Granulokine: effetti collaterali e controindicazioni

Granulokine: effetti collaterali e controindicazioni

Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml) (Filgrastim) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Granulokine è indicato per ridurre la durata della neutropenia e l’incidenza della neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e nel ridurre la durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia severa prolungata.

La sicurezza e l’efficacia di Granulokine sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.

Granulokine è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o idiopatica, con una CAN (conta assoluta dei neutrofili) ? 0,5 x 109/l e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, una

somministrazione a lungo termine di Granulokine è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre l’incidenza e la durata delle complicanze infettive.

Granulokine è indicato nel trattamento della neutropenia persistente (CAN uguale o minore di 1,0 x 109/l) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando non siano appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia.

Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml): effetti collaterali

Come tutti i farmaci, perĂ², anche Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml) ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml), conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml): controindicazioni

IpersensibilitĂ  al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml): effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse piĂ¹ gravi che possono verificarsi durante il trattamento con Granulokine includono: reazione anafilattica, eventi avversi polmonari gravi (compresa polmonite interstiziale e ARDS), sindrome da perdita capillare, grave splenomegalia /rottura splenica, trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplastica in pazienti con NCG, malattia da reazione del trapianto verso l’ospite (GvHD) in pazienti che hanno ricevuto trapianto allogenico di midollo osseo o da trapianto autologo di cellule progenitrici del sangue periferico e crisi della malattia nei pazienti con malattia a cellule falciformi.

Le reazioni avverse piĂ¹ comunemente riportate sono piressia, dolore muscoloscheletrico (che comprende dolore osseo, dolore alla schiena, artralgia, mialgia, dolore all’estremitĂ , dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore al collo), anemia, vomito e nausea. In studi clinici in pazienti neoplastici il dolore muscoloscheletrico era lieve o moderato nel 10% e grave nel 3% dei pazienti.

Riassunto tabellare delle reazioni avverse

I dati nelle tabelle sotto riportate descrivono reazioni avverse riportate da studi clinici e segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per
sistemi ed organi secondo MedDRA
Reazioni avverse
Molto comune
(? 1/10)
Comune
(? 1/100 < 1/10)
Non comune
(? 1/1.000 < 1/100)
Raro
(? 1/10.000
< 1/1.000)
Molto raro
(< 1/10.000)
Infezioni e infestazioni Sepsi
Bronchite Infezione delle vie aree superiori Infezione delle vie
urinarie
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Trombocitopenia
Anemiae
Splenomegaliaa
Diminuzione dell’emoglobinae
Leucocitosi a, Rottura
splenicaa Anemia
falciforme con crisi
Disturbi del sistema
immunitario
IpersensibilitĂ 
IpersensibilitĂ  al farmacoa
Malattia da reazione
del trapianto verso l’ospite (GvHD)b
Reazione
anafilattica
Disturbi del
metabolismo e della nutrizione
Diminuzione
dell’appetitoe Aumento della lattato deidrogenasi
Iperuricemia
Aumento dell’acido urico ematico
Diminuzione
del glucosio ematico Pseudogottaa (Pirofosfato condrocalcinosi
)
Alterazioni del
volume dei fluidi
Classificazione per
sistemi ed organi secondo MedDRA
Reazioni avverse
Molto comune
(? 1/10)
Comune
(? 1/100 < 1/10)
Non comune
(? 1/1.000 < 1/100)
Raro
(? 1/10.000
< 1/1.000)
Molto raro
(< 1/10.000)
Disturbi psichiatrici Insonnia
Patologie del sistema
nervoso
Cefaleaa Vertigini
Ipoestesia Parestesia
Patologie vascolari Ipertensione
Ipotensione
Malattia veno-
occlusivad
Sindrome da
perdita capillarea
Aortite
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Emottisi
Dispnea Tossea Dolore
orofaringeoa, e
Epistassi
Sindrome da
distress respiratorio acutoa
Insufficienza respiratoriaa Edema polmonarea Emorragia polmonare Patologia interstiziale polmonarea Infiltrato polmonarea
Ipossia
Patologie
gastrointestinali
Diarreaa, e
Vomitoa, e
Nauseaa
Dolore orale
Costipazionee
Patologie epatobiliari Epatomegalia
Aumento della fosfatasi alcalina ematica
Aumento della
aspartato aminotransferasi Aumento della gamma-glutamil transferasi
Patologie della cute e
del tessuto sottocutaneo
Alopeciaa Rasha
Eritema
Rash
maculo-papulare
Vasculite
cutaneaa Sindrome di Sweets (dermatosi neutrofila febbrile acuta)
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore
muscoloscheletri- coc
Spasmo
muscolare
Osteoporosi Diminuzione
della densità ossea Aggravamento dell’artrite
reumatoide
Patologie renali e
urinarie
Disuria
Ematuria
Proteinuria Glomerulonefri
te AnormalitĂ  delle urine
Classificazione per Reazioni avverse
sistemi ed organi
secondo MedDRA
Molto comune
(? 1/10)
Comune
(? 1/100 < 1/10)
Non comune
(? 1/1.000 < 1/100)
Raro
(? 1/10.000
Molto raro
(< 1/10.000)
< 1/1.000)
Patologie sistemiche e Spossatezzaa Dolore toracicoa Infezione al sito di
condizioni relative Infiammazione della Dolorea iniezione
alla sede di mucosaa Asteniaa
somministrazione Piressia Malesseree
Edema perifericoe
Traumatismo, Reazioni da
avvelenamento e trasfusionee
complicazioni da
procedura

a Vedere sezione c (Descrizione delle reazioni avverse selezionate)

b Sono stati riportati GvHD e decessi in pazienti dopo trapianto allogenico di midollo (vedere sezìone c)

c Include dolore osseo, dolore alla schiena, artralgia, mialgia, dolore alle estremitĂ , dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico al torace, dolore al collo

d Sono stati osservati casi nell’esperienza post-marketing, in pazienti soggetti a trapianto di midollo osseo o a mobilizzazione delle PBPC

e Eventi avversi con incidenza maggiore in pazienti trattati con Granulokine rispetto al placebo e associati alla sequela delle affezioni maligne o della chemioterapia citotossica

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

IpersensibilitĂ 

Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, reazioni di ipersensibilitĂ  incluse anafilassi, rash, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione sono state riportate all’inizio della terapia o durante trattamenti successivi. In generale, le segnalazioni sono state piĂ¹ comuni dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono nuovamente verificati dopo risomministrazione, suggerendo una relazione causale. Granulokine deve essere definitivamente sospeso nei pazienti nei quali si è manifestata una grave reazione allergica.

Eventi avversi polmonari

Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono state riportate reazioni avverse polmonari fra cui patologia polmonare interstiziale, edema polmonare e infiltrato polmonare, in alcuni casi risultanti in insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Splenomegalia e rottura splenica

Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati non comunemente a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da perdita capillare

Casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati in fase post-marketing, con l’utilizzo di fattori stimolanti le colonie granulocitarie.Questi sono generalmente accaduti in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che assumevano piĂ¹ farmaci chemioterapici o sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4).

Vasculiti cutanee

Sono state riportate vasculiti cutanee in pazienti trattati con Granulokine. Non è noto il meccanismo della vasculite in pazienti che ricevono Granulokine. Nel corso di somministrazioni prolungate è stata osservata vasculite cutanea nel 2% dei pazienti con NCG.

Leucocitosi

E’ stata riportata leucocitosi (leucociti > 50 x 109/l) nel 41% dei donatori sani e trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/l) successiva alla somministrazione di filgrastim e leucoaferesi nel 35% dei donatori (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome di Sweet

Sono stati riportati casi di Sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta) in pazienti trattati con Granulokine.

Pseudogotta (pirofostato condrocalcinosi).

In pazienti neoplastici trattati con Granulokine, è stata riportata pseudogotta (pirofostato condrocalcinosi).

GvHD

Sono stati riportati GvHD e decessi in pazienti che ricevevano G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica

I dati derivati dagli studi clinici, in pazienti pediatrici, indicano che la sicurezza e l’efficacia di Granulokine sono simili sia negli adulti che nei bambini che ricevono chemioterapia citotossica, suggerendo che non vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all’età. L’unica reazione avversa riportata in modo costante è stata dolore muscoloscheletrico che non è differente dall’esperienza nella popolazione adulta.

Ci sono dati insufficienti per un’ulteriore valutazione dell’uso di Granulokine nei soggetti pediatrici.

Altre popolazioni speciali

Uso geriatrico

In generale, non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell’efficacia tra i soggetti sopra i 65 anni di etĂ  e gli adulti piĂ¹ giovani (> 18 anni di etĂ ), che ricevono chemioterapia citotossica e l’esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e piĂ¹ giovani. Non vi sono dati sufficienti per valutare l’uso di Granulokine in soggetti geriatrici per le altre indicazioni approvate di Granulokine.

Pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave (SNG)

Casi di diminuzione della densitĂ  ossea ed osteoporosi sono stati riportati in pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave in trattamento cronico con Granulokine.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml): avvertenze per l’uso

Avvertenze speciali e precauzioni in tutte le indicazioni

IpersensibilitĂ 

In pazienti trattati con Granulokine, sono state riportate reazioni di ipersensibilitĂ , incluse reazioni anafilattiche, verificatesi durante il trattamento iniziale o successivo. Interrompere definitivamente Granulokine in pazienti con ipersensibilitĂ  clinicamente significativa. Non somministrare Granulokine a pazienti con storia di ipersensibilitĂ  a filgrastim o pegfilgrastim.

Eventi avversi polmonari

Dopo somministrazione di G-CSF sono stati segnalati casi di eventi avversi polmonari, in particolare malattia polmonare interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere a rischio maggiore. L’insorgenza di sintomi polmonari, come tosse, febbre e dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono costituire i sintomi iniziali della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Si deve interrompere la terapia con Granulokine e intraprendere un trattamento idoneo.

Glomerulonefrite

Glomerulonefrite è stata riportata in pazienti che ricevono filgrastim e pegfilgrastim. Gli eventi di glomerolunefrite si sono generalmente risolti dopo riduzione della dose o sospensione di filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio dell’analisi delle urine.

Sindrome da perdita capillare

La sindrome da perdita capillare, che puĂ² essere fatale se il trattamento viene ritardato, è stata riportata dopo somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie, ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che puĂ² comprendere la necessitĂ  di terapia intensiva (vedere

paragrafo 4.8).

Splenomegalia e rottura splenica

Sono stati segnalati casi generalmente asintomatici di splenomegalia e casi di rottura splenica, in pazienti e in donatori sani dopo somministrazione di Granulokine. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Pertanto, il volume della milza deve essere attentamente monitorato (ad es. mediante esame clinico, ecografia). Una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione in donatori e/o pazienti che riportano dolore alla zona addominale superiore

sinistra e/o dolore all’estremitĂ  della spalla. Riduzioni della dose di Granulokine hanno evidenziato di rallentare o arrestare la progressione dell’ingrossamento splenico in pazienti con grave neutropenia cronica e una splenectomia è stata necessaria nel 3% dei pazienti.

Crescita delle cellule tumorali

Il fattore di crescita delle colonie granulocitarie puĂ² favorire in vitro la crescita delle cellule mieloidi; lo stesso effetto è anche stato rilevato in vitro su alcune cellule non mieloidi.

Sindrome mielodisplasica o leucemia mieloide cronica

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Granulokine in pazienti affetti da sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. L’utilizzo di Granulokine non è indicato in queste patologie. Deve essere prestata particolare attenzione nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta.

Leucemia mieloide acuta

Poiché per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta secondaria vi sono limitati dati di sicurezza ed efficacia, Granulokine deve essere somministrato con cautela in questo gruppo di pazienti. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Granulokine in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, con età < 55 anni e buon profilo citogenetico (t(8;21), t(15;17) e inv(16)), non sono state stabilite.

Trombocitopenia

Trombocitopenia è stata riportata in pazienti che ricevono Granulokine. Le conte piastriniche devono essere monitorate attentamente, specialmente durante le prime settimane della terapia con Granulokine. Deve essere presa in considerazione l’interruzione intermittente o la diminuzione della dose di Granulokine nei pazienti con netropenia cronica che sviluppano trombocitopenia (conta piastrinica < 100 x 109/l).

Leucocitosi

Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 109/l sono stati osservati in meno del 5% dei pazienti neoplastici trattati con Granulokine a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 µg/kg/die). Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi.

Comunque, in previsione dei rischi potenziali associati ad una marcata leucocitosi, il numero dei globuli bianchi deve essere controllato ad intervalli regolari durante il trattamento con Granulokine. Se la conta dei leucociti supera il valore di 50 x 109/l, dopo il previsto nadir, la somministrazione di Granulokine deve essere interrotta immediatamente. Quando somministrato per la mobilizzazione delle PBPC, si deve interrompere la somministrazione di Granulokine o si deve ridurre il suo dosaggio, se la conta dei leucociti supera 70 x 109/l.

ImmunogenicitĂ 

Come per tutte le proteine terapeutiche, c’è un rischio potenziale di immunogenicità. La frequenza di formazione di anticorpi contro filgrastim è generalmente bassa. Con tutti i biologici è atteso lo sviluppo di anticorpi leganti; tuttavia, ad oggi essi non sono stati associati ad attività neutralizzante.

Aortite

Ăˆ stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori dell’infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l’aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l’interruzione del G-CSF. Vedere anche il paragrafo 4.8.

Avvertenze speciali e precauzioni associate con co-morbiditĂ 

Speciali precauzioni nel tratto falcemico e nella malattia a cellule falciformi

Nei pazienti con tratto falcemico o con malattia a cellule falciformi, sono stati osservati episodi di crisi della malattia, in alcuni casi fatali, in seguito all’utilizzo di Granulokine. Il medico dovrà usare cautela nel prescrivere Granulokine in pazienti con tratto falcemico o con malattia a cellule falciformi.

Osteoporosi

I pazienti affetti da osteoporosi, se trattati con Granulokine per un periodo superiore a 6 mesi, devono essere sottoposti a controlli della densitĂ  della massa ossea.

Speciali precauzioni in pazienti con neoplasie

Granulokine non deve essere utilizzato per aumentare la dose di chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard.

Rischi associati all’incremento delle dosi di chemioterapia

Deve essere posta particolare attenzione nel trattamento di pazienti con chemioterapia ad alte dosi, poichĂ© non è stato dimostrato un esito piĂ¹ favorevole della malattia tumorale e l’intensificazione delle dosi di agenti chemioterapici puĂ² portare ad un incremento delle tossicitĂ , comprendente quella cardiaca, polmonare, neurologica e dermatologica (consultare le informazioni contenute nei riassunti delle caratteristiche del prodotto degli specifici chemioterapici utilizzati).

Effetto della chemioterapia su eritrociti e trombociti

Il trattamento con solo Granulokine non evita la trombocitopenia e l’anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A causa della possibilitĂ  di ricevere dosaggi piĂ¹ alti di chemioterapia (es.: dosaggi pieni secondo lo schema previsto) il paziente puĂ² essere esposto ad un rischio maggiore di trombocitopenia ed anemia. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Particolare attenzione deve essere posta durante la somministrazione di agenti chemioterapici, singoli o in combinazione, che causano trombocitopenia grave.

L’impiego delle PBPC mobilizzate da Granulokine ha dimostrato di ridurre la gravità e la durata della trombocitopenia conseguente a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Altre speciali precauzioni

L’effetto di Granulokine in pazienti con una significativa riduzione dei progenitori mieloidi non è stato studiato. Granulokine agisce principalmente sui precursori dei neutrofili per svolgere il suo effetto di aumento della conta dei neutrofili stessi. Quindi in pazienti con numero ridotto di precursori dei neutrofili (come quelli trattati con radioterapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione tumorale del midollo osseo) la risposta puĂ² essere minore.

Disordini vascolari, inclusi malattia veno-occlusiva e alterazioni del volume dei fluidi, sono stati riportati occasionalmente in pazienti sottoposti ad alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto.

Sono stati riportati casi di malattia da reazione del trapianto verso l’ospite (GvHD) ed eventi fatali in pazienti che hanno ricevuto G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

L’aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stata associata a immagini radiografiche ossee transitoriamente anomale. Questo aspetto deve essere considerato nell’interpretazione dei dati radiologici.

Speciali precauzioni nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico

Mobilizzazione

Non vi sono confronti prospettici randomizzati tra i due metodi raccomandati per la mobilizzazione (Granulokine da solo o in associazione a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilitĂ  tra singoli pazienti e tra test di laboratorio per la valutazione delle cellule CD34+ rende difficile il confronto diretto tra studi diversi. Ăˆ difficile quindi raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve essere ponderata per ogni singolo paziente in relazione agli obiettivi generali del trattamento.

Precedente esposizione ad agenti citotossici

I pazienti che sono stati molto pesantemente pretrattati con terapia mielosoppressiva possono non ottenere una mobilizzazione di PBPC sufficiente a raggiungere il numero minimo raccomandato di cellule (? 2,0 x 106 cellule CD34+/kg) o, allo stesso grado, l’accelerazione del recupero delle piastrine.

Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sul pool delle cellule progenitrici ematopoietiche e possono contrastare la mobilizzazione dei progenitori. Farmaci quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima del tentativo di mobilizzare le cellule progenitrici, possono ridurre la raccolta delle cellule progenitrici. Tuttavia la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU, insieme a Granulokine, si è dimostrata efficace per la mobilizzazione delle cellule progenitrici. Quando si prevede di effettuare un trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, è consigliabile programmare la procedura di mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento del paziente. Va posta particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se le raccolte, secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, sono inadeguate devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano il supporto di cellule progenitrici.

Valutazione delle raccolte di cellule progenitrici

Nella valutazione del numero di cellule progenitrici raccolte in pazienti trattati con Granulokine, deve essere posta particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della specifica metodologia utilizzata e i numeri ricavati da studi condotti in laboratori diversi devono essere interpretati con cautela.

L’analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e il tasso di recupero delle piastrine, dopo chemioterapia ad alte dosi, indica una relazione complessa, ma continua.

La raccomandazione di una raccolta minima di cellule CD34+ ? 2,0 x 106/kg è basata sull’esperienza pubblicata che indica un adeguato recupero ematologico. Raccolte superiori al numero indicato sembrano essere correlate ad un recupero piĂ¹ rapido, raccolte inferiori ad un recupero piĂ¹ lento.

Speciali precauzioni nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico

La mobilizzazione di PBPC non determina un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.

La mobilizzazione di PBPC deve essere presa in considerazione solo in donatori che presentino normali criteri, clinici e di laboratorio, di eleggibilitĂ  per la donazione di cellule staminali, con particolare attenzione ai valori ematologici e alla presenza di malattie infettive.

La sicurezza e l’efficacia di Granulokine non sono state valutate in donatori sani con età

< 16 anni o > 60 anni.

Nel 35% dei soggetti studiati è stata registrata una trombocitopenia transitoria (piastrine

< 100 x 109/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucoaferesi. Tra questi sono stati riportati due casi con piastrine < 50 x 109/l, attribuiti alla procedura di leucoaferesi.

Se è richiesta piĂ¹ di una leucoaferesi, deve essere prestata particolare attenzione nei donatori con piastrine < 100 x 109/l prima della leucoaferesi; non si deve in generale eseguire una aferesi se le piastrine sono < 75 x 109/l.

Non si deve eseguire una leucoaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che abbiano alterazioni note dell’emostasi.

I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere monitorati fino al completo recupero dei parametri ematologici.

AnormalitĂ  citogenetiche transitorie sono state osservate in donatori sani dopo l’utilizzo di G-CSF. Il significato di queste modifiche è sconosciuto. Comunque, non si puĂ² escludere un

rischio di sviluppo di un clone di cellule mieloidi maligne. Si raccomanda che il centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo nel tempo dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni per assicurare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.

Speciali precauzioni in pazienti che ricevono cellule progenitrici del sangue periferico allogeniche mobilizzate con Granulokine

I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un rischio maggiore di malattia da reazione del trapianto verso l’ospite, acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo.

Speciali precauzioni in pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Granulokine non deve essere somministrato in pazienti con neutropenia severa congenita o che hanno evidenze di evoluzione leucemica.

Conta delle cellule ematiche

Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia ed incrementi transitori nei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio delle conte cellulari.

Trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplastica

Una speciale attenzione deve essere prestata alla diagnosi delle neutropenie croniche gravi per distinguerle da altri disordini ematologici quali l’anemia aplastica, la mielodisplasia e la leucemia mieloide. Devono essere effettuate, prima dell’inizio del trattamento, conte differenziali delle cellule ematiche e conte piastriniche, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e del cariotipo.

Ăˆ stata osservata una bassa incidenza (circa il 3%) di sindromi mielodisplastiche (SMD) o di leucemia in pazienti di studi clinici affetti da neutropenia cronica grave trattati con Granulokine. Tale evenienza si è osservata solo in pazienti con neutropenia congenita. L’SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione alla terapia con Granulokine. In circa il 12% dei pazienti che avevano valutazioni citogenetiche di base nella norma, sono state successivamente trovate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute valutazioni di routine. Attualmente non è chiaro se il trattamento a lungo termine dei pazienti con neutropenia cronica grave predisponga i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o ad una trasformazione in leucemia. Si raccomanda di effettuare nei pazienti esami morfologici e citogenetici del midollo osseo ad intervalli regolari (circa ogni 12 mesi).

Altre speciali precauzioni

Le cause di neutropenia transitoria, come infezioni virali, devono essere escluse.

L’ematuria è stata comune e la proteinuria si è verificata in un piccolo numero di pazienti. Una regolare analisi delle urine deve essere effettuata allo scopo di monitorare tali eventi.

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia in neonati e pazienti con neutropenia autoimmune.

Speciali precauzioni in pazienti con infezione da HIV

Conta delle cellule ematiche

La conta assoluta dei neutrofili (CAN) deve essere attentamente monitorata, specialmente durante le settimane iniziali della terapia con Granulokine. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di Granulokine. Si raccomanda che la CAN sia misurata quotidianamente durante i primi 2-3 giorni di somministrazione di Granulokine. Successivamente, si raccomanda che la CAN sia misurata almeno due volte alla settimana, durante le prime due settimane, e successivamente una volta alla settimana o a settimane alterne, durante la terapia di mantenimento. Nel corso della somministrazione intermittente di Granulokine a 30 MU (300 g)/die, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo della CAN del paziente. Per determinare il valore minimo o nadir della CAN di un paziente, si raccomanda di effettuare i prelievi di sangue, per la misura della CAN, immediatamente prima di ogni somministrazione programmata di Granulokine.

Rischi associati ad incrementi di dose dei farmaci mielosoppressivi

Il trattamento con Granulokine da solo non preclude la comparsa di trombocitopenia ed anemia dovute a farmaci mielosoppressivi. Il paziente puĂ² essere a maggior rischio di sviluppare trombocitopenia ed anemia qualora riceva dosaggi incrementati o un numero maggiore di questi farmaci durante la terapia con Granulokine. Si raccomanda un monitoraggio regolare della conta ematica (vedere sopra).

Mielosoppressione causata da infezioni e neoplasie

La neutropenia puĂ² essere dovuta ad infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, per esempio da Mycobacterium avium complex, o da neoplasie, come i linfomi. Nei pazienti in cui è nota l’infiltrazione del midollo osseo da parte di infezioni o neoplasie, si deve prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base, oltre alla somministrazione di Granulokine per il trattamento della neutropenia. Non sono stati stabiliti gli effetti di Granulokine sulla neutropenia dovuta ad infezioni o neoplasie infiltranti il midollo osseo.

Tutti i pazienti

Granulokine contiene sorbitolo (E420). I pazienti con intolleranza al fruttosio ereditaria (HFI) non devono assumere questo farmaco a meno che non sia strettamente necessario.

L’intolleranza al fruttosio ereditaria (HFI) puĂ² non essere ancora stata diagnosticata nei neonati e nei bambini piccoli (al di sotto dei 2 anni di etĂ ). I medicinali (contenenti sorbitolo/fruttosio) somministrati per via endovenosa possono essere pericolosi per la vita e devono essere controindicati in questa popolazione a meno che non vi sia una forte necessitĂ  clinica e non vi siano alternative disponibili.

Ăˆ necessario raccogliere per ogni paziente una dettagliata storia dei sintomi di HFI prima di somministrare questo prodotto medicinale.

Granulokine contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 0,3 mg/ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Per migliorare la tracciabilitĂ  dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSFs), il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere chiaramente registrato nella cartella clinica del paziente.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco