Rydapt: effetti collaterali e controindicazioni
Rydapt (Midostaurina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Rydapt è indicato
in combinazione con chemioterapia standard di induzione con daunorubicina e citarabina e di consolidamento con citarabina ad alte dosi seguita, per pazienti in risposta completa, da terapia di mantenimento con Rydapt come agente singolo per pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi con mutazione FLT3 positiva (vedere paragrafo 4.2);
in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mastocitosi sistemica aggressiva (aggressive systemic mastocytosis, ASM), mastocitosi sistemica associata a neoplasie ematologiche (systemic mastocytosis with associated haematological neoplasm, SM-AHN), o leucemia mastocitica (mast cell leukaemia, MCL).
Come tutti i farmaci, però, anche Rydapt ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Rydapt, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Rydapt: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Rydapt: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
LMA
La valutazione di sicurezza di Rydapt (50 mg due volte al giorno) in pazienti con LMA di nuova diagnosi con mutazione FLT3 si basa su uno studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, controllato verso placebo con 717 pazienti. La durata mediana complessiva dell’esposizione è stata di 42 giorni (range 2-576 giorni) per i pazienti nel braccio Rydapt più chemioterapia standard verso
34 giorni (range 1-465 giorni) per i pazienti nel braccio placebo più chemioterapia standard. Per i 205 pazienti (120 nel braccio Rydapt e 85 nel braccio placebo) che sono entrati nella fase di mantenimento, la durata mediana dell’esposizione in mantenimento è stata di 11 mesi per entrambi i bracci (16-520 giorni per i pazienti nel braccio Rydapt e 22-381 giorni nel braccio placebo).
Le reazioni avverse al medicinale più frequenti nel braccio Rydapt sono state neutropenia febbrile (83,4%), nausea (83,4%), dermatite esfoliativa (61,6%), vomito (60,7%), mal di testa (45,9%), petecchie (35,8%) e piressia (34,5%). Le reazioni avverse al medicinale più frequenti di Grado 3/4 sono state neutropenia febbrile (83,5%), linfopenia (20,0%), infezione correlata al dispositivo (15,7%), dermatite esfoliativa (13,6%), iperglicemia (7,0%) e nausea (5,8%). Le anomalie di laboratorio più frequenti sono state diminuzione dell’emoglobina (97,3%), diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (86,7%), aumento della alanina aminotransferasi (ALT) (84,2%), aumento della aspartato aminotransferasi (AST) (73,9%) e ipokaliemia (61,7%). Le anomalie di laboratorio più frequenti di Grado 3/4 sono state diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (85,8%), diminuzione dell’emoglobina (78,5%), aumento della ALT (19,4%) e ipokaliemia (13,9%).
Reazioni avverse gravi si sono verificate con frequenze simili nei pazienti del braccio Rydapt verso il braccio placebo. La reazione avversa grave più frequente in entrambi i bracci è stata la neutropenia febbrile (16%).
L’interruzione a causa di qualsiasi reazione avversa si è verificata nel 3,1% dei pazienti nel braccio Rydapt verso l’1,3% nel braccio placebo. Nel braccio Rydapt la reazione avversa più frequente di Grado 3/4 che ha portato all’interruzione è stata la dermatite esfoliativa (1,2%).
Profilo di sicurezza durante la fase di mantenimento
Mentre la Tabella 3 fornisce l’incidenza di reazioni avverse al medicinale per la durata totale dello studio, quando la fase di mantenimento (Rydapt in monoterapia o placebo) è stata valutata separatamente, è stata osservata una differenza nel tipo e severità delle reazioni avverse al medicinale. L’incidenza complessiva delle reazioni avverse al medicinale è stata generalmente più bassa durante la fase di mantenimento che durante la fase di induzione e consolidamento. Tuttavia, durante la fase di mantenimento le incidenze delle reazioni avverse al medicinale sono state più alte nel braccio Rydapt che nel braccio placebo. Le reazioni avverse al medicinale che si sono verificate più spesso nel braccio con midostaurina rispetto a placebo durante la fase di mantenimento includevano: nausea (46,4% verso 17,9%), iperglicemia (20,2% verso 12,5%), vomito (19% verso 5,4%) e prolungamento del QT
(11,9% verso 5,4%).
La maggior parte delle anomalie ematologiche riportate si è verificata durante le fasi di induzione e consolidamento quando i pazienti hanno ricevuto Rydapt o placebo in combinazione con la chemioterapia. Le più frequenti anomalie ematologiche di Grado 3/4 riportate nei pazienti durante la fase di mantenimento con Rydapt sono state diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (20,8% verso 18,8%) e leucopenia (7,5% verso 5,9%).
Le reazioni avverse al medicinale riportate durante la fase di mantenimento hanno portato all’interruzione l’1,2% dei pazienti nel braccio Rydapt e nessuno nel braccio placebo.
ASM, SM- AHN e MCL
La sicurezza di Rydapt (100 mg due volte al giorno) come monoterapia in pazienti con ASM,
SM-AHN e MCL è stata valutata in 142 pazienti in due studi multicentrici in aperto a braccio singolo. La durata mediana dell’esposizione a Rydapt è stata di 11,4 mesi (range: 0-81 mesi).
Le reazioni avverse al medicinale più frequenti sono state nausea (82%), vomito (68%), diarrea (51%), edema periferico (35%) e stanchezza (31%). Le reazioni avverse al medicinale più frequenti di
Grado 3/4 sono state stanchezza (8,5%), sepsi (7,7%), polmonite (7%), neutropenia febbrile (7%) e diarrea (6,3%). Le anomalie non ematologiche di laboratorio più frequenti sono state iperglicemia (93,7%), aumento della bilirubina totale (40,1%), aumento della lipasi (39,4%), aumento della aspartato aminotransferasi (AST) (33,8%) e aumento della alanina aminotransferasi (ALT) (33,1%), mentre le anomalie ematologiche di laboratorio più frequenti sono state diminuzione della conta assoluta dei linfociti (73,2%) e diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (58,5%). Le anomalie di laboratorio più frequenti di Grado 3/4 sono state diminuzione della conta assoluta dei linfociti (45,8%), diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (26,8%), iperglicemia (19%) e aumento della lipasi (17,6%).
Modifiche della dose (sospensione o aggiustamento) a causa di reazioni avverse al medicinale si sono verificate nel 31% dei pazienti. Le reazioni avverse al medicinale più frequenti che hanno condotto a modifica della dose (incidenza ?5%) sono state nausea e vomito.
Le reazioni avverse al medicinale che hanno condotto all’interruzione del trattamento si sono verificate nel 9,2% dei pazienti. Le più frequenti (incidenza ?1%) sono state neutropenia febbrile, nausea, vomito e versamento pleurico.
Elenco riepilogativo delle reazioni avverse al medicinale
Le reazioni avverse al medicinale sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (?1/10); comune (?1/100, <1/10); non comune (?1/1.000, <1/100); raro (?1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.
LMA
La Tabella 3 presenta la categoria di frequenza delle reazioni avverse al medicinale riportate nello studio di fase III in pazienti con LMA di nuova diagnosi con mutazione FLT3.
Tabella 3 Reazioni avverse al medicinale osservate nello studio clinico nella LMA
Reazione avversa al medicinale
Infezioni ed infestazioni Infezione correlata al dispositivo Infezione delle alte vie respiratorie Sepsi neutropenica
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia febbrile Petecchie Linfopenia
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità
Tutti i gradi Rydapt + chemio n=2291
%
24
5,2
0,9
83,4
35,8
16,6
15,7
Gradi 3/4 Rydapt + chemio n=3451
%
15,7
0,6
3,5
83,5
1,2
20
0,6
Categoria di frequenza
Molto comune Comune
Non comune
Molto comune Molto comune Molto comune
Molto comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Iperuricemia 8,3 0,6 Comune
Disturbi psichiatrici
Insonnia 12,2 0 Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Mal di testa 45,9 2,6 Molto comune
Sincope 5,2 4,6 Comune
Tremore 3,9 0 Comune
Patologie dell’occhio
Edema palpebrale 3,1 0 Comune
Patologie cardiache
Ipotensione 14,4 5,5 Molto comune
Tachicardia sinusale 9,6 1,2 Comune
Ipertensione 7,9 2,3 Comune
Versamento pericardico 3,5 0,6 Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi 27,5 2,6 Molto comune
Dolore laringeo 11,8 0,6 Molto comune
Dispnea 10,9 5,5 Molto comune
Versamento pleurico 5,7 0,9 Comune
Nasofaringite 8,7 0 Comune Sindrome da distress respiratorio acuto 2,2 2,3 Comune Patologie gastrointestinali
Nausea 83,4 5,8 Molto comune
Vomito 60,7 2,9 Molto comune
Stomatite 21,8 3,5 Molto comune
Dolore addominale superiore 16,6 0 Molto comune
Emorroidi 15,3 1,4 Molto comune
Disturbo anorettale 7 0,9 Comune
Disturbo addominale 3,5 0 Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Dermatite esfoliativa 61,6 13,6 Molto comune
Iperidrosi 14,4 0 Molto comune
Secchezza della cute 7 0 Comune
Cheratite 6,6 0,3 Comune
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||
|---|---|---|---|
| Dolore alla schiena | 21,8 | 1,4 | Molto comune |
| Artralgia | 14 | 0,3 | Molto comune |
| Dolore osseo | 9,6 | 1,4 | Comune |
| Dolore alle estremità | 9,6 | 1,4 | Comune |
| Dolore al collo | 7,9 | 0,6 | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Piressia | 34,5 | 3,2 | Molto comune |
| Trombosi correlate al catetere | 3,5 | 2 | Comune |
| Esami diagnostici | |||
| Diminuzione dell’emoglobina* | 97,3 | 78,5 | Molto comune |
| Diminuzione della conta assoluta dei | 86,7 | 85,8 | Molto comune |
| neutrofili* | |||
| Aumento dell’alanina aminotransferasi | 84,2 | 19,4 | Molto comune |
| (ALT)* | |||
| Aumento dell’aspartato aminotransferasi | 73,9 | 6,4 | Molto comune |
| (AST)* | |||
| Ipokaliemia* | 61,7 | 13,9 | Molto comune |
| Iperglicemia | 20,1 | 7 | Molto comune |
| Ipernatriemia* | 20 | 1,2 | Molto comune |
| Prolungamento del tempo di | 12,7 | 2,6 | Molto comune |
| tromboplastina parziale attivata | |||
| Ipercalcemia* | 6,7 | 0,6 | Comune |
| Aumento del peso | 6,6 | 0,6 | Comune |
|
1Per i centri clinici in Nord America, sono stati raccolti 13 eventi avversi predefiniti di ogni grado. Per tutti gli altri eventi avversi, sono stati raccolti solo i Gradi 3 e 4. Pertanto gli eventi avversi di ogni grado sono riassunti solo per i pazienti nei centri clinici non nordamericani, mentre i Gradi 3 e 4 sono riassunti per i pazienti in tutti i centri clinici. * Frequenza basata su valori di laboratorio. |
|||
ASM, SM-AHN e MCL
La Tabella 4 presenta la categoria di frequenza delle reazioni avverse al medicinale sulla base di dati aggregati da due studi in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL.
Tabella 4 Reazioni avverse al medicinale osservate negli studi clinici nell’ASM, SM-AHN e MCL
| Reazione avversa al medicinale |
Rydapt (100 mg due volte al giorno) N=142 |
Categoria di frequenza | |
|---|---|---|---|
|
Tutti i gradi % |
Gradi 3/4 % |
||
| Infezioni ed infestazioni | |||
| Infezione del tratto urinario | 13 | 2,8 | Molto comune |
| Infezione delle alte vie respiratorie | 11 | 1,4 | Molto comune |
| Polmonite | 8,5 | 7,0 | Comune |
| Sepsi | 7,7 | 7,7 | Comune |
| Bronchite | 5,6 | 0 | Comune |
| Herpes orale | 4,9 | 0 | Comune |
| Cistite | 4,2 | 0 | Comune |
| Sinusite | 4,2 | 0,7 | Comune |
| Erisipela | 3,5 | 1,4 | Comune |
| Herpes zoster | 3,5 | 0,7 | Comune |
|
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia febbrile |
7,7 | 7,0 | Comune | |
|---|---|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | ||||
| Ipersensibilità | 2,1 | 0 | Comune | |
| Shock anafilattico | 0,7 | 0,7 | Non comune | |
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Mal di testa | 26 | 1,4 | Molto comune | |
| Capogiri | 13 | 0 | Molto comune | |
| Disturbi dell’attenzione | 7 | 0 | Comune | |
| Tremore | 6,3 | 0 | Comune | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | ||||
| Vertigini | 4,9 | 0 | Comune | |
| Patologie vascolari | ||||
| Ipotensione | 9,2 | 2,1 | Comune | |
| Ematoma | 6,3 | 0,7 | Comune | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
| Dispnea | 18 | 5,6 | Molto comune | |
| Tosse | 16 | 0,7 | Molto comune | |
| Versamento pleurico | 13 | 4,2 | Molto comune | |
| Epistassi | 12 | 2,8 | Molto comune | |
| Dolore orofaringeo | 4,2 | 0 | Comune | |
| Patologie gastrointestinali | ||||
| Nausea | 82 | 5,6 | Molto comune | |
| Vomito | 68 | 5,6 | Molto comune | |
| Diarrea | 51 | 6,3 | Molto comune | |
| Stipsi | 29 | 0,7 | Molto comune | |
| Dispepsia | 5,6 | 0 | Comune | |
| Emorragia gastrointestinale | 4,2 | 3,5 | Comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
| Edema periferico | 35 | 3,5 | Molto comune | |
| Stanchezza | 31 | 8,5 | Molto comune | |
| Piressia | 27 | 4,2 | Molto comune | |
| Astenia | 4,9 | 0,7 | Comune | |
| Brividi | 4,9 | 0 | Comune | |
| Edema | 4,2 | 0,7 | Comune | |
| Esami diagnostici | ||||
| Iperglicemia (non a digiuno)* | 93,7 | 19,0 | Molto comune | |
| Diminuzione della conta assoluta dei | 73,2 | 45,8 | Molto comune | |
| linfociti* | ||||
| Diminuzione della conta assoluta dei | 58,5 | 26,8 | Molto comune | |
| neutrofili* | ||||
| Aumento della bilirubina totale* | 40,1 | 4,9 | Molto comune | |
| Aumento della lipasi* | 39,4 | 17,6 | Molto comune | |
| Aumento della aspartato | 33,8 | 2,8 | Molto comune | |
| aminotransferasi (AST)* | ||||
| Aumento della alanina aminotransferasi | 33,1 | 3,5 | Molto comune | |
| (ALT)* | ||||
| Aumento dell’amilasi* | 20,4 | 7,0 | Molto comune | |
| Aumento di peso | 5,6 | 2,8 | Comune | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | ||||
| Contusioni | 6,3 | 0 | Comune | |
| Cadute | 4,2 | 0,7 | Comune | |
| * Frequenza basata su valori di laboratorio. | ||||
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Patologie gastrointestinali
Nausea, vomito e diarrea sono state osservate nei pazienti con LMA, ASM, SM-AHN e MCL. Nei pazienti con ASM, SM-AHN e MCL questi eventi hanno portato all’aggiustamento o alla sospensione della dose nel 26% dei pazienti e all’interruzione nel 4,2% dei pazienti. La maggior parte degli eventi si è verificata entro i primi 6 mesi di trattamento e sono stati gestiti con il supporto di medicinali profilattici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Rydapt: avvertenze per l’uso
Neutropenia e infezioni
Neutropenia si è verificata in pazienti trattati con Rydapt in monoterapia e in combinazione con chemioterapia (vedere paragrafo 4.8). La neutropenia severa (ANC <0,5 x 109/l) è stata in generale reversibile mediante sospensione di Rydapt fino al recupero e interruzione negli studi nella ASM, SM-AHN e MCL. La conta dei leucociti deve essere monitorata regolarmente, specialmente all’inizio del trattamento.
Nei pazienti che sviluppano neutropenia severa inspiegabile, il trattamento con Rydapt deve essere sospeso fino a che l’ANC è ?1,0 x 109/l, come raccomandato nelle Tabelle 1 e 2. Rydapt deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano ricorrente o prolungata neutropenia severa che si sospetti sia correlata a Rydapt (vedere paragrafo 4.2).
Qualsiasi genere di infezione attiva grave deve essere sotto controllo prima di iniziare il trattamento con Rydapt in monoterapia. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione, incluse eventuali infezioni correlate a dispositivi, e se viene diagnosticata un’infezione si deve avviare prontamente un trattamento appropriato, inclusa, secondo necessità, l’interruzione di Rydapt.
Disfunzione cardiaca
I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica sono stati esclusi dagli studi clinici. Eventi di disfunzione cardiaca (alcuni dei quali fatali), come insufficienza cardiaca congestizia (congestive heart failure, CHF) e diminuzioni transitorie della frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction, LVEF), si sono verificati negli studi nella ASM, SM-AHN e MCL. Nessuna differenza in CHF è stata osservata tra i bracci di Rydapt + chemioterapia e placebo + chemioterapia nello studio randomizzato nella LMA. In pazienti a rischio, Rydapt deve essere utilizzato con cautela e il paziente deve essere monitorato attentamente valutando l’LVEF quando clinicamente indicato (al basale e durante il trattamento).
Nei pazienti trattati con midostaurina è stata osservata una aumentata frequenza di prolungamento del QTc (vedere paragrafo 4.8), tuttavia, non è stata trovata una spiegazione meccanicistica per questa osservazione. Si richiede cautela nei pazienti a rischio di prolungamento del QTc (ad esempio a causa di medicinali concomitanti e/o squilibri elettrolitici). Valutazioni dell’intervallo QT mediante ECG devono essere considerate se Rydapt viene somministrato contemporaneamente con medicinali che possono prolungare l’intervallo QT.
Tossicità polmonare
Malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD) e polmonite, in alcuni casi fatali, si sono verificate in pazienti trattati con Rydapt in monoterapia o in combinazione con chemioterapia. I pazienti devono essere monitorati per sintomi polmonari indicativi di ILD o polmonite e Rydapt deve essere interrotto in pazienti che presentano sintomi polmonari indicativi di ILD o polmonite che sono
?Grado 3 (NCI CTCAE).
Tossicità embriofetale e allattamento
Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto; le donne in età fertile devono essere avvisate di fare un test di gravidanza entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento con Rydapt e di usare misure contraccetive efficaci durante il trattamento con Rydapt e per almeno 4 mesi dopo l’interruzione del trattamento. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera.
A causa del potenziale di reazioni avverse gravi da Rydapt nei lattanti, le donne devono interrompere l’allattamento con latte materno durante il trattamento con Rydapt e per almeno 4 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Compromissione epatica severa
Si richiede cautela quando si considera la somministrazione di midostaurina in pazienti con compromissione epatica severa e i pazienti devono essere attentamente monitorati per tossicità (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale severa
Si richiede cautela quando si considera la somministrazione di midostaurina in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale in stadio avanzato e i pazienti devono essere attentamente monitorati per tossicità (vedere paragrafo 5.2).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco