Litak: effetti collaterali e controindicazioni
Litak (Cladribina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
LITAK è indicato nel trattamento della leucemia a cellule capellute.
Come tutti i farmaci, però, anche Litak ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Litak, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Litak: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gravidanza e allattamento.
Pazienti con età inferiore ai 18 anni.
Insufficienza renale da moderata a grave (clearance creatinina ? 50 ml/min) o insufficienza epatica da moderata a grave (Child-Pugh score > 6) (vedere anche paragrafo 4.4).
Uso concomitante di altri medicinali mielosoppressivi.
Litak: effetti collaterali
Nel corso dei tre principali studi clinici con cladribina effettuati su 279 pazienti in terapia per diverse patologie (D) e in 62 soggetti affetti da leucemia a cellule capellute (LCC) sono state evidenziate reazioni avverse molto comuni, quali: la mielosoppressione, in particolare la neutropenia grave, nel 41% (D, 113/279), LCC nel 98% (61/62); la trombocitopenia grave nel 21% (D, 58/279), LCC nel 50% (31/62); anemia grave nel 14% (D, 21/150), LCC nel 55% (34/62); immunosoppressione/linfopenia grave nel 63% (D, 176/279), LCC nel 95% (59/62); infezioni nel 39% (D, 110/279), LCC nel 58% (36/62); febbre fino al 64%.
Mediamente, in seguito al trattamento con cladribina, si osserva la comparsa di febbre con emocoltura negativa nel 10-40% dei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute, evento raro invece nei soggetti colpiti da altri disordini neoplastici. La comparsa di eruzioni cutanee (2-31%) è segnalata principalmente tra i pazienti sottoposti a concomitanti trattamenti con medicinali notoriamente in grado di produrre tale disturbo (antibiotici e/o allopurinolo). Durante la terapia con cladribina sono state segnalate reazioni avverse a livello gastrointestinale quali nausea (5-28%), vomito (1-13%) e diarrea (3-12%), oltre ad affaticamento (2-48%), cefalea (1-23%) e riduzione dell’appetito (1-22%). È improbabile che la cladribina provochi alopecia; lieve e transitoria alopecia per alcuni giorni è stata osservata in 4/523 pazienti durante il trattamento, ma non si è riusciti a dimostrare una chiara associazione alla cladribina.
La tabella seguente illustra le reazioni avverse segnalate in base alla classe di frequenza e alla classificazione per sistemi e organi. Le frequenze vengono definite come segue: molto comune
(? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100), raro (? 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per la gravità , consultare il testo sottostante la tabella.
| Infezioni e infestazioni | Molto comuni: infezioni * (per es. polmoniti * e setticemia *) |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Comuni: tumori secondari |
| Rari: sindrome da lisi tumorale * | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comuni: pancitopenia/mielosoppressione *, neutropenia, trombocitopenia, anemia, linfopenia |
| Non comuni: anemia emolitica * | |
| Rare: ipereosinofilia | |
| Molto rare: amiloidosi | |
| Disturbi del sistema immunitario | Molto comuni: immunosoppressione * |
| Rari: graft-versus-host disease *, | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comuni: riduzione dell’appetito |
| Non comuni: cachessia | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comuni: cefalee, capogiri |
| Comuni: insonnia, ansia | |
| Non comuni: sonnolenza, parestesia, letargia, polineuropatia, confusione, atassia | |
| Rare: apoplessia, disturbi neurologici a carico del linguaggio e della deglutizione | |
| Molto rari: depressione, crisi epilettiche | |
| Patologie dell’occhio | Non comuni: congiuntiviti |
| Molto rari: blefariti | |
| Patologie cardiache | Comuni: tachicardia, murmure cardiaco, ipotensione, epistassi, ischemia miocardica * |
| Rare: insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, scompenso cardiaco | |
| Patologie vascolari | Molto comuni: porpora |
| Comuni: petecchie, emorragie * | |
| Non comuni: flebite | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comuni: suoni respiratori e toracici anomali, tosse |
| Comuni: respiro corto, infiltrati polmonari interstiziali a prevalente eziologia infettiva, mucosite | |
| Non comuni: faringite | |
| Molto rari: embolia polmonare | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comuni: nausea, vomito, costipazione, diarrea |
| Comuni: dolore gastrointestinale, flatulenza | |
| Molto rare: ileo | |
| Patologie epatobiliari | Comuni: aumento reversibile e in prevalenza lieve dei livelli di bilirubina e transaminasi |
| Rare: insufficienza epatica | |
| Molto rare: colecistite | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comuni: eruzione cutanea, esantema localizzato, diaforesi |
| Comuni: prurito, dolore cutaneo, eritema, orticaria | |
| Rare: sindrome di Stevens-Johnson/sindrome di Lyell | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comuni: mialgia, artralgia, artriti, dolore osseo |
| Patologie renali e urinarie | Rare: insufficienza renale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comuni: reazioni al sito di iniezione, febbre, affaticamento, brividi, astenia |
| Comuni: edema, malessere, dolore |
* vedere qui di seguito la sezione descrittiva. Reazioni avverse non ematologiche
La maggior parte delle reazioni avverse non ematologiche risulta di intensità da lieve a moderata. Non è di solito necessario il trattamento della nausea con antiemetici. Le reazioni avverse relative al tessuto cutaneo e sottocutaneo risultano prevalentemente di intensità lieve o moderata e transitoria e si risolvono nell’arco di 30 giorni.
Valori ematologici
I bassi valori ematologici evidenziati nei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute in fase attiva – in particolare il numero ridotto di neutrofili– determinano in oltre il 90% dei casi l’insorgere di gravi e transitorie neutropenie (< 1,0 x 109/l). L’impiego di fattori di crescita ematopoetici non promuove l’aumento dei neutrofili né la diminuzione degli episodi febbrili. Il 20–30% dei pazienti in terapia evidenzia gravi trombocitopenie (< 50 x 109/l). È plausibile l’insorgere di linfocitopenia della durata di diversi mesi nonché di un’immunosoppressione associata all’aumento del rischio di infezioni. Il ripristino dei livelli dei linfociti T citotossici e delle cellule natural killer richiede dai 3 ai 12 mesi circa, mentre la completa rigenerazione dei linfociti T helper e B necessita di non meno di 2 anni.La cladribina induce una grave e prolungata diminuzione dei livelli di linfociti T CD4+ e CD8+ (immunosoppressione) le cui conseguenze a lungo termine sono a tutt’oggi sconosciute.
Infezioni
Raramente sono state segnalate gravi linfocitopenie persistenti che però potrebbero non essere associate alle complicazioni tardive di tipo infettivo. Le complicazioni gravi molto comuni, in alcuni casi letali, sono rappresentate dalle infezioni opportunistiche (quali quelle prodotte da Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, Herpes virus, Cytomegalovirus e micobatteri atipici). Il 40% dei pazienti in terapia con LITAK al dosaggio di 0,7 mg/kg di peso corporeo per ciclo di trattamento ha contratto delle infezioni risultate mediamente più gravi di quelle riscontrate nel 27% dei pazienti in terapia con un dosaggio più basso (0,5 mg/kg di peso corporeo per ciclo di trattamento). Il 43% dei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute in terapia con un dosaggio standard ha evidenziato complicazioni di tipo infettivo, risultate gravi in un terzo dei casi (p.es. setticemia, polmonite). Sono stati segnalati almeno 10 casi di anemia emolitica autoimmune acuta. Tutti i pazienti sono stati trattati con successo mediante corticosteroidi.
Rare reazioni avverse gravi
Raramente si segnalano reazioni avverse gravi quali ileo, insufficienza epatica grave, insufficienza renale, insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, scompenso cardiaco, apoplessia, disturbi neurologici dell’eloquio e della deglutizione, sindrome da lisi tumorale associata a insufficienza renale acuta, graft- versus- host disease conseguente a trasfusione, sindromi di Stevens-Johnson/Lyell (necrosi epidermica di origine tossica), anemia emolitica e ipereosinofilia (associata ad eruzione epidermica eritematosa, prurito ed edema del viso).
Esito fatale
La maggioranza dei decessi imputabili al medicinale è dovuta a complicazioni infettive. Altri rari eventi con esito fatale associati al trattamento chemioterapico con LITAK sono risultati la comparsa di tumori secondari, di accidenti cerebro- e cardiovascolari, di graft–versus–host disease conseguente a ripetute trasfusioni di sangue non irraggiato nonché di sindrome da lisi tumorale associata a iperuricemia, acidosi metabolica e insufficienza renale acuta.
Litak: avvertenze per l’uso
La cladribina è una sostanza antineoplastica e immunosoppressiva in grado di indurre notevoli reazioni tossiche quali mielo- e immunosoppressione, linfocitopenia persistente e infezioni opportunistiche. Monitorare attentamente i pazienti in terapia con cladribina per evidenziare l’eventuale insorgere di tossicità ematologica e non ematologica.
Si consiglia particolare cautela ed accurata valutazione del rapporto rischi/benefici in caso di somministrazione di cladribina a pazienti esposti a un rischio più elevato di infezione, affetti da insufficienza midollare conclamata o da infiltrazioni tumorali del midollo, da insufficienza renale o epatica, manifesta o sospetta, oppure sottoposti a pretrattamenti immunosoppressivi. Prima di avviare la terapia con cladribina i pazienti affetti da infezioni attive vanno sottoposti al relativo trattamento. Sebbene una profilassi antinfettiva sia generalmente sconsigliata, essa può risultare benefica in pazienti immunocompromessi prima del trattamento con cladribina o a pazienti con una agranulocitosi preesistente.
In caso di comparsa di tossicità grave, il medico deve considerare di ritardare o sospendere la terapia con il medicinale fino alla risoluzione delle complicazioni gravi. In caso di infezioni iniziare il trattamento antibiotico del caso.
Si raccomanda che i pazienti sottoposti a cladribina ricevano gli emoconcentrati previamente irradiati al fine di prevenire la graft–versus–host disease (Ta-GVHD) collegata alla trasfusione.
Tumori secondari
Come per altri analoghi dei nucleotidi, il trattamento con cladribina è associato con la mielosoppressione e l’immunosoppressione grave e prolungata. Il trattamento con questi agenti è associato alla comparsa di tumori secondari che insorgono frequentemente in pazienti affetti da leucemia a cellule capellute. La loro frequenza varia ampiamente dal 2% al 21%. Il rischio massimo è 2 anni dopo la diagnosi con una mediana compresa tra 40 e 66 mesi. Le frequenze cumulative dei tumori secondari sono 5%, 10-12% e 13-14% rispettivamente dopo 5, 10 e 15 anni dalla diagnosi di leucemia a cellule capellute. Dopo trattamento con cladribina l’incidenza dei tumori secondari varia dallo 0% al 9,5% dopo un periodo di osservazione mediano che va da 2,8 a 8,5 anni. La frequenza di tumori secondari in presenza di trattamento con LITAK è stata del 3,4% in tutti i 232 pazienti affetti da leucemia a cellule capellute nell’arco di un periodo di 10 anni. L’incidenza massima di tumore secondario con LITAK è stata di 6,5% dopo un periodo di osservazione mediano di 8,4 anni. È essenziale monitorare regolarmente i pazienti sottoposti a trattamento con cladribina.
Tossicità ematologica
La mielosoppressione raggiunge il suo apice nel primo mese successivo al termine del trattamento e può imporre il ricorso a trasfusioni di concentrati eritrocitari o piastrinici. Il rischio di un ulteriore peggioramento della funzionalità del midollo osseo suggerisce la massima cautela nel trattamento dei pazienti che presentano sintomi di depressione dell’attività midollare. Valutare con attenzione il rapporto rischi/benefici nei pazienti che evidenziano – o per i quali si sospetta – la presenza di un’infezione attiva. I pazienti affetti da infiltrazioni midollari correlate alla patologia o già sottoposti a trattamenti immunosoppressivi sono esposti a un maggiore rischio di mielotossicità grave nonché di immunosoppressione persistente e richiedono una riduzione del dosaggio nonché un regolare monitoraggio. La pancitopenia è di norma reversibile, mentre la gravità dell’aplasia midollare risulta dose-dipendente. Durante la terapia con cladribina e nei 6 mesi successivi, è prevista un’aumentata incidenza delle infezioni opportunistiche. Pertanto, durante e dopo la terapia (per un periodo di 2-4 mesi) è essenziale monitorare con cura e regolarità il quadro emocromocitometrico su sangue periferico per evidenziare potenziali reazioni avverse e rispettive complicazioni (anemia, neutropenia, trombocitopenia, infezioni, emolisi ed emorragie) nonché per seguire la normalizzazione dei valori ematici. Si osserva di frequente la comparsa di febbre di origine sconosciuta tra i pazienti sottoposti al trattamento della leucemia a cellule capellute che si manifesta prevalentemente durante le prime 4 settimane di terapia. Ricercare le cause delle manifestazioni febbrili mediante opportuni esami di laboratorio e radiologici. Meno di un terzo delle manifestazioni febbrili è associato ad infezione documentata. In caso di febbre conseguente ad infezione o agranulocitosi è indicato un trattamento antibiotico.
Insufficienza renale ed epatica
Non sono disponibili dati sull’uso di LITAK nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica. L’esperienza clinica è molto limitata a riguardo e la sicurezza di LITAK in questi pazienti non è ben dimostrata (vedere paragrafì 4.3 e 5.2).
Il trattamento deve procedere con estrema cautela nei pazienti con insufficienza renale o epatica sospetta o conclamata. Per tutti i pazienti in terapia con LITAK i controlli periodici della funzione renale ed epatica sono clinicamente indicati.
Anziani
I pazienti anziani devono essere trattati sulla base di una valutazione individuale e con un attento monitoraggio dei valori ematologici e della funzionalità renale ed epatica. Il rischio deve essere valutato caso per caso (vedere paragrafo 4.2).
Prevenzione della sindrome da lisi tumorale
In presenza di grande massa tumorale, 24 ore prima dell’inizio del trattamento chemioterapico, si deve sottoporre il paziente ad una terapia profilattica con allopurinolo, per controllare il livello dell’acido urico, e ad un’idratazione adeguata o aumentata.Il dosaggio orale quotidiano consigliato è di 100 mg di allopurinolo per 2 settimane. Nel caso di un incremento della uricemia oltre il valore normale, è possibile aumentare la dose di allopurinolo a 300 mg al giorno.
FertilitÃ
Gli uomini sottoposti a trattamento con cladribina devono adottare efficaci misure di contraccezione fino a 6 mesi dopo la cura e farsi consigliare per la crioconservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibile sterilità dovuta alla terapia con cladribina (vedere paragrafì 4.6 e 5.3).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco