Metother: effetti collaterali e controindicazioni
Metother (Metotrexato Sodico) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Metother è indicato per il trattamento di:
artrite reumatoide attiva nei pazienti adulti
forme poliartritiche gravi, artrite idiopatica giovanile in fase attiva, quando la risposta ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) è risultata inadeguata
grave psoriasi recalcitrante invalidante, non adeguatamente sensibile ad altre forme di terapia, come
la fototerapia, PUVA e i retinoidi, e grave artrite psoriasica nei pazienti adulti
morbo di Crohn da lieve a moderato, da solo o in combinazione con corticosteroidi in pazienti refrattari o intolleranti a tiopurine
Come tutti i farmaci, però, anche Metother ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Metother, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Metother: controindicazioni
Metotrexato è controindicato in caso di
ipersensibilità al metotrexato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1,
grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2),
abuso di alcol,
grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min, vedere paragrafo 4.2 e 4.4),
discrasie ematiche preesistenti, come ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa,
infezioni gravi, acute o croniche, come la tubercolosi, HIV o altre sindromi da immunodeficienza,
ulcere del cavo orale e ulcera gastrointestinale attiva,
gravidanza, allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6),
concomitante vaccinazione con vaccini vivi.
Metother: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più gravi del metotrexato comprendono la soppressione del midollo osseo, la tossicità polmonare, l’epatotossicità, la tossicità renale, la neurotossicità, gli eventi tromboembolici, lo shock anafilattico e la sindrome di Stevens-Johnson.
Le reazioni avverse osservate più frequentemente (molto comuni) del metotrexato includono disordini gastrointestinali per es. stomatite, dispepsia, dolore addominale, nausea, perdita di appetito e test anormali di funzionalità epatica, ad es. aumento di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina. Altre reazioni avverse frequenti (comuni) sono leucopenia, anemia, trombopenia, cefalea, stanchezza, sonnolenza, polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associate a eosinofilia, ulcere orali, diarrea, esantema, eritema e prurito.
Elenco tabulato delle reazioni avverse
Gli effetti indesiderati più rilevanti sono la soppressione del sistema ematopoietico e i disturbi gastrointestinali.
Le seguenti voci sono utilizzate per organizzare gli effetti indesiderati in ordine di frequenza:
Molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, <1/10), non comune (? 1 / 1.000, < 1/100), raro (? 1 / 10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni e infestazioni
Non comune: faringite.
Raro: infezione (inclusa la riattivazione dell’infezione cronica inattiva), sepsi, congiuntivite.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Molto raro: ci sono state segnalazioni di singoli casi di linfoma, che, in un certo numero di casi, sono rientrati quando il trattamento con metotrexato è stato interrotto. Secondo un recente studio, non è possibile stabilire che la terapia con il metotrexato aumenti l’incidenza di linfomi.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: leucopenia, anemia, trombocitopenia. Non comune: pancitopenia.
Molto raro: agranulocitosi, gravi casi di depressione midollare, disturbi linfoproliferativi (vedere la “descrìzìone” sottostante).
Non nota: eosinofilia. Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni allergiche, shock anafilattico, ipogammaglobulinemia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: precipitazione di diabete mellito. Disturbi psichiatrici
Non comune: depressione, confusione. Raro: alterazioni dell’umore.
Patologie del sistema nervoso
Comune: mal di testa, stanchezza, sonnolenza. Non comune: vertigini.
Molto raro: dolore, astenia muscolare o parestesia agli arti, cambiamenti nel senso del gusto (gusto metallico), convulsioni, meningismo, meningite asettica acuta, paralisi.
Non nota: encefalopatia/leucoencefalopatia. Patologie dell’occhio
Raro: disturbi visivi
Molto raro: compromissione della visione, retinopatia. Patologie cardiache
Raro: pericardite, versamento pericardico, tamponamento cardiaco. Patologie vascolari
Raro: ipotensione, eventi tromboembolici. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associata ad eosinofilia. Sintomi che indicano un danno polmonare potenzialmente grave (polmonite interstiziale) sono: tosse secca non produttiva, dispnea e febbre.
Raro: fibrosi polmonare, polmonite da Pneumocystis carinii, mancanza di respiro e asma bronchiale, versamento pleurico.
Non nota: epistassi, emorragia alveolare polmonare. Patologie gastrointestinali
Molto comune: stomatite, dispepsia, nausea, perdita di appetito, dolore addominale. Comune: ulcere orali, diarrea.
Non comune: ulcere gastrointestinali e sanguinamento, enterite, vomito, pancreatite. Raro: gengivite.
Molto raro: ematemesi, ematorrea, megacolon tossico. Patologie epatobiliari (vedere paragrafo 4.4)
Molto comune: test anormali di funzionalità epatica (aumento di ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina). Non comune: cirrosi, fibrosi e degenerazione grassa del fegato, albumina sierica ridotta.
Raro: epatite acuta.
Molto raro: insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: esantema, eritema, prurito.
Non comune: fotosensibilizzazione, perdita di capelli, aumento di noduli reumatici, herpes zoster, vasculite, eruzioni erpetiformi della pelle, orticaria.
Raro: maggiore pigmentazione, acne, petecchie, ecchimosi, vasculite allergica.
Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), aumentata alterazione della pigmentazione delle unghie, paronichia acuta, foruncolosi, teleangectasie.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: artralgia, mialgia, osteoporosi. Raro: frattura da stress.
Non nota: osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi).
Patologie renali e urinarie
Non comune: infiammazione e ulcerazione della vescica, danno renale, disturbi della minzione.
Raro: insufficienza renale, oliguria, anuria, disturbi elettrolitici. Non nota: proteinuria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: infiammazione e ulcerazione della vagina.
Molto raro: perdita della libido, impotenza, ginecomastia, oligospermia, alterata mestruazione, perdite vaginali.
Patologie sistemiche e condizioni del sito di somministrazione
Raro: febbre, compromissione della cicatrizzazione delle ferite. Non nota: astenia.
L’aspetto e il grado di gravità degli effetti indesiderati dipendono dal livello di dosaggio e dalla frequenza di somministrazione. Tuttavia, poichè possono verificarsi gravi effetti indesiderati anche a basse dosi, è indispensabile che i pazienti siano controllati dal medico a brevi intervalli periodici.
La somministrazione sottocutanea di metotrexato è ben tollerata localmente. Sono state osservate solo lievi reazioni cutanee locali (quali sensazioni di bruciore, eritema, gonfiore, alterazione del colore, prurito, forte prurito, dolore), che diminuiscono durante la terapia.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Linfoma/disturbi linfoproliferativi: sono stati segnalati casi individuali di linfoma e di altri disturbi linfoproliferativi che sono diminuiti in una serie di casi una volta interrotto il trattamento con metotrexato.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.
Metother: avvertenze per l’uso
I pazienti devono essere chiaramente informati che la terapia deve essere somministrata una volta alla settimana, non tutti i giorni.
I pazienti sottoposti a terapia devono essere sottoposti ad appropriati controlli in modo che i segni di possibili effetti tossici o reazioni avverse possano essere rilevati e valutati con un ritardo minimo. Pertanto il metotrexato deve essere somministrato solo da parte o sotto la supervisione di medici la cui conoscenza ed esperienza comprenda l’uso della terapia antimetabolica. A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, il paziente deve essere adeguatamente informato dal medico dei rischi e delle misure di sicurezza raccomandate.
Esami e misure di sicurezza raccomandati
Prima di iniziare o ricominciare il trattamento con metotrexato dopo un periodo di interruzione:
Emocromo completo con conta differenziale del sangue e delle piastrine, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace e test di funzionalità renale. Se clinicamente indicato, escludere la tubercolosi e l’epatite.
Durante il trattamento (almeno una volta al mese per i primi sei mesi e una volta ogni tre mesi in seguito)
Deve essere valutato un aumento della frequenza di monitoraggio anche quando si aumenta il dosaggio.
Esame della bocca e della gola per alterazioni della mucosa
Emocromo completo con conta ematica differenziale e conta delle piastrine. Una soppressione emopoietica causata dal metotrexato può verificarsi improvvisamente e con dosaggi apparentemente sicuri. Qualsiasi calo eccessivo dei globuli bianchi o della conta piastrinica richiede sospensione immediata del medicinale e un’adeguata terapia di supporto. I pazienti devono essere avvertiti di riferire tutti i segni e sintomi indicativi di infezione. I pazienti che assumono simultaneamente medicinali ematotossici (ad esempio leflunomide) devono essere attentamente monitorati mediante conta ematica e conta delle piastrine.
Controllo della funzionalità epatica: deve essere fatta particolare attenzione alla comparsa di tossicità epatica. Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto se è presente o si sviluppa qualsiasi anormalità dei test di funzionalità epatica o della biopsia epatica durante la terapia. Tali anomalie devono tornare alla normalità entro due settimane dopo le quali il trattamento può essere ricominciato a discrezione del medico. Non ci sono evidenze per supportare l’uso di una biopsia epatica per monitorare la tossicità epatica nelle indicazioni reumatologiche.
Per i pazienti affetti da psoriasi la necessità di una biopsia epatica prima e durante la terapia è controversa. Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire se i test seriali chimici del fegato o il propeptide del collagene di tipo III siano sufficienti a rilevare epatotossicità. La valutazione deve essere effettuata caso per caso e si deve distinguere tra i pazienti senza e quelli con fattori di rischio quali un precedente consumo di alcol eccessivo, un persistente aumento degli enzimi epatici, una storia di malattia epatica, una storia familiare di malattia epatica ereditaria, diabete mellito, obesità, e la storia di una significativa esposizione a farmaci epatotossici o sostanze chimiche o il trattamento prolungato con il metotrexato o con dosi cumulative di 1,5 grammi.
Verifica degli enzimi epatici nel siero: un temporaneo aumento delle transaminasi di due o tre volte superiore alla norma è stato segnalato dai pazienti con una frequenza di 13-20%. Nel caso di un costante aumento degli enzimi epatici, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione della terapia.
A causa del suo effetto potenzialmente tossico sul fegato, se non è strettamente necessario, non devono essere presi farmaci epatotossici supplementari durante il trattamento con il metotrexato e il consumo di alcol deve essere evitato o notevolmente ridotto (vedere paragrafo 4.5). Un monitoraggio più stretto degli enzimi epatici deve essere effettuato nei pazienti che assumono altri farmaci epatotossici in concomitanza (ad esempio leflunomide). Lo stesso discorso vale per la somministrazione simultanea di medicinali ematotossici (ad esempio leflunomide).
La funzione renale deve essere monitorata mediante test sulla funzionalità renale e analisi delle urine (vedere paragrafì 4.2 e 4.3).
Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente per via renale, in caso di danno renale, vi è da
aspettarsi un aumento delle concentrazioni sieriche che possono provocare gravi effetti indesiderati. Laddove la funzionalità renale può essere compromessa (ad esempio negli anziani), il monitoraggio deve essere effettuato con maggiore frequenza. Ciò vale in particolare quando i prodotti medicinali che influenzano l’eliminazione del metotrexato sono somministrati contemporaneamente, causano
danni renali (ad es. medicinali anti-infiammatori non steroidei) o possono potenzialmente portare alla compromissione della formazione del sangue. La disidratazione può anche intensificare la tossicità del metotrexato.
Analisi del sistema respiratorio: vigilanza sui sintomi di compromissione della funzione polmonare e, se necessario, test di funzionalità polmonare. La compromissione polmonare richiede una diagnosi rapida e l’interruzione del metotrexato. I sintomi polmonari (soprattutto una tosse secca non produttiva) o una polmonite non specifica, che si verificano durante la terapia con metotrexato, possono essere indicativi di una lesione potenzialmente pericolosa e richiedere l’interruzione del trattamento e un’attenta indagine. Può manifestarsi una polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia del sangue, e sono stati segnalati decessi. Anche se clinicamente variabile, il paziente tipico con malattia polmonare indotta da metotrexato presenta febbre, tosse, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato a livello del petto visibile ai raggi X, quindi l’infezione deve essere esclusa. Questa lesione può verificarsi a tutti i dosaggi.
Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all’uso di metotrexato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento può essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi.
Il metotrexato può, a causa del suo effetto sul sistema immunitario, compromettere la risposta dei risultati della vaccinazione e influenzare il risultato dei test immunologici. E’necessaria particolare cautela anche in presenza di infezioni croniche inattive (ad esempio herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa di un’eventuale attivazione. Durante la terapia con il metotrexato non deve essere vaccinato con vaccini vivi.
Possono verificarsi linfomi maligni in pazienti trattati con metotrexato a basso dosaggio, casi in cui la terapia deve essere interrotta. La mancanza di segni di regressione spontanea del linfoma richiede l’inizio della terapia citotossica.
La somministrazione concomitante di antagonisti dei folati come trimetoprim/sulfametossazolo ha dimostrato di causare in rari casi una pancitopenia megaloblastica acuta.
Dermatiti indotte da radiazioni e scottature possono riapparire durante la terapia con metotrexato (reazione da richiamo). Lesioni psoriasiche possono esacerbare durante irradiazione UV e contemporanea somministrazione di metotrexato.
L’eliminazione di metotrexato è ridotta in pazienti con un terzo spazio di distribuzione (ascite, versamento pleurico). Questi pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento per la tossicità e una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l’interruzione della somministrazione di metotrexato. Versamenti pleurici e ascite devono essere drenati prima di iniziare il trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 5.2).
Diarrea e stomatite ulcerosa possono essere effetti tossici e richiedere l’interruzione della terapia, altrimenti si possono verificare enterite emorragica e morte da perforazione intestinale.
Preparati vitaminici o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono diminuire l’efficacia del metotrexato.
Il metotrexato deve essere limitato al trattamento della psoriasi grave recalcitrante, tralasciando le forme di psoriasi che non rispondono adeguatamente ad altre forme di terapia, ma solo quando la diagnosi è stata stabilita dalla biopsia e/o dalla consultazione dermatologica.
Encefalopatia/leucoencefalopatia sono state segnalate in pazienti oncologici sottoposti a terapia con il metotrexato e non possono essere escluse nella terapia con metotrexato in indicazioni non oncologiche.
Fertilità e riproduzione Fertilità
È stato riportato che metotrexato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea negli esseri umani, durante la terapia e per un breve periodo di tempo successivo alla cessazione della stessa e che causi compromissione della fertilità, influenzando la spermatogenesi e l’oogenesi durante il periodo della sua somministrazione. Tali effetti sembrano essere reversibili con la sospensione della terapia.
Teratogenicità – Rischio riproduttivo
Negli esseri umani, il metotrexato causa embriotossicità, aborto e difetti fetali. Pertanto, i possibili rischi di effetti sulla riproduzione, interruzione di gravidanza e malformazioni congenite devono essere discussi con le pazienti in età fertile (vedere paragrafo 4.6). L’assenza di gravidanza deve essere confermata prima che venga utilizzato Metother. Se vengono trattate pazienti in età sessualmente matura, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e successivamente per almeno sei mesi.
Per consigli sulla contraccezione per gli uomini, vedere il paragrafo 4.6.Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente "privo di sodio".
Popolazione pediatrica
L’uso nei bambini di età < 3 anni non è raccomandato poichè per questa popolazione non sono disponibili dati sufficienti di efficacia e sicurezza (vedere paragrafo 4.2).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco