Nexavar: effetti collaterali e controindicazioni
Nexavar 200 mg compresse rivestite con film (Sorafenib Tosilato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Epatocarcinoma
Nexavar è indicato per il trattamento dell’epatocarcinoma (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma a cellule renali
Nexavar è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo fallimento terapeutico ad una precedente terapia a base di interferone alfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei a ricevere tale terapia.
Carcinoma tiroideo differenziato
Nexavar è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) localmente avanzato o metastatico, in progressione, refrattario al radioiodio.
Come tutti i farmaci, però, anche Nexavar 200 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Nexavar 200 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Nexavar 200 mg compresse rivestite con film: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Nexavar 200 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali
Le reazioni avverse gravi più importanti sono state ischemia e infarto del miocardio, perforazione gastrointestinale, epatite da farmaci, emorragia e ipertensione o crisi ipertensiva.
Le reazioni avverse più comuni sono state diarrea, astenia, alopecia, infezione, reazione cutanea mano- piede (corrispondente in MedDRA alla “sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare”) e rash.
Le reazioni avverse segnalate in diversi studi clinici o nell’utilizzo post-marketing sono riportate nella tabella 1, ordinate secondo la Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e la frequenza. Le
frequenze sono definite come segue: molto comune (?1/10), comune (?1/100, <1/10), non comune (?1/1.000, <1/100), raro (?1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Reazioni avverse complessivamente segnalate nei pazienti in diversi studi clinici o nell’utilizzo post-marketing.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Non Nota |
|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Infezione | Follicolite | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Linfopenia | Leucopenia Neutropenia Anemia Trombocitope nia | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni cutanee e orticaria) Reazione anafilattica | Angioedema | |||
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo | Ipertiroidismo | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia Ipofosfatemia | Ipocalcemia Ipokaliemia Iponatriemia Ipoglicemia | Disidratazione | ||
| Disturbi psichiatrici | Depressione | ||||
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoriale periferica Disgeusia | Leucoencefa- lopatia posteriore reversibile* | Encefalopatia° | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito | ||||
| Patologie cardiache | Insufficienza cardiaca congestizia* Ischemia e infarto del miocardio* | Prolungamen- to QT |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Non Nota |
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie vascolari | Emorragia (incluse emorragie gastrointestina li*, delle vie respiratorie* e cerebrali*) Ipertensione | Vampate | Crisi ipertensiva* | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Rinorrea Disfonia | Eventi simil malattie interstiziali del polmone* (polmonite, polmonite da raggi, sofferenza respiratoria acuta, etc) | |||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea Nausea Vomito Costipazione | Stomatite (incluse bocca secca e glossodinia) Dispepsia Disfagia Reflusso gastro esofageo | Pancreatite Gastrite Perforazioni gastrointesti- nali* | ||
| Patologie epatobiliari | Aumento della bilirubina e Ittero, Colecistite, Angiocolite | Epatite da farmaci* | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Secchezza della cute Rash Alopecia Reazione cutanea mano- piede** Eritema Prurito |
Cheratoacanto ma/carcinoma cutaneo a cellule squamose Dermatite esfoliativa Acne Desquamazio ne della cute Ipercheratosi | Eczema Eritema multiforme | Dermatite simil-attinica Sindrome di Stevens- Johnson Vasculite leucocitocla- stica Necrolisi epidermica tossica* | |
| Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo | Artralgia | Mialgia Spasmi muscolari | Rabdomiolisi | ||
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale Proteinuria | Sindrome nefrosica |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Non Nota |
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile | Ginecomastia | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Fatica Dolore (compreso dolore alla bocca, addominale, osseo, dolore oncologico e cefalea) Febbre | Astenia Malessere simil- influenzale Infiammazion e della mucosa | |||
| Esami diagnostici | Perdita di peso Aumento dell’amilasi Aumento della lipasi | Aumento transitorio delle transaminasi | Aumento transitorio della fosfatasi alcalina nel sangue anomalie dell’INR e del livello di protrombina |
* Le reazioni avverse possono essere pericolose per la vita o mortali.
Questi eventi sono o non comuni o meno frequenti rispetto ai non comuni.
** La reazione cutanea mano-piede corrisponde in MedDRA alla sindrome da eritrodisestesia palmo- plantare
° I casi sono stati riportati nella fase post-marketing Ulteriori informazioni su alcune reazioni avverse
Insufficienza cardiaca congestizia
in uno studio clinico promosso dall’azienda, l’insufficienza cardiaca congestizia è stata riportata come evento avverso nel 1,9% dei pazienti trattati con sorafenib (N=2276).
Nello studio 11213 (RCC) eventi avversi coerenti con l’insufficienza cardiaca congestizia sono stati segnalati nell’ 1,7% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,7% dei pazienti trattati con placebo.
Nello studio 100554 (HCC) tali eventi sono stati segnalati nello 0,99% dei pazienti trattati con sorafenib e nel 1,1% dei pazienti trattati con placebo.
Ulteriori informazioni per popolazioni particolari
Negli studi clinici, determinate reazioni avverse al farmaco, come la reazione cutanea mano-piede, la diarrea, l’alopecia, il calo ponderale, l’ipertensione, l’ipocalcemia e il cheratoacantoma/carcinoma cutaneo a cellule squamose, si sono manifestate con una frequenza considerevolmente maggiore nei pazienti affetti da carcinoma tiroideo differenziato in confronto ai pazienti inclusi negli studi sul carcinoma a cellule renali o epatocellulare.
Alterazioni negli esami di laboratorio nei pazienti con HCC (studio 3) e RCC (studio 1)
Un aumento della lipasi e dall’amilasi è stato segnalato molto comunemente.
Un aumento della lipasi di Grado 3 o 4 Common Toxicity Criteria Advers Events (CTCAE) si è verificato rispettivamente nell’11 % e nel 9 % dei pazienti del gruppo trattato con sorafenib nello studio 1 (RCC) e nello studio 3 (HCC), contro il 7 % e il 9 % dei pazienti del gruppo trattato con placebo.
Un aumento dell’amilasi di Grado 3 o 4 CTCAE si è verificato rispettivamente nell’1 % e nel 2 % dei pazienti del gruppo trattato con sorafenib nello studio 1 e nello studio 3, contro il 3 % dei pazienti di entrambe i gruppi trattati con placebo.
La pancreatite clinica è stata segnalata in 2 dei 451 pazienti trattati con sorafenib
(Grado 4 CTCAE) nello studio 1, in 1 dei 297 pazienti trattati con sorafenib (Grado 2 CTCAE) nello studio 3 e in 1 dei 451 pazienti (Grado 2 CTCAE) trattati con placebo nello studio 1.
L’ipofosfatemia è un reperto di laboratorio molto comune, ed è stata osservata rispettivamente nel 45 % e nel 35 % dei pazienti trattati con sorafenib nello studio 1 e nello studio 3, contro rispettivamente il 12 % e l’11 % dei pazienti trattati con placebo.
Ipofosfatemia di Grado 3 CTCAE (1 – 2 mg/dl) si è verificata nello studio 1 nel 13 % dei pazienti trattati con sorafenib e nel 3 % dei pazienti trattati con placebo, mentre nello studio 3 si è verificata nell’11 % dei pazienti trattati con
sorafenib e nel 2 % dei pazienti trattati con placebo.
Non è stato segnalato alcun caso di ipofosfatemia di Grado 4 CTCAE (< 1 mg/dl), né nei pazienti trattati con sorafenib né in quelli trattati con placebo nello studio 1, e 1 caso nel gruppo trattato con placebo nello studio 3.
L’eziologia dell’ipofosfatemia associata con sorafenib non è nota.
Anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 CTCAE, comprese linfopenia e neutropenia, sono state
osservate in ? 5 % dei pazienti trattati con sorafenib.
Un’ipocalcemia è stata osservata nel 12% e 26,5% dei pazienti trattati con sorafenib rispetto al 7,5% e 14,8% dei pazienti del gruppo placebo, rispettivamente, nello studio 1 e nello studio 3.
La maggior parte dei casi di ipocalcemia è stata di lieve entità (grado 1 e 2 CTCAE).
Un’ipocalcemia di grado 3 CTCAE (6,0 – 7,0 mg/dl) si è verificata nell’1,1% e 1,8% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,2% e 1,1% dei pazienti del gruppo placebo, e un’ipocalcemia di grado 4 CTCAE (< 6,0 mg/dl) è stata osservata nell’1,1% e 0,4% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,5% e 0% dei pazienti del gruppo placebo, rispettivamente, nello studio 1 e nello studio 3.
L’eziologia dell’ipocalcemia associata a sorafenib non è nota.
Negli studi 1 e 3 è stata osservata una riduzione del potassio rispettivamente nel 5,4% e 9,5% dei pazienti trattati con sorafenib, in confronto allo 0,7% e 5,9% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo.
La maggior parte dei casi di ipokaliemia è stata di lieve entità (grado 1 CTCAE).
In questi studi, una ipokaliemia di grado 3 CTCAE si è manifestata nell’1,1% e 0,4% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,2% e 0,7% dei pazienti del gruppo placebo.
Non sono stati segnalati casi di ipokaliemia di grado 4 CTCAE.
Alterazioni negli esami di laboratorio nei pazienti con DTC (studio 5)
L’ipocalcemia è stata osservata nel 35,7% dei pazienti trattati con sorafenib in confronto all’11,0% dei pazienti del gruppo placebo.
La maggior parte dei casi di ipocalcemia è stata di lieve entità.
Un’ipocalcemia di grado 3 CTCAE si è verificata nel 6,8% dei pazienti trattati con sorafenib e nell’1,9% dei pazienti del gruppo placebo, mentre un’ipocalcemia di grado 4 CTCAE è stata osservata nel 3,4% dei pazienti trattati con sorafenib e nell’1,0% dei pazienti del gruppo placebo.
Altre alterazioni di laboratorio clinicamente rilevanti osservate nello studio 5 sono riportate nella tabella 2.
Tabella 2: Alterazioni negli esami di laboratorio emergenti dal trattamento segnalate nei pazienti con DTC (studio 5) nella fase in doppio cieco
| Parametro di laboratorio (in % di campioni analizzati) | Sorafenib N=207 | Placebo N=209 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Qualsiasi grado* | Grado 3* | Grado 4* | Qualsiasi grado* | Grado 3* | Grado 4* | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||||||
| Anemia | 30,9 | 0,5 | 0 | 23,4 | 0,5 | 0 | |
| Trombocitopenia | 18,4 | 0 | 0 | 9,6 | 0 | 0 | |
| Neutropenia | 19,8 | 0,5 | 0,5 | 12 | 0 | 0 | |
| Linfopenia | 42 | 9,7 | 0,5 | 25,8 | 5,3 | 0 | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||||||
| Ipokaliemia | 17,9 | 1,9 | 0 | 2,4 | 0 | 0 | |
| Ipofosfatemia** | 19,3 | 12,6 | 0 | 2,4 | 1,4 | 0 | |
| Patologie epatobiliari | |||||||
| Aumento della bilirubina | 8,7 | 0 | 0 | 4,8 | 0 | 0 | |
| Aumento dell’ALT | 58,9 | 3,4 | 1,0 | 24,4 | 0 | 0 | |
| Aumento dell’AST | 53,6 | 1,0 | 1,0 | 14,8 | 0 | 0 | |
| Esami diagnostici | |||||||
| Aumento dell’amilasi | 12,6 | 2,4 | 1,4 | 6,2 | 0 | 1,0 | |
| Aumento della lipasi | 11,1 | 2,4 | 0 | 2,9 | 0,5 | 0 | |
* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 3.0
** L’eziologia dell’ipofosfatemia associata a sorafenib non è nota. Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Nexavar 200 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso
Tossicità dermatologica
Reazione cutanea mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) e rash rappresentano le più comuni reazioni avverse a sorafenib. Rash e reazione cutanea mano-piede sono solitamente di Grado 1 e 2, secondo i Common Toxicity Criteria (CTC), e generalmente appaiono durante le prime sei settimane di trattamento con sorafenib. La gestione della tossicità dermatologica può includere terapie topiche per alleviare la sintomatologia, temporanea interruzione del trattamento e/o una variazione del dosaggio di sorafenib, oppure in casi gravi o persistenti l’interruzione definitiva della sua somministrazione (vedere paragrafo 4.8).
Ipertensione
In pazienti trattati con sorafenib si è osservata una maggiore incidenza d’ipertensione arteriosa. In questi pazienti l’ipertensione era solitamente da lieve a moderata, si manifestava nelle prime fasi di trattamento e rispondeva alla terapia antiipertensiva standard. La pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente e trattata, se necessario, secondo la pratica medica corrente. In caso di ipertensione grave o persistente, o di crisi ipertensive, nonostante sia stata iniziata una terapia antiipertensiva, si raccomanda di considerare l’eventuale interruzione definitiva della somministrazione di sorafenib (vedere paragrafo 4.8).
Ipoglicemia
Durante il trattamento con sorafenib sono stati segnalati episodi d’ipoglicemia, in alcuni casi clinicamente sintomatici e che hanno necessitato di ricovero ospedaliero per perdita di coscienza. In caso di ipoglicemia sintomatica, il trattamento con sorafenib deve essere temporaneamente interrotto. I livelli di glicemia nei pazienti diabetici devono essere controllati regolarmente per valutare se il dosaggio del medicinale antidiabetico debba essere modificato.
Emorragia
Il rischio di sanguinamento può aumentare a seguito della somministrazione di sorafenib. Se un episodio di sanguinamento necessita di intervento medico, si raccomanda di considerare l’eventualità di interrompere definitivamente la somministrazione di sorafenib (vedere paragrafo 4.8).
Ischemia cardiaca e/o infarto
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, (studio 1, vedere
paragrafo 5.1) l’incidenza di infarto o ischemia cardiaca insorti durante il trattamento era maggiore nel gruppo trattato con sorafenib (4,9 %) che nel gruppo trattato con placebo (0,4 %). Nello studio 3 (vedere paragrafo 5.1) l’incidenza di infarto o ischemia cardiaca insorti durante il trattamento era del 2,7 % nei pazienti trattati con sorafenib e del 1,3 % nei pazienti trattati con placebo. Pazienti con malattia coronarica instabile o con infarto del miocardio recente erano esclusi da questi studi. La necessità di una sospensione temporanea o definitiva del trattamento con sorafenib deve essere considerata nei pazienti che sviluppano un’ischemia cardiaca e/o un infarto (vedere paragrafo 4.8).
Prolungamento dell’intervallo di QT
E’ stato dimostrato che sorafenib prolunga l’intervallo QT/QTc (vedere paragrafo 5.1), il che può portare ad un aumentato rischio di aritmia ventricolare. Usare con prudenza sorafenib nei pazienti che hanno o possono sviluppare un prolungamento del QTc, come i pazienti con una Sindrome Congenita del QT lungo, quelli trattati con una dose cumulativa elevata di antracicline, i pazienti che assumono alcuni farmaci antiaritmici o altri medicinali che possano portare ad un prolungamento del QT, e quelli con alterazioni degli elettroliti, ad esempio ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia. Quando si utilizza sorafenib in questi pazienti, devono essere effettuati controlli periodici elettrocardiografici e dosaggio degli elettroliti (magnesio, potassio e calcio) durante il periodo di trattamento.
Perforazione gastrointestinale
La perforazione gastrointestinale è un evento non comune ed è stato segnalato in meno del 1% dei pazienti che assumono sorafenib. In alcuni casi non vi era associazione con un tumore intra- addominale evidente. In caso di perforazione gastrointestinale la somministrazione di sorafenib deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.8).
Compromissione epatica
Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (Child Pugh C). In tali pazienti l’esposizione potrebbe risultare aumentata poiché sorafenib è eliminato principalmente attraverso la via epatica (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Somministrazione concomitante di warfarin
Episodi di sanguinamento non frequenti o un aumento nel valore del INR (International Normalized Ratio) sono stati segnalati in alcuni pazienti che assumevano warfarin durante la terapia con sorafenib. I pazienti in terapia con warfarin o fenprocumone devono essere monitorati regolarmente relativamente a variazioni nel tempo di protrombina, INR o episodi di sanguinamento di rilevanza clinica (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).
Complicanze nella cicatrizzazione delle ferite
Non sono stati condotti studi formali sull’effetto del sorafenib sulla cicatrizzazione delle ferite. Per ragioni precauzionali si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento con sorafenib nei pazienti che devono sottoporsi a interventi di chirurgia maggiore. L’esperienza clinica in merito al momento in cui riprendere la terapia dopo interventi chirurgici maggiori, è limitata. Pertanto la decisione di riprendere la terapia con sorafenib dopo un intervento chirurgico maggiore deve basarsi su una valutazione clinica di adeguata guarigione delle ferite.
Popolazione anziana
Sono stati riportati casi di insufficienza renale. Si deve pertanto prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco