65 anni hanno un rischio maggiore di sviluppare reazioni tromboemboliche arteriose durante la terapia. È opportuno osservare una certa cautela nel trattare questi pazienti con Avastin.

Nei pazienti che manifestano reazioni tromboemboliche arteriose, la terapia deve essere interrotta definitivamente.

Tromboembolia venosa (vedere paragrafo 4.8)

I pazienti in trattamento con Avastin possono presentare rischi di eventi tromboembolici venosi, inclusa l’embolia polmonare.

Le pazienti trattate con Avastin in associazione con paclitaxel e cisplatino per carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico possono essere esposte a maggior rischio di eventi tromboembolici venosi.

Il trattamento con Avastin deve essere interrotto nei pazienti con reazioni tromboemboliche potenzialmente fatali (Grado 4), inclusa embolia polmonare (NCI-CTCAE v.3). I pazienti con reazioni tromboemboliche di Grado ? 3 devono essere tenuti sotto stretto controllo (NCI-CTCAE v.3).

Emorragia

I pazienti trattati con Avastin hanno un rischio maggiore di emorragia, specialmente associata al tumore. La terapia con Avastin deve essere interrotta definitivamente nei pazienti che manifestano un’emorragia di Grado 3 o 4 nel corso della terapia con Avastin (NCI-CTCAE v.3) (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti con metastasi non pretrattate a livello del Sistema Nervoso Centrale (SNC) sono stati regolarmente esclusi dagli studi clinici con Avastin sulla base degli esami radiologici o dei segni e sintomi. Di conseguenza, il rischio di emorragie a livello del SNC in questa categoria di pazienti non è stato valutato prospetticamente in studi clinici randomizzati (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere controllati per valutare la presenza di segni e sintomi di emorragie del SNC e il trattamento con Avastin deve essere interrotto in caso di emorragia intracranica.

Non esistono dati sul profilo di sicurezza di Avastin nei pazienti con diatesi emorragica congenita, coagulopatia acquisita o nei pazienti trattati con anticoagulanti a dosaggio pieno per una tromboembolia prima dell’inizio della terapia con Avastin, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. È quindi necessario osservare una certa cautela prima di iniziare la terapia in questi pazienti. Comunque, non sembra che i pazienti che sviluppano una trombosi venosa nel corso della terapia abbiano un rischio maggiore di emorragia di Grado 3 o superiore se trattati contemporaneamente con warfarin a dosaggio pieno e Avastin (NCI-CTCAE v.3).

Emorragia polmonare/emottisi

Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, trattati con Avastin, possono essere a rischio di emorragie polmonari/emottisi gravi, e in alcuni casi ad esito fatale. Pazienti con emorragie polmonari/emottisi di recente insorgenza (> 2,5 ml di sangue rosso vivo) non devono essere trattati con Avastin.

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC) (vedere paragrafo 4.8)

Negli studi clinici sono state riportate reazioni coerenti con una diagnosi di ICC. I sintomi riscontrati variavano dalla riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra alla ICC sintomatica che ha richiesto trattamento o ricovero. Si deve esercitare cautela quando si trattano con Avastin pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa come una preesistente coronaropatia cardiaca o una ICC.

La maggior parte dei pazienti che ha manifestato ICC aveva un carcinoma mammario metastatico e aveva precedentemente ricevuto un trattamento con antracicline, una radioterapia alla parete toracica sinistra o presentava altri fattori di rischio per la ICC

Nei pazienti dello studio AVF3694g, che hanno ricevuto un trattamento con antracicline e che non avevano ricevuto antracicline in precedenza, non è stato osservato alcun incremento dell’incidenza di ICC di tutti i Gradi nel gruppo trattato con bevacizumab + antracicline rispetto al trattamento con sole antracicline. L’insorgenza di ICC di Grado 3 o superiore è stata talvolta più frequente nei pazienti trattati con bevacizumab associato a chemioterapia rispetto ai pazienti che ricevevano la sola chemioterapia. Tale osservazione è in linea con i risultati osservati nei pazienti di altri studi condotti sul tumore della mammella metastatico che non avevano ricevuto un trattamento concomitante con antracicline (NCI-CTCAE v.3) (vedere paragrafo 4.8).

Neutropenia e infezioni (vedere paragrafo 4.8)

In pazienti trattati con regimi chemioterapici mielotossici insieme ad Avastin, in confronto alla chemioterapia da sola, si sono osservati tassi più elevati di neutropenia severa, neutropenia febbrile o infezione associata o meno a neutropenia severa (incluse alcune ad esito fatale). Questo si è osservato soprattutto in associazione a terapie a base di platino o taxani nel trattamento del NSCLC, del mBC e in combinazione con paclitaxel e topotecan nel carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico.

Reazioni di ipersensibilità/reazioni all’infusione (vedere paragrafo 4.8)

I pazienti possono essere a rischio di sviluppare reazioni all’infusione/di ipersensibilità. Un’attenta osservazione del paziente durante e dopo la somministrazione di bevacizumab è raccomandata come previsto per qualsiasi infusione di anticorpo monoclonale umanizzato. In caso si presenti una reazione, l’infusione deve essere interrotta e deve essere somministrata la terapia medica appropriata. Una premedicazione sistematica non è giustificata.

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONM) (vedere paragrafo 4.8)

Casi di ONM sono stati segnalati in pazienti oncologici trattati con Avastin, la maggior parte dei quali aveva ricevuto precedentemente o contemporaneamente una terapia endovenosa con bifosfonati, per i quali l’ONM è un rischio noto.

Si deve usare cautela quando si somministrano Avastin e bifosfonati per via endovenosa in maniera simultanea o sequenziale.

Anche le procedure odontoiatriche invasive sono state identificate come un fattore di rischio. Prima del trattamento con Avastin devono essere considerati il ricorso a una valutazione odontoiatrica e

un’appropriata prevenzione odontoiatrica. Se possibile, le procedure odontoiatriche invasive devono essere evitate in pazienti che hanno ricevuto precedentemente o che sono in trattamento con bifosfonati per via endovenosa

Uso intravitreo

Avastin non è formulato per l’uso intravitreo

Patologie dell’occhio

In seguito all’uso intravitreo non approvato di Avastin, costituito da flaconcini approvati per somministrazione endovenosa in pazienti oncologici, sono state segnalate gravi reazioni avverse oculari sia individuali che in gruppi di pazienti. Queste reazioni includono endoftalmite infettiva, infiammazione intraoculare come endoftalmite sterile, uveite, vitreite, distacco di retina, lacerazione dell’epitelio pigmentato della retina, aumento della pressione intraoculare, emorragie intraoculari come emorragie intravitreali o emorragie retiniche ed emorragie congiuntivali. Alcune di queste reazioni hanno portato a vari gradi di perdita della vista, inclusa cecità permanente.

Effetti sistemici a seguito dell’uso intravitreo

Una riduzione della concentrazione di VEGF in circolo è stata dimostrata in seguito a terapia intravitreale anti-VEGF. Sono state segnalate reazioni avverse di tipo sistemico quali emorragie non oculari e reazioni tromboemboliche arteriose in seguito ad iniezione intravitreale di inibitori di VEGF.

Insufficienza ovarica/fertilità

Avastin può compromettere la fertilità femminile (vedere paragrafì 4.6 e 4.8). Pertanto, prima di iniziare un trattamento con Avastin, devono essere discusse con le pazienti potenzialmente fertili strategie terapeutiche per preservarne la fertilità.

Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco